【発明の詳細な説明】
フェネタノールエーテル類を製造するための方法
発明の技術分野
本発明は、置換フェネタノールエーテル類に関し、さらに詳しくは、その製造
方法に関するものである。なおさらに詳しくは、本発明は、対応する置換フェネ
チルアルコール類のエーテル化により、置換フェネタノールエーテル類（ＳＰＥ
Ｅ）を製造するための方法を開示する。
発明の背景
化合物４−（２’−メトキシエチル）フェノール（ＭＥＰ）、すなわち、本発
明に従い製造される置換フェネタノールエーテルは、公知の化合物である。それ
は、１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［１−（１−メトキ
シエチル）アミノ］−２−プロパノール、すなわち、酒石酸メトプロロールとし
て知られるβ−アドレナリン遮断薬製造の中間体として使用され、2 Pharmaceut
ical Manufacturing Encyclopedia，100-1010(2nd ed．1988)に記載されている
。
４−（２’−メトキシエチル）フェノール（ＭＥＰ）を製造するために、過去
において、いくつかの方法が使用されてきた。１つの方法は、Baird et al.，Ne
ighboring Carbon and Hydogen.LI1.Dienones fromAr,0-3 Participation,Isola
tion and Behavior of Spiro(2,5)oct.a-1,4-diene-3-one，85 Am．Chem．Soc'y
567,575(1963)およびBaird et al.,よりのCommunication to the Editor，79Am
．Chem．Soc'y 756-757(1957)に記載されている。この方法においては、４−（
２’−メトキシエチル）フェノールは、フェニル酢酸から多段階工程を経て合成
される。
フランス共和国特許2,487,338は、臭素化されたアルコキシフェノールを出発
物質として使用する４−（２’−メトキシエチル）フェノールの製造方法を開示
している。この方法は、技術的に難しいグリニヤール反応を含む多段階工程を使
用する。
ベルギー特許885,030は、４−（２’−メトキシエチル）フェノールを製造す
るためのもう１つの方法を開示している。この方法においては、出発物質は、４
−
ヒドロキシスチレンである。最終製品を得るためには、いくつかの工程が使用さ
れる。
４−（２’−メトキシエチル）フェノールを製造するためのなおもう１つの方
法は、Hallberg et al.,A New Route to 4-(2'-methoxyethyl)phenol via Palla
dium-Catalyzed Arylation of Methyl Vinyl Ether,15(13) Synthetic Com.,ll3
1-6(1985)に開示されており、そこでは、４−（２’−メトキシエチル）フェノ
ールが、メチルビニルエーテルのパラジウム触媒アリール化を経て製造されてい
る。メチルビニルエーテルの４−ブロモニトロベンゼンとのパラジウム触媒反応
に続き、水素化が行われ、続いて、ジアゾ化により、４-（２’−メトキシエチ
ル）フェノールが形成される。
米国特許5,107,034においては、４−ヒドロキシアセトフェノンを臭素化し
て、α−ブロモ−５−ヒドロキシアセトフェノンを生成させ、ついで、メトキシ
ド−ブロマイド交換を生じさせ、それによって、α−メトキシ−４−ヒドロキシ
アセトフェノンを生じさせ；ついで、水素化触媒の存在で、α−メトキシ−４−
ヒドロキシアセトフェノンの当量当たり少なくとも２当量の水素で、α−メトキ
シ−４−ヒドロキシアセトフェノンの１工程還元を行い、それによって、直接、
ＭＥＰを生成させることによる、ＭＥＰを製造するための方法が記載されている
。
米国特許5,124、489においては、対応する置換フェニルグリオキサールアセタ
ール類の接触還元により、置換フェネタノールエーテル類を製造するための方法
が開示されている。
上記従来技術の引例は、37CFR 1.57，1.97および1.98の条項に従い開示するも
のである。これら引例は、本明細書で、参考のために、全て、それら全体を引用
する。
上記引用した方法の欠点の１つは、それらが経済的および生態学的問題点を惹
起するいくつかの、複雑なことが多い工程を含むことである。さらに、上記引用
した方法のいくつかに係わるもう１つの欠点は、それらが高価な出発物質を使用
するということである。
本発明に従えば、市販されている物質、４−ヒドロキシフェネチルアルコール
をエーテル化に付し、４−（２’−メトキシエチル）フェノール（ＭＥＰ）を製
造する、簡単で、かつ、経済的な方法が開示される。この方法は、また、対応す
る置換フェネチルアルコール類のエーテル化によって、医薬品の中間体として有
用と考えられる他の置換フェネタノールエーテル類を製造するためにも使用され
る。
本発明のこれらおよびその他の利点ならびに目的は、以下の説明より明らかと
なるであろう。
発明の概要
置換フェネタノールエーテル類は、対応する置換フェネチルアルコール類のエ
ーテル化によって製造される。本発明に従えば、フェネチルアルコールは、酸触
媒の存在で、脂肪族第１級アルコールと反応して、対応するフェネタノールエー
テルを生成する。この方法は、４−（２’−メトキシエチル）フェノール、４−
（２’−ｎ−プロポキシエチル）フェノールおよび４−［２’−（３”−メチル
ブトキシ）エチル］フェノールを含む、多種多様な置換フェネタノール類の製造
に使用されるが、これらに限定されるものではない。酸触媒は、プロトン酸およ
びルイス酸の群からのものである。
本反応は、好ましくは、反応器圧力約１００psig〜約１，０００psigと温度範
囲約１００℃〜約１５０℃とで、約０．５〜約２４時間、密閉反応器中で行われ
る。反応が完了すると、反応物質は、周知の分離技術によって処理され、生成物
および酸触媒が回収される。
発明の詳細な説明
本発明に従えば、置換フェネタノールエーテルは、対応する置換フェネチルア
ルコールのエーテル化によって製造され、さらに詳しくは、適当な酸触媒の存在
で、このようなフェネチルアルコールを脂肪族第１級アルコールと反応させるこ
とによって製造される。本発明に従い製造される置換フェネタノールエーテル類
は、式：
で表され、以降において、式Ｉと称する。対応する反応体の置換フェネチルアル
コールは、式：
で表され、以降において、式ＩＩと称する。
式ＩおよびＩＩにおいて、Ｒ1は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子、最も
好ましくは、１〜６個の炭素原子を含有する第１級アルキル基である。さらに、
式ＩおよびＩＩにおいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、ア
ルキル基、置換もしくは非置換アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、置換
もしくは非置換アリールオキシ基、ハロゲン、カルボン酸基、カルボン酸誘導体
基、アシルオキシ基、アロイルオキシ基、アミノ基、アルキル置換アミノ基、ま
たは、置換もしくは非置換アリール置換アミノ基である。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5ま
たはＲ6がアルギル基である時、前記基は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子
、最も好ましくは、１〜６個の炭素原子を含有する。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5または
Ｒ6が置換もしくは非置換アリール基である時、前記基は、好ましくは、フェニ
ル基である。特に断らない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の上記定義
は、以降においても適用されると理解すべきである。
本発明に従い、式Ｉで表されるフェネタノールエーテル類を式ＩＩで表される
対応するフェネチルアルコールから製造するためのエーテル化工程または反応は
、化学量論的に以下のように表される（反応Ｉ）：
本反応に従い製造される置換フェネタノールエーテル類の例としては、４−（
２’−メトキシエチル）フェノール（式ＩＩＩ）；４−（２’−ｎ−プロポキシ
エチル）フェノール（式ＩＶ）；および、４−［２’−（３”−メチルブトキシ
）エチル］フェノール（式Ｖ）が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。これらの化合物は、以下に示す。
酸触媒が、フェネチルアルコールの基：
を基：
に転化するのを促進すると考えられる。２種の第１級アルコール類を合わせて反
応させる時、このような高い収率で、特定のエーテル化合物の製造が達成される
とは全く予想だにしえなかった。したがって、この工程を促進する適当な酸触媒
が、反応を実施するために使用される。
適当量の触媒は、乾燥触媒基準で、フェニルエチルアルコール反応体に対して
、約０．１〜約２０重量％の範囲であり、好ましくは、約０．５〜約１５重量％
の範囲である。（上記）反応Ｉを促進することのできる酸触媒であれば、いずれ
の触媒も使用することができる。
所望の最終結果、すなわち、上記反応Ｉの促進を達成する能力機能を有する酸
触媒は、可溶性酸類であっても、不溶性酸類であってもよい。典型的な可溶性酸
類としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。典型的な不溶性酸類としては、
ゼオライト類およびＨ+イオン交換樹脂、例えば、ダウエックス(Dowex)商標触媒
、アンバーリスト(Amberlyst)商標触媒等が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。不溶性酸触媒類、例えば、スチレンおよびジビニルベンゼンのス
ルホン化されたコポリマー［例えば、Rohm＆Haas Corporation of Philadelpl1i
a,pAによって製造されている”アンバーリスト１５(Amber1yst 15)”］、または
、酸性白土、例えば、”フィルトロール１０５（Filtrol 105）”のような活性
化された白土吸着剤が、使用することのできる適当な物質である。酸触媒は、反
応物質全体に、可溶性であっても、不溶性であってもよい。好ましい酸触媒は、
不溶性の酸触媒である。
本発明の反応Ｉを促進するには、少量の酸触媒、例えば、反応物質の総重量の
１重量％で十分であるが、反応物質の総重量基準で、約５〜約５０重量％使用す
るのが好ましく、さらに好ましくは、約５〜約１０重量％使用するのがよい。
上記反応Ｉは、化学量論的に平衡な式を開示しているが、置換フェネチルアル
コール（ＳＰＥＡ）は、反応物質の総重量基準で、約５〜約７０重量％の量、使
用することができることを理解すべきである。また、第１級脂肪族アルコール（
ＰＡＡ）も、反応物質の総重量基準で、約３０〜約９５重量％の量、使用するこ
とができる。ＰＡＡとしては、メタノール、ｎ−ブチルアルコールおよびイソア
ミルアルコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
反応を実施するにおいて、ＳＰＥＡ、ＰＡＡおよび酸触媒は、耐蝕性反応器に
充填する。反応器は、不活性ガス、例えば、窒素でパージする。不活性ガスは、
また、望ましい場合には、反応中、反応器を加圧するためにも使用することがで
きる。したがって、反応を液相で行うためには、反応を加圧下で操作することが
望ましい。その内部圧力は、少なくとも５０psigである必要があり、好ましくは
、約１００psig〜約１，０００psigの範囲、さらに好ましくは、約１００psig〜
約７５０psigの範囲である。
反応は、温度約７５℃以上で行われ、好ましくは、約１００℃〜約３００℃の
範囲、最も好ましくは、約１００℃〜約１５０℃の範囲で行われる。反応速度は
、酸触媒の量、圧力および反応温度に依存する。
使用される触媒の量は、温度および圧力が上記範囲の高い部分にある場合、上
記範囲の低い部分内にある。しかし、触媒の量が上記範囲の高い部分にあり、反
応温度および圧力が、それぞれ、上記範囲の低い部分にある時でも、高収率が観
測される。
反応物質は、周知の撹拌手段によって、絶えることなく撹拌される。反応は、
ＳＰＥＡのＳＰＥＥ生成物への満足な転化が得られるに十分な時間行われる。触
媒の量、反応温度および圧力に応じ、その時間は、約０．５時間〜約２４時間以
上の範囲となる。好ましくは、反応は、約１時間〜約１２時間行われる。反応は
、比較的遅く、回分式、半回分式または連続式で行うことができる。
反応が完了すると、ＳＰＥＥ生成物は、周知の技術、例えば、蒸留、結晶化お
よび瀘過によって、反応物質から分離することができる。例えば、酸触媒は、反
応物質の濾過によって、回収することができる。酸触媒は、再配合し、さらに使
用するために、反応器に再循環することができる。未反応のＳＰＥＡは、蒸留ま
たは結晶化によって、ＳＰＥＥから分離し、リサイクルすることができる。
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、本明細書で意図する
本発明の範囲を何ら限定するものではない。実施例 １ ４−（２’−メトキシエチル）フェノール
２０gの４−ヒドロキシフェネチルアルコールの、３６．７５g硫酸（触媒）を
含有する１５０mlメタノール溶液を３００ccのオートクレーブに充填した。つい
で、オートクレーブを密閉し、窒素でパージし、窒素ガスで５００psigに加圧し
た。ついで、オートクレーブを、３００rpmで撹拌しつつ、１００℃に加熱した
。反応をほぼ２４時間行った。ついで、オートクレーブを窒素でパージし、５℃
に冷却し、徐々に排気した。得られた物質は、９０mlの暗緑黒色溶液であった。
アリコートを塩基で処理し、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって分析した。
４０％収率の４−（２’−メトキシエチル）フェノールが得られた。実施例 ２ ４−（２’−メトキシエチル）フェノール
２０．０gの４−ヒドロキシフェネチルアルコール、１５０mlのメタノールお
よび１０．５gのゼオライトＺＳ ＦＭ−５(Zeolite ZS FM-5)触媒（固体）の混
合物を３００ccのオートクレーブに充填した。ついで、オートクレーブを密閉し
、窒素でパージし、窒素で２１０psigに加圧した。ついで、オートクレーブを２
５０rpmで撹拌しつつ、４時間かけて１２５℃まで加熱した。圧力は、２１０psi
gから４００psigに上昇した。反応をほぼ１２時間行った。ついで、オートクレ
ーブを窒素でパージし、室温まで冷却した。触媒を濾別し、灰色の固体１９．５
gを得た。５８％収率の４−（２’−メトキシエチル）フェノールが得られた。実施例 ３ ４−（２’−メトキシエチル）フェノール
２０．０gの４−ヒドロキシフェネチルアルコール、１００mlのメタノールお
よび１０．０gのダウエックス５０（Dowex50）（Ｈ+型）触媒の混合物をオート
クレーブに充填した。ついで、オートクレーブを密閉し、窒素でパージし、窒素
ガスで２００psigに加圧した。ついで、オートクレーブは、過剰の圧力を排気し
、密閉し、３００rpmで撹拌しつつ、１６時間かけて、１１８℃に加熱した。圧
力は２００psigから４４０psigに上昇した。反応をほぼ１６時間行った。ついで
、オートクレーブを窒素でパージし、１７．２℃(２３０psig)に冷却し、ついで
、排気した。固体触媒を濾別し、１５．５gのオイルを得、これは、凝固した。
３１％収率の４−（２’−メトキシエチル）フェノールが得られた。実施例 ４〜９
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が定義された、表１に示す置換フェネチル
アルコール類を用いて、実施例３に記載した処理操作を６回繰り返す。それぞれ
のエーテル類は、１８％〜３４％の範囲の収率で形成される。
特定の実施態様について本発明を説明したが、その変更、変形は、当業者であ
れば、本発明の精神から逸脱することなくなすことが可能であろう。前記実施態
様の詳細は、添付する請求の範囲の請求項の記載以外には何ら限定されるべきも
のではない。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９５年１月２３日
【補正内容】
補正箇所：英語原文１４〜１８頁を差し替え。
日本語翻訳文の請求の範囲を以下の通り補正する。
請求の範囲
１． 少なくとも約１８％の収率で、置換フェネタノールエーテルを製造する方
法であって、酸触媒の存在で、対応する置換フェネチルアルコールを脂肪族第１
級アルコールでエーテル化する工程を含む方法。
２． フェネタノールエーテルが、式：
で表され、フェネチルアルコールが、式：
［式中、Ｒ1は、第１級アルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、
独立に、水素、アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、ヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、非置換もしくは置換アリールオキシ基、ハロゲン、カルボン酸基、
カルボン酸誘導体基、アシルオキシ基、アロイルオキシ基、アミノ基、アルキル
置換アミノ基、または、置換もしくは非置換アリール置換アミノ基である。］
で表される、請求の範囲第１項に記載の方法。
４． エーテル化工程が、可溶性酸類および不溶性酸類からなる群より選択され
る酸触媒の存在で行われる、請求の範囲第１項に記載の方法。
５． エーテル化工程が、不溶性酸触媒の存在で行われる、請求の範囲第１項に
記載の方法。
６． エーテル化工程が、エーテル形成を行うのに十分な時間行われる、請求の
範囲第１項に記載の方法。
７． 式：
で表されるフェネタノールエーテルを製造する方法であって、式：
で表されるフェネチルアルコールを、酸触媒の存在で、式Ｒ1ＯＨを有する脂肪
族第１級アルコールと反応させるエーテル化工程を含み、Ｒ1が、第１級アルキ
ル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、独立に、水素、アルキル基、非
置換アリール基、置換アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、非置換もしく
は置換アリルオキシ基、ハロゲン、カルボン酸基、カルボン酸誘導体基、アシル
オキシ基、アロイルオキシ基、アミノ基、アルキル置換アミノ基、または、置換
もしくは非置換アリール置換アミノ基であり、前記フェネタノールエーテルが、
収率少なくとも約１８％で形成される方法。
８． 酸触媒が、可溶性酸類および不溶性酸類からなる群より選択される、請求
の範囲第７項に記載の方法。
９． 酸触媒が、不溶性酸触媒である、請求の範囲第８項に記載の方法。
１０． 酸触媒が、可溶性酸である、請求の範囲第７項に記載の方法。
１１． 酸触媒が、不溶性酸である、請求の範囲第７項に記載の方法。
１２． Ｒ1が、メチル、ｎ−プロピルまたはイソアミル基であり、Ｒ4が、ヒド
ロキシ基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が、水素である、請求の範囲第７項に
記載の方法。
１３． エーテル化工程が、温度範囲約１００℃〜約１５０℃で行われる、請求
の範囲第７項に記載の方法。
１４． エーテル化工程が、圧力範囲約１００psig〜約１，０００psigで行われ
る、請求の範囲第７項に記載の方法。
１５． Ｒ1が、メチルであり、Ｒ4が、ヒドロキシ基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5お
よびＲ6が、水素である、請求の範囲第７項に記載の方法。
１６． 酸触媒が、不溶性酸であり、Ｈ+イオン交換樹脂である、請求の範囲第
１５項に記載の方法。
１７． エーテル化工程が、温度範囲約１００℃〜約１５０℃と圧力約１００ps
ig〜約１，０００psigとで行われる、請求の範囲第１６項に記載の方法。
１８．脂肪族第１級アルコールが、メタノールであり、酸触媒が、硫酸である、
請求の範囲第１５項に記載の方法。
１９． フェネチルアルコールが、反応物質の総重量基準で、約５重量％〜約７
０重量％の量、存在する、請求の範囲第１８項に記載の方法。
２０． メタノールが、反応物質の総重量基準で、約３０重量％〜約９５重量％
の量、存在する、請求の範囲第１９項に記載の方法。
２１． 酸触媒が、ゼオライトである、請求の範囲第１１項に記載の方法。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９５年８月３日
【補正内容】
補正の対象：英語原文１４〜１６頁を差し替え。
日本語翻訳文の請求の範囲第１項〜第９項を以下のとおり補正する
。
請求の範囲
１． 少なくとも約１８％の収率で、置換フェネタノールエーテルを製造する方
法であって、酸触媒の存在および温度７５℃以上で、対応する置換フェネチルア
ルコールを脂肪族第１級アルコールでエーテル化する工程を含む方法。
２． フェネタノールエーテルが、式：
で表され、フェネチルアルコールが、式：
［式中、Ｒ1は、第１級アルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、
独立に、水素、アルキル基、非置換もしくは置換アリール基、ヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、非置換もしくは置換アリールオキシ基、ハロゲン、カルボン酸基、
アシルオキシ基、アロイルオキシ基、アミノ基、アルキル置換アミノ基、または
、置換もしくは非置換アリール置換アミノ基である。］
で表される、請求の範囲第１項に記載の方法。
４． エーテル化工程が、可溶性酸類および不溶性酸類からなる群より選択され
る酸触媒の存在で行われる、請求の範囲第１項に記載の方法。
５． エーテル化工程が、不溶性酸触媒の存在で行われる、請求の範囲第１項に
記載の方法。
６． エーテル化工程が、エーテル形成を行うのに十分な時間行われる、請求の
範囲第１項に記載の方法。
７．式：
で表されるフェネタノールエーテルを製造する方法であって、式：
で表されるフェネチルアルコールを、酸触媒の存在および温度７５℃以上で、式
Ｒ1ＯＨを有する脂肪族第１級アルコールと反応させるエーテル化工程を含み、
Ｒ1が、第１級アルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、独立に、水
素、アルキル基、非置換アリール基、置換アリール基、ヒドロキシ基、アルコキ
シ基、非置換もしくは置換アリールオキシ基、ハロゲン、カルボン酸基、アシル
オキシ基、アロイルオキシ基、アミノ基、アルキル置換アミノ基、または、置換
もしくは非置換アリール置換アミノ基であり、前記フェネタノールエーテルが、
収率少なくとも約１８％で形成される方法。
８． 酸触媒が、可溶性酸類および不溶性酸類からなる群より選択される、請求
の範囲第７項に記載の方法。
９． 酸触媒が、不溶性酸触媒である、請求の範囲第８項に記載の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 205/34 Ｃ０７Ｃ 205/34
217/76 7457−4Ｈ 217/76
// Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
(72)発明者 アスラム，モハメッド
アメリカ合衆国テキサス州78413，コーパ
ス・クリスティ，ダイアモンド・リッジ・
ロード 7221