JPH08505835A - キラルシクロペンテン誘導体及びそれらの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ラクトン４−ヒドロキシ−２−オキサビシクロー［３.３.０］オクト−７−エン−３−オン又はそのアシルエステルの光学的に純粋なエナンチオマーを生体内変換により得ることができる。それは、所望のエナンチオマーとして炭素環式ヌクレオシドを製造するのに用いることができる３−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシシクロペンテンのエナンチオマーの製造での有用なシントンである。

Description

【発明の詳細な説明】 キラルシクロペンテン誘導体及びそれらの製造 発明の分野 本発明は、キラルシクロペンテン誘導体並びにそれらの製造及び用途に関する 。単一エナンチオマー形では、ヒドロキシル化シクロペンテン誘導体は炭素環式 ヌクレオシドの、及びコレステロール低下剤の重要なプレカーサーである。 発明の背景 ＷＯ−Ａ−９２１８４４４は、２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシシクロ ペンテンのそのようなエナンチオマー及びそれらの合成を記載している。第一合 成段階は、シクロペンタジエンへのホルムアルデヒドとギ酸のプリンス付加反応 である。付加体は異性体の混合物であり、それはクロマトグラフィーにより適当 に保護される誘導体として分離され、酵素仲介トランスフォーメイションで分割 される。 同一反応はサクビレ−ストーンズ等、ＪＣＳパーキン・トランス、Ｉ（１９９ １）２６０３により記載されている。３−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシシ クロペンテンのエナンチオマーが微量生成物として記載されている。キラルシク ロペンテン誘導体は、炭素環式ヌクレオシド、例えばカルボビアの製造に於いて シントンとして有用である。しかしながら本方法論による困難は、エナンチオマ ーに加えて位置異性体とジアステレオ異性体の分離に関する問題の多い要求であ る。 ルビ・ニュー等、テトラヘドロン・レターズ３２（５１）：７５２９−３０（ １９９１）は、α−ヒドロキシ−γ−ラクトン、特に４−ヒドロキシ−２−オキ サビシクロ［３.３.０］オクト−７−エン−３−オンを与えるグリオキシル酸に よるシクロペンタジエンのヘテロ・ディールス−アルダー反応を記載している。 本付加は、（±）−セスバンイミドの合成にジアステレオ異性体の混合物として 用いられた。グリーコ等、ＪＣＳケミカル・コミュニケーション（1992）５６８ 参照。 発明の要約 本発明は、（安価で容易に入手しうる出発物質から生成される）既知のラクト ンが生体内変換（bio transformation）により分割できること、及び得られるエ ナンチオマーがエナンチオマー形で既知のヒドロキシル化シクロペンテン誘導体 を生成するのに用いることができること、即ち、カルボビア又は他の炭素環式ヌ クレオシドの所望のエナンチオマーの製造において、シントンとして容易に使用 できること、という発見に基づく。 発明の記載 以上で示したように、シクロペンタジエンとグリオキシル酸の付加体は、既に ラセミ体として生成されている。本発明は、より大きな有用性を有する単一の又 は少なくとも実質的に純粋な（例えば５０％ee以上）エナンチオマー物質へのそ のトランスフォーメイション方法を提供する。 本発明の一局面では、（第二ヒドロキシルフラクションのコンフィグレーショ ンによるジアステレオ異性体の混合物である）付加体を分割して所望のエナンチ オマーを得る。付加体は再結晶して元の混合物の主成分である単一ジアステレオ 異性体を提供しうるが、これはしばしば不必要である。 一つの分割方法は、適当な溶媒（例えばヘプタン）中、アシルドナー（例えば 酢酸ビニル）及び適当な生体触媒による処理を含む。生体触媒は、リパーゼ例え ばシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐf1）、Ｐ．リポプロテイン又はキャン ディダ・シリンドラケア リパーゼでありうる。 別法として、分割は、アシル化（例えば酩酸による）、次いで水性系中、適当 な生体触媒による加水分解により実施しうる。酪酸エステルは、酪酸エステルの 水性生体内変換が酢酸ビニルによるエステル化よりも速いけれども、酢酸エステ ルと実質的に同じ速度で変換する。一般に、アシル化物は６Ｃ原子までが好まし い。 トランスフォーメイションは、第二アルコールとして一つのエナンチオマーを 、又、そのアシル誘導体として他のものを残す。それらは慣用方法により分離し うる。もし生体触媒が、Ｐf1の場合のようにエキソ付加体よりもエンドを優先的 に変換すると、エンドジアステレオ異性体が主成分であり、エンドヒドロキシラ ク トンが光学活性生成物中エキソから再結晶できるということは、純粋なエンド ラセミ体を回収する必要がないことを意味する。 本発明の第二の目的としては、単一ジアステレオ異性体又は２つの混合物とし ての付加体の分割は、一つのエナンチオマーに特異的な方法でラクトン機能の加 水分解をもたらす水性媒体中の生体触媒による。未消費のラクトン及び開環カル ボン酸エステルが残り、これらは溶媒抽出により分離できる。 例えば、サクビルーストーンズ等、上掲により記載されるように、分割された 付加体の合成的に有用なジオールへの変換は、一連の標準的化学変換により達成 しうる。そのような変換のための反応条件は、添付の略図を引用しながら以下、 実施例に示す。略図に関する例証試薬及び条件は、（ｉ）Ｐf1，酢酸ビニル；(i i)ＬｉＡｌＨ₄，ＴＨＦ；(iii)ＮａＩＯ₄，Ｅｔ₂Ｏ−Ｈ₂Ｏ；(iv)ＮａＢＨ₄，Ｍ ｅＯＨ；(v)Ｐｈ₃ＣＣｌ，Ｅｔ₃Ｎ，Ｍｅ₂ＮＣ₅Ｈ₄，ＣＨ₂Ｃｌ₂；(vi)ＡＣ₂Ｏ, ピリジン：(vii)２−アミノ−６−クロロプリン，ＮａＨ，ＤＭＦ，(Ｐｈ₃Ｐ)₄ Ｐｄ，ＴＨＦである。段階ii，iii及びivの３つの操作は、中間体を精製するこ となく実施する。一連の段階ii，iii及びivの代わりとして、ヒドロキシラクト ンをまず、カルボアニオン求核試薬、例えばＲＬｉと反応させて式IVの化合物を 得る（請求項６参照；IVは４の一般化した変形である）。５を得るための有効な 脱ヒドロキシメチル化はＫ１０₄及びＮａＢＨ₄を用い実施しうる。 ジオール（−）−５の第一水酸基のトリチル化は（−）−６を与え、第二水酸 基のアセチル化はエステル（−）−７［α］_D ²⁵−８５（Ｃ１.０，ＣＨＣｌ₃） を与える。型７の化合物は、トロスト型有機パラジウム化学の使用によって２' ，３'−ジデオキシジデヒドロ炭素環式ヌクレオシドの優れたプレカーサーであ る。即ち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下、 アリル型酢酸エステル（allylic acetate）（−）−７と２−アミノ−６−クロ ロプリン及び水素化ナトリウムとの反応は、抗ＨＩＶ剤カルボビア（−）−９の 既知プレカーサー、シクロペンテン誘導体（−）−８［α］_D ²⁵−７５（Ｃ１.０ ，ＣＨＣｌ₃）を与える。本抗ウイルス物質への関心は高レベルで存続する。カ ルボビアの適当な製造はエバンス等、ＪＣＳパーキンＩ（1992）５８９により記 載されている。又、サクビル−ストンズ 等、上掲参照。 実施例１ シクロペンタジエン（２４０cm³，２.８７モル）、水性グリオキシル酸（２２ ５cm³、５０％w／v溶液、２.０１モル）及び水（８００cm³）を０℃ないし室温 で４日間激しく撹拌した。溶液をヘプタン（４×２５０cm³）で抽出し、未変化 シクロペンタジエンを除去し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（１２×５ ００cm³）で徹底的に抽出した。混合した有機層を１.５cm³まで濃縮し、０℃に 冷却し、炭酸水素ナトリウム冷飽和水溶液（２×２００cm³）で洗浄し、未変化 グリオキシル酸を除去した。水溶液を酢酸エチル（３×５００cm³）で抽出した 。混合した有機層は乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して、蒸発させてラクトン（± ）−１及び（±）−２を黄色流動性油として得、これは貯蔵中に結晶化した（約 ６５％収率）。ＮＭＲ分光法は１：２の比が４：１であることを示した。粗生成 物をメチル第三ブチルエーテルと共に粉砕して油状ラクトン（±）−２を除き、 ラクトン（±）−１（８８g，６２８mモル）を砂色の結晶性固体（ＮＭＲ分光法 により９５％純粋より大）として分離し、これは次の段階に用いることができた 。ジエチルエーテルからの再結晶により、純粋（±）−４−ヒドロキシ−２−オ キサビシクロ［３.３.０］オクト−７−エン−３−オン１を得た。 別に、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（比２：３）を用いるシリカ上の粗 生成物のクロマトグラフィにより、第一フラクション中に、ラクトン（±）−２ ：νmax／cm-¹３４２７，１７６４，１６１５，１１８４，１１１６及び９８６ ：δ_H(ＣＤＣｌ₃)６.１(１Ｈ，m，７−Ｈ又は８−Ｈ)、５.９(１Ｈ，m，８−Ｈ 又は７−Ｈ)、５.５５(１Ｈ，m，１−Ｈ)、４.１５(１Ｈ，d，Ｊ７，４−Ｈ)、 ３.５(１Ｈ，br，s，ＯＨ)及び３.０５−２.５５(３Ｈ，m，５−Ｈ及び２×６− Ｈ)；δ_C(ＣＤＣｌ₃)１７８.２，１３６.９，１２９.２，８７.５，７４.３，４ ４.３及び３６.６を得た。後のフラクションはラクトン（±）−１m.p.６８−６ ９℃：νmax／cm-¹３４４３，３０２３，１７６５，１６１５，及び１１３４； δ_H(ＣＤＣｌ₃)６.３３(１Ｈ，m，７−Ｈ又は８−Ｈ)、５.９３（１Ｈ，m，８− Ｈ又は７−Ｈ)、５.３３(１Ｈ，dt，Ｊ６，２，１−Ｈ)、４.７２(１Ｈ，d，Ｊ ９，４−Ｈ)、３.５(１Ｈ，br，s，ＯＨ)及び３.２１−２.４５(３ Ｈ，m，５−Ｈ及び２×６−Ｈ)；δ_C(ＣＤＣｌ₃)１７７.６，１４０.９，１２７ .４，８６.４，６７.０，４０.４及び３０.７（実験値：Ｃ，５９.９；Ｈ，５. ７。Ｃ₇Ｈ₈Ｏ₃はＣ，６０.０；Ｈ，５.７５％を要する）を含有した。 かくしてヒドロキシラクトン１及び２が比４：１で大量に（１０−２５０ｇ） （粗収率約６５％）得られる。化合物はシリカ上のクロマトグラフィにより分離 し、エピマー中の４−ＯＨの配置はＮＭＲ分光法により明らかにした。エピマー １は粗生成物から結晶化する。次いで微量成分２は粉砕により除去でき、その結 果、１は９５％純度より大で３１％収率で得ることができる。ジエチルエーテル からの再結晶により純粋１を得た。ラクトン１に対する提案された構造の確認は Ｘ線結晶学により得た。 実施例２ 本実施例はヒドロキシラクトン−（±）−４−ヒドロキシ−２−オキサビシク ロ［３.３.０］オクト−７−エン−３−オンの酪酸エステルの加水分解を示す。 （±）−ヒドロキシラクトンエステル（２,３９１kg，エンド：エキソ異性体 の４.５：１比）をリン酸緩衝液（２０Ｌ，０.１ＭＫＨ₂ＰＯ₄）中、２５℃で撹 拌し、１０ＭＮａＯＨを用いｐＨを６.６に調整した。リパーゼ（アマノＰＳ， １２０ｇ）を１Ｌリン酸緩衝液中のスラリーとして加え、次いで混合物をよく撹 拌してエステルを分散させた。混合物は１０ＭＮａＯＨの自動添加によりｐＨ６ .６に調節した。４.８５モル水酸化物の添加後、１０％w／vＮａＣｌを加え、次 いで過剰の酪酸エステルと不溶固体を遠心により除去した。上清を等容量の酢酸 エチルで３回抽出し、有機抽出液を乾燥し（ＭｇＯ₄）、次いで減圧下に元の容 量の５％に濃縮した。メチル第三ブチルエーテルを添加して結晶化を誘発し、５ ℃に冷却後、結晶を濾過により集め、次いでジクロロメタンから再結晶し、＞９ ９％eeの（−）−ヒドロキシラクトン３９６ｇを得た。eeは２５cmパークルＬ− ロイシンカラム（移動相としてヘプタン中４％エタノール，２５４nm，２ml／分 ）上でエナンチオマーを分離するｐ−トルイル酸エステルとして測定した。 実施例３ 本実施例は酢酸ビニル中、（±）−ヒドロキシラクトンのエステル化を示す。 酢酸ビニル（２Ｌ）、（±）−ヒドロキシラクトン（１００ｇ）及びリパーゼ （２８ｇ，アマノＰＳ）を４０℃で７２時間ゆるやかに撹拌した。酵素を濾過に より回収し、次いで酢酸ビニルを減圧下に蒸発させた。メチル第三ブチルエーテ ル（２５０ml）を加えて（＋）−ヒドロキシラクトンの結晶化を生じさせた。こ れを濾過により回収し、＞９９％eeの（＋）−ヒドロキシラクトン１９ｇを得た 。残っているラクトンを１：１トルエン：食塩水（６００＋６００ml）中でエス テルから分配し、有機層を食塩水で２回洗浄した。次いでトルエン層を乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮し、続いてＭｅＯＨ（４００ml）とナトリウムメト キシド（２ｇ）を加えた。１時間撹拌後、酢酸（２ml）を加え、そしてメタノー ルを蒸発させ、酢酸エチル（４００ml）で置き換えた。得られる懸濁液をシリカ ゲルに通して濾過し、次いで濃縮し、メチル第三ブチルエーテルの添加により結 晶化を誘発した。結晶を濾過により回収し、９８％eeの（−）−ヒドロキシラク トン（１８ｇ）を得た。 このようにヒドロキシラクトン１を酵素触媒方法により分割した。特に、ラク トン（±）−１を酢酸ビニル中、シュードモナス・フルオレッセンス リパーゼ （pfl）を用いて部分的にアセチル化した。 実施例４ 生体触媒的加水分解により導いた（−）−ヒドロキシラクトンを３段階でジオ ール（−）−５に変換した。即ち、水素化ナトリウムアルミニウム（１.４ｇ） をテトラヒドロフラン（５０ml）に懸濁し、混合物を加熱還流した。次いでテト ラヒドロフラン（５０ml）中（−）−ヒドロキシラクトン（５.３２ｇ）を２０ 分にわたって添加した。混合物を外界温度まで冷却し、硫酸ナトリウム飽和水溶 液（１５ml）の添加により反応を停止した。固体を濾過により除去し、テトラヒ ドロフラン（５×１０ml）で洗浄した。濾液と洗液の混合物を減圧下に濃縮し、 残った粗トリオール４を１：１のメチル第三ブチルエーテル：飽和食塩水（１０ ０ml）に採った。本二相混合物を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（８.５ ２ｇ）を１０分間にわたり分けて加えた。得られる混合物を１時間撹拌し、次い で固体を濾過により除去し、メチル第三ブチルエーテル（５０ml）で洗浄した。 濾液を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール（５０ml）に溶解した。溶液を０℃に 冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１. ４１ｇ）を２分間にわたり少量づつ加えた。得られる混合物を０℃で１晩撹拌し 、次いで塩化ナトリウムを加えて水性層を飽和し、これを酢酸エチル（３×１０ ０ml）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮す ると粗ジオール（−）−５（３.２７ｇ）が残った。１mmＨｇでの蒸留を用いて ジオールを精製し、一般に（−）−ヒドロキシラクトンから約３５％の収量を与 える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ //(Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:39） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＵＳ (72)発明者 オリーボ、ホレイシオ・エフ イギリス、デボン、イーエックス１・２ピ ーユー、エクセター、レディスミス・ロー ド 31番 (72)発明者 マッケイグ、レイモンド イギリス、ケンブリッジシャー、シービー ４・６イーイー、ミルトン、マンスフィー ルド・クローズ ５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ラクトン４−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３.３.０］オクト−７− エン−３−オン又はそのアシルエステルのエナンチオマー、実質的に遊離の他の エナンチオマー。 ２．それが（−）−エナンチオマーである、請求項１のエナンチオマー。 ３．請求項１又は請求項２で定義されたラクトン又はアシルエステルのエナン チオマーの混合物の分割方法であって、該アシルエステルの生体触媒性エナンチ オ特異的加水分解又は非アシル化ラクトンの生体触媒仲介エナンチオ特異的アシ ル化を含む。 ４．請求項１又は請求項２で定義されたラクトン又はアシルエステルのエナン チオマーの混合物の分割方法であって、該ラクトン機能の生体触媒エナンチオ特 異的加水分解を含む。 ５．生体触媒がリパーゼである、請求項３又は請求項４の方法。 ６．式IV （式中、各ＲはＨ又はアルキルである） の化合物のエナンチオマー。 ７．３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシシクロペンテンの 請求項６のエナンチオマー。 ８．請求項１又は請求項２のエナンチオマーを、基Ｒを導入することができる カルボアニオン求核試薬による処理に付すことを含む、請求項６のエナンチオマ ーの製造方法。 ９．求核試薬がＲＬｉである、請求項８の方法。 10．請求項１又は請求項２のエナンチオマーを還元することを含む、エナンチ オマー形の３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシシクロペンテ ンの製造方法。 11．請求項６又は請求項７のエナンチオマー或いは請求項８ないし１０のいず れかの方法の生成物の脱ヒドロキシメチル化を含む、エナンチオマー形の３−ヒ ドロキシメチル−２−ヒドロキシシクロペンテンの製造方法。 12．生成物が（−）−エナンチオマーである、請求項８ないし１１のいずれか の方法。