JPH0892278A - 含フッ素ステロイドの製造方法 - Google Patents
含フッ素ステロイドの製造方法Info
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- JPH0892278A JPH0892278A JP22353994A JP22353994A JPH0892278A JP H0892278 A JPH0892278 A JP H0892278A JP 22353994 A JP22353994 A JP 22353994A JP 22353994 A JP22353994 A JP 22353994A JP H0892278 A JPH0892278 A JP H0892278A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ステロイドと、窒素−フッ素結合を持つ親電
子型フッ素化剤とを反応させることにより、含フッ素ス
テロイドを製造する方法において、反応系に酸を添加す
る。 【効果】 ステロイドの６位に良好な収率でフッ素を導
入することができる。
子型フッ素化剤とを反応させることにより、含フッ素ス
テロイドを製造する方法において、反応系に酸を添加す
る。 【効果】 ステロイドの６位に良好な収率でフッ素を導
入することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は含フッ素ステロイドの製
造方法に関するものである。さらに詳しくは本発明は、
次の一般式〔Ｉ〕
造方法に関するものである。さらに詳しくは本発明は、
次の一般式〔Ｉ〕
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、置換基Ａは水素原子、アルキル
基、アリール基、アシル基、トリアルキルシリル基であ
り、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結
合、三重結合が入っていてもよい。）で表される３,５
共役エノール構造を持つステロイドに対して、その６位
にフッ素原子を導入する方法に関するものである。含フ
ッ素ステロイドは医薬品あるいはその合成中間体として
有用である。（例えば、Ullmanns Encyklopedie der Te
chnischen Chemie, Band 13, pp.1〜71、または Advanc
es in Fluorine Chemistry, Vol.4, pp.113〜141, 1965
等を参照。）
基、アリール基、アシル基、トリアルキルシリル基であ
り、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結
合、三重結合が入っていてもよい。）で表される３,５
共役エノール構造を持つステロイドに対して、その６位
にフッ素原子を導入する方法に関するものである。含フ
ッ素ステロイドは医薬品あるいはその合成中間体として
有用である。（例えば、Ullmanns Encyklopedie der Te
chnischen Chemie, Band 13, pp.1〜71、または Advanc
es in Fluorine Chemistry, Vol.4, pp.113〜141, 1965
等を参照。）
【０００４】
【従来の技術】前記一般式〔Ｉ〕で表される３,５共役
エノール構造を持つステロイドの６位のフッ素化は、親
電子型のフッ素化剤を用いて行われている。親電子型の
フッ素化剤としては、ＦＣｌＯ3（パークロリルフルオ
ライド）（例えば、J. Org. Chem., 29, 2982-2986(196
4)、Oraganic Reactions, chapter 2, Modern Method t
oPrepare Monofluoro aliphatic compounds, pp.225-23
6 等参照。）が用いられている。また、酢酸と酢酸ナト
リウムの存在下低温でフッ素ガスを作用させる方法（特
開昭５９−１３９３９８号、特開昭６０−６７００号公
報）などがあるが、収率、毒性、爆発性等の取り扱いの
困難なガスを使用しなければならないといった欠点があ
った。本発明者らはこれらの欠点を解消するため、次式
〔III〕で示すＮ−フルオロピリジニウム塩
エノール構造を持つステロイドの６位のフッ素化は、親
電子型のフッ素化剤を用いて行われている。親電子型の
フッ素化剤としては、ＦＣｌＯ3（パークロリルフルオ
ライド）（例えば、J. Org. Chem., 29, 2982-2986(196
4)、Oraganic Reactions, chapter 2, Modern Method t
oPrepare Monofluoro aliphatic compounds, pp.225-23
6 等参照。）が用いられている。また、酢酸と酢酸ナト
リウムの存在下低温でフッ素ガスを作用させる方法（特
開昭５９−１３９３９８号、特開昭６０−６７００号公
報）などがあるが、収率、毒性、爆発性等の取り扱いの
困難なガスを使用しなければならないといった欠点があ
った。本発明者らはこれらの欠点を解消するため、次式
〔III〕で示すＮ−フルオロピリジニウム塩
【０００５】
【化８】
【０００６】を用いるフッ素化反応が、前記一般式
〔Ｉ〕で表される３,５共役エノール構造を持つステロ
イドの６位のフッ素化に用いることができることを先に
示した（特公平５−８６７６８号公報）。しかし収率が
低く、反応時間が長いという欠点があった。
〔Ｉ〕で表される３,５共役エノール構造を持つステロ
イドの６位のフッ素化に用いることができることを先に
示した（特公平５−８６７６８号公報）。しかし収率が
低く、反応時間が長いという欠点があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはこれらの
欠点を克服すべく鋭意研究を重ねた結果、窒素−フッ素
結合を有する親電子型フッ素化剤を、一般式〔Ｉ〕で表
される３,５共役エノール構造を持ったステロイドと反
応させる際に、酸を添加すると、６位がフッ素化された
ステロイドの収率が向上し、かつ必要とする反応時間が
短縮できることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
欠点を克服すべく鋭意研究を重ねた結果、窒素−フッ素
結合を有する親電子型フッ素化剤を、一般式〔Ｉ〕で表
される３,５共役エノール構造を持ったステロイドと反
応させる際に、酸を添加すると、６位がフッ素化された
ステロイドの収率が向上し、かつ必要とする反応時間が
短縮できることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式〔Ｉ〕
式〔Ｉ〕
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、置換基Ａは水素原子、アルキル
基、アリール基、アシル基、トリアルキルシリル基であ
り、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結
合、三重結合が入っていてもよい。）で表される３,５
共役エノール構造を持つステロイドと、窒素−フッ素結
合を有する親電子型フッ素化剤とを反応させることによ
り、一般式〔II〕の６位がフッ素化された含フッ素ステ
ロイドを製造する方法において、反応系に酸を添加する
ことを特徴とする、含フッ素ステロイドの製造方法であ
る。
基、アリール基、アシル基、トリアルキルシリル基であ
り、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結
合、三重結合が入っていてもよい。）で表される３,５
共役エノール構造を持つステロイドと、窒素−フッ素結
合を有する親電子型フッ素化剤とを反応させることによ
り、一般式〔II〕の６位がフッ素化された含フッ素ステ
ロイドを製造する方法において、反応系に酸を添加する
ことを特徴とする、含フッ素ステロイドの製造方法であ
る。
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中、ステロイドの骨格に置換基、ヘテ
ロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい。）
ロ原子、二重結合、三重結合が入っていてもよい。）
【００１３】本発明に用いる窒素−フッ素結合（Ｎ−Ｆ
結合）を有する親電子型フッ素化剤としては、一般式
〔III〕で示されるＮ−フルオロピリジニウム塩（特公
平５−８６７６８号公報）、
結合）を有する親電子型フッ素化剤としては、一般式
〔III〕で示されるＮ−フルオロピリジニウム塩（特公
平５−８６７６８号公報）、
【００１４】
【化１１】
【００１５】次の一般式〔IＶ〕で表されるＮ−フルオ
ロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート
（特表平４−５０１４２４号公報）、
ロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート
（特表平４−５０１４２４号公報）、
【００１６】
【化１２】
【００１７】また、次の一般式〔Ｖ〕で表されるＮ−フ
ルオロトリエチレンジアミン類（USP 5,086,178）を挙
げることができる。
ルオロトリエチレンジアミン類（USP 5,086,178）を挙
げることができる。
【００１８】
【化１３】
【００１９】さらにまた、フリン（Furin）が成書（L.G
erman, S.Zemskov編集 "New Fluorinating Agents in O
rganic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (198
9)"）にまとめている、上記以外の親電子型フッ素化剤
も、本発明方法において当然使用することができる。
erman, S.Zemskov編集 "New Fluorinating Agents in O
rganic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (198
9)"）にまとめている、上記以外の親電子型フッ素化剤
も、本発明方法において当然使用することができる。
【００２０】上記の各式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリー
ル基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ
基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、
アシルオキシ基、アシルチオ基、スルホニルオキシ基、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコ
キシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、カル
バモイル基またはアミド基であり、Ｘ-はブレンステッ
ド酸の共役塩基（ただしハロゲン化水素の共役塩基
Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-およびＩ-は除く）である；Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は種々の組み合わせでヘテロ原
子を介在して又は非介在で環状構造をしていてもよい；
またＸ-はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5と種々の組み合
わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で結合してい
てもよい；またＲ6はアルキル基、ＣＨ2Ｃｌ基またはＣ
Ｈ2ＣＦ3基であり、Ｙ-またはＺ-はそれぞれＢＦ4 -、Ｃ
Ｆ3ＳＯ3 -、Ｆ-または
Ｒ5は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリー
ル基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ
基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、
アシルオキシ基、アシルチオ基、スルホニルオキシ基、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコ
キシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、カル
バモイル基またはアミド基であり、Ｘ-はブレンステッ
ド酸の共役塩基（ただしハロゲン化水素の共役塩基
Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-およびＩ-は除く）である；Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は種々の組み合わせでヘテロ原
子を介在して又は非介在で環状構造をしていてもよい；
またＸ-はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5と種々の組み合
わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で結合してい
てもよい；またＲ6はアルキル基、ＣＨ2Ｃｌ基またはＣ
Ｈ2ＣＦ3基であり、Ｙ-またはＺ-はそれぞれＢＦ4 -、Ｃ
Ｆ3ＳＯ3 -、Ｆ-または
【００２１】
【化１４】
【００２２】である。以下、本発明をさらに詳細に説明
する。 （Ｎ−フルオロピリジニウム塩）本発明で使用する窒素
−フッ素結合を有する親電子型フッ素化剤のうちの１つ
である、一般式〔III〕のＮ−フルオロピリジニウム塩
は、例えば特公平２−３３７０７号公報に記載されてい
るように、ピリジン化合物をブレンステッド酸またはル
イス酸の存在下に、フッ素ガスと反応させることによっ
て得られる。これを製造するための反応としては、例え
ば、次のようなものがある。
する。 （Ｎ−フルオロピリジニウム塩）本発明で使用する窒素
−フッ素結合を有する親電子型フッ素化剤のうちの１つ
である、一般式〔III〕のＮ−フルオロピリジニウム塩
は、例えば特公平２−３３７０７号公報に記載されてい
るように、ピリジン化合物をブレンステッド酸またはル
イス酸の存在下に、フッ素ガスと反応させることによっ
て得られる。これを製造するための反応としては、例え
ば、次のようなものがある。
【００２３】
【化１５】
【００２４】ここでは、ピリジンとトリフルオロメタン
スルホン酸を、アセトニトリル中に加え−２０℃に冷却
する。その後撹拌しながら、フッ素と窒素の混合ガスを
導入し反応させる。反応後、溶媒を溜去し、エーテルで
結晶化しＮ−フルオロピリジニウム トリフルオロメタ
ンスルホナートを得ることができる。
スルホン酸を、アセトニトリル中に加え−２０℃に冷却
する。その後撹拌しながら、フッ素と窒素の混合ガスを
導入し反応させる。反応後、溶媒を溜去し、エーテルで
結晶化しＮ−フルオロピリジニウム トリフルオロメタ
ンスルホナートを得ることができる。
【００２５】（Ｎ−フルオロピリジニウム ピリジン ヘ
プタフルオロジボラート）また本発明で使用する親電子
型フッ素化剤の１つである、一般式〔IＶ〕のＮ−フル
オロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート
は、例えば特表平４−５０１４２４号公報に記載されて
いるように、フッ素を溶剤に溶解したピリジン−３フッ
化ホウ素と反応させることによって得ることができる。
プタフルオロジボラート）また本発明で使用する親電子
型フッ素化剤の１つである、一般式〔IＶ〕のＮ−フル
オロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート
は、例えば特表平４−５０１４２４号公報に記載されて
いるように、フッ素を溶剤に溶解したピリジン−３フッ
化ホウ素と反応させることによって得ることができる。
【００２６】（Ｎ−フルオロトリエチレンジアミン類）
また本発明で使用する親電子型フッ素化剤の１つであ
る、一般式〔Ｖ〕のＮ−フルオロトリエチレンジアミン
類は、例えばUSP 5,086,178 に記載されているように、
トリエチレンジアミンのモノ４級アンモニウム塩をホウ
フッ化ナトリウム（ＮａＢＦ4）の存在下フッ素ガスと
反応させることによって得ることができる。
また本発明で使用する親電子型フッ素化剤の１つであ
る、一般式〔Ｖ〕のＮ−フルオロトリエチレンジアミン
類は、例えばUSP 5,086,178 に記載されているように、
トリエチレンジアミンのモノ４級アンモニウム塩をホウ
フッ化ナトリウム（ＮａＢＦ4）の存在下フッ素ガスと
反応させることによって得ることができる。
【００２７】
【化１６】
【００２８】（ステロイド化合物）前記の一般式〔Ｉ〕
で表されるステロイドは、３,５共役エノール構造を持
っており、工業的に入手容易なまたは容易に製造するこ
とのできる化合物であり、例えば次のような構造式のも
のが例示できる。
で表されるステロイドは、３,５共役エノール構造を持
っており、工業的に入手容易なまたは容易に製造するこ
とのできる化合物であり、例えば次のような構造式のも
のが例示できる。
【００２９】
【化１７】
【００３０】（酸）本発明において添加する酸として
は、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、有機スルホン酸、有
機酸カルボン酸などのいずれの酸でもよいが、有機スル
ホン酸、有機酸カルボン酸が好ましく、就中、酢酸、蟻
酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等がより
好ましい。酸の添加量は特に限定されるものではない
が、収率、経済性等を考慮すると、ステロイドに対して
０.３〜３.０倍モルが好ましく、さらに好ましくは０.
５〜２.０倍モルである。
は、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、有機スルホン酸、有
機酸カルボン酸などのいずれの酸でもよいが、有機スル
ホン酸、有機酸カルボン酸が好ましく、就中、酢酸、蟻
酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等がより
好ましい。酸の添加量は特に限定されるものではない
が、収率、経済性等を考慮すると、ステロイドに対して
０.３〜３.０倍モルが好ましく、さらに好ましくは０.
５〜２.０倍モルである。
【００３１】（溶媒）本発明に使用される溶媒は、とく
に限定されるものではないが、ジクロロメタン、１,２
−ジクロロエタン、１,１,３−トリクロロエタン、１,
１,２,２−テトラクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼ
ン等のハロゲン系溶媒や、アセトニトリル等を用いるの
が好ましい。
に限定されるものではないが、ジクロロメタン、１,２
−ジクロロエタン、１,１,３−トリクロロエタン、１,
１,２,２−テトラクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼ
ン等のハロゲン系溶媒や、アセトニトリル等を用いるの
が好ましい。
【００３２】反応は大気圧下で、室温から２００℃付近
の温度で、一般的な有機合成の装置、手法を用いて行う
ことができる。またステロイドとフッ素化剤のモル比、
溶媒量は、それぞれの反応の条件等によって設定するこ
とが必要である。
の温度で、一般的な有機合成の装置、手法を用いて行う
ことができる。またステロイドとフッ素化剤のモル比、
溶媒量は、それぞれの反応の条件等によって設定するこ
とが必要である。
【００３３】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する。 実施例 １
【００３４】
【化１８】
【００３５】上記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β
−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.
５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニ
ウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）
と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、１,２−
ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７
７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより
定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロンが、それぞれ２７.５％、５３.４％の収
率（トータル収率＝８０.９％）であることがわかっ
た。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
−ジアセトキシ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.
５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニ
ウムトリフレート ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）
と、酢酸６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、１,２−
ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７
７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより
定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロンが、それぞれ２７.５％、５３.４％の収
率（トータル収率＝８０.９％）であることがわかっ
た。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００３６】比較例 １ 上記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、１,２−ジ
クロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７
℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定
量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテ
ストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテ
ストステロンが、それぞれ１３.６％、３２.１％の収率
（トータル収率＝４５.７％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、１,２−ジ
クロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７
℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定
量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテ
ストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテ
ストステロンが、それぞれ１３.６％、３２.１％の収率
（トータル収率＝４５.７％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００３７】実施例 ２ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１
ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中
に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、６時間反応させ
た。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α
−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β
−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、そ
れぞれ２９.８％、５４.６％の収率（トータル収率＝８
４.４％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸６７.１
ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌ中
に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、６時間反応させ
た。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α
−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β
−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロンが、そ
れぞれ２９.８％、５４.６％の収率（トータル収率＝８
４.４％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００３８】実施例 ３ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸２４.４
ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４
ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応
させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、
６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、
６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン
が、それぞれ２３.０％、３９.９％の収率（トータル収
率＝６２.３％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸２４.４
ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４
ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応
させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、
６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン、
６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン
が、それぞれ２３.０％、３９.９％の収率（トータル収
率＝６２.３％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００３９】実施例 ４ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸１８９.
７ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン
４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反
応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したとこ
ろ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ンが、それぞれ２６.５％、４０.０％の収率（トータル
収率＝６６.５％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレー
ト ２４７.２ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸１８９.
７ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン
４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反
応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したとこ
ろ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ンが、それぞれ２６.５％、４０.０％の収率（トータル
収率＝６６.５％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００４０】実施例 ５ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチル
ピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍ
ｍｏｌ）と、酢酸６４.０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、
１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲
気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭ
Ｒにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−ア
セトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−ア
セトキシテストステロンが、それぞれ１２.９％、５２.
５％の収率（トータル収率＝６５.４％）であることが
わかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチル
ピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍ
ｍｏｌ）と、酢酸６４.０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、
１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲
気下で７７℃、３時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭ
Ｒにより定量したところ、６α−フルオロ−１７β−ア
セトキシテストステロン、６β−フルオロ−１７β−ア
セトキシテストステロンが、それぞれ１２.９％、５２.
５％の収率（トータル収率＝６５.４％）であることが
わかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００４１】比較例 ２ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチル
ピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍ
ｍｏｌ）とを、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加
え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反
応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フル
オロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フル
オロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ
７.９％、４３.４％の収率（トータル収率＝５１.３
％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチル
ピリジニウムトリフレート ２８９.１ｍｇ（１.００ｍ
ｍｏｌ）とを、１,２−ジクロロエタン４ｍｌ中に加
え、アルゴン雰囲気下で７７℃、３時間反応させた。反
応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したところ、６α−フル
オロ−１７β−アセトキシテストステロン、６β−フル
オロ−１７β−アセトキシテストステロンが、それぞれ
７.９％、４３.４％の収率（トータル収率＝５１.３
％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００４２】実施例 ６ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフル
オロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸
６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４
ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反
応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したとこ
ろ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ンが、それぞれ２４.８％、５０.６％の収率（トータル
収率＝７５.４％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフル
オロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）と、酢酸
６７.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４
ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０℃、１５時間反
応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより定量したとこ
ろ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロ
ンが、それぞれ２４.８％、５０.６％の収率（トータル
収率＝７５.４％）であることがわかった。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００４３】比較例 ３ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフル
オロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、ア
セトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０
℃、１５時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより
定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロンが、それぞれ１２.６％、３０.６％の収
率（トータル収率＝４３.２％）であることがわかっ
た。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフル
オロボレート１８５ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）とを、ア
セトニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０
℃、１５時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより
定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロンが、それぞれ１２.６％、３０.６％の収
率（トータル収率＝４３.２％）であることがわかっ
た。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００４４】実施例 ７ 前記の一般式〔ＶI〕で表される３,１７β−ジアセトキ
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムピリジンヘ
プタフルオロジボレート３３２ｍｇ（１.００ｍｍｏ
ｌ）と、酢酸６５.３ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を、アセ
トニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０
℃、１５時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより
定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロンが、それぞれ２３.５％、４８.９％の収
率（トータル収率＝７２.４％）であることがわかっ
た。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
シ−３,５−アンドロスタジエン ３７２.５ｍｇ（１.０
０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−フルオロピリジニウムピリジンヘ
プタフルオロジボレート３３２ｍｇ（１.００ｍｍｏ
ｌ）と、酢酸６５.３ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を、アセ
トニトリル４ｍｌ中に加え、アルゴン雰囲気下で５０
℃、１５時間反応させた。反応後、19Ｆ−ＮＭＲにより
定量したところ、６α−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロン、６β−フルオロ−１７β−アセトキシ
テストステロンが、それぞれ２３.５％、４８.９％の収
率（トータル収率＝７２.４％）であることがわかっ
た。 物性値（19Ｆ−ＮＭＲ、ＣＦＣｌ3内部基準） ６α−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １８３ｐｐｍ（ｄ，ｊ＝５０Ｈｚ） ６β−フルオロ−１７β−アセトキシテストステロン １６６ｐｐｍ（ｔ，ｊ＝５０Ｈｚ）
【００４５】
【発明の効果】本発明によれば、ステロイドの６位に高
収率に、かつ短時間の反応でフッ素を導入することがで
きる。
収率に、かつ短時間の反応でフッ素を導入することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河田 恒佐 千葉県佐倉市大作二丁目４番２号 小野田 セメント株式会社中央研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、置換基Ａは水素原子、アルキル基、アリール
基、アシル基、トリアルキルシリル基であり、ステロイ
ドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重結合、三重結合が
入っていてもよい。）で表される３,５共役エノール構
造を持つステロイドと、窒素−フッ素結合を有する親電
子型フッ素化剤とを反応させることにより、一般式〔I
I〕 【化２】 （式中、ステロイドの骨格に置換基、ヘテロ原子、二重
結合、三重結合が入っていてもよい。）の含フッ素ステ
ロイドを製造する方法において、反応系に酸を添加する
ことを特徴とする、含フッ素ステロイドの製造方法。 - 【請求項２】 窒素−フッ素結合を有する親電子型フッ
素化剤が、一般式〔III〕で表される Ｎ−フルオロピリ
ジニウム塩、 【化３】 または一般式〔IＶ〕で表されるＮ−フルオロピリジニ
ウム ピリジン ヘプタフルオロボラート、 【化４】 または一般式〔Ｖ〕で表されるＮ−フルオロトリエチレ
ンジアミン類、 【化５】 であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法：
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロゲン原
子、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、
ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、ア
シルチオ基、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、
アリールオキシスルホニル基、カルバモイル基、または
アミド基であり、Ｘ-はブレンステッド酸の共役塩基
（ただしハロゲン化水素の共役塩基Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-
およびＩ-は除く）である；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは
非介在で環状構造をしていてもよい；またＸ-はＲ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5と種々の組み合わせでヘテロ原子
を介在してまたは非介在で結合していてもよい；またＲ
6はアルキル基、ＣＨ2Ｃｌ基またはＣＨ2ＣＦ3基であ
り、Ｙ-またはＺ-はそれぞれＢＦ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、Ｆ-
または 【化６】 である〕。 - 【請求項３】 ３,５共役エノール構造を持つステロイ
ドに対して、酸を０.２〜３.０倍モル添加することを特
徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 酸が、有機スルホン酸または有機カルボ
ン酸であることを特徴とする、請求項１から３までのい
ずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項５】 酸が、酢酸、蟻酸、パラトルエンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン
酸またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする、請
求項４記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22353994A JP3764920B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 含フッ素ステロイドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22353994A JP3764920B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 含フッ素ステロイドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892278A true JPH0892278A (ja) | 1996-04-09 |
| JP3764920B2 JP3764920B2 (ja) | 2006-04-12 |
Family
ID=16799752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22353994A Expired - Fee Related JP3764920B2 (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 含フッ素ステロイドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3764920B2 (ja) |
-
1994
- 1994-09-19 JP JP22353994A patent/JP3764920B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JP3764920B2 (ja) | 2006-04-12 |
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