JPH08503929A - 光学的に活性なヒドロキニン１‐（３‐アミノフェニル）‐エタンスルホネート、その製造法および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 光学的に活性なヒドロキニン（アミノ-3-フェニル）-1-エタンスルホネート（Ａ型）、その製造法ならびにコレシストキニンおよびガストリンの拮抗薬として使用できる鏡像異性体の調製用の中間体としての使用。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に活性なヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）- エタンスルホネート、その製造法および使用 本発明は光学的に活性なヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）-エタンスルホ ネート（Ａ型）、その製造法ならびにコレシストキニンおよびガストリンの拮抗 薬として使用できる鏡像異性体の調製用の中間体としての使用に関する。 ヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）-エタンスルホネート（Ａ型）は以下の 方法で製造できる： ａ）アルカリ金属亜硫酸塩を（RS）-1-（1-ブロモエチル）-3-ニトロベンゼ ンに対して作用させ、そしてカリウム塩に転換し、（RS）-カリウム1-（3-ニト ロフェニル）-エタンスルホネートを得、 ｂ）（RS）-カリウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネートをベンジ ルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネートに転換し、そしてＡ 型を単離し、 ｃ）Ａ型ベンジルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネート を還元する。 工程ａ）は水性媒質中にて50℃から100℃の間の温度で、そして好ましくは80 ℃で行うことが特に有利である。 アルカリ金属亜硫酸塩は好ましくは亜硫酸ナトリウム塩またはカリウム塩であ る。 生成物を回収するために、テトラアルキルアンモニウムまたはトリアルキルフ ェニルアルキルアンモニウム塩に転換し、単離し、そして次にカリウム塩型に逆 転換することが好ましい。 工程ｂ）は水性媒質中にリン酸二水素カリウムの存在下で、10から30℃の間の 温度、好ましくは20℃でN-ベンジルキニニウムハライドにより、そして特にクロ ライドにより行われる。 工程ｃ）の還元は一般的に水素圧力下で、パラジウムのような触媒の存在下で 、10℃から30℃の間の温度で行われる。水素は一般的に100kPaの圧力で使用され る。 （RS）-1-（1-ブロモエチル）-3-ニトロベンゼンはE.Felderら、J.Med．Chem. ，13,559（1970）に記載された方法により製造できる。 ヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）-エタンスルホネート（Ａ型）は 式： の化合物の鏡像異性体を製造するための中間体として特に興味深く、 式中Ｙは Ａ）-CH₂-CO-NR₁R₂残基を表し、式中Ｒ₁は（ａ）ハロゲン原子ならびにアル キル、アルコキシ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキル、ニトロ、アルキルチ オ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アシルアミノ、メチレンジオキシ、 ポリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルチオ、フェノキシ、フェニル、ベ ンジル、フェニルアミノおよびCONR₃R₄基（式中、Ｒ₃およびＲ₄は同一または異 なってもよく、水素原子、アルキル、フェニル（ハロゲン原子ならびにアルキル 、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合 によっては置換されてもよい）、インダニル、シクロアルキルアルキル、シクロ アルキルまたはフェニルアルキルを表すか、あるいはＲ₃およびＲ₄は一緒になっ てそれらが結合している窒素原子と、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテ ロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有する飽和または不飽和の単−または多環式複素環を 形成し、そして場合によっては数個のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボ ニル、ジアルキルカルバモイルまたはフェニル基により置換されているか、ある いは場合によっては数個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する4-から5-員のス ピロ単環式環により複素環の炭素原子に結合している）から選択された１つ以上 の置換基により場合によっては置換されてもよいフェニル基を表し；（ｂ）ピリ ジル基、（ｃ）イソキノリル基、（ｄ）キノリル基、（ｅ）キノキサリニル基（ これらの複素環は場合によってはアルキルおよびフェニル基ならびにハロゲン原 子から選択された１つ以上の置換基で置換されてもよい）、（ｆ）アルキル基、 （ｇ）フェニルアルキル基、（ｈ）ナフチル基、（ｉ）5,6,7,8-テトラヒドロナ フチル基、（ｊ）1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、（ｋ）アルコキシカルボニ ルアルキル基、または（ｌ）シクロアルキル基を表し、 Ｒ₂は-CH（R₅）-CO-R₆鎖を表し、式中Ｒ₅は水素原子またはアルキル、アルコキ シカルボニルまたはフェニル基（場合によってはハロゲン原子ならびにアルキル 、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロおよびアミノ基から選択された１つ以上の 置換基により置換されてもよい）を表し、そしてＲ₆はアルコキシ、シクロアル キルオキシ（場合によっては少なくとも１つのアルキル基により置換されてもよ い）、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ポリフルオロ アルキルオキシ、シンナミルオキシおよび-NR₃R₄基を表し、 Ｂ）式： の残基を表し、式中 −Ｒはメチレン、エチレン、SO、SO₂、またはCHOH基あるいは硫黄原子を表し、 Ｒ₇は場合によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいピリジル基 、場合によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいフリル基、場合 によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいチエニル基、場合によ っては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいキノリル基、場合によって は１つ以上のアルキル基により置換されてもよいナフチル基、場合によっては１ つ以上のアルキル基により置換されてもよいインドリル基、あるいはハロゲン原 子およびアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、-CO-NR₁₁R₁₂、-NH-CO-CH₃ 、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基から選択された１つ以上の 置換基により場合によっては置換されてもよいフェニル基を表し、そしてＲ₈は 水素原子を表すか、あるいは −Ｒはメチレン基を表し、Ｒ₇は水素原子を表し、そしてＲ₈はフェニル基を表す か、あるいは −ＲはCHR₁₃基（R₇およびR₈のそれそれは水素原子を表す）のをいずれかを表し 、 −Ｒ₉はアルキル、アルコキシまたはヒドロキシル基から選択された１ つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよいアルコキシカルボニル、 シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、 -CONR₁₄R₁₅、またはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₀は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ₁₃はフェニル基を表し、 −Ｒ₁₁は水素原子、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよび アルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換され てもよいアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₂はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から 選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよいアルキル、 フェニルアルキルまたはフェニル基を表すか、 あるいはＲ₁₁およびＲ₁₂はそれらが結合している窒素原子と、４−９個の炭素原 子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含有する飽和または不飽和の単−ま たは多環式複素環を形成し、そして場合によっては１つ以上のアルキル基により 置換されてもよく、 −Ｒ₁₄は水素原子、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよび アルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換され てもよいアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキ ルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₅はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から 選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよいアルキル、 シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基 を表し、 あるいはＲ₁₄およびＲ₁₅は共にそれらが結合している窒素原子と、４−９個の炭 素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有する飽和または不飽和 の単−または多環式複素環を形成し、そして場合によっては１つ以上のアルキル 基により置換されてもよく、 Ｃ）式： の残基を表し、式中 −Ｒ₁₆は水素またはハロゲン原子、あるいはアルキル、アルキルチオ、ニトロ、 ヒドロキシルまたはシアノ基を表し、 −Ｒ₁₇はアルキル基または-CH（R₅）-CO-R₆残基を表し、 −Ｒ₁₈はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキ シルおよびニトロ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換 されてもよいピリジルまたはフェニル基を表す。 これらの定義において、アルキルおよびアルコキシ基ならびにアルキルおよび アルコキシ部分は好ましくは１−４個の炭素原子を直鎖または分枝鎖中に含有し 、シクロアルキル基および部分は３−６個の炭素原子を含有し、そしてアシル基 は２−４個の炭素原子を含有する。 これらの化合物は国際公開第91/12264号明細書、同91/13907号明細書、同91/1 3874号明細書、仏国特許出願公開第9108675明細書および同9112481号明細書中に コレシストキニンおよびガストリンの拮抗薬として記載されている。 式（Ｉ）の化合物はヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）エタンスルホネート Ａ型から以下の方法で製造できる： ヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）エタンスルホネートＡ型を式： 式中Ｙは式（Ｉ）と同一の意味を有する、 の誘導体と反応させる。 反応は一般的にテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活 性溶媒、塩化溶媒または芳香族溶媒中（例えばベンゼンまたはトルエン）で、20 ℃から溶媒の沸点温度の間の温度で行われる。 式（II）の誘導体は国際公開第91/12264号明細書、同91/13907号明細書、同91 /13874号明細書、仏国特許出願公開第9108675明細書および同9112481号明細書中 に記載された方法により製造できる。 実施例１ ａ）（RS）-カリウム1-（3-ニトロフェニル）エタンスルホネート： 25.3gの（RS）-1-（1-ブロモエチル）-3-ニトロベンゼンを、20.8gの亜硫酸ナ トリウム溶液（260cm³の水中）に加える。反応混合物を80℃で５時間撹拌し、約 25℃に冷却し、そして2.5リットルの0.5Mのリン酸二水素カリウム水溶液中に注 ぐ。40gの硫酸水素tetra-n-ブチルアンモニウムを加える。混合物を500cm³の塩 化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を500cm³の水で２回洗浄し、そして 硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で40℃で濃縮乾固する。得られ た油を65cm³のアセトン中に溶解し、34gのノナフルオロブタンスルホン酸カリウ ム（75cm³のアセトン中）を加える。不溶性の生成物を濾過により分離し、50cm³ の ジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、そして風乾する。26℃より高い温度で融 解する22.4gの（RS）-カリウム-1-（3-ニトロフェニル）エタンスルホネートが このようにして得られ、そのまま引き続いて合成に使用する。NMRスペクトル： （200 MHz;DMSO-d） δ（ｐｐｍ）： １．５０ ［ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：−ＣＨ（ＣＨ ₃）−］ ３．９３ ［ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：−ＣＨ（ＣＨ₃）−］ ７．５９ ［ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｈ５）］ ７．８３ ［ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｈ６）］ ８．１０ ［広い，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｈ４）］ ８．２６ ［広い，ｓ，１Ｈ：−Ｃ₆Ｈ₄₍−Ｈ２）］ （RS）-1-（1-ブロモエチル）-3-ニトロベンゼンは、E.Felderら、J.Med.Chem .，13，559（1970）に記載された方法により製造できる。 ｂ）N-ベンジルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）エタンスルホネート、Ａ型 ； 87gのリン酸二水素カリウムおよび32.4gのN-ベンジルキニニウムクロライドを 、17.2gの（RS）-カリウム1-（3-ニトロフェニル）エタンスルホネート溶液（40 0cm³の水中）に加える。混合物を300cm³の塩化メチレンで２回抽出する。合わせ た有機相を200cm³の水で２回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧 下（2.7kPa）で40℃で濃縮乾固する。得られた固体泡沫を120cm³の2-プロパノー ル中で還流して溶解する。冷却した後、結晶を濾過により分離し、15cm³の2-プ ロパノールで２回洗浄する。350、そして500cm³の2-プロパノールで２回再結晶 した後、約110℃で融解する15.6gのN-ベンジルキニニウム1-（3-ニトロフェニル ）エ タンスルホネート、Ａ型を得る、［α］_D ²⁰＝-151.3°±1.5（C＝1.009％；メタ ノール）。 ｃ）ヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）エタンスルホネート、Ａ型： 1.0gのブラック担持パラジウムを５％濃度で10.4gのN-ベンジルキニニウム1- （3-ニトロフェニル）エタンスルホネート、Ａ型溶液（350cm³のエタノール中） に加える。懸濁液を25℃付近の温度で２時間、水素雰囲気下（100kPa）で震盪す る。触媒を濾過により分離し、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で40℃にて濃縮乾 固する。得られた生成物を２時間、100cm³のジイソプロピルエーテル中で撹拌す る。不溶性生成物を濾過により分離し、20cm³のジイソブロピルエーテルで２回 洗浄し、そして風乾する。このようにして7.7gのヒドロキニン1-（3-アミノフェ ニル）エタンスルホネート、Ａ型が粉末状態で得られ、これをそのまま引き続き 合成に使用する。 NMRスペクトル：（200MHz；CDCl₃；Ａ型）： 応用例 7.7gの10,11-ジヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）エタンスルホネート、Ａ 型（45cm³のジメチルホルムアミド中）を、5.3gの2-｛2-［（1-イミダゾリル） カルボキサミド］-N-（3-メトキシフェニル）アセトアミド｝-N-メチル-N-フェ ニルアセトアミド溶液（360cm³のトルエン中）に加える。反応混合物を還流で５ 時間撹拌し、約25℃に冷却し、そして４００cm³の水に注ぐ。4N水酸化ナトリウ ム水溶液でpHを８に調整する。この水溶液を300cm³の酢酸エチルで３目洗浄し、 そして30gのリン酸二水素カリウムおよび4.6gの硫酸水素tetra-n-ブチルアンモ ニウムを加える。混合物を150cm³の塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で40℃にて濃縮乾固する。 得られた粗生成物を100cm³のジイソプロピルエーテル中で３０分間撹拌する。不 溶性の生成物を濾過により分離し、そして次に10cm³のアセトン中に溶解する。2 .6gのノナフルオロブタンスルホン酸カリウム（6cm³のアセトン中）を加え、次 に5cm³のジイソプロピルエーテルを加える。不溶性樹脂を分離し、そして次に25 cm³のアセトンおよびジイソプロピルエーテルとの混合物中（容量で60/40）で２ 時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により分離し、そして15cm³のアセトンおよ びジイソプロピルエーテル混合物（容量で60/40）で２回洗浄し、そして10cm³の シイソプロピルエーテルで４回洗浄し、そして風乾する。4.1gの（＋）-1-｛3- ｛3-［N-（3-メトキシフェニル）-N-（N-メチル-N-フェニルカルバモイルメチル ）−カルバモイルメチル］ウレイド｝フェニル｝エタンスルホン酸カリウムを得 る、約180℃で融解。［α］_D ²⁰＝＋5.2゜±0.5（Ｃ＝0.806％；メタノール）。 NMRスペクトル：（300MHz；DMSO-d6（-）型） 2-｛2-［（1-イミダゾリル）カルボキサミド］-N-（3-メトキシフェニル）ア セトアミド｝-N-メチル-N-フェニルアセトアミドは次のように製造できる：3.1g の2-［2-アミノ-N-（3-トキシフェニル）アセトアミド］-N-メチル-N-フェニル アセトアミド溶液（30cm³の無水テトラヒドロフラン中）を、3.0gのN,N'-ジイミ ダゾールカルボニル溶液（30cm³の無水テトラヒドロフラン中）に加える。この 溶液を25℃付近の温度で16時間撹拌し、そして次に減圧下（2.7kPa）で40℃にて 濃縮乾固する。残渣を50cm³の酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を30cm³の水で ４回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で40℃ にて濃縮乾固する。酢酸エチルからの再結晶後、146℃で融解する3.5gの2-｛2- ［（1-イミダゾリル）カルボキサミド］-N-（3-メトキシフェニル）アセトアミ ド｝-N-メチル-N-フェニルアセトアミドが得られる。 2-［2-アミノ-N-（3-メトキシフェニル）アセトアミド］-N-メチル-N-フェニ ルアセトアミドは次のように製造できる：1.3gのヒドラジン水和物を5.5gの2-［ N-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミド］-N-メチル-N-フェニ ルアセトアミド溶液（60cm³のメタノール中）に加える。反応混合物を還流で30 分間撹拌し、冷却した後、100cm³の水を加える。混合物を約100cm³に濃縮し、そ して次に2N水酸化ナトリウム水溶液でpHを９に調整し、そして50cm³の酢酸エチ ルで２回抽出する。合わせた有機相を50cm³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で40℃にて濃縮乾固する。3.0gの2-［2- アミノ-N-（3-メトキシフェニル）アセトアミド］-N-メチル-N−フェニルアセト アミドがこのように油状で得られ、これをそのまま引き続き合成に使用する。 2-［N-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミド］-N-メチル -N-フェニルアセトアミドは次のように製造できる：10cm³のジメチルホルムアミ ドを、80.6gの2-［N-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミド］酢 酸懸濁液（900cm³の1,2-ジクロロエタン中）に加え、次に30.2gの二塩化オキサ リルを１時間にわたって加える。混合物を25℃付近の温度で２時間撹拌し、そし て58.6gのＮ−メチルアニリンを45分間にわたって加える。反応混合物を25℃付 近の温度で２時間撹拌し、500cm³の水で２回洗浄し、そして次に300cm³の炭酸水 素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7k Pa）で40℃にて濃縮乾固する。残渣を300cm³のジイソプロピルエーテル中で１時 間撹拌し、不溶性の生成物を濾過により分離し、60cm³のジイソプロピルエーテ ルで３回洗浄し風乾する。137℃で融解する84gの2-［N-（3-メトキシフェニル） -2-フタルイミドアセトアミド］-N-メチル-N-フェニルアセトアミドがこのよう に得られる。 2-［N-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミド］酢酸は次のよ うに製造できる：74.0gのトリフルオロ酢酸を、42.0gのtert-ブチル2-［N-（3- メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミド］酢酸塩溶液（500cm³の塩化 メチレン中）に加える。得られた溶液を還流で５時間撹拌し、そして減圧下（2. 7kPa）で40℃にて濃縮乾固する。残渣を100cm³のジイソプロピルエーテル中で１ 時間撹拌し、不溶性の生成物を濾過により分離し、40cm³のジイソプロピルエー テルで３回洗浄し、風乾する。203℃で融解する36gの2-［N-（3-メトキシフェニ ル）-2-フタルイミドアセトアミド］酢酸がこのように得られる。 tert-ブチル2-［N-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミド］酢 酸塩は次のように製造できる：１4.9gの水素化ナトリウムの油状 懸濁液（60重量％）を、96gのN-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセト アミド溶液（1000cm³無水テトラヒドロフラン中）に30分間にわたって加える。 懸濁液を20℃付近の温度で４時間撹拌し、そして次に72.7gのtert-ブチルブロモ 酢酸を15分間にわたって加える。反応混合物を25℃付近の温度で16時間撹拌し、 50cm³の水でゆっくりと加水分解し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られ た残渣を400cm³の水中で１時間撹拌し、不溶性の生成物を濾過により分離し100c m³の水で３回、100cm³のジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、風乾する。148 ℃で融解する82.0gのtert-ブチル2-［N-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミ ドアセトアミド］酢酸塩がこのように得られる。 N-（3-メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミドは次のように製造で きる：22.0gのトリエチルアミンを26.0gの3-メトキシアニリン溶液（200cm³の塩 化メチレン中）に加え、次に48.0gの2-フタルイミドアセチルクロライド溶液（3 00cm³の塩化メチレン中）を加え、温度を約20℃に維持する。反応混合物をこの 温度で４時間撹拌し、そして次に800cm³の水を加える。不溶性の生成物を濾過に より分離し100cm³の水で３回洗浄し、風乾する。171℃で融解する65.0gのN-（3- メトキシフェニル）-2-フタルイミドアセトアミドがこのように得られる。 2-フタルイミドアセチルクロライドはW.GrassmannおよびE.Schulte-Uebbingに よりChem．Ber.，83，244-247（1950）に記載された方法により製造できる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年７月２１日 【補正内容】 応用例 7.7gのヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）エタンスルホネート、Ａ型（45cm³ のジメチルホルムアミド中）を、5.3gの2-｛2-［（1-イミダゾリル）カルボキ サミド］-N-（3-メトキシフェニル）アセトアミド｝-N-メチル-N-フェニルアセ トアミド溶液（360cm³のトルエン中）に加える。反応混合物を還流で５時間撹拌 し、約25℃に冷却し、そして400cm³の水に注ぐ。4N水酸化ナトリウム水溶液でpH を８に調整する。この水溶液を300cm³の酢酸エチルで３回洗浄し、そして30gの リン酸二水素カリウムおよび4.6gの硫酸水素tetra-n-ブチルアンモニウムを加え る。混合物を150cm³の塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグ ネシウム上て乾燥し、減圧下（2.7kPａ）て40℃にて濃縮乾固する。得られた粗 生成物を100cm³のジイソプロピルエーテル中で30分間撹拌する。不溶性の生成物 を濾過により分離し、そして次に10cm³のアセトン中に溶解する。2.6gのノナフ ルオロブタンスルホン酸カリウム（6cm³のアセトン中）を加え、次に5cm³のジイ ソプロピルエーテルを加える。不溶性樹脂を分離し、そして次に25cm³のアセト ンおよびジイソプロピルエーテルとの混合物中（容量で60/40）で２時間撹拌す る。不溶性生成物を濾過により分離し、 請求の範囲 １．ａ）アルカリ金属亜硫酸塩を、水性媒質中で、50℃から100℃の間の温度で （RS）-1-（1-ブロモエチル）-3-ニトロベンゼンに対して作用させ、そしてカリ ウム塩に転換し、（RS）-カリウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネート を得、 ｂ）（RS）-カリウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネートを、融点 が約110℃であり、そして旋光度がα²⁰ _Dが−151.3゜±1.5（Ｃ＝1.009％；メタ ノール）であるベンジルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネー トに、リン酸二水素カリウムの存在下で水性媒質中で、10から30℃の間の温度で N-ベンジルキニニウムハライドにより転換し、そして生成物を2-プロパノールか らの再結晶により単離し、 ｃ）ｂ）で得られたＡ型ベンジルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）-エタ ンスルホネートを加圧下の水素により、触媒の存在下で、10から30℃の間の温度 で還元する、 工程を含んで成る方法により得ることができる光学的に活性なヒドロキニン1-（ 3-アミノフェニル）エタンスルホネート（Ａ型）。 ２．ａ）アルカリ金属亜硫酸塩を、水性媒質中で、50℃から100℃の間の温度で （RS）-1-（1-ブロモエチル）-3-ニトロベンゼンに対して作用させ、そしてカリ ウム塩に転換し、（RS）-カリウム1-（３-ニトロフェニル）-エタンスルホネー トを得、 ｂ）（RS）-カリウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネートを、融点 が約110℃であり、そして旋光度がα²⁰ _Dが−151.3゜±1.5（Ｃ＝1.009％；メタ ノール）であるベンジルキニニウム1-（3- ニトロフェニル）-エタンスルホネートに、リン酸二水素カリウムの存在下で水 性媒質中で、10から30℃の間の温度でN-ベンジルキニニウムハライドにより転換 し、そして生成物を2-プロパノールからの再結晶により単離し、 ｃ）ｂ）で得られたＡ型ベンジルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）-エタ ンスルホネートを加圧下の水素により、触媒の存在下で、１０から30℃の間の温 度で還元する、 工程を含んで成ることを特徴とする光学的に活性なヒドロキニン1-（3-アミノフ ェニル）-エタンスルホネート（Ａ型）の製造法。 ３．工程ａ）が80℃で行われる、請求の範囲第２項記載の製造法。 ４．工程ａ）において、生成物がテトラアルキルアンモニウムまたはトリアルキ ルフェニルアルキルアンモニウム塩に転換され、そして次にカリウム塩に転換さ れ回収される請求の範囲第２項記載の製造法。 ５．操作が100kPaの水素圧で行われる請求の範囲第２項記載の製造法。 ６．式： 式中Ｙは Ａ）-CH₂-CO-NR₁R₂残基を表し、式中Ｒ₁は（ａ）ハロゲン原子ならびにアル キル、アルコキシ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキル、ニトロ、アルキルチ オ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アシルアミノ、メチレンジオキシ、 ポリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルチオ、フェノキシ、フェニル、ベ ンジル、フェニルアミノおよびCONR ₃ R₄基（式中、Ｒ₃およびＲ₄は同一または異なってもよく、水素原子、アルキル 、フェニル（ハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基 から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよい）、イ ンダニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルまたはフェニルアルキル基 を表すか、あるいはＲ₃およびＲ₄は共にそれらが結合している窒素原子と、４− ９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有する飽和また は不飽和の単−または多環式複素環を形成し、そして場合によっては数個のアル キル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイルまたはフェ ニル基により置換されてもよく、あるいは場合によっては数個のヘテロ原子（Ｏ 、Ｓ、Ｎ）を含有する４-から５-員のスピロ単環式環により複素環の炭素原子に 結合している）から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換され てもよいフェニル基を表し；（ｂ）ピリジル基、（ｃ）イソキノリル基、（ｄ） キノリル基、（ｅ）キノキサリニル基（これらの複素環は場合によってはアルキ ルおよびフェニル基ならびにハロゲン原子から選択された１つ以上の置換基て置 換されてもよい）、（ｆ）アルキル基、（ｇ）フェニルアルキル基、（ｈ）ナフ チル基、（ｉ）5,6,7,8-テトラヒドロナフチル基、（ｊ）1,2,3,4-テトラヒドロ ナフチル基、（ｋ）アルコキシカルボニルアルキル基、または（１）シクロアル キル基を表し、 Ｒ₂は-CH（R₅）-CO-R₆鎖を表し、式中Ｒ₅は水素原子またはアルキル、アルコキ シカルボニルまたはフェニル基（場合によってはハロゲン原子ならびにアルキル 、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロおよびアミノ基から選択された１つ以上の 置換基により置換されてもよい）を表し、そし てＲ₆はアルコキシ、シクロアルキルオキシ（場合によっては少なくとも１つの アルキル基により置換されてもよい）、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニ ルアルキルオキシ、ポリフルオロアルキルオキシ、シンナミルオキシおよび-NR₃ R₄基を表し、 Ｂ）式： の残基を表し、式中 −Ｒはメチレン、エチレン、SO、SO₂、またはCHOH基あるいは硫黄原子を表し、 Ｒ₇は場合によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいピリジル基 、場合によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいフリル基、場合 によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいチエニル基、場合によ っては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいキノリル基、場合によって は１つ以上のアルキル基により置換されてもよいナフチル基、場合によっては１ つ以上のアルキル基により置換されてもよいインドリル基、あるいはハロゲン原 子およびアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−CO-NR₁₁R₁₂、−NH-CO-CH₃ 、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基から選択された１つ以上 の置換基により場合によっては置換されてもよいフェニル基を表し、そしてＲ₈ は水素原子を表すか、あるいは −Ｒはメチレン基を表し、Ｒ₇は水素原子を表し、そしてＲ₈はフェニル 基を表すか、あるいは −ＲはCHR₁₃基（Ｒ₇およびＲ₈のそれぞれは水素原子を表す）のをいずれかを表 し、 −Ｒ₉はアルキル、アルコキシまたはヒドロキシル基から選択された１つ以上の 置換基により場合によっては置換されてもよいアルコキシカルボニル、シクロア ルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、-CONR₁₄R₁₅ 、またはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₀は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ₁₃はフェニル基を表し、 −Ｒ₁₁は水素原子、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよび アルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換され てもよいアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₂はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から 選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよいアルキル、 フェニルアルキルまたはフェニル基を表すか、 あるいはＲ₁₁およびＲ₁₂はそれらが結合している窒素原子と、４−９個の炭素原 子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含有する飽和または不飽和の単−ま たは多環式複素環を形成し、そして場合によっては１つ以上のアルキル基により 置換されてもよく、 −Ｒ₁₄は水素原子、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよび アルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換され てもよいアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキ ルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₅はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から 選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよいアルキル、 シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基 を表し、 あるいはＲ₁₄およびＲ₁₅はそれらが結合している窒素原子と、４−９個の炭素原 子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有する飽和または不飽和の単 −または多環式複素環を形成し、そして場合によっては１つ以上のアルキル基に より置換されてもよく、 Ｃ）式： の残基を表し、式中 −Ｒ₁₆は水素またはハロゲン原子、あるいはアルキル、アルキルチオ、ニトロ、 ヒドロキシルまたはシアノ基を表し、 −Ｒ₁₇はアルキル基または-CH（R₅）-CO-R₆残基を表し、 −Ｒ₁₈はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキ シルおよびニトロ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換 されてもよいピリジルまたはフェニル基を表す、 の化合物の活性な鏡像異性体調製用の請求の範囲第１項記載の化合物の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．光学的に活性なヒドロキニン1-（3-アミノフェニル）-エタンスルホネート （Ａ型）。 ２．ａ）アルカリ金属亜硫酸塩を（RS）-1-（1-ブロモエチル）-3-ニトロベンゼ ンに対して作用させ、そしてカリウム塩に転換し、（RS）-カリウム1-（3-ニト ロフェニル）-エタンスルホネートを得、 ｂ）（RS）-カリウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネートをベンジ ルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネートに転換し、そしてＡ 型を単離し、 ｃ）Ａ型ベンジルキニニウム1-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホネート を還元する 工程を含んで成ることを特徴とする光学的に活性なヒドロキニン1-（3-アミノフ ェニル）-エタンスルホネート（Ａ型）の製造法。 ３．工程ａ）が水性媒質中で、50℃から100℃の間の温度で行われる、請求の範 囲第２項記載の製造法。 ４．工程ａ）が80℃で行われる、請求の範囲第２および３項のいずれか１項記載 の製造法。 ５．工程ａ）において、生成物がテトラアルキルアンモニウムまたはトリアルキ ルフェニルアルキルアンモニウム塩に転換され、そして次にカリウム塩に転換さ れ回収される請求の範囲第２ないし４項のいずれか１項記載の製造法。 ６．工程ｂ）がN-ベンジルキニニウムハライドにより、リン酸二水素カリウムの 存在下で、水性媒質中、10−30℃の間の温度で行われる請求の範囲第２ないし５ 項のいずれか１項記載の製造法。 ７．還元工程ｃ）が加圧下の水素により、触媒の存在下で、10−30℃の間の温度 で行われる請求の範囲第２ないし６項のいずれか１項記載の製造法。 ８．操作が100kPaの水素圧で行われる請求の範囲第７項記載の製造法。 ９．式： 式中Ｙは Ａ）-CH₂-CO-NR₁R₂残基を表し、式中Ｒ₁は（ａ）ハロゲン原子ならびにアル キル、アルコキシ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキル、ニトロ、アルキルチ オ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アシルアミノ、メチレンジオキシ、 ポリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルチオ、フェノキシ、フェニル、ベ ンジル、フェニルアミノおよびCONR₃R₄基（式中、Ｒ₃およびＲ₄は同一または異 なってもよく、水素原子、アルキル、フェニル（ハロゲン原子ならびにアルキル 、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合 によっては置換されてもよい）、インダニル、シクロアルキルアルキル、シクロ アルキルまたはフェニルアルキル基を表すか、あるいはＲ₃およびＲ₄は共にそれ らが結合している窒素原子と、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子 （Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有する飽和または不飽和の単−または多環式複素環を形成し 、そして場合によっては数個のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、 ジアルキルカルバモイルまたはフェニル基により置換されてもよく、あるいは場 合によっては数個のヘテロ原 子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する4-から5-員のスピロ単環式環により複素環の炭素原 子に結合している）から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換 されてもよいフェニル基を表し；（ｂ）ピリジル基、（ｃ）イソキノリル基、（ ｄ）キノリル基、（ｅ）キノキサリニル基（これらの複素環は場合によってはア ルキルおよびフェニル基ならびにハロゲン原子から選択された１つ以上の置換基 で置換されてもよい）、（ｆ）アルキル基、（ｇ）フェニルアルキル基、（ｈ） ナフチル基、（ｉ）5,6,7,8-テトラヒドロナフチル基、（ｊ）1,2,3,4-テトラヒ ドロナフチル基、（ｋ）アルコキシカルボニルアルキル基、または（ｌ）シクロ アルキル基を表し、 Ｒ₂は-CH（R₅）-CO-R₆鎖を表し、式中Ｒ₅は水素原子またはアルキル、アルコキ シカルボニルまたはフェニル基（場合によってはハロゲン原子ならびにアルキル 、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロおよびアミノ基から選択された１つ以上の 置換基により置換されてもよい）を表し、そしてＲ₆はアルコキシ、シクロアル キルオキシ（場合によっては少なくとも１つのアルキル基により置換されてもよ い）、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ポリフルオロ アルキルオキシ、シンナミルオキシおよび-NR₃R₄基を表し、 Ｂ）式： の残基を表し、式中 −Ｒはメチレン、エチレン、SO、SO₂、またはCHOH基あるいは硫黄原子を表し、 Ｒ₇は場合によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいピリジル基 、場合によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいフリル基、場合 によっては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいチエニル基、場合によ っては１つ以上のアルキル基により置換されてもよいキノリル基、場合によって は１つ以上のアルキル基により置換されてもよいナフチル基、場合によっては１ つ以上のアルキル基により置換されてもよいインドリル基、あるいはハロゲン原 子およびアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、-CO-NR₁₁R₁₂、-NH-CO-CH₃ 、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基から選択された１つ以上の 置換基により場合によっては置換されてもよいフェニル基を表し、そしてＲ₈は 水素原子を表すか、あるいは −Ｒはメチレン基を表し、Ｒ₇は水素原子を表し、そしてＲ₈はフェニル基を表す か、あるいは −ＲはCHR₁₃基（R₇およびR₈のそれぞれは水素原子を表す）のをいずれかを表し 、 −Ｒ₉はアルキル、アルコキシまたはヒドロキシル基から選択された１つ以上の 置換基により場合によっては置換されてもよいアルコキシカルボニル、シクロア ルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、-C0NR₁₄R₁₅ 、またはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₀は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ₁₃はフェニル基を表し、 −Ｒ₁₁は水素原子、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シおよびアルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては 置換されてもよいアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₂はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から 選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよいアルキル、 フェニルアルキルまたはフェニル基を表すか、 あるいはＲ₁₁およびＲ₁₂はそれらが結合している窒素原子と、４−９個の炭素原 子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含有する飽和または不飽和の単−ま たは多環式複素環を形成し、そして場合によっては１つ以上のアルキル基により 置換されてもよく、 −Ｒ₁₄は水素原子、あるいはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよび アルキルチオ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換され てもよいアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキ ルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ₁₅はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から 選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されてもよいアルキル、 シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基 を表し、 あるいはＲ₁₄およびＲ₁₅はそれらが結合している窒素原子と、４−９個の炭素原 子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有する飽和または不飽和の単 −または多環式複素環を形成し、そして場合によっては１つ以上のアルキル基に より置換されてもよく、 Ｃ）式： の残基を表し、式中 −Ｒ₁₆は水素またはハロゲン原子、あるいはアルキル、アルキルチオ、ニトロ、 ヒドロキシルまたはシアノ基を表し、 −Ｒ₁₇はアルキル基または_-CH（R₅）-CO-R₆残基を表し、 −Ｒ₁₈はハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキ シルおよびニトロ基から選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換 されてもよいピリジルまたはフェニル基を表す、 の化合物の鏡像異性体調製用の請求の範囲第１項記載の化合物の使用。