JPH08505788A - 生物学的活性分子の表面結合を弱め制御した製造物及びそのための方法 - Google Patents

生物学的活性分子の表面結合を弱め制御した製造物及びそのための方法

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Abstract

(57)【要約】 １つ又はそれ以上の生物学的活性剤と接触して使用するのに適した製造物は、ガラス状炭水化物皮膜によってコーティングされる。このガラス状皮膜は、弱められた表面エネルギを有するコーティングを提供し、生物学的活性剤に対して弱められた結合度を示す。このガラス状炭水化物皮膜の施し方法が開示されており、ガラス状皮膜を製造物の表面に直接的に吸着させる。コーティングされた製造物は、生物学的活性剤との接触が予期される場所でインビトロ及びインビボの双方で使用される。図面は、ホウケイ酸ガラスびんの表面へのインシュリンの結合を弱めることに対する本発明の有効性を示す吸着等温線のグラフである。

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的活性分子の表面結合を弱め制御した製造物及びそのための方法 本願は、1993年１月４日出願の出願番号第08/000,199号同時係属出願の一部継 続出願であり、これは出願番号第07/690,601号出願の一部継続出願、現在の米国 特許第5,178,882号であり、またこれは1990年６月22日出願の出願番号第07/542, 255号同時係属出願の一部継続出願である。 発明の背景 １．発明の技術分野 本発明は、一般的に生物学的活性剤と接触するように計画された物品に関する ものである。このような物品は、インビボで使用するように計画された移植デバ イス及びその他のストラクチャーを含む。また、このような物品は、生物学的活 性剤が物品の表面と継続して接触するような容器、支持物及び運搬システムを含 む。特に、本発明は、生物学的活性剤がこのような物品の表面に結合する程度を 弱め、これによって制御することに関するものである。２．関連技術の記載 たいていの生物学的活性剤は、表面又は薄膜に存在する他の分子と相互に作用 する。それどころか、多くの生物学的システムの有効性は、生物学的活性剤と生 物学的表面との間のある本質的な結合性の存在に依存している。例えば、内皮ラ イニング、受容体埋め込み（receptor-embedded）細胞膜のような生物学的表面 は、高度の親和 （エネルギ）結合性と合体して最高の生物学的機能を達成する。生物学的活性剤 の結合性は本来の生物学的機能に対して必須ではあるが、これらの生物学的活性 剤の非生物学的表面への結合が問題を引き起こすような事態が多い。例えば、凝 析（coagulation）タンパク質フタクターＸＩＩは、健康な血管内皮細胞と結合 する生物学的活性剤である。タンパク質ファクターＸＩＩは、自然に起こる凝析 プロセスにおいて重要な役割を演じる。しかしながら、タンパク質ファクターＸ ＩＩが移植された生物学的材料の表面に結合すると、その結果は人工的代用（pr osthetic）デバイスの血栓症又は血栓性塞栓合併症となるであろう。 生物学的活性剤の弱められた表面結合が望ましいその他の事態のなかには、生 物学的活性剤を運搬するために用いられる容器が含まれる。これらの事態におい ては、活性剤の運搬用容器の壁への結合は、運搬される生産物の歩留まりを低下 させる結果となる。さらに、弱められた結合は、生物学的活性剤の相互作用が合 併症を促進し、デバイスの医学的有用性を低下させる可能性のある血管の人工的 代用において望ましいであろう。例えば、生物学的活性剤のヒッププロステシス （hip prostheses）への表面結合の低下は望ましく、このような活性剤の結合は 、結果として活性剤の変性と臨床的に痛みとデバイスの利用の減少を伴う炎症性 反応の開始となる可能性がある。 生物学的活性剤の表面結合を弱め、これによって制御することが望ましいその 他の事態のなかには、生物学的視覚電子デバイス（opto-electronic device）の 製作が含まれる。これらのデバイスは、光電的、熱的、又はその他の周囲の剌激 に応答する電子運搬生物学的活性分子からの電子的アウトプットを備えているで あろう。これらのデバイスを製作するためには、理想的には限られた数だけの生 物 学的活性分子が固体支持体上に沈積すればよいであろう。さらに、弱め、これに よって制御された生物学的活性分子の結合は、分子の構造的変性という結果を観 念的には招かないであろう。 臨床医学的及び食品サービスデバイスの製造において通常使用される非生物学 的材料のなかには、ポリマー、セラミックス及び金属が含まれるが、これらの多 くは高い表面エネルギを持っている。この高い表面エネルギが、上記のような事 態において、しばしば生物学的活性分子の結合の増加をもたらすが、このような 結合は望ましくない。したがって、このような非生物学的材料に対して、表面エ ネルギを効果的に減らし、これによって生物学的活性剤の望ましくない結合を弱 めるための表面処理の提供が望ましいであろう。 数年来、生物学的活性剤の表面への結合を弱める表面改質剤として使用するた めに種々の材料が開発された。その例のなかには、ポリマー、例えばシリコーン 、ポリスチレン、ポリエチレン、及びポリテトラフルオルエチレンが含まれる。 これらの材料は全て低い表面エネルギを有する。したがって、これらの材料と生 物学的活性剤との間の結合親和力は弱められる。これらの材料は、一般的にかた まった形で用いられ、すなわちデバイス全体がこの材料で作られる。 さらに最近では、異なったアルコールをベースにした化合物が、非生物学的材 料の表面に物理的に吸着されるか、化学的に結合するかして、その後の生物学的 活性剤の表面結合を減らすことが行われた。比較的普通に使用されるもののなか に、ポリエチレングリコール及びソジウムヘパリンがある。タンパク質及びその 他の生物学的活性剤の吸収に対しての抵抗は改良されるが、例示したこの２つの 材料は、それぞれに特有の問題がある。例えば、免疫親和力（immunoaffinity） クロマトグラフィーカラムや電気泳動毛細管のような非 生物学的表面は、ポリエチレングリコールによってコーティングされた。このよ うなコーティングは生物学的活性剤の結合を弱めたが、ポリエチレングリコール の腎臓毒効果はよく証明されている。さらに、ポリエチレングリコールの非生物 学的表面への結合は、種々の形の共有結合化学を介してのみ可能である。 ソジウムヘパリンは、よく知られた反凝析ファクターであって、その使用は相 関的生理学効果を伴う。最もしばしば、ソジウムヘパリンは直接的に、又は種々 の炭素鎖体質顔料（carbon chain extender）を介して間接的に非生物学的表面 に共有結合的に結合する。加えて、ソジウムヘパリンは、非生物学的表面に物理 的に吸収された。その他の表面改質技術は、電気泳動毛細管の燐酸塩モイエティ （moiety）、慣用のシラン、及びポリアクリルイミドによるコーティングを含む 。 非生物学的材料の表面活性を弱めようというその他の企てのなかには、マルト ースのシリカ基質への共有結合的結合が含まれ、追加のシリコーンベースの中間 モイエティ（３−アミノプロピルトリエトキシシラン）が溶融シリカ毛細管壁と 二糖類の双方に共有結合的に結合している。その他のやり方としては、セルロー スを非生物学的表面に吸収させた。特に、メチルセルロースが石英電気泳動管の 内部をコートするのに用いられて、電気浸透を弱め又は取り除いた。メチルセル ロースのコーティングを施すのに用いられるプロトコルは３つのステップを含む 。第一に、電気泳動管を洗剤で洗う。石英表面における洗剤の残りの存在の可能 性は、炭水化物の吸着をブロックするから望ましくない。第２のステップは、ホ ルムアルデヒドとギ酸をメチルセルロース溶液に添加して、コーティング中に存 在する炭水化物分子の交差結合の触媒作用をさせることを含む。最後 に、石英管をメチルセルロースの施用の間に加熱する。 現在、生物学的活性剤と接触して使用するように計画された物品の表面エネル ギを減らすための簡単、迅速かつ効率的な技術に対する強いニーズがある。この 技術は、表面エネルギのレベルを十分に下げ、生物学的活性剤の物品の表面への 結合を弱め、これによって制御することが可能でなければならない。 発明の摘要 本発明によって、生物学的活性剤と接触するように計画された物品に用いられ る材料の表面エネルギを減らすための方法が提供される。本発明には、比較的低 いエネルギのガラス状の炭水化物皮膜によって物品の表面をコーティングするこ とが含まれる。この炭水化物皮膜は、多くの非生物学的材料、例えば金属、セラ ミックス、及びあるポリマーの表面エネルギより十分に低い表面エネルギを有す る。ガラス状の炭水化物皮膜は、表面エネルギの十分な低下をもたらし、この表 面と生物学的活性剤との間の結合エネルギを減少させる。 本発明の１つの特徴として、ガラス状の炭水化物皮膜は吸着によって簡単に物 品の表面に施される。本発明の１つの本質的な面は、物品の表面に実質的に汚染 材料が無いようにしなければならないということである。物品の表面が汚染され ていなければ、ガラス状の炭水化物皮膜はたやすく吸着するということが発見さ れた。清浄な物品表面へのガラス状炭水化物皮膜の吸着の簡単さが、特定のデバ イス又は製造物の表面エネルギを減らすように望まれている多様な事態の使用に 本発明をよく適合させる。 本発明のさらなる特徴として、表面エネルギを減らすのに特に適している炭水 化物皮膜としては、セロビオース、トレハロース、イ ソマルトース、ニストース、スクロース、及び関連したオリゴ糖類を含むことが 見出された。ベーシックな糖に加えて、アロステリックエフェクター（effector ）も、表面エネルギを実質的に低下させる効果的なガラス状炭水化物皮膜を作る ために、単独で又はベーシックな糖と組み合わせて使用できる。 本発明の上述の、及びその他の多くの特徴とこれに付随する利点は、添付した 図面とともに以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解できるであ ろう。 図面の簡単な説明 図１は、ホウケイ酸ガラスびんの表面へのインシュリンの結合を弱めることに 対する本発明の有効性を示す吸着等温線のグラフである。 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、１つ又はそれ以上の生物学的活性剤と接触して使用される製造物に 広く適用できる。製造物はインビボ又はインビトロ使用のために計画できる。本 発明に従って処理されるインビボ使用のために計画された製造物の例には、移植 デバイス、例えば心臓ペースメーカー、電極、中枢神経系フルイドシャント（fl uid shunt）、及び注入ポンプが含まれる。本発明に従う処理に適したインビボ 使用のために計画されたその他の製造物のなかには、経皮的（percutaneous）電 極とトランスコーティカル（transcortical）経皮的整形外科ピンが含まれる。 本発明に従って処理されるインビトロ使用のために計画された製造物には、生物 学的活性剤に対するコンテナー、運搬デバイス、及び生物学的活性剤を含有する 溶液と継続的に接触するように計画された製造物又はデバイスは実質的にいずれ もが含まれる。例示は、静脈注射用溶液バツグ（intravenous fluid solut ion bags）、皮下注射器及び針、食品加工導管、殺虫剤用具、ならびにモータオ イルのかんである。 本発明に従って処理される製造物は、金属、合金、セラミックス、及びポリマ ーで作られる。金属及び合金の特定の例には、ステンレス鋼、金、銀、アルミニ ウム、シリコン及びチタンが含まれる。セラミック材料の特定の例には、ガラス （ホウケイ酸ソーダ及びその他のタイプ）、アルミニウム酸化物、シリコン酸化 物、ジルコン酸化物、シリコン窒化物、及びダイヤモンドが含まれる。ポリマー 材料には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメチルメタク リル酸塩、ポリカーボネート、ポリビニルクロライド、ポリウレタン及びシリコ ーンが含まれる。 本発明に従って、製造物の表面は、ガラス状の炭水化物皮膜によってコーティ ングされる。ガラス状皮膜は、好ましくはセロビオース、トレハロース、イソマ ルトース、ニストース、及び関連したオリゴ糖類のようなベーシック糖のグルー プから選択された糖から作られる。加えて、ガラス状皮膜はアロステリックエフ ェクター、例えばピリドキサール−５−リン酸、又は２，３ホスホグリセリン酸 から作ることができる。所望ならば、ガラス状皮膜は、ベーシック糖と１つ又は それ以上のアロステリックエフェクターの組み合わせから作ることもできる。 本発明に従って、製造物の表面には、ガラス状炭水化物の施用前に汚染物が無 いことが必要である。表面のウルトラクリーニングのために普通用いられる慣用 のいずれの技術も用いることができる。これらの技術には、酸洗い、スーパーク リティカルフルイド（super critical fluid）による洗浄、又は加熱が含まれる 。これらの方法の組み合わせは、プラズマグローディスチャージクリーニング（ pla sma glow discharge cleaning）のようなより手の込んだ技術とともに用いるこ とができる。粒子（particle）クリーニング技術は特に重要ではない。重要なこ とは、コーティングされる表面に実質的に汚染物が無いことである。 清浄な製造物表面のコーティングは、超（ultra）清浄な表面へのガラス状皮 膜の簡単な吸着によって達成される。よく分かるように、表面は、炭水化物の皮 膜が施されるまで清浄であり続けることが必要である。超清浄な高エネルギの表 面は、非常に反応性があって炭水化物以外の非常に多くの材料と結合するであろ う。したがって、洗浄された表面は、ガラス状皮膜が施されるまで、汚染されな いような環境に保持することが必要である。 製造物の表面にガラス状皮膜を施すために、多くの技術を利用することができ る。便利な１つの方法は、製造物を炭水化物の濃厚溶液中に簡単に浸漬すること である。ガラス状の炭水化物の均一なコーティングを施すことができれば、他の 技術も用いることができる。下に位置する高エネルギ表面が実質的に覆われる限 り、皮膜の厚さは特に重要ではない。１ナノメータ以下から１ミクロンまでのオ ーダーの皮膜厚さが適当である。また、ガラス状皮膜は支持材料の表面にパター ンとして施すこともできる。ガラス状皮膜のパターンを有する支持材料表面は、 バイオ／オプト（bio/opto）電気デバイスのようなより複雑なシステムにおいて 有用であろう。ガラカ状皮膜のパターンは、集積回路を作るのに日常使用される フォトエッチング又はその他の化学／マスキング操作を用いて作ることができる 。 本発明は、インビボで使用される製造物やデバイスを処理して、哺乳動物体内 における生物学的活性剤の結合を弱めるのに対して特によく適している。しかし ながら、本発明は、製造物の表面と生物 学的活性剤との間の結合エネルギを減らすことが望ましいいずれの製造物のコー ティングにも用いることができる。例えば、種々の適用のなかには、薬剤の運搬 用びん、投与のための薬剤を収容する管やバッグ、移植される医用デバイス、生 物学的液体を導くために用いられる管（例えば体外（extracorporeal）血液透析 及び体外血液酸素処理）のような製造物のコーティングが含まれる。また、食品 工業に使用される主要な（primary）ステンレス鋼のような製造物も本発明に従 ってコーティングすることができる。例えば、準備された種々の食品を準備用大 桶からかん詰め又はびん詰めアセンブリラインへ送るために使用される導管や配 管は、本発明に従ってコーティングされて、生物学的活性剤の結合を弱める。支 持粒子及びビーズのような生物学的活性分子を留めるために用いられる支持体も コーティングすることができる。 本発明は、ガラス状炭水化物を用いるコーティングによる表面活性の低下の簡 単さが望ましい大規模な手術に対して特によく適している。さらに、炭水化物コ ーティングプロセスの安価性と表面改質炭水化物の豊富なことは、本発明を商業 用として特に適したものとしている。さらに、結果として得られるガラス状炭水 化物表面は、高度に生物適応性を有する（biocompatible）表面であって、ガラ ス状であり、水のようであり、かつ表面結合エネルギが比較的低い。 ガラス貯蔵容器がセロビオースコーティングによってコーティングされる本発 明の例示的実施態様の１例は次のとおりである。 ガラスびん（4,0 ml．）を10 N塩酸中で20分間音波処理し、高性能液体クロマ トグラフィー（HPLC）グレードの水中で十分にゆすいだ。ついで、このびんを21 0℃で少なくとも18時間ガラスウエアオーブン中で焼き、層流フード内で窒素ガ ス下で25℃まで冷却させた。 次に、これらのびんの半分を、500 mMセロビオース溶液中で一夜５℃でインキュ ベートした。インキュベーション後、コーティングしたびんとコーティングしな いびんの双方を滅菌したHPLCグレードの水で３回洗浄した。それから、びんを層 流フード内で乾燥させたのちインシュリン溶液を添加した。 セロビオース処理ガラス表面への生物学的活性分子の表面結合の低下を示すた めに、溶液からのインシュリンのロスを時間的に測定した。清浄な熱処理したび ん（セロビオースコーティングしたものとしないものの双方）をノバリン（Nova 1in）R組み換えインシュリンによって24時間タイムフレーム（time frame）でイ ンキュベートした。pH 6.1リン酸緩衝溶液の10ユニット/mlの濃度が、HPLCによ るDEAEカラム感度をよくするために用いられた。吸着されないインシュリン濃度 は、３分間の平均保持時間で280 mn吸着ピークの積分から計算された。移動相は 、20 mM酢酸バッファ（pH 4.5）であって、リニア0-800 mM NaClグラジエントで 30分間の間隔で1.0ml/分の流速でウォーターズ（Waters）R DEAE ５PWカラムを 通した。決定は３組（in triplicate）からとり、０，２，４，７，18，27時間 で平均した。図面は、組み換えインシュリンに対する吸着等温線で、最初の濃度 10ユニット/mlから、非処理のガラスびんでは６時間後に60％しか回収できなか ったのに対して、セロビオース処理びんでは６時間後にほぼ90%回収できた。回 収パーセントはあとの27時間の間は安定していた。 以上のように本発明の例示的実施態様について記載したが、開示したのはただ 例であって、他の種々の代わり、適用、及び変形を本発明の範囲内で行うことが できるということが当業者によって留意されるべきである。したがって、本発明 は以上に示した特定の実施態様に限定されることなく、次の請求の範囲によって のみ限定され る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０９Ｄ 201/00 ＰＤＣ 7242−4Ｊ // Ｇ０１Ｎ 27/447 33/543 ５２５ Ｕ 8310−2Ｊ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ゲルマン アンドリュー イー. アメリカ合衆国 カリフォルニア州 90036 ロサンジェルス ノーススタンレ ー 418 (72)発明者 スポンスラー エドワード イー. アメリカ合衆国 カリフォルニア州 91505 バーバンク マニングストリート 1921

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．１つ又はそれ以上の生物学的活性剤と接触して使用するのに適した製造物で あって、この製造物はある結合エネルギによって前記生物学的活性剤と結合する 高い表面エネルギを有する表面を含み、前記表面がガラス状炭水化物皮膜によっ てコーティングされ、この炭水化物皮膜は前記表面の該表面エネルギ以下の表面 エネルギを有し、これによって前記表面と前記生物学的活性剤との間の結合エネ ルギを減らすことを特徴とする製造物。 ２．前記表面がセラミック、金属又はポリマーからなることを特徴とする請求項 １に記載の製造物。 ３．前記ガラス状皮膜が、セロビオース、トレハロース、イソマルトース、スク ロース及びニストースからなるベーシック糖のグループから選択された糖からな ることを特徴とする請求項１に記載の製造物。 ４．前記ガラス状皮膜が、ピリドキサール−５−リン酸及び２，３−ホスホグリ セリン酸からなるグループから選択されたアロステリックエフェクターからなる ことを特徴とする請求項１に記載の製造物。 ５．前記ガラス状皮膜がアロステリックエフェクターからなることを特徴とする 請求項３に記載の製造物。 ６．前記製造物が、哺乳動物内に移植される移植デバイスであることを特徴とす る請求項１に記載の製造物。 ７．前記製造物が、生物学的活性剤を含む材料に対するコンテナーであることを 特徴とする請求項１に記載の製造物。 ８．前記表面がガラスであることを特徴とする請求項２に記載の製造物。 ９．前記ガラス状皮膜がセロビオースであることを特徴とする請求項８に記載の 製造物。 １０．前記製造物が、生物学的活性分子に対する支持体を含むことを特徴とする 請求項１に記載の製造物。 １１．前記製造物が、生物学的活性剤を含む材料に対する導管を含むことを特徴 とする請求項１に記載の製造物。 １２．生物学的活性剤と接触して使用するのに適した製造物に存在する表面の表 面エネルギを減らすための方法であって、この方法は前記表面をガラス状炭水化 物皮膜によってコーティングするステップを含み、この炭水化物皮膜は前記表面 の該表面エネルギ以下の表面エネルギを有し、これによって前記表面と前記生物 学的活性剤との間の結合エネルギを減らすことを特徴とする方法。 １３．前記表面がセラミック、金属又はポリマーからなることを特徴とする請求 項１２に記載の方法。 １４．前記ガラス状皮膜が、セロビオース、トレハロース、イソマルトース、ス クロース及びニストースからなるベーシック糖のグループから選択された糖から なることを特徴とする請求項１２に記載の方法。 １５．前記ガラス状皮膜が、ピリドキサール−５−リン酸及び２，３−ホスホグ リセリン酸からなるグループから選択されたアロステリックエフェクターからな ることを特徴とする請求項１２に記載の方法。 １６．前記ガラス状皮膜がアロステリックエフェクターからなることを特徴とす る請求項１４に記載の方法。 １７．前記製造物が、哺乳動物内に移植される移植デバイスであることを特徴と する請求項１２に記載の方法。 １８．前記製造物が、生物学的活性剤を含む材料に対するコンテナーであること を特徴とする請求項１２に記載の方法。 １９．前記表面がガラスであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。 ２０．前記ガラス状皮膜がセロビオースであることを特徴とする請求項１９に記 載の方法。 ２１．前記製造物が、生物学的活性分子に対する支持体を含むことを特徴とする 請求項１２に記載の方法。 ２２．前記製造物が、生物学的活性剤を含む材料に対する導管を含むことを特徴 とする請求項１２に記載の方法。
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