JPH08509742A

JPH08509742A - 置換メチレンジオキシ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリノン

Info

Publication number: JPH08509742A
Application number: JP6524634A
Authority: JP
Inventors: キングスベリー，ウィリアム・デニス; ペンドラック，イズレイル
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-05-03
Filing date: 1994-05-03
Publication date: 1996-10-15
Also published as: AU684777B2; CA2161980A1; NZ266094A; EP0699201A1; WO1994025465A1; EP0699201A4; MX9403275A; AU6670494A

Abstract

(57)【要約】抗ウイルス性置換メチレンジオキシインドリジノ［１,２−ｂ］キノリノン、かかる化合物からなる組成物、および、かかる化合物を使用することによるウイルス感染の治療方法が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】置換メチレンジオキシ［３',４':６,７］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリノンこの特許出願は、ペンドラク（Pendrak）らによって１９９３年５月３日に出願された米国特許出願番号第０８／０５７，１３３号の一部継続出願である。発明の範囲本発明は、抗ウイルス性化合物、その医薬組成物、およびウイルス感染の治療方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、抗ウイルス活性を有するある種のインドリジノ［１,２−ｂ］−キノリニル誘導体に関する。発明の背景ある種の１Ｈ−ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリノンは、細胞毒性および抗ウイルス活性を有することが知られている。カンプトテシンは、１つのかかる化合物の例である。それは、中国原産のカンプトテカ・アクミナータ（Camptotheca acuminata）木およびインド原産のノタポディテス・フェチダ（Nothapodytes foetida）木によって産生される水不溶性の細胞毒性アルカロイドである。カンプトテシンおよびその非常に類似しているものは、真核生物トポイソメラーゼＩを阻害することが知られている。カンプトテシンおよびその非常に類似しているものの細胞毒性および抗腫瘍活性は、真核生物トポイソメラーゼＩのこの阻害による［キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）１９８８、４８、１７２２；モレキュラー・ファーマコロジー（Molec．Pharmacol.）１９８８、３４、７５５］。真核生物トポイソメラーゼＩを阻害しないが構造上カンプトテシンに関係する化合物は、哺乳動物細胞に対して細胞毒性を有しておらず、抗腫瘍活性を有しない［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ J.Med．Chem.）１９８８、３２、７１５；キャンサー・リサーチ１９８９、４９、１４６５；キャンサー・リサーチ１９８９、４９、４３５８］。カンプトテシンは、研究室環境において多くの研究者によってウイルスに対する効果を有することが示された。カンプトテシンは、in vitro組織培養系において抗ウイルス活性を示したが、カンプトテシンおよびヒドロキシラクトン部分を有するその非常に類似しているものは、それらが哺乳動物トポイソメラーゼＩを阻害し、宿主細胞ＤＮＡ複製を阻害し、哺乳動物細胞に対して細胞毒性であるので、有用なin vivo抗ウイルス薬として考えることができない。さらにまた、カンプトテシンは、許容されない投与量制限毒性、予想外の毒性、乏しい水溶性、および／または許容されない棚持ち安定性のために、抗ウイルス薬としての薬物開発について魅力あるものとは思われない。新しい抗ウイルス薬が必要とされている。カンプトテシンのＥ環α−ヒドロキシラクトン部分を欠いているいくつかの置換１Ｈ−ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ−［１,２−ｂ］キノリノンは、哺乳動物細胞に対して非細胞毒性であり、抗腫瘍活性を欠くことを示した［Ann．Rev．Pharmcol．Toxicol．１９７７、１７、１１７；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med．C hem.）、１９８９、３２、７１５］。これは、これらの化合物が、真核生物トポイソメラーゼＩを阻害するために必要とされる本質的な構造特徴を含まないためである。しかし、ヒドロキシルラクトン部分を欠いているある種の７−エチル− ７−ヒドロキシ−７,８,１１,１３−テトラヒドロ−１０Ｈ−ジオキソロ［４,５ｇ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリノン−８,１１ −ジオン（以下、「メチレンジオキシインドリジノ［１,２−ｂ］キノリノン」と記す）がカンプトテシンの望ましくない特徴を伴わずに抗ウイルス活性を有することが判明した。それら自体は、ウイルス感染の治療に有用である。発明の概要第１の態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、単独で、または、担体、希釈剤もしくは賦形剤と混合して、治療を必要とする感染宿主に投与することを特徴とするウイルス感染の治療方法を提供するものである：［式中、Ｒは、＝Ｏ、−ＯＨおよびＯＲ¹であり；Ｒ¹は、−ＣＯＲ⁴、または−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ³は、−Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ⁴は、−ＣＲ³Ｒ⁶Ｒ⁷； −(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｒ⁷（ここで、ｎ＝０〜３）； −(ＣＨ₂)nＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、ｎ＝０〜３）； −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰； −ＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｒ⁷（ここで、ｎ＝１〜３）； −ＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、ｎ＝０〜３）であり；Ｒ⁵は、ＯＨまたはＣＨ₂ＮＨ₂であり；Ｒ⁶は、Ｈ、または、天然α−アミノ酸の側鎖であり；であり、ここで、Ｘは、医薬的に許容されるアニオンであり；Ｒ⁸は、低級アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、一緒になって、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が置換されている窒素を含有する５〜７員の飽和複素環を形成し；Ｒ¹¹は、−ＣＨ₂Ｒ¹²であり、ここで、である］。別の態様では、本発明は、式Ｉで示される新規化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。さらに別の態様では、本発明は、許容される担体、賦形剤または希釈剤、特に、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合した式Ｉで示される新規化合物からなる組成物に関する。発明の詳細な説明定義以下に定義する以下の用語は、本明細書の全体にわたって本発明を説明する際に使用される。「脂肪族」は、飽和および不飽和の基を含むことを意図する。これは、直鎖および分枝鎖、飽和またはモノもしくはポリ不飽和鎖を含む。ここで、二重結合および三重結合は、共に、組み合わせて存在していてもよい。「低級アルキル」および「Ｃ_1-6アルキル」なる語は、いずれの異性体形であってもよく、特に、直鎖状の、炭素原子１〜６個のアルキル基を意味する。「低級アルコキシ」は、低級アルキル−Ｏ−を意味する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「アシル」は、末端カルボニル炭素を有する基を意味する。「窒素を含有する５〜７員の飽和複素環」なる語は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和環を含むことを意図する。いずれの種類の塩も、存在する酸性基または充分に塩基性の窒素があるこれらの化合物から製造される。特に好ましくは、当該化合物の医薬的に許容される塩である。これらの後者の塩は、医薬的使用へのそれらの適用において許容されるものである。これにより、該塩が親化合物の生物活性を維持すること、および、該塩が疾患を治療する際のその適用および使用において不適切なまたは心身に有害な影響を有しないことを意味する。医薬的に許容される塩は、標準的な方法で調製される。好適な溶媒中の親化合物を、塩基部分の酸付加塩の場合には過剰の有機もしくは無機酸と、または、酸の基がある場合には有機もしくは無機塩基と反応させる。代表的な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸である。カチオン塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅などの金属塩基およびアンモニアから容易に調製される。有機塩基としては、一置換または二置換アミン、エチレンジアミン、ピペラジン、アミノ酸、カフェインなどが挙げられる。本明細書の全体にわたって、本発明化合物の環系は、式IIに従って番号付けされる。キラル中心または異性体中心の他の形が置換基のいくつかの組合せによって生じる場合、本発明化合物において、かかる異性体の全ての形態は、本明細書に包含されることを意図する。キラル中心を含有する本発明化合物は、ラセミ混合物として使用するか、または、該混合物を分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。本発明は、前記式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、単独で、または、担体、賦形剤または希釈剤と混合して感染動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトに投与することからなるある種のＤＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療方法を提供するものである。本発明は、抗ウイルス活性を示す、前記式Ｉで示される構造を有する化合物およびその医薬的に許容される塩を提供するものである。さらに詳しくは、これらの化合物および本発明方法は、ヒトにおける以下の病原を治療するのに特に有用である：１型および２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）。本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない細胞毒物学的影響は、全く予想されない。本発明によるウイルス感染を治療するための好ましい方法は、式Ｉで示される以下の化合物を使用する：７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−［１（アミノアセチル）オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩；７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５ −ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；および７−アセチル−１２−ヒドロキシメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン。本発明の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−［１（アミノアセチル）オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩；７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５ −ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；および７−アセチル−１２−ヒドロキシメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン。本発明化合物は、以下の方法によって製造することができる。これらの化合物を製造するためのいくつかの方法がある。１つの一般的な方法は、１−ケトインドリジン付加物を製造し、次いで、このフラグメントを適当に置換されたアミノベンズアルデヒドまたはアミノアセトフェノンと縮合させることからなる。出発物質は、市販のものであるか、または、公表された方法によって製造することができる。反応シーケンスは、スキームＩ−IIIによって説明される。市販の２−ピロリドン１を硫酸ジメチルでアルキル化して、エーテル２を得ることができ、これをアセトンジカルボキシレートと縮合させて、インドリジン３を得ることができる。不活性溶媒中、室温で、ヨウ化メチルで３をメチル化して、４を得、これを水性塩基で加水分解して、５を得、次いで、脱炭酸反応により６を製造することができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ中、Ｎ−フェニルトリフリミドで６をトリフレート化して、７を得ることができ、これを、ヘック（Heck）反応を介して、パラジウム触媒および塩基の存在下、ｎ−ブチルビニルエーテルと反応させて、８を得ることができる。８を３ＮＨＣlなどの酸で加水分解して、９を得ることができ、これを、エチレングリコールおよび塩化水素ガスを使用してケタールとして保護して、１０を得ることができる。化合物１０をデビス（Davis）試薬および塩基を使用して酸化して、アルコール１１を得ることができ、これを、塩化メチレン中、ピリジニウムクロロクロメートでさらに酸化して、ケトン−ケタール１２を得ることができる。トルエン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、化合物１２をアミノピペリナール１３とフリードランダー（Friedlander）縮合させ、次いで、３ＮＨＣlなどの酸で加水分解させて、標記化合物１４を得ることができる（スキームII）。アミノアセトフェノン２０は、以下の四工程で製造することができる。まず、メチレンジオキシアセトフェノン１５を硝酸でニトロ化して、化合物１６を得、これを、ジオキサン中、臭素で臭素化して、化合物１７を製造することができる。アセトニトリル中、１７をヒドラジン１８と反応させて、化合物１９を得ることができ、これを、ホウ化ニッケルで還元して、アミン２０を得ることができる。前記化合物１２および２０を縮合させて、標記化合物２１を得ることができる（スキームII）。ジメチルホルムアミド中、１７を酢酸ナトリウムと反応させて、化合物２２を製造する（スキームIII）。２２をホウ化ニッケルで還元して、化合物２３を得ることができ、これを化合物１２と縮合し、前記に従って加水分解して、標記化合物２４を製造することができる。抗ウイルス活性について本発明化合物を試験するために使用したアッセイは、よく知られている。アッセイの一般的な説明は、以下のとおりである。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および抗生性および抗真菌性溶液を含有するイーグル最小必要培地（ＥＭＥＭ）０.５mＬに懸濁させた、ウエル当たり細胞１× １０⁵個の濃度で、適切な細胞をウエルプレートに接種する。細胞が８０〜９０％集密した（２４時間）後、古い培地を除去し、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）で洗浄した。次いで、細胞を、３７℃で１時間、ＨＢＳＳ２５０mＬに懸濁させたウエル当たり１００〜２００プラーク形成単位の単純ヘルペスウイルスで感染させる。吸着後、以下の成分を添加する：Ａ）ヒトＩgＧ［ミズーリ州センルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Sig ma Chemical Co.）］（約０.１mg／mＬ）を含有する２５０mＬ／ウエルの２×ＥＭＥＭ；Ｂ）１０％ＦＢＳおよび抗生性／抗真菌性溶液を含有する２５０mＬ／ウエルのＥＭＥＭ；およびＣ）適当に希釈された化合物を含有する２５０mＬ／ウエルのＨＢＳＳ。２４〜４８時間後（顕微鏡下でのプラークの観察によって決定された最良の時間）、古い培地を吸引除去する。各ウエルを選択された染色溶液（ＭeＯＨ:Ｈ₂ Ｏ７：３中０.５％クリスタルバイオレット）で染色し、次いで、水で洗浄し、風乾させ、プラークを計数する。化合物の効力は、未処理の感染対照と比較した場合のプラーク減少パーセントに関して評価される。このアッセイを使用して、試験されるウイルスと適合するように第１工程において使用される細胞型を単に変更することによって、他は前記で略述した方法に従って、単純ヘルペス以外の多くの他のウイルスに対する化合物活性を試験することができる。このアッセイで使用することができる他の細胞型は、マウス乳癌細胞、ヒト肺線維芽細胞、ヒツジ脈絡膜叢（chorioplexus）細胞およびミドリザル腎臓細胞が挙げられる。別法としては、他のアッセイを使用して、本発明化合物の抗ウイルス活性を測定することができる。かかるアッセイとしては、以下のタイプが挙げられる：細胞カウント、クローン原性、細胞変性効果、皿−コロニー形成、マイクロタイター−増殖阻害、チミジン取込みおよび収率低下。これらのアッセイの各々は、よく知られており、文献または商業的実験研究のいずれかから入手可能である。本発明は、式Ｉで示される化合物から製造された医薬組成物を提供するものである。これらの組成物は、ヒトおよび獣医学的利用能の両方を持っており、所定の医薬的最終用途について許容される賦形剤または担体および少なくとも１つの本発明化合物からなる。例えば、獣医学的使用を意図する場合、該担体は、液体またはスプレイであるか、または、第一胃における挿入のための固体、非分解性または分解性形態で製剤化される。選択された賦形剤および担体を使用して、ヒト用に許容されるかまたは適している組成物を調製してもよい。本発明の医薬組成物の有効量を含有する。１個の丸剤、カプセルまたは予め測定された静脈内投与または予め充填された注射器などの１つの組織中に含有されてもよい。別法としては、よくある場合として、当該組成物は、丸剤などの１つの単位が最適下限投与量を含有するが、使用者が治療当たり２つ以上の単位投与を行うべく指示される個々の投与形態で調製されるであろう。当該組成物がクリーム剤として存在する場合、薬物のディスクリート量を含有し、使用者は、疾患が軽減されるまで、または、有効に治療されるまで、少量のクリーム剤を１回以上塗布する。最終消費者によって後に希釈される濃縮物も、例えば、静脈内（ＩＶ）用製剤および多数回投与注射用製剤のために調製される。これらの組成物用に考えられる担体または希釈剤は、一般に、製薬技術分野で知られている。有用な物質についての言及は、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）［ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Co .）］などのよく知られている編集物において見ることができる。当該組成物および医薬的担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、静脈内および筋肉内注射によって、非経口的、局所的、経口、または、吸入によるかなどの所定の投与経路に依存する。非経口投与については、医薬組成物は、アンプルまたは水性もしくは非水性液体懸濁液などの無菌注射用液の形態である。局所投与については、医薬組成物は、皮膚、眼、耳、鼻または性器への投与に適しているクリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、ペースト剤、スプレイ剤または滴剤の形態である。経口投与については、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、ペレット剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤、または乳剤の形態である。使用される医薬的に担体は、例えば、固体または液体である。医薬組成物が溶液または懸濁液の形態で使用される場合、適切な医薬的担体または希釈剤の例としては、水性系については、水；非水性系については、エタノール、グリセリン、プロピレン、グリコール、オリーブ油、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、液体パラフィン、およびそれらの水との混合物；固体系については、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、カオリンおよびマンニトール；エアロゾル系については、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる。医薬的担体または希釈剤に加えて、本発明組成物は、安定化剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、懸濁化剤、粘度変更剤などの他の成分を含んでもよい。ただし、このさらなる成分は、本発明組成物の治療作用に対する有害な影響を持たない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野によく知られている時間遅延物質を、単独で、または、ワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと一緒に含んでもよい。種々の医薬形態が使用される。かくして、固体担体を使用する場合、調製物を錠剤化するか、粉末またはペレット形態でゼラチン硬カプセル中に入れるか、または、トローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は、幅広く変化するが、好ましくは、約２５mg〜約１gである。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ゼラチン軟カプセル、アンプルまたはバイアル中の無菌注射用溶液または懸濁液、または、非水性液体懸濁液の形態である。安定な水溶性投与形態を得るために、式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩を有機または無機酸または塩基の水溶液に溶解させる。可溶性塩形が入手可能でない場合、式Ｉで示される化合物を好適な共溶媒またはその混合物に溶解させる。かかる好適な共溶媒の例としては、限定されないが、全容量の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。本発明の組成物において使用される化合物の実際に好ましい投与量は、使用される特定の複合体、製剤化された特定の組成物、投与のモードならびに治療される特定の部位、宿主および疾患によって変化する。これらの化合物は、２つの市販の抗ウイルス薬、サイトヴェン（Cytovene）（ガンシクロヴィア（ganciclovi r））およびゾヴィラックス（Zovirax）（アシクロヴィア（acyclovir））の濃度範囲で活性であると思われる。後者は、１日５カプセルを超えずに、４時間毎に１カプセルを摂取することによる単純ヘルペスウイルス感染の治療のための指示を有する２００mgのカプセルで製造される。実施例以下の合成例において、温度は、摂氏（℃）である。特記しない限り、出発物質の全ては、商業的供給者から入手した。さらに詳述することなく、当業者は、前記説明を使用して、本発明をその最も充分な程度に利用することができると思われる。これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するためのものではない。以下に、発明者らに保有されるものについて請求の範囲に言及する。実施例１７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの製造１Ａ）２−メトキシ−ピロリンアルゴン雰囲気下、硫酸ジメチル（１２６０g、９４５mL、１０mol；オールドリッチ（Aldrich））の攪拌溶液に２−ピロリドン（８５０g、７６０mL、１０mo l；オールドリッチ）を２時間かけて滴下した。温度が４５℃に上昇した。添加終了後、透明混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、氷および飽和Ｋ₂ＣＯ₃上に注ぎ、エーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、加熱浴を２０℃に維持しつつ、ロータリー式エバポレーターで溶媒を除去した。残留液体を真空下で冷却レシーバー中に蒸留し、少量の前留分後、無色の液体６３５g（６４％）を得た。沸点３５℃／１５Tor r：¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ３.８（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ₃）、３.６５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−Ｎ）、２.４５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−Ｎ）、２.１（ｍ,２Ｈ,-ＣＨ₂ -）。１Ｂ）７−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ− インドリジン−５−オン実施例１（Ａ）の化合物（１００g、１００mＬ、１mol）および１,３−ジエチルアセトンジカルボキシレート（２０２g、１８２mＬ、１.５mol、オールドリッチ）のトリエチルアミン（１０mＬ）との混合物を室温で１.５週間維持した。形成された結晶を濾過によって分離し、石油エーテルおよびエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト色の固体９４g（４１％）を得た。融点１３１℃：¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ５.８（ｓ,１Ｈ,オレフィン）、４.４（ｍ,３Ｈ,エチルエステル）、４.１５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−ＮＣＯ）、３.５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−オレフィン）、２.２５（ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、１.４（ｔ,３Ｈ,エチルエステル）。１Ｃ）７−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニル−６−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オンアルゴン雰囲気下、実施例１（Ｂ）の化合物（１０g、４５mmol）の乾燥ＴＨＦ（５００mL）中溶液にＮaＨ（２g、４９mmol、６０％分散物）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２.８mL、４.５mmol）を添加し、該混合物を室温で９６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２％メタノール：ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付して精製して、白色固体５.７g（５４％）を得た：¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ１１.４（ｓ,１Ｈ,ＯＨ）、４.４（ｍ,３Ｈ,エチルエステル）、４ .１５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−ＮＣＯ）、３.５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−オレフィン）、２. ２５（ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、２.０１（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）、１.４（ｔ,３Ｈ,エチルエステル）。１Ｄ）７−ヒドロキシ−８−カルボキシ−６−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン実施例１（Ｃ）の化合物（１.２g、５mmol）のメタノール（３０mＬ）、ＴＨＦ（２０mＬ）およびＨ₂Ｏ（２０mＬ）中溶液にＬiＯＨ（１g、２５mmol）を添加し、該混合物を室温で５６時間攪拌した。溶媒を真空除去した。得られた混合物をＨ₂Ｏで希釈し、３ＮＨＣlで（ｐＨ〜５）に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、黄褐色の固体０.８g（７６％）を得た：¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ）δ４.２３（ｍ,２Ｈ,ＣＨ２−ＮＣＯ）、３.５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−オレフィン）、２.３５（ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、１. ９５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）。１Ｅ）７−ヒドロキシ−６−メチル−２,３−ジヒドローインドリジン−５− オン実施例１（Ｄ）の化合物（０.８g、３.７５mmol）および２,４,６−トリクロロフェノール（６ｇ）を、二酸化炭素の発生が止むまで、２２０℃で加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、エチルエーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、固体０.６２g（９８％）を得た：¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ₃ ＯＤ）δ６.１（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、４.２３（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂−ＮＣＯ）、３ .５（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−オレフィン）、２.３５（ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、１.９５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）。１Ｆ）トリフルオロメタンスルホン酸−６−メチル−５−オキソ−１,２,３, ５−テトラヒドロ−インドリジン−７−イル−エステル実施例１（Ｅ）の化合物（５g、３０mmol）のＤＭＦ（１００mＬ）中溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１６g、４５mmol）と一緒にトリエチルアミン（１２.６mＬ、９０mmol）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％ＥtＯＡc：ヘキサン）によって精製して、黄褐色の固体６.１５g（６８％）を得た：¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ６.１５（ｓ, １Ｈ,ピリジル）、４.１６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂）、３.１３（ｔ,２Ｈ,−ＣＨ₂ −）、２.２４（ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂）、２.１３（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）。１Ｇ）７−（１−ブトキシ−ビニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −インドリジン−５−オン実施例１（Ｆ）の化合物（６.１５g、２０mmol）のＤＭＦ（１００mＬ）中溶液にｎ−ブチルビニルエーテル（１０．３mＬ、８０mmol）と一緒にトリエチルアミン（５.５mＬ、４０mmol）を添加した。得られた混合物に、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.４９g、１.２mmol）と一緒にPd（ＯＡc）₂ （０.２７g、１.２mmol）を添加した。得られた混合物を６０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜６０％ＥtＯＡc：ヘキサン）に付して精製して、油状物５g（８９％）を得た：¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ６.１５（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、４.３５（ｄ,１Ｈ,オレフィン）、４.１６（ｍ,３Ｈ,−ＣＨ₂；オレフィン）、３.７９（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−Ｏ）、３.１（Ｔ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、２.２（ｍ,５Ｈ ,−ＣＨ₃；−ＣＨ₂−）、１.７２（ｍ,２Ｈ,アルキル）、１.４８（ｍ,２Ｈ,アルキル）、０.９５（ｔ,３Ｈ,アルキル）。１Ｈ）７−アセチル−６−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン− ５−オン実施例１（Ｇ）の化合物（５g、２０mmol）の氷酢酸（１０mＬ）中溶液に３ＮＨＣl（３mＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＥtＯＡc中に再懸濁させ、５％ＮaＨＣＯ₃、ＮａＣlで洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０〜１００％ＥtＯＡc：ヘキサンおよび０〜５％メタノール：ＣＨ₂Ｃl₂）に付して精製して、固体２.３g（５２％）を得た。融点１０１〜１０２℃。１Ｉ）６−メチル−７−（２−メチル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン０℃で、実施例１（Ｈ）の化合物（２g、１０.４mmol）のエチレングリコール（５０mＬ）中溶液にＨＣlガスを通気させた。得られた溶液を室温に加温し、室温で１４時間攪拌した。得られた混合物をＮＨ₄ＯＨ溶液および氷に注いだ。該混合物をＣＨ₂Ｃl₂で抽出し、Ｈ₂Ｏ、ＮaＣｌで洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄ ）。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％メタノール：ＣＨ₂Ｃl₂）に付して精製して、固体２.１３g（８６％）を得た。¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ６.３７（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、４.１４（ｔ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、４.０２（ｍ,２Ｈ,ケタール）、３.７３（ｍ ,２Ｈ,ケタール）、３.０４（ｔ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、２.２７（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃ ）、２.１６（ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、１.６１（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。１Ｊ）１−ヒドロキシ−６−メチル−７−（２−メチル−［１,３］−ジオキソラン−２−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−５−オン −７８℃で、ジイソプロピルアミン（１.８９mＬ、１３.６mmol）のＴＨＦ（２０mＬ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（５.４mＬ、１３.６mmol）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。実施例１（Ｉ）の化合物（２.１３g、９mmol）のＴＨＦ（１００mＬ）中溶液を滴下漏斗を介して添加し、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０mＬ）中のデビス試薬（３.５４g、１８mmol）を一度に添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＮＨ₄Ｃl（２０mＬ）の飽和溶液を−７８℃で添加し、得られた混合物をＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。水性層を３ＮＨＣlで酸性化し、ＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。合わせた有機フラクションをＨ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄ ）。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜７％メタノール：ＣＨ₂Ｃl₂）に付して精製して、泡状物１.１６g（５１％）を得た。¹ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ６.６６（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、５.２１（ｂｒｓ,１Ｈ,−ＣＨ−ＯＨ）、４.１４（ｍ,１Ｈ,−ＣＨ₂−）、４.０４（ｂｒｓ,１Ｈ,−ＯＨ）、３.９９（ｍ,３Ｈ,ケタール,−ＣＨ₂−）、３.７３（ｍ,２Ｈ,ケタール）、２.４６（ｍ,１Ｈ,−ＣＨ₂−）、２.２７（ｓ, ３Ｈ,−ＣＨ₃）、２.１６（ｍ,１Ｈ,−ＣＨ₂−）、１.６１（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。１Ｋ）６−メチル−７−（２−メチル−［１,３］−ジオキソラン−２−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリジン−１,５−ジオン実施例１（Ｊ）の化合物（１.１g、４.３mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mＬ）中溶液にピリジニウムクロロクロメート（１.８９g、８.７mmol）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。該混合物をＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、得られた残留物をセライトの支持床を介して濾過した。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３％メタノール：ＣＨ₂Ｃl₂ ）に付して精製して、泡状物０.８g（７４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨ z、ＣＤＣl₃）：δ７.２０（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、４.２８（ｂｒｓ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、４.０７（ｂｒｓ,２Ｈ,ケタール）、３.７３（ｂｒｓ,２Ｈ,ケタール）、２.８９（ｂｒｓ,２Ｈ,−ＣＨ₂−）、２.４２（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）、１. ６１（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。１Ｌ）７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１, ２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン実施例１（Ｋ）の化合物（０．１g、０.４mmol）のトルエン（１０mＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２mg、触媒）と一緒にアミノピペリナール（７３mg、０.４４mmol）を添加した。得られた混合物をディーン−スタークトラップ下で１２時間還流した。該混合物を冷却し、ヘキサンおよびＥt₂Ｏで希釈した。沈殿した黄褐色の固体を濾過し、真空乾燥させて、ケタール６５mg（４３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ８.１（ｓ,１Ｈ,１２−キノリル）、７.５７（ｓ,１Ｈ,１３−キノリル）、７.４８（ｓ,１Ｈ,４−キノリル）、７ .１４（ｓ,１Ｈ,６−ピリジル）、６.１８（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.１９（ｓ,２Ｈ,１１−ＣＨ₂−）、４.０９（ｍ,２Ｈ,ケタール）、３.８４（ｍ,２Ｈ ,ケタール）、２.４５（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）、１.７２（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。氷酢酸（５mＬ）中の前記ケタール（６５mg、０.１７mmol）に３ＮＨＣl（１ mL）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間加熱した。該混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ ＳＯ₄）。溶媒を真空除去させて、黄色固体２８mg（５０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃＋ＣＤ₃ＯＤ）：δ８.２３（ｓ,１Ｈ,１２−キノリル）、７.４９（ｓ,１Ｈ,１３−キノリル）、７.３５（ｓ,１Ｈ,４−キノリル）、７.１９（ｓ,１Ｈ,６−ピリジル）、６.２０（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５. ２３（ｓ,２Ｈ,１１−ＣＨ₂−）、２.６４（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）、２.３２（ｓ, ３Ｈ,−ＣＨ₃）；分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏ）理論値：Ｃ,６６.４７；Ｈ,４.４０；Ｎ,８.１６、測定値：Ｃ,６６.４１；Ｈ,４.２０；Ｎ,８.１４。融点＞３００℃。実施例２７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５ −ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン２Ａ）１−（２−ニトロ−フェニル）エタノン冷却した６５％ＨＮＯ₃（２００mＬ）に３,４−メチレンジオキシアセトフェノン（４１g、０.２５mol；オールドリッチ）を添加し、得られた混合物を、熱の放出を伴って、４０℃で１時間攪拌した。熱の放出が止んだ後、該混合物を氷上に注いだ。水をデカントし、得られたガム状物をメタノールと一緒に粉砕した。該生成物を固化し、濾過して、固体４０g（７６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ７.５５（ｓ,１Ｈ,芳香族）、６.７６（ｓ,１Ｈ,芳香族）、６.１９（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、２.５６（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）；融点１１２ ℃。２Ｂ）２−ブロモ−１−（２−ニトロ−フェニル）エタノン実施例２（Ａ）の化合物（１０g、４７.８mmol）のジオキサン（３０mＬ）中溶液に臭素（２.５mＬ、４８.３mmol）のジオキサン（１００mＬ）中溶液を滴下漏斗を介して滴下した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、混合物をＥt₂Ｏで希釈し、５％ＮaＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜６０％Ｅt₂Ｏ：ヘキサン）に付して精製して、催涙性固体８ g（５８％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.６２（ｓ, １Ｈ,芳香族）、６.８４（ｓ,１Ｈ,芳香族）、６.２２（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、４.２３（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｂr）。２Ｃ）Ｎ'−ベンジリデン−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ヒドラジン１０℃で、ベンズアルデヒド（５g、４７mmol；オールドリッチ）のエタノール（２５０mＬ）中溶液に、エタノール（５０mＬ）中のＮ,Ｎ−ジメチルヒドラジン（５.３７mＬ、７０.６mmol；オールドリッチ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、室温で３０分間攪拌し、次いで、２０時間還流した。溶媒を真空除去し、得られた混合物をＨ₂Ｏで希釈し、Ｅt₂Ｏで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、淡黄色油状物５.２g（７４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ ７.６（ｍ,２Ｈ,芳香族）、７.３（ｍ,２Ｈ,芳香族）、７.２（ｍ,３Ｈ,芳香族；ＣＨ＝Ｎ）、２.９５（ｓ,６Ｈ,ジメチルアミノ）。２Ｄ）２−ジメチルアミノ−１−（２−ニトロ−フェニル）−エタノン実施例２（Ｂ）の化合物（０.５g、１.７３mmol）のＣＨ₃ＣＮ（５mＬ）中溶液に実施例２（Ｃ）の化合物（０.２６g、１.７３mmol）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間放置した。沈殿した生成物を濾過して、固体１２６mg（２５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃＋ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７.６５（ｓ,１Ｈ,芳香族）、７.１９（ｓ,１Ｈ,芳香族）、６.２７（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ）、４.６７（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｎ⁺（ＣＨ₃）₂）、３.０９（ｓ,６Ｈ,ジメチルアミノ⁺）。２Ｅ）１−（２−アミノ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エタノン実施例２（Ｄ）の化合物（０.１２６g、０.３８mmol）のメタノール（５mＬ）中溶液に、Ｎi₂Ｂ（２００mg）と一緒に１ＮＨＣl（３mＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、固体７６mg（９０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）： δ ７.２８（ｓ,１Ｈ,芳香族）、６.４５（ｂｒｓ,２Ｈ,−ＮＨ₂）、６.１３（ｄ,１Ｈ,芳香族）、５.９（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、３.５２（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂ Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２.３４（ｓ,６Ｈ,ジメチルアミノ）。２Ｆ）７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン実施例１（Ｌ）の方法に従って、実施例１（Ｋ）の化合物（７１mg、０.２８m mol）および実施例２（Ｅ）の化合物（７１mg、０.３１mmol）を反応させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％メタノール：ＣＨ₂Ｃl₂）に付して精製して、黄色固体としてケタール２５m g（２５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ７.６１（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.４９（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.４５（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、６.１５（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.２３（ｓ,２Ｈ,１１−ＣＨ₂）、４. ０７（ｍ,２Ｈ,ケタール）、３.８２（ｍ,２Ｈ,ケタール）、３.８０（ｓ,２Ｈ, ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２.４５（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）、２.２９（ｓ,６Ｈ,ジメチルアミノ）、１.７１（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。実施例１（Ｌ）の方法に従って、前記ケタールを加水分解した。得られた残留物を凍結乾燥して、固体１２mg（６５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、Ｄ₂Ｏ）：δ ７.４（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.２（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.０１（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、６.３（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.１８（ｓ,２Ｈ ,１１-ＣＨ₂）、３.６５（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）、２.９８（ｓ,６Ｈ,ジメチルアミノ⁺）、２.６６（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）、２.１７（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。実施例３７−アセチル−１２−ヒドロキシメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン３Ａ）酢酸−２−（２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル実施例２（Ｂ）の化合物（０.５g、１.７３mmol）のＤＭＦ（１０mＬ）中溶液に酢酸ナトリウム（０.４３g、５.１９mmol）を添加し、得られた混合物を６７ ℃で１時間加熱した。得られた混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。該溶液をヘキサンと一緒に粉砕し、沈殿した固体を濾過して、０.３２g（７４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ７.５８（ｓ,１Ｈ,芳香族）、７.８４（ｓ,１Ｈ,芳香族）、６.２（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、４.９２（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂−ＯＡc）、２.０６（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。３Ｂ）酢酸−２−（２−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル実施例２（Ｅ）の方法に従って、実施例３（Ａ）の化合物（０.３g、１.２mmo l）を還元して、泡状物０.２４g（９２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）：δ６.８９（ｓ,１Ｈ,芳香族）、６.４３（ｂｒｓ,２Ｈ,−ＮＨ₂）、６.１７（ｓ,１Ｈ,芳香族）、５.９１（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.１７（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂−ＯＡc）、２.２３（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。３Ｃ）７−アセチル−１２−ヒドロキシメチル−８−メチルジオキソロ［４, ５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン実施例１（Ｌ）の方法に従って、実施例１（Ｋ）の化合物（５０mg、０.２mmo l）および実施例３（Ｂ）の化合物（５０mg、０.２２mmol）を反応させた。沈殿した固体を濾過してケタール４５mg（５０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨ z、ＣＤＣl₃）：δ ７.５０（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.３０（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.１５（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、６.２０（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.５（ｓ,２Ｈ,−ＣＨ₂Ａc）、５.３０（ｓ,２Ｈ,１１−ＣＨ₂）、４.０７（ｍ,２Ｈ ,ケタール）、３.８２（ｍ,２Ｈ,ケタール）、２.５０（ｓ,３Ｈ,-ＣＨ₃）、２. ２０（ｓ,３Ｈ,-ＣＨ₃）、１.７１（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。実施例１（Ｌ）の方法に従って、前記ケタール（４０mg、０.１mmol）を加水分解して、固体３０mg（６５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ_d ₆ ）：δ ７.５０（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.４０（ｓ,１Ｈ,キノリル）、７.２０（ｓ,１Ｈ,ピリジル）、６.２５（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.４（ｓ,２Ｈ ,−ＣＨ₂Ａc）、５.１７（ｓ,２Ｈ,１１−ＣＨ₂）、２.５５（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃ ）、２.２０（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。実施例４（±）−７−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン４Ａ）（±）−７−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチルジオキソロ［４, ５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（２mg、５μmol）の、ＭeＯＨ（０.２mＬ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（０.６mＬ）およびＴＨＦ（０.２mＬ）の混合物中溶液にホウ水素化ナトリウム（２mg、５５μmol）を一度に添加した。室温で１.５時間攪拌した後、溶媒を真空除去した。得られた残留物を１０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５０μＬ）で処理し、４℃で一晩放置した。形成された固体を濾過によって回収し、Ｈ₂ Ｏでゆるやかに洗浄し、乾燥させて、黄色固体１.７mg（８９％）を得た：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ８.２（ｓ,１Ｈ,１２−キノリル）、７.４（ｓ,１Ｈ,１３−キノリル）、７.１２（ｓ,１Ｈ,４−キノリル）、７.１（ｓ,１Ｈ,６−ピリジル）、６.１５（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.２（ｓ,２Ｈ,１１−ＣＨ₂−）、４.８９（ｍ,１Ｈ,ＣＨＯＨ）、２.３（ｓ,３Ｈ,メチル）、１.５（ｄ,３Ｈ,脂肪族）。実施例５（±）−７−［１（アミノアセチル）オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩５Ａ）（±）−７−［１−［［［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２ −ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンアルゴン雰囲気下、（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２mg、１０μmol ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２mＬ）中懸濁液に１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２mg、１０μmol）を添加した。室温で０.５時間攪拌した後、（±）−７−（１ −ヒドロキシエチル）−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１, ２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（２mg、５μmol）を添加し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン１mgを添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過した。濾液を、連続して、２.５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（２mＬ）、０.１ＮＨＣｌ（２mＬ）およびＨ₂Ｏ（２mＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ ＳＯ₄）。固体残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜３％メタノール：ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付して精製して、標記化合物２.５mg（７５％）を得た：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ８.２（ｓ,１Ｈ,１２−キノリル）、７.４（ｓ,１Ｈ,１３−キノリル）、７.１２（ｓ,１Ｈ,４−キノリル）、７.１（ｓ,１Ｈ,６−ピリジル）、６.１５（ｓ,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５. ８９（ｍ,１Ｈ,ＣＨＯＨ）、５.２（ｓ,２Ｈ,１１−ＣＨ₂−）、５.０３（ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）、４.１４−３.９４（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂−ＮＣＯ）、２.３（ｓ,３Ｈ,メチル）、１.４４（ｓ,９Ｈ,ｔ−Ｂｕ）、１.５（ｄ,３Ｈ,脂肪族）。５Ｂ）（±）−７−［１（アミノアセチル）オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４，５−ｇ］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）− オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩アルゴン雰囲気下、（±）−７−［１−［［［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］アセチル］オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（２.５m g、４μmol）の１,３−ジメトキシベンゼン（２mＬ）中攪拌懸濁液にトリフルオロ酢酸（２mＬ）を添加した。室温で１.５時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ₂Ｏに溶解させ、Ｅt₂Ｏで抽出し、濾過し、凍結乾燥させて、薄黄色固体として標記化合物１.８mg（７９％）を得た：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８.１２（ｓ,１Ｈ,１２−キノリル）、７.４５（ｓ,１Ｈ ,１３−キノリル）、７.１３（ｓ,１Ｈ,４−キノリル）、７.１６（ｓ,１Ｈ,６−ピリジル）、６.１５（ｓ, ２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ）、５.８９（ｍ,１Ｈ,ＣＨＯＨ）、５.１（ｓ,２Ｈ,１１− ＣＨ₂−）、４.０２（ｂｒｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）、２.２５（ｓ,３Ｈ,メチル）、１.４（ｄ,３Ｈ,脂肪族）。実施例６非経口組成物注射による投与に適している本発明の非経口医薬組成物を調製するために、式Ｉで示される化合物の水溶性塩１００mgを０.９％無菌生理食塩水１０mlと混合し、該混合物を、注射による投与に適している投与単位形態に一体化させる。実施例７経口組成物本発明の経口医薬組成物を調製するために、式Ｉで示される化合物１００mgをラクトース７５０mgと混合し、該混合物を、経口投与に適しているゼラチン硬カプセルなどの経口投与単位形態に一体化する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ペンドラック，イズレイルアメリカ合衆国ペンシルベニア州19403、ノーリスタウン、ベイトン・ロード2903番

Claims

【特許請求の範囲】１．治療を必要とする感染宿主に式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を単独でまたは担体、希釈剤または賦形剤と混合して投与することを特徴とするウイルス感染の治療方法：［式中、Ｒは、＝Ｏ、−ＯＨおよびＯＲ¹であり；Ｒ¹は、ＯＣＯＲ⁴、またはＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ³は、−Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ⁴は、−ＣＲ³Ｒ⁶Ｒ⁷； −(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｒ⁷（ここで、ｎ＝０〜３）； −(ＣＨ₂)_nＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、ｎ＝０〜３）； −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰； −ＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｒ⁷（ここで、ｎ＝１〜３）；および −ＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、ｎ＝０〜３）であり；Ｒ⁵は、ＯＨまたはＣＨ₂ＮＨ₂であり；Ｒ⁶は、Ｈ、または、天然α−アミノ酸の側鎖であり；であり、ここで、Ｘは、医薬的に許容されるアニオンであり；Ｒ⁸は、低級アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、一緒になって、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が置換されている窒素を含有する５〜７員の飽和複素環を形成し；Ｒ¹¹は、−ＣＨ₂Ｒ¹²であり、ここで、である］。２．化合物が７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−［１（アミノアセチル）オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩；７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５ −ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；および７−アセチル−１２−ヒドロキシメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項１記載の方法。３．化合物が７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項２記載の方法。４．化合物が７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項２記載の方法。５．式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩：［式中、Ｒは、＝Ｏ、−ＯＨおよびＯＲ¹であり；Ｒ¹は、ＯＣＯＲ⁴、またはＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ³は、−Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ⁴は、−ＣＲ³Ｒ⁶Ｒ⁷； −(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｒ⁷（ここで、ｎ＝０〜３）； −(ＣＨ₂)_nＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、ｎ＝０〜３）； −Ｏ(ＣＨ₂)nＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、ｎ＝０〜３）； −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰； −ＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂Ｒ⁷（ここで、ｎ＝１〜３）；および −ＮＨ(ＣＨ₂)_nＣＨ₂ＣＯＯＨ（ここで、ｎ＝０〜３）であり；Ｒ⁵は、ＯＨまたはＣＨ₂ＮＨ₂であり；Ｒ⁶は、Ｈ、または、天然α−アミノ酸の側鎖であり；ここで、Ｘは、医薬的に許容されるアニオンであり；であり、ここで、Ｘは、医薬的に許容されるアニオンであり；Ｒ⁸は、低級アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、一緒になって、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が置換されている窒素を含有する５〜７員の飽和複素環を形成し；Ｒ¹¹は、−ＣＨ₂Ｒ¹²であり、ここで、である］。６．化合物が７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；（±）−７−［１（アミノアセチル）オキシ］エチル］−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン・ヒドロトリフルオロ酢酸塩；７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５ −ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン；および７−アセチル−１２−ヒドロキシメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項５記載の化合物。７．化合物が７−アセチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項６記載の化合物。８．化合物が７−アセチル−１２−ジメチルアミノメチル−８−メチルジオキソロ［４,５−ｇ］インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項６記載の化合物。９．請求項５記載の化合物を担体または賦形剤と混合してなる製剤。１０．担体または賦形剤が医薬的に許容される担体または賦形剤である請求項９記載の製剤。１１．ウイルス感染がヘルペスウイルスによって引き起こされる請求項１記載の方法。１２．ウイルスが１型単純ヘルペスであり、感染宿主が哺乳動物である請求項１１記載の方法。１３．ウイルスが２型単純ヘルペスであり、感染宿主が哺乳動物である請求項１１記載の方法。１４．ウイルス感染がサイトメガロウイルスによって引き起こされ、感染宿主が哺乳動物である請求項１記載の方法。１５．ウイルス感染が水疱−帯状疱疹ウイルスによって引き起こされ、感染宿主が哺乳動物である請求項１記載の方法。