JPH08510476A - シクロプロピルアセトニトリル誘導体、その製造方法及びその医薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ₁−Ｒ₃、及びＲ₆−Ｒ₈は、特にフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシ及びエトキシ基であり、Ｒ₄は、水素又は低級アルキル及びＲ₅は、任意に置換されていても良いフェニル又はフェノキシ基。）で表される化合物；カルシウムチャンネルアンタゴニスト及びセロトニン５−ＨＴ₂アンタゴニストとしての、特に神経保護剤としての使用。

Description

【発明の詳細な説明】シクロプロピルアセトニトリル誘導体、その製造方法及びその医薬としての用途 本発明はシクロプロピルアセトニトリルから誘導される新規化合物及びその生 理学的に許容される塩に関し、これらは医薬として有用である。 本発明が対象とする化合物は、また、製薬工業において中間体として及び医薬 の製造に使用できる。 該化合物は有利な薬理学的活性を有し、特にカルシウムチャネル（calcium ch annels）の拮抗薬（antagonists）及び５−ＨＴ₂セロトニンレセプターの拮抗薬 であることが判明した。 カルシウムチャネル遮断薬（Calcium-channel blockers）は、カルシウムイオ ンの細胞内部への流動を遮断する物質群であり、付加的に、カルシウムイオンの カルシオソーム（calciosomes）からの可動化を抑制できるので、細胞内部のカ ルシウムイオン濃度をコントロールする。カルシウムの移動は、筋性集中（musc ular concentration）の過程及び神経インパルスの伝搬のために重要である。 カルシウム拮抗薬のいくつか（例えば、ニフェジピン、ベラパミル又はジルチ アゼム）は親水性化合物であり、 大脳作用（cerebral attacks）の処理には役立たないが、心臓血管の疾病の治療 に効果的であることが示されている。これに対し、いくつかの医薬は、親油性性 状を有し（例えば、ニモジピン（nimodipine）、エモパミル（emopamil）又はフ ルナリジン）、十分な量が血液と脳とのバリア（hemato-encephalic barrier） を敏速に横断し、大脳組織内で濃度が高レベルに及ぶことができるので、従って 、大脳障害の治療に有用である。 本発明の化合物は、血管拡張薬活性を兼備するカルシウム拮抗活性に加えて、 ５−ＨＴ₂セロトニンレセプターの拮抗薬としての活性を有する。セロトニンの 公知の血管収縮活性があると、虚血（ischemia）の後でセロトニンが放出される と、皮質の動脈を収縮させることによって虚血性状態（ischemic episode）を更 に悪化させると提案されている。５−ＨＴ₂セロトニンレセブターの拮抗薬が虚 血性の発作に対してポジティブな効果を有することは立証されている。 本発明の対象であるシクロプロピルアセトニトリル誘導体は、カルシウム−チ ャネル拮抗薬及び５−ＨＴ₂拮抗薬であり、神経保護薬（neuroprotectives）、 抗不安薬（anxiolytics）、精神安定剤（tranquilizers）、抗精神病薬（antips ychotics）、抗痙攣薬（anticonvulsant s）、抗偏頭痛薬（anti-migraines）、抗虚血性薬（anti-ischemics）又は禁断 症候群抑制剤（inhibitors of withdrawal syndrome）として治療学的に有用な 特性を示し、認識の分野の機能障害（例えば、老年痴呆（senile dementia）、 記憶機能障害（memory dysfunctions）、意識喪失（losses of consciousness） 等）に対して及び心臓血管疾患の治療において有用である。 本発明の対象とする化合物は、一般式（Ｉ）及びその生理学的に許容される塩 に相当する。 該式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は、同一であるか又は相異なって、それぞれ水素原子 、ハロゲン原子、ニトロ基、直鎖若しくは分岐のアルキル基又は直鎖のアルコキ シ基を表す。 Ｒ₄は水素原子又は直鎖のアルキル基を表す。 Ｒ₅は、一般式（ＩＩ）によって表される置換されたフェニル基又は一般式（ ＩＩＩ）によって表される置換さ れたフェノキシ基を表す。 （式中、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は、同一であるか又は相異なって、それぞれ水素原子 、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐のアルキル基又は直鎖のアルコキシ基を表す 。加えて、隣接する位置の二つのラジカルは、結合して、メチレンジオキシ又は エチレンジオキシ基を形成していてもよい。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈基において、好ましいハロゲン原子はフッ素 及び塩素である。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈において、好ましい直鎖若しくは分岐のアル キル基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈において、好ましいアルコキシ基はメトキシ 及びエトキシである。 一般式（Ｉ）の新規化合物は不斉炭素原子を有し、そのため光学異性体として 又はラセミ化合物として製造できる。化合物（Ｉ）のラセミ化合物は、一般に行 われている方法、例えば、キラルクロマトグラフィーによる又 はそのジアステレオ異性体塩の分別結晶による分離によってその光学異性体に分 割できる。該ジアステレオ異性体塩は、化合物（Ｉ）をキラルな酸と反応させる ことによって製造できる。光学異性体は、光学活性な中間体の取得を目的とする 不斉合成によって取得できる。 本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩、特に、塩 酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク 酸塩、グルタル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコ ルビン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸塩及びケイ皮酸塩並びに アルカン−、シクロアルカン−又はアレーンスルホン酸塩に関する。 一般式（Ｉ）の新規な誘導体は、以下の方法に従って製造できる： 一般式（ＩＶ）の新規なニトリルの製造方法： 一般式（ＩＶ）の新規な誘導体は、一般式（Ｉ）の化合物の重要な製造中間体 であり、一般式（Ｖ）のケトンをトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）と 、塩基の存在下で反応させることによって一段階で製造できる。 式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記の意味を有する。 該反応は、カリウム第三ブトキシドを、氷浴中で、窒素雰囲気中で、冷却した トシルメチルイソシアニドのジメチルスルホキシド溶液に添加して行わせる。こ の条件下に５分間放置した後、メタノール、エタノール又は第三ブタノール及び 一般式（Ｖ）のケトンを添加し、該溶液を室温で一夜放置する。 反応を行わせるために好適な他の不活性な溶媒として、ジメトキシエタン及び ＨＭＰＴが挙げられる。 反応時間は１時間から２４時間の間で変わる。 いったんカリウム第三ブトキシドを添加したら、反応温度を室温まで又は４５ ℃まで上昇させる。 該反応は、また、一般式（Ｖ）のケトン、トシルメチルイソシアニド、及び、 メタノール、エタノール又はブタノールを不活性溶媒に溶解させた溶液を氷浴中 で冷却し、これにカリウム第三ブトキシドを添加することによ って窒素雰囲気下で行わせることもできる。 本方法に関する参照文献： オットー エッチ．オルデンジール（Otto H.Oldenziel）、ダン ハン ロイセ ン（Dann van Leusen）及びアルバート エム．ハン ロイセン（Albert M.van Leusen），ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J.Org.Chem.）， Ｖｏｌ４２，Ｎｏ．１９，３１１４−３１１８（１９７７）。 オットー エッチ．オルデンジール及びアルバート エム．ハン ロイセン，テ トラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.），１３５７（１９７３）。 オットー エッチ．オルデンジール及びアルバート エム．ハン ロイセン，シ ンセティック コミュニケーションズ（Synth．Commun.），２８１（１９７２） 。 一般式（Ｉ）の新規な誘導体の製造方法： 方法Ａ： 一般式（ＩＶ）のシクロプロピルアセトニトリル誘導体 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記の意味を有する）と一般式（ＶＩ）のアミン （式中、Ｒ₄及びＲ₅は上記の意味を有し、Ｘは離脱基、例えば、塩素、臭素、メ シルオキシ（mesyloxy）又はトシルオキシ（tosyloxy）を表す）との反応による 。 該反応は、一般式（ＩＶ）のシクロプロピルアセトニトリル誘導体のα−炭素 を不活性溶媒中で塩基を用いてメタル化反応させた後、生成物を一般式（ＶＩ） の化合物と反応させることによって行なう。 該反応を行うための適当な塩基としては、アルカリ金 属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属 アミド及び有機金属化合物である。好ましい塩基は、ナトリウムアミド（粉末と して又は懸濁液にして）、粉末水酸化カリウム、ブチルリチウム及びリチウムジ イソプロピルアミドである。 該反応を行うための適当な溶媒としては、芳香族及び脂肪族炭化水素並びにエ ーテル及び非プロトン性極性溶媒である。好ましい溶媒はトルエン及びテトラヒ ドロフランである。 該反応は、相関移動触媒条件下で行わせることができる。適当な触媒としては 、第四級アンモニウム塩、ホスホニウム塩及びクラウンエーテルである。好まし い触媒は、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウム ブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラフェニルホスホニウ ムブロマイド及びジベンゾ−１８−クラウン−６エーテルである。 反応温度は、用いる塩基に依存する。例えば、粉末水酸化カリウム及び相間移 動触媒を用いて反応を行わせるときは、該温度は５０℃〜９０℃の間である。リ チウムジイソプロピルアミドを用いて反応を行わせるときは、該温度は−７０℃ と還流温度との間である。 本方法に関する参照文献： シルビア デイ（Silvia Dei）ら，ジャーナル オブメディシナル ケミストリ ー（J．Med．Chem.），３４，２２１９−２２２５（１９９１）。 マンフレッド ラシャック（Manfred Raschack）ら，米国特許第４，５９６，８ ２０号；１９８６年６月２４日。 ベルナー ザイツ（Werner Seitz）ら，米国特許第４，９４０，７８０号；１９ ９０年６月１０日。 方法Ｂ： 一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）のアルデヒド （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記の意味を有する）を一般式（ＶＩＩＩ）のアミ ン （式中、Ｒ₄及びＲ₅は上記の意味を有する）と、還元的アミノ化条件（reductiv e amination conditions）下で反応させることによって製造できる。還元的アミ ノ化は、水素及び水素化触媒の存在下で、又は還元剤、例えば、水素化ホウ素ナ トリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる方法によって、エタノール 又はメタノール等の溶媒中で行わせることができる。 反応温度は、室温と、用いる溶媒の還流温度との間である。 上記の一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）のニトリル（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂及びＲ₃は上記の意味を有する）と一般式（ＩＸ）のアルキル化剤 （式中、Ｙは離脱基、例えば、臭素及び塩素を表し、Ｒ₉及びＲ₁₀は低級アルキ ル基、例えは、メチル及びエチルを表し、また、Ｒ₉及びＲ₁₀は、結合して５− 又は６−員環を形成していてもよい）とを、上記の一般式（Ｉ）の化合物の製造 条件下で反応させた後、一般式（Ｘ）の化合物 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₉及びＲ₁₀は上記の意味を有する）を希酸（例えば、 シュウ酸水）を用いて還流下で加水分解する方法によって脱保護することにより 製造できる。反応時間は１〜３時間である。 本方法に関する参照文献： カズヤ ミタニ（Kazuya Mitani）ら、ケミカル アンド ファーマシューティ カル ブレタン（Chem．Pharm．Bull.），３６（１），３６７−３７２（１９９ ８）。 カズヤ ミタニ（Kazuya Mitani）ら、ケミカル アンド ファーマシューティ カル ブレタン（Chem．Pharm．Bull.），３６（１），３７３−３８５（１９８ ８）。 方法Ｃ： 一般式（Ｉ）の化合物は、アルキル化条件下で、一般式（ＶＩＩＩ）のアミン を一般式（ＸＩ）の臭素化誘導体： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記の意味を有し、Ｘは離脱基、例えば、塩素、臭 素、メシルオキシ又はトシルオキシ）を表す）と反応させることによって製造で きる。該反応は、（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）を不活性溶媒に溶解させた溶液中、 反応中に放出される酸を補足できる塩基 の存在下で行わせることができる。 適切な溶媒となり得るのは、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミドで ある。反応温度は、７０℃から１３０℃の間である。反応時間は、４時間から２ ４時間の間である。上記臭素化誘導体は、一般式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及 びＲ₃は、上記に同じ。） で表される化合物の二重結合に臭化水素酸を、フリーラジカル条件下で、付加す ることにより、製造することが可能である。 臭化水素酸の付加は、過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルの ようなラジカル誘導剤（radical inducer）の存在下、シクロヘキサンまたはト ルエンのような無極性溶媒に不飽和誘導体（ＸＩＩ）を溶解させた溶液へこの臭 化水素酸を導入することにより行われる。反応温度は、１０℃から６０℃である 。 一般式（ＸＩＩ）の化合物は、上記に示された一般式（Ｉ）の化合物を得るた めに行う一般式（ＩＶ）の化合物のアルキル化の条件下、塩化アリルまたは臭化 アリルのようなハロゲン化アリルと一般式（ＩＶ）のニトリルとの反応により、 製造することが可能である。 即ち、０℃においてテトラヒドロフラン中でジシアミルボラン（dicyamylbora ne）と一般式（ＸＩＩ）のアルケンを反応させた後、過酸化水素を用いて処理す ることにより、一般式（ＸＩＩＩ） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、上記に同じ 。） で表されるアルコールを得る。これら一般式（ＸＩＩＩ）のアルコールを、トリ エチルアミンまたはピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化メシルまたは塩化ト シルで処理するかあるいは三臭化リン処理により一般式（ＸＩ） の化合物に転換する。 同様に、一般式（ＸＩ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃及びＸは、上記に同じ。） で表される化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための一般式（ＩＶ）の化合 物のアルキル化について説明した条件下で、一般式（ＸＶ）（式中Ｘ及びＹはそ れぞれ、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン原子を表す。） で表される化合物と一般式（ＩＶ）のニトリルとの反応により、製造することが 可能である。 同様に、一般式（ＸＩＩＩ）のアルコールは、方法Ａにおいて示された条件と 同じ条件下、一般式（ＩＶ）のニトリルと一般式（ＸＩＶ）（式中、Ｘは、例え ば、クロロ及びブロモのような離脱基を表す。） で表される化合物とを反応させた後、得られたエステル を加水分解することにより、得ることが可能である。 同様に、一般式（ＸＩＩＩ）のアルコールは、例えば、ホウ水素化ナトリウム のような還元剤を用いて、一般式（ＶＩＩ）のアルデヒドを還元することにより 、得ることが可能である。 上記に記載された方法に関する参照文献。 チ-ディーン リャングら（Chi-Dean Liang et al.），WO 92/07821，1992年5月 14日。 ガブリエル ブトラら（Gabriel Butora et al.），WO 92/21671，1992年12月10 日。 ルイス セオドア及びウェンデル エル ネルソン（Louis Theodore ＆ Wendel L．Nelson），ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J．Org．Chem .），52，1309-1315（1987）。 フルビオ ガルティエリら（Fulvio Gualtieri et al.），ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J．Med．Chem.）Vol．28，N11，1621-1628（1985 ）。 以下の実施例は、単に具体化の手段として与えられるものであり、本願発明を 明瞭にするが、本願発明は、該方法の特定の条件やその範囲に限定されないと解 するべきである。 実施例 ＩＶ−ａ ２−シクロプロピル−２−フェニル アセトニトリル ３３．６６ｇ（３００ミリモル）のｔ−ＢｕＯＫを、氷浴を用いて冷却された １００ｍｌの乾燥ＤＭＳＯに１９．５２ｇ（１００ミリモル）のトシルメチル イソシアニド（tosylmethyl isocyanide）を溶解させた溶液に、窒素気流下で添 加する。 この溶液を５分間攪拌状態に維持した後、４．０７ｍｌ（１００ミリモル）の メタノール及び７．３０ｇ（５０ミリモル）のシクロプロピル フェニル ケト ンを添加する。溶液を室温に戻し、１８時間攪拌する。溶液を、水で希釈し、塩 酸を用いてｐＨ６の領域に酸性化し、石油エーテルを用いて抽出する。有機抽出 物を、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、そして減 圧下に蒸発させ、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに より精製し、５．５ｇ（３５ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フェニルア セトニトリルを得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：０．５１（ｍ，２Ｈ），０．６ ９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ），７．３５（ｓ，５Ｈ）。 」 ＩＲ（フィルム）：２２４０，１４９３，１４５４， １２０５，６９８ｃｍ^-1。 同様な方法により、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造することが可能で あり、それらの分光学的特性を、表１にまとめる。 方法Ａ： 実施例Ｉ−ａ ２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−フェニルエチル）アミノ］バレロニトリル ４．０５ｇ（２５．８４ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フェニルアセ トニトリルを、５０℃に維持した２５ｍｌのトルエンに１．５１ｇ（３８．７２ ミリモル）のＮａＮＨ₂及び６．０１ｇ（２８．４２ミリモル）のＮ−（２−フ ェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−クロロプロピルアミンを懸濁させた懸濁液に 、窒素気流下で添加する。混合物を、還流状態で放置し、この状態で３時間維持 する。溶液を冷却後、水を加え、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥を行い、そして減圧下 に蒸発させ、純粋な生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに より精製し、６．００ｇ（１８．０７ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フ ェニル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］バレロニトリ ルを得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：０．４６（ｍ，２Ｈ），０．７ １（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），７．１４ −７．４８（ｃ．ａ．，１０Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）：２９５０，２７９２，２２３７，１６００，１４９４，１ ４４９，７５２，６９９ｃｍ^-1。 ＥＭ ｍ／ｚ（サーモスプレー，Ｍ＋１）：３３３。 実施例Ｉ−ｂ ２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ− メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］バレロニトリル ２．５ｍｌのトルエンに０．９９ｇ（４．７０ミリモル）のＮ−（２−フェニ ルエチル）−Ｎ−メチル−３−クロロプロピルアミンを溶解させた溶液を、８０ ℃に維持した２．５ｍｌのトルエンに、０．９０ｇ（４．７０ミリモル）の２− シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル、１．８０ｇの粉 末状水酸化カリウム及び５０ｍｇのテトラフェニルホスホニウムブロミドを懸濁 させた懸濁液に添加する。得られた混合物を、９０℃で４時間維持する。水及び 酢酸エチルを溶液に加 え、いったん冷却する。有機相を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を得、これをシリカゲル 上でのクロマトグラフィーにより精製し、１．１５ｇ（３．１３ミリモル）の２ −シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２ −フェニルエチル）アミノ］バレロニトリルを得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：０．４２（ｍ，１Ｈ），０．５ ０（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２ ．２３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ， ２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３２（ｃ．ａ．，５Ｈ），７． ３６（ＡＢシステム，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）：２９５０，２７９３，１４９４，１４５４，１０９７，１ ０１４ｃｍ^-1。 ＥＭ ｍ／ｚ（サーモスプレー，Ｍ＋１）：３６７−３６９。 実施例Ｉ−ａ，Ｉ−ｂまたはＩ−ｈにより示される方法に従うことにより、も う一つの方法で、一般式（Ｉ）で表記される化合物を製造することが可能であり 、その 分光学的特性を、表２及び表３にまとめる。 実施例Ｉ−ｈ ２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ− ［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニ トリル １．６ＭのＢｕＬｉ５．０４ｍｌ（８．０７ミリモル）を、２５ｍｌの無水Ｔ ＨＦに８１５ｍｇ（８．０７ミリモル）のジイソプロピルアミンを溶解させた溶 液に、−７８℃にて窒素気流下で添加する。２０分後、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶 解した１．０３ｇ（５．３８ミリモル）の２−シクロプロピル−２−（４−クロ ロフェニル）アセトニトリルを添加する。得られた溶液を、−７８℃で１時間維 持し、その後、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１．４６ｇ（５．３８ミリモル） のＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−クロ ロプロピルアミンを添加する。添加を終えると直ちに溶液を、室温で放置し、そ して、その後還流状態で放置し、この条件下に２４時間維持する。 次いで、ＮａＣｌ溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行う。有機相を、Ｎａ₂ ＳＯ₄を用いて乾燥し、蒸発乾固し、粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製 し、１．７ｇ（３．９８ミリモル）の２−シクロプロピル−２−（４−クロロフ ェニル）−５−［Ｎ−［２−（３，４− ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリルを得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：０．３９（ｍ，１Ｈ），０．５ １（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６７ （ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）６．６６−６．８ ２（ｃ．ａ．，３Ｈ），７．３５（ＡＢシステム，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）：２９５１，２２３７，１５９０，１５１５，１２６３，１ ０２９ｃｍ^-1。 ＥＭ ｍ／ｚ（サーモスプレー，Ｍ＋１）：４２７−４２９。 方法Ｂ： 実施例Ｘ−ａ ２−シクロプロピル−２−フェニル−４−（１，３−ジオキソラ ン−２−イル）ブチロニトリル １．６ＭのＢｕＬｉ１３．７３ｍｌ（２１．９７ミリモル）を、２５ｍｌの無 水ＴＨＦに２．２１ｇ（２１．９７ミリモル）のジイソプロピルアミンを溶解さ せた溶液に、−７８℃にて窒素気流下で添加する。２０分後、 １５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した２．３ｇ（１４．６５ミリモル）の２−シクロ プロピル−２−フェニルアセトニトリルを、添加する。得られた溶液を、−７８ ℃で１時間維持し、その後、１５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した３．９７ｇ（２１ ．９７ミリモル）の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランを添加す る。 溶液を、−７８℃で２時間維持した後、室温に達するまで放置する。飽和Ｎａ Ｃｌ水溶液を加えた後、酢酸エチルを用いて抽出を行う。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄ を用いて乾燥し、蒸発乾固し、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマト グラフィーにより精製し、３．４ｇ（１３．２２ミリモル）の２−シクロプロピ ル−２−フェニル−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチロニトリルを 得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：０．３７−０．５８（ｍ，２Ｈ ），０．７３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１ ．９０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９８（ｃ．ａ．， ４Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５０（ｃ．ａ ．，５Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）：２９６４，２８８５，２２３７，１６００，１４９４，１ ４４９，１１４１，１２０６， ９４６，７５７，６９９ｃｍ^-1。 実施例ＶＩＩ−ａ ２−シクロプロピル−２−フェニル−５−オキソバレロニト リル １．７ｇ（６．６１ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フェニル−４−（ １，３−ジオキソラン−２−イル）ブチロニトリル、７１４ｍｇ（７．９３ミリ モル）のシュウ酸、１６ｍｌのアセトン及び７ｍｌの水の溶液を、一晩、還流状 態で維持する。次いで、溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃を用いて中和した後、飽和ＮａＣｌ水 溶液を加え、エーテルを用いて洗浄を行う。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発 乾固し、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製 し、１．３ｇ（６．１０ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フェニル−５− オキソバレロニトリルを得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ ），０．７４（ｍ，２Ｈ），１３０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．５０（ｃ．ａ ．，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４９（ｃ．ａ．，５Ｈ）， ９．７３（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）：２２３７，１７２４，１４９４，１４４９，７６０，６９ ９ｃｍ^-1。 実施例Ｉ−ａ ２−シクロプロビル−２−フェニル−５ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］バレロニトリル ９１０ｍｇ（４．２７ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フェニル−５− オキソバレロニトリル、５７６ｍｌ（４．２７ミリモル）のＮ−メチルフェニル エチルアミン及び５ｍｌのＥｔＯＨ溶液を、還流状態で１．５時間維持する。溶 液を水／氷浴（water/ice bath）中で冷却後、１６１ｍｇ（４．２７ミリモル） のＮａＢＨ₄を加え、混合物を室温で一時間放置する。混合物を水／氷浴（water /ice bath）中で冷却し、２Ｎの塩酸溶液で酸性化し、２ＮのＮａＯＨで塩基性 化し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、濃縮 乾固し、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製 し、５５０ｍｇ（１．６５ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フェニル−５ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］バレロニトリルを得る。 方法Ｃ： 実施例ＸＩ−ａ ２−シクロプロピル−５−クロロ−２−フェニルバレロニトリ ル １．６ＭのＢｕＬｉ６２．１０ｍｌ（９９．３６ミリモル）を、８０ｍｌの無 水ＴＨＦに１０．０３ｇ（９９． ６ミリモル）のジイソプロピルアミンを溶解させた溶液に、−７８℃にて窒素気 流下で添加する。２０分後、６０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した７．８０ｇ（４９ ．６８ミリモル）の２−シクロプロピル−２−フェニルアセトニトリルを添加す る。得られた溶液を、−７８℃で１時間維持し、その後、２０ｍｌの無水ＴＨＦ に溶解した１５．６４ｇ（９９．３６ミリモル）の１−ブロモ−３−クロロプロ パンを添加する。溶液を、−７８℃で２時間維持し、そして室温に達するまで放 置する。次いで、飽和ＮａＣｌ溶液を加え、ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチ ルを用いて抽出する。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、蒸発乾固し、粗生 成物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、１０．５ ０ｇ（４４．９６ミリモル）の２−シクロプロピル−５−クロロ−２−フェニル バレロニトリルを得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．３９−０．５９（ｍ，２Ｈ） ，０．７３（ｍ，２Ｈ），１３０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０ ０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ ），７．２８−７．５０（ｃ．ａ．，５Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）：２９６０，２２３８，１６００， １４９３，１４４８，１０２７，７５６，６９９ｃｍ^-1。 実施例Ｉ−ｊ ２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（４−フ ルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル ２．００ｇ（８．５６ミリモル）の２−シクロプロピル−５−クロロ−２−フ ェニルバレロニトリルを、２５ｍｌのアセトニトリルに２．８８ｇ（１０．２７ ミリモル）のＮ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルアミンヨウ化 水素酸塩（hydriodide）、３．７２ｇ（２６．９７ミリモル）の炭酸カリウム及 び１２０ｍｇのテトラフェニルホスホニウムブロミドを溶解させた溶液に加え、 混合物を、還流状態で１２時間維持する。次いで、溶液を、クロロホルムで希釈 し、不溶性塩を濾過し、濾液を濃縮乾固し、粗生成物を得、これをシリカゲル上 でのクロマトグラフィーにより精製し、２．１０ｇ（６．００ミリモル）の２− シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エ チル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリルを得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：０．３６−０．５５（ｃ．ａ． ，２Ｈ），０．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１ ．３９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｃ．ａ．，２ Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４６（ｃ．ａ． ，５Ｈ）。 ＩＲ（フィルム）：２９５１，２７９３，２２３６，１６００，１５０９，１ ２２１，８２６，６９９ｃｍ^-1 ＥＭ ｍ／ｚ（サーモスプレー，Ｍ＋１）３５１。 生物学的実験 カルシウムアンタゴニスト活性 ＢａＣｌ₂により引き起こされた死にもかかわらず意識のある生存マウスが用 いられる（エー．ジェイ．ファー ２２（１），１７７−１８１（１９９１））。 塩化バリウムは、インビボで不整脈を誘発し、該不整脈は、カルシウムアンタ ゴニストにより選択的に対抗され、もう一つの作用メカニズムを有する抗不整脈 剤では対抗されない。 本研究の主題を構成する物質は、腹腔内経路でマウスに投与される。１時間後 、ＢａＣｌ₂（４０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）が注射される。生存は、ＢａＣｌ₂の投 与後１０分で測定される。いくつかの実施例により得られた結果を、表ＩＶに要 約する。 セロトニンレセプター（５ＨＴ₂）への結合。 マウス大脳皮質ホモジネートが用いられ、エス．エス．ニカム（Ｓ．Ｓ．Ｎｉ ｋａｍ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１９６５−１９６８（１９８８） のプロセスの修飾に従って行われる。［³Ｈ］−ケタンセリン（Ｋｅｔａｎｓｅ ｒｉｎ）が放射リガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）として用いられ、メチセル ギド（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ）が非特異的結合の測定に用いられる。インキ ュベーション時間は、３７℃の温度で１５分である。タンパクに結合した放射リ ガンドは、ガラスファイバーフィルター上での濾過により分離され、フィルター 上に保持された放射能が液体シンチレーションにより測定される。阻害定数（Ｋ ｉ、ｎＭ）が、ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤプログラム（ムンソン＆ロッドバード（ Ｍｕｎｓｏｎ ＆ Ｒｏｄｂａｒｄ），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ，１０７，２２０（１９８０））を用いて非線形回帰分析により計算さ れる。 これら生成物のいくつかのＫｉ値を表Ｖに表す。 神経保護的（NEUR0PROTECTIVE）効果 多数の出版物が、さまざまのタイプの薬物が実験状態において低酸素（hypoxi a）にさらされたマウスの生存を増加させることに言及している。多数の著者が 、これら生成物は、酸素欠乏症に対して脳を保護する活性を有していることを示 唆している（ジー．エー．キング（Ｇ．Ａ．Ｋｉｎｇ），Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏ ｄｙｎ．，２８６，２８２−２９８（１９８７））。 前記生成物は、腹腔内経路によりマウスに投与される。 ３０分後、マウスは窒素雰囲気に１分間供される。様々なグループの生存が測定 される。いくつかの実施例により得られた結果が表６に要約される。 本発明の生成物は、性質及び治療される病気の重篤さに適した組成物を用いて 投与される。ヒトの薬における１日の投与量は、生成物５ミリグラム〜５００ミ リグラムであり、それは数回の摂取において投与され得る。前記組成物は、例え ば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐剤、溶液又は懸濁液のような用いられ る投与方法に適合した形態に調製される。これら組成物は、公知の方法 により調製され、活性成分（一般式Ｉの化合物）１〜６０重量％並びに用いられ る組成物の活性成分及び物理的形態に適合した適当な製剤学的ビヒクル４０〜９ ９重量％を含有する。一例として、本発明の生成物を含有する錠剤の処方を示す 。 錠剤の処方例 実施例 Ｉ−ａ ５ ｍｇ ラクトース ６０ ｍｇ 微結晶セルロース ２５ ｍｇ ポビドン Ｋ ９０ ５ ｍｇ あらかじめ糊化されたデンプン ３ ｍｇ （Pregelatinized starch） コロイド状二酸化ケイ素 １ ｍｇ （Colloidal silicon dioxide） ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ 全重量 １００ ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＡＹ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＡＹ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＥＮ 9455−4Ｃ ＡＥＮ Ｃ０７Ｃ 253/30 Ｃ０７Ｃ 253/30 255/32 255/32 255/43 255/43

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、同一又は相異なって、それぞれ、水素原子、ハロ ゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基又はアルコキシ基を示し、Ｒ₄は、水素原 子又は低級アルキル基を示し、Ｒ₅は、一般式（ＩＩ）で表される置換されたフ ェニル基又は一般式（ＩＩＩ）で表される置換されたフェノキシ基 （両式中、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は相異なって、それぞれ、水素原子、ハ ロゲン原子、低級アルキル基又は アルコキシ基を示すか又は、これら基のうちの隣接した位置にある２つが、結合 してメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する。）を示す。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈基中の好ましいハロゲン原子は、フッ素及び 塩素である。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈中の好ましい低級アルキル基は、メチル、エ チル、イソプロピル及びtert-ブチルである。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈中の好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び エトキシである。｝ に対応する新規シクロプロピルアセトニトリル及びその生理学的に許容される塩 。 ２．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物であって、以下の群から選択される 化合物： ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ −メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−（２−（フェ ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［３，４ −（メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）− Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−シクロプロピル−５−［Ｎ−（２−フ ェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ− ［２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］バレロニ トリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（３， ４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−（２−フェ ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニ ル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［Ｎ−（２− フェニルエチル）−Ｎ−メチルア ミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）−５−［Ｎ−（２−フェニ ルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）−５−［Ｎ−［２−（４− フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（４− フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミ ノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェノ キシ）−エチル］Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（４− フルオロフエノキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニ ル）−エチル］アミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２− （４−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（４− メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（２−フルオロフェニ ル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（２− フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（４− クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（４−クロロフェニル ）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−［２−（４ −フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−（２−フェ ニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］ バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−５−［Ｎ−［２−（４ −フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ −メチルアミノ］バレロニトリルシュウ酸塩、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ −メチルアミノ］バレロニトリル塩酸塩、 ・２−シクロプロピル−２−フェニル−５−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェニ ル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］バレロニトリル塩酸塩。 ３．請求項１又は２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ て、一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、上記に同じ。） で表されるシクロプロピルアセトニトリル誘導体を、一般式（ＶＩ） （式中、Ｒ₄及びＲ₅は、上記に同じであり、Ｘは、クロロ、ブロモ、メシルオキ シ、トシルオキシ等の離脱基（leaving group）を示す。）のアミンと反応させ ることを包含し、この反応は、トルエン又はテトラヒドロフラン等の非プロトン 性溶媒中、ナトリウムアミド、水酸化カリウム、ブチルリチウム及びリチウムジ イソプロピルアミド等の適当な塩基で、メタレーション（metallation）によっ て行う製造方法。 ４．請求項１又は２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ て、一般式（ＶＩＩ） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、上記に同じ。） で表されるアルデヒドを、一般式（ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ₄及びＲ₅は、上記に同じである。）で表されるアミンと反応させるこ とを包含する製造方法。 ５．上記一般式（ＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃ は、上記に同じ。）で表される化合物と、一般式（ＩＸ） （式中、Ｙは臭素、塩素等の離脱基を示し、Ｒ₉及びＲ₁₀は、メチル、エチル等 の低級アルキル基を示し、Ｒ₉及びＲ₁₀は結合して、５−又は６−員環を形成し ていてもよい。）で表されるアルキル化剤とを反応させ、次いで一般式（Ｘ） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₉及びＲ₁₀は、上記に同じ。）で表される化合物を脱 保護することによって製造する請求項４に記載の製造方法。 ６．請求項１又は２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ て、アルキル化の条件下、請求項４に記載の一般式（ＶＩＩＩ）のアミンを一般 式（ＸＩ） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、上記に同じであり、Ｘは、例えば、クロロ、ブロ モ、メシルオキシ又はトシルオキシ等の離脱基を示す。）の誘導体と反応させる ことを包含する製造方法。 ７．医薬として、特に、神経保護剤（neuroprotective）、不安緩解剤（anxioly tic）、トランキライザー、抗精神病薬、抗痙攣剤、抗偏頭痛剤、抗−虚血性剤 又は禁断症候群（withdrawal syndrome）の阻害剤としての治療活性を有し、老 年痴呆、記憶の機能不全（dysfunctions）、又は意識（consciousness）の悪化 等の認識に関する機能不全に有用であると共に、心臓血管疾患の治療に有用な医 薬としての請求項１又は２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物及びその生 理学的に許容される塩。 ８．薬学的に許容される賦形剤に加え、請求項１又は２のいずれかに記載の、少 なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩の１種を 含む薬学的組成物。 ９．一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項１での意味と同じ。）で表される中間生成 物としての化合物。