JPH08507070A - 活性物質の経口投与のための組成物 - Google Patents

活性物質の経口投与のための組成物

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JPH08507070A JP6519156A JP51915694A JPH08507070A JP H08507070 A JPH08507070 A JP H08507070A JP 6519156 A JP6519156 A JP 6519156A JP 51915694 A JP51915694 A JP 51915694A JP H08507070 A JPH08507070 A JP H08507070A
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Abstract

(57)【要約】 薬剤および他の活性物質の経口投与のための組成物および方法を提供する。組成物は、哺乳動物enterocyte表面に存在する標的分子に特異的に結合する結合部分（moiety）に結合した活性物質キャリヤー粒子を含む。結合部分（moiety）は粒子状の活性物質のエンドサイト−シスまたは食作用が始まるのに十分なaff-inityまたはavidityをもって標的分子と結合することによってキャリヤーはenterocyteに吸収される。次いで活性物質はキャリヤーから投与対象の全身的循環へと放出される。このようにしてポリペプチドのような分解をうけやすい薬剤の腸における分解が避けられる一方で、腸管からのタンパクおよびポリペプチドの吸収は増大する。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質の経口投与のための組成物 〔発明の分野〕 本発明は一般的に薬剤および他の活性物質の経口投与のための、組成物および 方法に関するものである。とくに本発明は、腸粘膜上に存在するある種の細胞表 面受容体を標的とした顆粒状の担体中に存在する、経口投与の活性物質の組成物 と方法に関するものである。 〔発明の背景〕 タンパクおよびポリペプチドの成熟哺乳類の腸管からの吸収はごく僅かである 。タンパクおよびポリペプチド剤の経口投与は、胃および腸に存在するタンパク 分解酵素によってさらに困難となる。経口的に投与された保護されていないタン パクは、腸管を通過して血流中に入ることができる前に、そのような酵素によっ て大部分が分解されてしまう。このようなタンパクの多くを血管内または筋肉内 注射によって投与することが可能であるが、このような投与経路はとくに患者自 身による恒常的な投与が求められる場合には、適用できる患者が限られるという 難点がある。この経路による投与速度および頻度は多くの場合、病院環境でのみ 可能である。 注射の必要を避けるために、タンパク薬剤をタンパク分解に対して改質および 保護するための多くの方法が提案されている。本発明にとってとくに興味ある点 は、胃および腸を通過するときにタンパク分解に抵抗性があり、また腸粘膜を通 過して全身的な投与を可能にするのに十分なほど小さい、ポリマー性の顆粒中に とりこませることが提案されていることである。有望である一方で、そのような 「ナノ顆粒」には不利な点がある。事実、多くの研究者により、また異なる組成 をもつ顆粒について、ごく一部のみが体循環に入ることを許されること、また大 部分のナノ顆粒は排出されてしまうことが示されている。このような、ナノ顆粒 担体それ自体は薬剤の吸収を大幅に増大させることはない。 これらの理由から、ポリペプチド薬剤の経口的および全身的投与のための、改 良した組成物および方法を提供することが望まれる。とくに、投与される薬剤の 保護に加え、保護された薬剤が腸粘膜を標的とし、薬剤の投与効率を高め、腸に おける薬剤および特定の担体の滞留時間を増大させることのできる、改良された 組成物を提供することはとくに望ましいであろう。なかでも、腸粘膜を介して投 与される薬剤の量を増大させるために、粘膜細胞への薬剤のとり込みを誘導する 能力を示す、改良された組成物を提供することはとりわけ望ましいであろう。 インシュリンの経口投与のためのナノ顆粒の使用についてはMichel et al． ８８）Diabetes ３７：２４６−２５１に述べられている。Dougan et al．（１ ９９０）Biochem．Soc．Trans．１８：７４６−７４８は、invasinが「細胞への 薬剤の導入方法を研究するための有用な手段となるかもしれない」ことを示唆し ている。Invasinはある種の病原性バクテリアに存在する表面タンパクである。I nvasinは表皮およびその他の細胞に存在するインテグリンに結合し、バクテリア の細胞への侵入を媒介する。インテグリンは接着レセプターであり、その通常の 機能はたとえばフィブロネクチンなどの細胞外マトリックスに結合するところに ある。フィブロネクチンおよびその他の細胞マトリックスは、細胞表面のインテ グリンに結合する、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）などの保 存された認識部位を含んでいる（Rouslahti and Pierschbacher（１９８７）Sci ence ２３８；４９１−４９７；and Mueller et al.（１９８９）J．Cell Biol ．１０９：３４５５−３４６４）。Invasinとインテグリンの間の関係は、Isber g（１９８９）Mol．Microbiol.３：１４４９−１４５３；Isberg（１９９０）Mo l．Biol．Med．７：７３−８２；Isberg and Leong（１９９０）Cell ６０：８ ６１−８７１；and Leong et al.（１９９１）Infect．Immun.５９：３４２４− ３４３３などを含む、多くの参考文献に述べられている。フィブロネクチンでコ ートされたラテックスのビーズは培養した繊維芽細胞によって食作用をうけるこ とが示されている（MeKeown et al.（１９９０）Cell Tissue Res.５２３−５３ ０）。腸を通しての制御された移行時間をもつ薬のモデルとして、バクテリア由 来の接着分子を精製し粒子に付着させた（ＷＯ９０／０４９６３）；しかし、こ れら接着分子はエンドサイト−シスも食作用も促進しないことが示されている。 〔本発明の要約〕 本発明に従う組成物は、哺乳動物の腸細胞（enterocyte）の表面に存在する標 的レセプター（分子）に結合する、結合部分に付着したキャリヤー粒子を含む。 標的レセプターはエンドサイト−シスまたは食作用を促進する細胞表面分子から 選択される。キャリヤー分子は、活性分子を封入するかまたは保持（たとえば吸 収または分散）するのに適当な保護マトリックスを含む。エンドサイト−シスま たは食作用を促進する、腸の細胞表面に特異的に結合させるために適当な結合部 分（moiety）が選択される。 本発明に従った製剤組成物は、製剤上許容できるビークル（vehicle）に薬剤 として有効な濃度に存在する、上に述べた活性物質を含有する組成物を含んでい る。 本発明に従う、哺乳動物宿主への活性な薬剤を全身的に投与するための方法は 、哺乳動物のenterocyteの表面に存在するエンドサイト−シスまたは食作用を促 進する標的分子に特異的に結合する、結合部分（moiety）に付着したキャリヤー 粒子に存在する活性物質を含む組成物を宿主に投与することを含む。活性薬剤が 粒子より遊離する以前にキャリヤー粒子はenterocyteに吸収されうるであろう。 この方法は腸内での分解をうけやすいが、または通常腸への吸収の効率が悪い薬 剤およびその他の活性物質の投与にとくに有用である。 〔特定の具体化例の記述〕 本発明の組成物および方法は、活性物質が患者の血流中に消化酵素によるタン パク分解をまったくまたはほとんど受けることなしに投与が行われる場所である 、腸粘膜へそしてこれを通しての標的を定めた活性物質の投与を目ざしたもので ある。活性物質は腸粘膜を形成するenterocytes上の一定の配列が保存されたレ セプターを認識する結合部分（moiety）に付着したキャリヤー粒子に存在してい る。結合部分（moiety）は活性物質キャリヤー粒子のエンドサイト−シスまたは 食作用を生じさせるのに十分なaffinityまたはavidityをもって選択されて結合 し、こうして活性物質キャリヤー粒子はenterocyteによって吸収されるであろう 。キャリヤーは次いで細胞のbasolateral表面から患者の血流中に遊離し、そこ で活性物質はキャリヤーから血液へと遊離する。あるいは活性物質はenterocyte 内部でキャリヤーから遊離し、次いで細胞のbasolateral膜へと分泌され、全身 的な循環系へと送り出される。 「活性物質」および「薬剤」という用語は同じ意味で用いられている。本発明 に従って投与することのできる活性物質は制限なしに無機および有機薬品を含み 、また末梢神経、アドレナリン性レセプター、コリン性レセプター、神経系、骨 格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経エフェクター連結 部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化 （alimentaly）系および排泄系、ヒスタミン系、その他の系に作用する薬剤を含 む。投薬を受ける患者に作用するために投与することのできる活性薬剤は以下に 限るものではないが、抗痙攣剤、鎮痛剤、抗パーキンソン剤、抗炎症剤、カルシ ウム拮抗剤、麻酔剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、抗寄生虫剤、抗高血圧剤、抗 ヒスタミン、下熱剤、α−アドレナリン性アゴニスト、α−遮断剤、殺菌剤、抗 細菌剤、気管拡張剤、β−アドレナリン性遮断剤、避妊薬、心職血管薬、カルシ ウムチャンネル阻害剤、抑制剤、診断薬、利尿剤、電解質、酵素、催眠剤、ホル モン、低血糖剤、高血糖剤、筋力収縮剤、筋肉弛緩剤、neoplastics（新成形剤 ？）、糖タンパク、核タンパク、リポタンパク、眼薬、興奮剤（psychic energ- izers）、鎮痛剤、ステロイド、交感神経興奮剤、トランキライザー、尿管剤、 ワクチン、膣薬、ビタミン、非ステロイド性抗炎症剤、アンギオテンシン転換酵 素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、多糖類、その他を含む。 本発明は、患者の腸で吸収が悪く、タンパク分解をうけやすいポリペプチド薬 の投与にとくに適している。そのようなポリペプチド剤は哺乳動物、通常はヒト 患者に対して経口的に投与することのできるいかなる天然または人工のポリペプ チドでもよい。代表的な薬剤は以下に限るものではないが、インシュリン；表皮 成長因子（ＥＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミン グ成長因子（ＴＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧ Ｆ）、骨形成タンパク（ＢＭＦ）、繊維芽細胞成長因子その他のような成長因子 ；ソマトスタチン；ソマトトロピン；ソマトロピン；ソマトレム；カルシトニン ；副甲状腺ホルモン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；血餅因子、腫瘍壊死因子； インターフェロン；インターロイキン；血管作動性の腸ペプチド（ＶＩＰ）、コ レシストキニン（cholecytokinin）（ＣＣＫ）、ガストリン、セクレチンその他 の胃腸ペプチド；エリスロポエチン；成長ホルモンおよびＧＲＦ；バソプレッシ ン； ocfreofide；膵臓酵素；過酸化物ジスムターゼのようなジスムターゼ；サイロト ロピン遊離ホルモン（ＴＲＨ）；甲状腺剌激ホルモン；黄体形成ホルモン；ＬＨ ＲＨ；ＧＨＲＨ；組織プラスミノーゲン活性化因子、マクロファージ活性化因子 ；絨毛膜性腺剌激ホルモン；ヘパリン；atrial natriureticペプチド；ヘモグロ ビン；レトロウィルスベクター；リラキシン；シクロスポリン；オキシトシン； ワクチン；モノクローナル抗体；その他；およびこれら化合物の同族体および誘 導体などを含む。 本発明における投与のための活性物質は、非電荷分子、分子複合体および薬剤 として許容できる塩など、さまざまな製薬上許容できる形態をとりうる。酸性の 薬品については金属塩、アミンまたは有機カチオンたとえば４級アンモニウムな どを用いることができる。 （配列の）保存されたレセプター（標的分子）は通常細胞表面インテグリンま たは他のエンドサイト−シスまたは食作用促進であり、腸を内張りする哺乳動物 のendocyteの細胞表面上に天然に存在する。インテグリンはほぼ１１５ＫＤおよ び１４０−１６０ＫＤサブユニットより成る糖タンパクのヘテロダイマーである 。これらサブユニットはHynes（１９８７）Cell ４８：５４９−５５４and lsb -erg（１９９０）Mol．Biol．Med．７：７３−８２に一般的に述べられているよ うにレセプターのＶＳＡスーパーファミリーのメンバーであり、その開示は文献 によってここに組入れられている。インテグリンは上に述べたようなさまざまな 細胞外マトリックスタンパクのレセプターとして働らく。腸粘膜のインテグリン の代表例にはａ３ｂ１，ａ４ｂ１，ａ５ｂ１，ａ６ｂ１その他などが含まれる。 標的分子として働らくことのできる別の態様と細胞表面レセプターは、以下に 限るものではないが、トランスフェリンレセプター、緑膿菌エキソトキンレセプ ター、ビタミンＤレセプター、ジフテリアトキシンレセプター、コレラトキシン レセプター、表皮成長因子（ＥＧＦ）、ｐｌｇＡレセプター、Ｆｃレセプター、 ラクトフェリンレセプター、およびたとえばアデノウイルスなど、ウイルスに対 するレセプターなどを含む。 適当な結合部分（moiety）はさきに述べたように、エンドサイト−シスまたは 食作用がはじまるのに十分なaffinityまたはavidityをもって標的分子と結合す ることができる化学構造を含むであろう。「affinity」という用語は単一の結合 部分（moiety）が、通常１０-5Ｍ以上、よりふつうには１０-6Ｍ、および望まし くは１０-7Ｍ以上の最小の閾値結合定数をもつ単一の標的分子に結合することを 意味する。「avidity」という用語は単一の薬剤キャリヤー粒子に存在する二つ またはそれ以上の結合部分（moiety）がenterocyte上の二つまたはそれ以上の別 々の標的分子に結合し、結合部分（moiety）と標的分子との個々の結合の相互作 用が全体として少くとも１０-5Ｍ以上、望ましくは少くとも１０-6Ｍそしてさら に望ましくは１０-9Ｍまたはそれ以上であることを意味する。個々の結合の相互 作用の個々の結合定数はここに述べたものよりも低いかもしれないが、全体とし てみると、結合部分（moiety）と標的分子の間の結合が、enterocyteによる薬剤 キャリヤー粒子の望ましいエンドサイト−シスまたは食作用を促進するための閾 値レベルに望ましくは合致することが理解されるであろう。 結合部分（moiety）はenterocyteの細胞表面レセプターとの望ましい結合相互 作用を提供するような分子構造であれば大きくても小さくてもよい。結合部分（ moiety）が、接着分子が哺乳動物enterocyte上のインテグリンその他の細胞表面 上のレセプターに対する天然の結合の相手である、病原体または細胞外マトリッ クスに存在する接着分子を含むかまたは模倣するものが好ましい。そのような接 着分子はふつうタンパクまたは糖タンパクであり、本発明の結合部分（moiety） は、天然の結合活性を保持するそのような接着タンパクの断片であることが望ま しい。そのような断片は典型的に５０またはそれより少ないアミノ酸、望ましく は２５アミノ酸より少ないアミノ酸を含み、１０アミノ酸かまたはそれ以下を含 んでいることが多い。 代表的な接着分子はYersina，Shigella，およびSalmonellaなど、ある種の病 原バクテリアのinvasinタンパクを含む。適当なinvasinはLeong et al.（１９９ １）Infect．Immun.５９：３４２４−３４３３に述べられているように、これら 種のそれぞれのail遺伝子ファミリーによってコードされており、その開示はこ こに文献によって取り入れられている。 適当な結合部分（moiety）は、たとえばinvasinに加え、モノクローナルまた はポリクローナル抗体またはそれらの断片、ｌｇＡ抗体またはその断片、ウイル スカプシド、アデノウイルスのカプシド、コレラトキシンＢサブユニット、トラ ンスフェリンまたはその断片、ラクトフェリンまたはその断片、ビタミンＤ、Ｅ ＧＦまたはその断片、緑膿菌エンドトキシン、ジフテリアトキシンその他などで ある。 その他の適当な結合部分（moiety）は、フィブロネクチン、コラーゲン、ラミ ニン、プロテオグリカン、エラスチン、ヒアルロン酸、フィブリノーゲン、ビト ロネクチン、オステオポーチン、その他およびこれらの断片など、細胞外マトリ ックス、とくにマトリックスタンパク中に存在する分子に対する天然の接着を含 有またはこれを模倣するであろう。 とくに望ましい結合部分（moiety）はその結合認識部位のなかにトリペプチド 、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）またはペンタペプチド、グ ルタミン酸−イソロイシン−ロイシン−アスパラギン酸−バリンを含むであろう 。ＲＧＤトリペプチドは少くとも大多数のinvasinタンパクの一部であるととも に、細胞外マトリックスに存在する多くの接着タンパクに広く保存されている。 ＲＧＤペプチドはここでのちに述べられるように、それ自体として、および薬剤 キャリヤー粒子に結合させて用いることができるか、またはそれは薬剤キャリヤ ー粒子に結合しているより大きなオリゴペプチドの一部として得られるか、また は合成されうる。ＲＧＤペプチドはＧＩＢＣＯＢＲＬ Life Technologies，Inc ．（Gaithershurg，ＭＤ）からと、TeliosからPeptite-２０００TMとして市販さ れている。この他の望ましい結合部分（moieties）はアルギニン−グリシン−ア スパラギン酸−バリン（ＲＧＤＶ）、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸− セリン（ＲＧＤＳ）、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−フェニルアラニ ン（ＲＧＤＦ）、およびグリシン−アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−ス レオニン−プロリン（ＧＲＧＤＴＰ）などである。 結合部分（moiety）が、抗体、レクチン、核酸および他のレセプターのリガン ドおよびこれらの断片などを含む、他のさまざまな分子構築を含んでもよいこと は理解されるであろう。さきに同定されたインテグリンのように、ひとたび標的 としたい分子が知られれば、必要なaffinityまたはavidityをもって標的と結合 することのできる他の分子を調製または合成することが可能であろう。たとえば Harlow and Lane，eds.，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Har- bor Laboratory，Cold Spring Harbor，New York（１９８８）に述べられている ように、通常の技術を用いてインテグリンまたはその他の標的分子に対する、ポ リクローナルおよびモノクローナル抗体のいずれをも産生させることができるが 、抗体産生技術の開示は文献によってここにとり入れられている。 これに加え、薬剤デザインの領域の専門家に知られている技術を用いて、結合 部分（moiety）として非タンパク性の化合物をデザインすることが可能であろう 。そのような方法は、以下に限るものではないが、self-consistent field（Ｓ ＣＦ）解析、configuration interaction（ＣＩ）解析、およびnormal mode dyn -anicsコンピュータプログラム等を含み、これらはすべて科学文献によく記載さ れている。Rein et al.，Computer-Assisted Modeling of Receptor-Ligand In- teractions，Alan Liss，New York（１９８９）参照。非タンパク性化合物また は部分（moiety）はそれらの構造およびその他の性質に左右されるであろうが、 通常は標準の化学合成技術によって実現されるであろう。たとえばMethods in C arbohydrate Chemistry，Vols．Ｉ−VII；Analysis and Preparation of Sugars ，Whistler et al.，Eds.，Academic Press，Inc.，Orlando（１９６２）参照。 その開示は文献によってここに取り入れられている。 本発明の活性物質キャリヤー粒子は、薬剤を内部に封入するかまたは保持（た とえば吸収または分散により）する保護マトリックスを含む。保護マトリックス の構造は、（ｉ）後に述べるように粒子は結合部分（moiety）に共有結合または 非共有結合を通じて付着する、（ii）粒子は胃および腸に存在しているときに薬 剤を分解から防ぐ、そして（iii）粒子がenterocyteに吸収された後、粒子は望 ましい時間に薬剤を遊離するようなものであるだろう。キャリヤー粒子はタンパ ク分解に抵抗性の材料によって作られるであろう。ここで用いられている「タン パク分解に抵抗性」という表現は、キャリヤー粒子は胃および腸で分解しないか または分解が限られていて、粒子によってまたは粒子の内部に保持されている活 性薬剤が腸内の酵素による攻撃から保護されるということを意味する。キャリヤ ー粒子は金属粒子およびゾル、セラミック粒子、タンパク構造物、炭水化物構造 物その他を含みうるが、望ましいのは薬剤をたとえば吸収または分散によってコ ー トまたは包含するために合成された有機ポリマーを含むものであろう。一般的に カプセル封入と表現されているそのようなコーティング方法は、科学および特許 文献によく記載されている。たとえばHeller（１９８０）Biowaterials １：５ １ and Sidman et al.（１９８０）J.Membrane Sci．１：２７７を参照。技術の 開示は文献によってここに取入れられている。より望ましいのは保護マトリック スが、薬剤を分散または吸収させる、多孔性のミクロビーズまたはナノ粒子のよ うな、多孔性のポリマー粒子を含むことである。 とくに望ましい多孔性のナノ粒子は、Michel et al.（１９９１）J.Pharmacol ． １に述べられており、その開示は文献によってここにとり入れられている。その ような粒子は、AlKhouri et al.（１９８６）Int．J.Pharm．２８：１２５−１ ３２に述べられ、その開示が文献によってここに取入れられている、イソブチル シアノアクリートなどの適当なアクリレートの界面エマルジョン重合化によって 調製される。簡単に述べれば、活性物質は、脂肪酸シグリノール、およびエタノ ールのような有機溶媒に溶かしたイソブチル−２−シアノアクリレートを含む脂 溶性の相に添加される。この脂溶性の相は非イオン性の表面活性剤をもつ水溶性 の相に加えられ、機械的攪拌のような攪拌によってナノ粒子は生成する。粒子の サイズは攪拌の激しさ、添加した表面活性剤の量その他に左右され、生じたコロ イド状の懸濁液はエバポレーション、ろ過、その他の慣用的な方法によって濃縮 することができる。 活性物質は単一または複数の結合部分（moiety）を粒子キャリヤーへ共役させ る前または後のいずれの時点でキャリヤー粒子中または表面に吸収または分散さ せてもよい。 単一または複数の結合部分（moiety）は、活性物質キャリヤー粒子に共有結合 または非共有結合を通じて接着させることができるが、共有結合は適当な連結領 域またはグループを用いて直接または間接に形成することができる。非共有結合 による結合は、結合部分（moiety）と粒子の間の強いイオン相互作用、疎水性相 互作用、ファンデルワールスカその他によって実現される。 粒子および結合部分（moiety）上の利用できる結合の官能基の間の直接の共有 結合による接着は、双方の官能基のいずれか一方または双方の活性化にもとづく 、常用の技術によって実現することができる。たとえばChemistry of Protein C onjugation and Crosslinking，S，S．Wong（１９９１）ＣＲＣ Press参照。 望ましいのは、結合部分（moiety）およびキャリアー粒子との間の共有結合が 、一端の反応性のグループが結合部分（moiety）と結合することができ他端にあ る二番目の反応性のグループがキャリヤー粒子と結合することができるような、 二つの官能基をもつ化合物を用いて実現することである。あるいは、連結領域は 結合部分（moiety）と共に合成させ、次いで前述したようにキャリヤー粒子に直 接に共役させることができる。 連結領域の性質はとくに重要でない。しかしそれは結合部分（moiety）とキャ リヤー粒子の間に十分なスペースと柔軟性を与え、結合部分（moiety）がenter- ocyteの標的分子と相互作用を行うのを可能にするものでなければならない。連 結領域の長さは典型的には約５Åから１００Åの間、望ましくは約１０Åから２ ０Åとの間である。連結領域は腸内にある時にタンパク分解に対して抵抗性がな ければならず、また当然毒性があってはならない。 結合部分（moiety）をキャリヤー粒子に接着させるために用いることができる 代表的な官能基を二つもつ化合物を表１にあげた。 ＲＧＤトリペプチドを活性物質カプセル封入ポリイソブチルシアノアクリレー トナノ粒子に共有結合で共役させる、望ましい２官能基化合物は水に可溶性のカ ルボジイミドから選択される。 共有結合による接着の別の例として、ＥＧＦ分子を再びカルボジイミド共役試 薬を用いてカルボキシレートで改質したラテックスナノ粒子の表面へ接着させた 。この例においては、ＥＧＦエンドサイト−シスのリガンドを粒子に共有結合で 接着させてから活性薬剤をナノ粒子表面に吸着させた。 本発明の粒子状薬剤キャリヤー粒子は少くも一つの結合部分（moiety）を含み 、しばしば二つまたはそれ以上の結合部分（moiety）を含み、１０2から１０5の 結合部分（moiety）をもつことが多いであろう。個々の薬剤キャリヤー粒子表面 の多数の結合部分（moiety）の存在は、enterocyteの標的分子への多価の結合を 提供し、結合の強さを増大させる。 本発明の組成物は、結合部分（moiety）−誘導活性物質キャリヤー粒子が薬学 的に有効な濃度で製薬上許容できるビークルにとり込まれた、薬学的組成物とし て一般的に製剤化されるであろう。「薬学的に許容できる」という表現は、ビー クルが哺乳類、とくにヒトへの経口投与に適していることを意味する。そのよう なビークルは当業者にはよく知られているが、水、エタノール、さらに鉱油、エ マルジョンその他の種々のオイルなどの典型的な液体ビークル、または固体ビー クル、典型的にはショ糖、マンノース、トレハロース、マニトール、ウシ血清ア な粉末である。典型的には固体製剤は、錠剤、長形（elongated）錠剤、カプセ ル、caplet、球形剤、ペレット、米国特許No.3，８４５，７７０に述べられてい るような簡易（elementary）浸透圧ポンプ、米国特許No.３，９９５，６３１、 ４，０３４，７５６および４，１１１，２０２に述べられているようなミニ浸透 圧ポンプ、および米国特許No.4，３２０，７５９および４，４４９，９８３に述 べられているような、プッシュープルおよびプッシューメルトと呼ばれているマ ルチチャンバー浸透圧ポンプその他であり、上記すべての特許は文献によってこ こにとり入れられている。さまざまな製剤は、製剤を特定の、胃腸管の特定の部 位において、特定の制御された時間に遊離するように設計されたデバイスによっ て投与することができる。そのような投与デバイスの例としてはＣＨＲＯＮＳＥ Ｔ投与デバイス（ＡＬＺＡ Corporation）およびPulsincapTMデバイス（R.P.Sch erer & Co.）がある。広い種類にわたるそのような経口投与形態が存在し、それ らは医学および特許文献で広く取扱われている。例えばRemington's Pharmaceut ical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Peunsylvania，１６th Edition ，１９８２，参照。その開示は文献によってここに取入れられている。 「薬学的に有効」という表現は、上に述べたどの一つの投与形態をとった組成 物を投与対象に投与した際に、望ましい治療上、予防上、その他の生物学的な効 果または反応を提供するための、十分な量の活性物質がキャリヤー粒子に存在し ていることを意味する。異なる投与形態における活性物質の特定の量は、活性物 質の性質、治療の条件の性質、投与対象の年齢と体格、その他によって大幅に変 る。一般的に、薬剤組成物中の活性物質の量は、組成物重量の約０．１％以下か ら約２０％以下またはそれ以上である。一回の投与量は投与対象の体重１kgあた り、活性物質量０.０１μｇから１０mgの範囲で変化しうるが、一般に用いられ る のは０.１μｇから１mg／kgである。しかし、これらの濃度はたんに一般的な目 安にすぎず、投与される活性物質、治療の条件、養生の条件に基いて選択される であろう。 本発明の薬剤組成物は、疾病または治療をうける状態によって決まる治療計画 に従って、通常はヒト患者である。哺乳動物の投与対象に経口的に投与される。 急性の疾患および状態の場合には、日、週、月単位など比較的短い時間間隔で毎 日一度の投与量またはそれ以上を投与することが必要となることが多い。慣性の 病患または状態では、薬剤の投与をより長期間、典型的には毎日、永続的に行う ことがしばしば必要となる。 以下の実施例は限界を与えるものではなく、例を示すものとして提供されてい る。 実施例１ ５mlの５０ｍＭ炭酸水素ナトリウム（ｐＨ9.0）にインシュリンをカプセル封 入した２０mgのポリイソブチルシアノアクリレート粒子（Damage et al.，J．Co ntr．Rel.１３，２３３−２３９，１９９０）を懸濁したものに、0.2mlの１０mm olesの６−アミノヘキサノイン酸の溶液を加えた。この混合物を室温で二時間イ ンキュベートした。ヘキサノイン酸で改質した粒子は２０，０００ｇで３０分間 遠心分離することによって混合物から分離し、炭酸水素ナトリウム緩衝液で洗っ た。この粒子を５mlの水に再懸濁させた。粒子の溶液に１０mmolesのアルギニン −グリシン−β−ｐ−ニトロフェニルアスパラギン酸ｐニトロエステルを加え、 さらに１０mmolesの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを５mlのＤＭＦ：水（１ ：１）を加える。ゆっくりと攬拌しつつ５mlの水に溶かした１mmolesの１−シク ロヘキシ−３（２−モルフォリノエチル）カルボジイミドを加え、この混合物を 室温で２時間インキュベートする。インキュベーションの終りに溶液のｐＨを9. 0に調整し、さらに２時間インキュベートする。ポリマーにアルギニン−グリシ ン−アスパラギン酸を接着させた粒子は上に述べたように遠心分離によって分離 し、５０ｍＭのりん酸ナトリウムｐＨ7.0で洗う。 実施例２ カルボキシレートで改質したラテックス粒子は、たとえばSeragen Diagnosti- cs，Inc.，Indianapolis，ＩＮから市販されている。ＥＧＦの分子は以下のよう にラテックス粒子に共有結合で接着させた。１mlの水に懸濁させた１２mgのカル ボキシレートで改質したラテックスに、この粒子を室温でよく攪拌しながら1.2m gのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０％ＤＭＦ0.5ml中）および3.5mgの １−シクロヘキシル−３−（２−モルフォリノエチル）カルボジイミドを0.5ml の水に溶かしたものを加える。１時間攪拌の後、粒子を２０，０００ｇで２０分 間遠心分離し、0.1Ｍの塩化ナトリウムで洗う。0.1Ｍ塩化ナトリウム１ml中のこ の活性化されたラテックスに１mlのＥＧＦ溶液（５mg／mlの水溶液）を加える。 溶液を５℃で一夜攬拌する。ＥＧＦとラテックスの結合物は既述のように遠心分 離し、１mlの５０ｍＭりん酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ7.0に再懸濁させる。１mg ／mlインシュリンのようなタンパク薬剤をこのラテックス溶液に加え５℃で一夜 インキュベートする。ＥＧＦを共有結合で結合し、インシュリンを吸着させた粒 子は実施例１に述べられたように遠心分離によって精製する。 実施例３ １ユニットインシュリン／mgを含むポリイソブチルシアノアクリレートのナノ 粒子はMichel et al.（既出）によって述べられた方法に従って調製する。調製 物は遠心分離によって精製し、ｐＨ７のりん酸緩衝液（0.02Ｍ）食塩水（ＰＢＳ ）で繰り返し洗う。生じた調製物を凍結乾燥し、１００mgを２mlのＰＢＳに懸濁 して結合部分（moiety）を持たない対照粒子（調製物Ａ）を得る。 上記ナノ粒子の１mlをＲＧＤトリペプチドを含む２０００μｇのPepfite-２０ ００TM（Telios）に加える。この溶液を室温で４時間インキュベートする。粒子 は次いでＰＢＳを用いて繰り返し遠心分離を行って洗い、ナノ粒子の表面を強い 共有結合を形成するＲＧＤペプチドの吸着により改質した、インシュリンをカプ セル封入したポリイソブチルシアノアクリレート粒子を得る。最終溶液は本発明 に従ってＲＧＤ結合部分（moiety）に結合したナノ粒子を１０mg／ml含むように 調整し、mlの溶液あたり１０ユニットのインシュリンを含むようにする（調製物 Ｂ）。 対照調製物Ａは調製物Ｂと同じになるよう、インシュリンおよびナノ粒子の濃 度を調整する。６５mg／kg体重のストレプトゾトシンの注射によって糖尿病ラッ トを得た。ラットはそれぞれ調製物Ａ（対照）または調製物Ｂ（ＲＧＤ−処理材 料）の形をとった１０ユニットのインシュリンの投与をうけた。血中グルコース レベルを毎日測定した。 対照ラットでは、糖尿病グルコースレベルは第２日から第４日にかけて正常と なり、第６日には糖尿病レベルに戻った。調製物Ｂの投与を受けたラットは、グ ルコースレベルは第２日から第６日にかけて正常値となり、第９日に糖尿病レベ ルへと戻った。 理解を明瞭にするために前述の発明を詳細に記したが、添付の請求項目の範囲 内で一定の改質を行うことができるのは明瞭であろう。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年２月２８日 【補正内容】 差し替え用紙第３及び３ａ頁の翻訳文： 原翻訳文第２頁１９行〜第３頁１３行「（１９９０）------ことを含む。」と差 し替える。 （１９９０）Mol．Biol．Med．７：７３−８２；lsberg and Leong（１９９０） Cell ６０：８６１−８７１；and Leong et al.（１９９１）Infect．Immun.５ ９：３４２４−３４３３などを含む、多くの参考文献に述べられている。フィブ ロネクチンでコートされたラテックスのビーズは培養した繊維芽細胞によっで食 作用をうけることが示されている（MeKeown et al.（１９９０）Cell Tissue Re s.５２３−５３０）。 内因性ファクターに対し結合活性を所有する粘膜の結合たん白質、バクテリア 接着、ウイルス性の接着、毒物、結合サブユニット、レクチン、ビタミンＢ12及 びビタミンＢ12の類似物又は誘導体は、粘膜の乳頭を通り循環又はリンパのドレ ナージシステムに移行される経口投与のための複合物用の適した担体であること が示されていた（ＷＯ９２／１７１６７）。腸を通しての制御された移行時間を もつ薬のモデルとして、バクテリア由来の接着分子を精製し粒子に付着させた（ ＷＯ９０／０４９６３）；しかし、これら接着分子はエンドサイトーシスも食作 用も促進しないことが示されている。 無機活性剤の効果的投与は、その粒子がそれらのエンドサイト−シスを許容す る大きさであるその活性無機剤を含む粒状物投与によって達成できる（ＷＯ９２ ／１１８４６）。 〔本発明の要約〕 本発明に従う組成物は、哺乳動物の腸細胞（enterocyte）の表面に存在する標 的レセプター（分子）に結合する、結合部分に付着したキャリヤー粒子を含む。 標的レセプターはエンドサイト−シスまたは食作用を促進する細胞表面分子から 選択される。キャリヤー分子は、活性分子を封入するかまたは保持（たとえば吸 収または分散）するのに適当な保護マトリックスを含む。エンドサイト−シスま たは食作用を促進する、腸の細胞表面に特異的に結合させるために適当な結合部 分（moiety）が選択される。 本発明に従った製剤組成物は、製剤上許容できるビークル（vehicle）に薬剤 と して有効な濃度に存在する、上に述べた活性物質を含有する組成物を含んでいる 。 本発明に従う、哺乳動物宿主への活性な薬剤を全身的に投与するための方法は 、補乳動物のenterocyteの表面に存在するエンドサイト−シスまたは食作用を促 進する標的分子に特異的に結合する、結合部分（moiety）に付着したキャリヤー 粒子に存在する活性物質を含む組成物を宿主に投与することを含む。 請求の範囲の差し替え 請求の範囲 １．胃及び腸を通る時タンパク分解に抵抗性であり、そして哺乳動物の腸細胞 によって吸収されるのに十分に小さい物質からなるキャリヤー粒子を含む宿主の 全身系循環に対する物体の経口投与組成物において、その物質は接着分子あるい はその模倣物又は接着分子の断片あるいはそれの模倣物断片、オリゴペプチド、 インベーシンあるいはそれの断片、ＥＧＦ又はそれの断片、又は抗体あるいはそ れの断片からなる群から選ばれた結合部分に接着しており、その結合部分はエン ドサイト−シス又はファゴサイト−シスを開始するために十分な親和力又は欲望 を持った哺乳動物の腸細胞の表面に存在する標的分子に十分に結合し、その標的 分子はエンドサイト−シス又はファゴサイト−シスを促進するレセプターである 組成物。 ２．キャリヤー粒子がポリマーのキャリヤー粒子を含む、請求項１の組成物。 ３．キャリヤー粒子がナノ粒子（nanoparticle）を含む、請求項１の組成物。 ４．キャリヤー粒子が保護された活性物質をさらに含む、請求項１の組成物。 ５．活性物質がポリペプチド薬剤である、請求項１の組成物。 ６．結合部分（moiety）が二官能性連結分子によってキャリヤー粒子に結合し ている、請求項１の組成物。 ７．結合部分（moiety）が非共有結合によってキャリヤー粒子に結合している 、請求項１の組成物。 ８．結合部分（moiety）がＲＧＤ配列を含むオリゴペプチドを含む、請求項１ の組成物。 ９．結合部分（moiety）がインベーシン（invasin）またはその断片を含む、 請求項１の組成物。 １０．結合部分（moiety）がＥＧＦまたはその断片を含む、請求項１の組成物 。 １１．結合部分（moiety）が抗体またはその断片を含む請求項１の組成物。 １２．薬学的に有効な濃度で製薬上許容できるビヒクルに存在する、請求項４ の組成物を含む製剤組成物。 １３．以下を含むホストの全身系に物体を経口投与のための製剤組成物： 胃又は腸を通る時タンパク分解に抵抗性であり、そして哺乳動物の腸細胞に吸 収されるのに十分小さい材料より成るキャリヤー粒子； 保護された状態でキャリヤー粒子に保持されている活性物質；および キャリヤー粒子に結合した、接着分子またはその模倣物、あるいは接着分子ま たはその模倣物の断片、そしてそれらはエンドサイト−シス又はファゴサイト− シスを開始するために十分な親和力又は欲望を持った哺乳動物の腸細胞の表面に 存在する標的分子に十分に結合することができ、 ここで活性物質は製剤と許容できるビヒクルに薬学的に有効な濃度で存在する 。 １４．キャリヤー粒子がポリマーのキャリヤー粒子である、請求項１３の製剤 組成物。 １５．キャリヤー粒子がナノ粒子である、請求項１３の製剤組成物。 １６．活性物質がポリペプチド薬剤である、請求項１３の製剤組成物。 １７．接着分子が二官能性連結分子によってキャリヤー粒子に結合した請求項 １３の製剤組成物。 １８．接着分子がキャリヤー粒子に非共有結合で結合した、請求項１３の製剤 組成物。 １９．製剤上許容できるビヒクルが固体である、請求項１３の製剤組成物。 ２０．製剤上許容できるビークルが液体である請求項１３の製剤化合物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．標的分子がエンドサイト−シスまたはファゴサイト−シスを促進するレセ プターである、哺乳動物腸細胞の表面にある標的分子に特異的に結合する結合部 分（moiety）に接着した、タンパク分解に抵抗性であり、また哺乳動物腸細胞に 吸収されるのに十分小さい材料から成る、キャリヤー粒子を含む組成物。 ２．キャリヤー粒子がポリマーのキャリヤー粒子を含む、請求項１の組成物。 ３．キャリヤー粒子がナノ粒子（nanoparticle）を含む、請求項１の組成物。 ４．キャリヤー粒子が保護された活性物質をさらに含む、請求項１の組成物。 ５．活性物質がポリペプチド薬剤である、請求項１の組成物。 ６．結合部分（moiety）が二官能性連結分子によってキャリヤー粒子に結合し ている、請求項１の組成物。 ７．結合部分（moiety）が非共有結合によってキャリヤー粒子に結合している 、請求項１の組成物。 ８．結合部分（moiety）が接着分子、またはその模倣物、または接着分子また はその模倣物の断片である、請求項１の組成物。 ９．結合部分（moiety）がＲＧＤ配列を含むオリゴペプチドを含む、請求項１ の組成物。 １０．結合部分（moiety）がインベーシン（invasin）またはその断片を含む 、請求項１の組成物。 １１．結合部分（moiety）がＥＧＦまたはその断片を含む、請求項１の組成物 。 １２．結合部分（moiety）が抗体またはその断片を含む請求項１の組成物。 １３．薬学的に有効な濃度で製薬上許容できるビヒクルに存在する、請求項４ の組成物を含む製剤組成物。 １４．以下を含む製剤組成物。 タンパク分解に抵抗性の材料より成るキャリヤー粒子で哺乳動物の腸細胞に吸 収されるのに十分小さい材料より成るキャリヤー粒子； 保護された状態でキャリヤー粒子に保持されている活性物質；および キャリヤー粒子に結合した、接着分子またはその模倣物、あるいは接着分子ま たはその模倣物の断片； ここで活性物質は製剤と許容できるビヒクルに薬学的に有効な濃度で存在する 。 １５．キャリヤー粒子がポリマーのキャリヤー粒子である、請求項１４の製剤 組成物。 １６．キャリヤー粒子がナノ粒子である、請求項１４の製剤組成物。 １７．活性物質がポリペプチド薬剤である、請求項１４の製剤組成物。 １８．接着分子が二官能性連結分子によってキャリヤー粒子に結合した請求項 １４の製剤組成物。 １９．接着分子がキャリヤー粒子に非共有結合で結合した、請求項１４の製剤 組成物。 ２０．製剤上許容できるビヒクルが固体である、請求項１４の製剤組成物。 ２１．製剤上許容できるビークルが液体である請求項１４の製剤化合物。
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