HUT73492A - Optically active hydroquininium-(amino-3-phenyl)-1-ethanesulfonate, preparation and use thereof - Google Patents

Optically active hydroquininium-(amino-3-phenyl)-1-ethanesulfonate, preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT73492A
HUT73492A HU9500709A HU9500709A HUT73492A HU T73492 A HUT73492 A HU T73492A HU 9500709 A HU9500709 A HU 9500709A HU 9500709 A HU9500709 A HU 9500709A HU T73492 A HUT73492 A HU T73492A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
phenyl
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
HU9500709A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500709D0 (en
Inventor
Claude Guyon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9500709D0 publication Critical patent/HU9500709D0/hu
Publication of HUT73492A publication Critical patent/HUT73492A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát az optikailag aktív hidrokininium-[ 1- (3-amino-fenil)-etánszulfonát] (A forma), az előállítására szolgáló eljárás és intermedierként kolecisztokinin (CCK) és gasztrin antagonista vegyületek enantiomerjeinek előállítására való alkalmazása képezi.
A hidrokininium-[ 1-(3-amino-fenil)-etánszulfonát] -ot (A forma) a következő eljárással állíthatjuk elő:
a) (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt egy alkálifém-szulfittál reagáltatunk, és a terméket, adott esetben, káliumsóvá alakítjuk abból a célból, hogy (RS)-kálium-[ l-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát]-ot kapjunk,
b) az (RS)-kálium-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] -ot (benzil-kininium)-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] -tá alakítjuk át, és elválasztjuk az A formát,
c) a (benzil-kininium)-[ 1 - ( 3-nitro-f enil) -etáns zul f onát] A formát redukáljuk.
Az a) lépést különösen előnyös vizes oldatban végrehajtani 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80°C-on.
Az alkálifém-szulfit előnyösen nátrium- vagy kálium-szulf it.
A termék kinyerésének előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, hogy azt (tetraalkil-ammónium)- vagy [ trialkil-(fenil-alkil)-ammónium] -sóvá alakítjuk, izoláljuk, majd káliumsóvá alakítjuk tovább.
A b) lépést előnyösen (N-benzil-kininium)-halogeniddel, főképpen kloriddal hajtjuk végre kálium-dihidrogén-foszfát jelenlétében vizes közegben 10°C és 30°C közötti, előnyösen 20°C körüli hőmérsékleten.
• · · ·
A c) lépés szerinti redukciót általában nyomás alatt hidrogénatmoszférában végezzük hidrogénező katalizátor, például palládium jelenlétében, 10°C és 30°C közötti hőmérsékleten. Előnyösen 100 kPa hidrogénnyomást alkalmazunk.
Az (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt E.Felder és mtsai [ J. Med. Chem., 13, 559 (1970)] módszere szerint állíthatjuk elő .
A hidrokininium-[ 1-(3-amino-fenil)-etánszulfonát] A forma különösen értékes, mint az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
Y jelentése
A) -CH2~CO-NRj_R2 általános képletű csoport, amelyben
R]_ jelentése a) adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, (hidroxi-polifluor)-alkil-, nitro-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, karboxi-, acil-amino-, metiléndioxi-, polifluor-alkoxi-, trifluor-metil-tio-, fenoxi-, fenil-, benzil-, fenil-amino- és/vagy CONR3R4 általános képletű csoporttal — amelyben
R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi- és/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, indanil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil·-, fenil-alkil-csoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust • · · alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkil-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, dialkil-karbamoil- és/ vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy a heterociklus egy szénatomjához egy 4-5 tagú, adott esetben egy vagy több heteroatomot (O,S,N) tartalmazó spiromonociklus kapcsolódhat — helyettesített fenilcsoport, b) piridilcsoport, c) izokinolilcsoport, d) kinolilcsoport, e) kinoxalinilcsoport — amely heterociklusok adott esetben egy vagy több alkil-, fenilcsoporttal és/vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve —, f) alkilcsoport, g) fenil-alkil-csoport, h) naftilcsoport, i) 5,6,7,8-tetrahidronafti 1-csoport,
j) 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport, k) alkoxi-karbonil-alkil-csoport vagy 1) cikloalkil-csoport;
R2 jelentése -CH(R5)-CO-Rg általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, nitroés/vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; és
Rg jelentése alkoxi-csoport, adott esetben legalább egy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkoxi-csoport, cikloalkil-alkoxi-, fenil-alkoxi-, (polifluor-alkoxi)-, cinnamil-oxi-, és -NR3R4 általános képletű csoport; vagy
B) (a) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése metilén-, etilén-, SO-, SO2~, CHOH-csoport, vagy kénatom; és
R7 jelentése adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NRg ]_R12 általános képletű csoporttal, -NH-CO-CHg-csoporttal, trifluor-metil- és/vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport; és
Rg jelentése hidrogénatom; vagy
R jelentése metiléncsoport; és
R7 jelentése hidrogénatom; és
Rg jelentése fenilcsoport; vagy
R jelentése CHR]_3 általános képletű csoport; és
R7 és Rg jelentése külön-külön hidrogénatom;
Rg jelentése alkoxi-karbonil-, cikloalkoxi-karbonil-, cikloalkil-alkoxi-karbonil-csoport, -CONR14R15 általános képletű csoport, vagy adott esetben egy vagy több alkil-, alkoxi- és/vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenil-
port, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alk.il-, alkoxi- és/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxiés/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
R]_]_ és R]_2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak,
4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (0,N) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített;
RZ4 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi- és/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R]_5 jelentése alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi- és/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
Rj_4 és R]_5 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak,
4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített; vagy
C) (b) általános képletű csoport, amelyben RZg jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, alkil-, alkil- —tio—, nitro-, hidroxi- vagy cianocsoport;
Rj_7 jelentése alkilcsoport, vagy -CH (R5)-CO-Rg általános « ·
• « · · képletű csoport;
R]_8 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, karboxi- és/vagy nitrocsoporttal helyettesített piridil- vagy fenilcsoport — enantiomerjeinek előállítására használható intermedier.
A fenti meghatározásokban az alkil- és alkoxi-csoportok és az alkil- és alkoxi-egységek előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- és alkoxicsoportok, a cikloalkil-csoportok és -egységek előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportok, az acilcsoportok előnyösen 2-4 szénatomos acilcsoportok.
A fenti vegyületeket a WO91/12264, WO91/13907, WO91/13874,
FR9108675 és a FR9112481 szabadalmi iratok ismertetik, mint kolecisztokinin és gasztrin antagonista hatású anyagokat.
Az (I) általános képletű vegyületek a hidrokininium-[ l—(3 — -amino-fenil)-etánszulfonát] A formából a következő eljárás szerint állíthatók elő:
a hidrokininium-[ 1-(3-amino-fenil)-etánszulfonát] A formát egy (II) általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése az (I)
általános képletű vegyuletben meghatározottal azonos —
reagáltatunk.
E reakciót általában inért oldószerben (például
tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban) , klórozott oldó-
szerben, aromás oldószerben (például benzolban, toluolban) 20°C és az oldószer forrásponjta közötti hőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek a WO91/12264, WO91/13907, WO91/13874, FR9108675 és FR9112481 szabadalmi iratokban ismertetett eljárások szerint állíthatók elő.
• •44 <44 · • · » *
. példa :
a) (RS)-Kálium-[ 1-( 3-nitro-fenil) -etánszulf onát]
20,8 g nátrium-szulfit 260 ml vízzel készített oldatához
25,3 g (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt adunk. A reakcióelegyet 80°C hőmérsékleten 5 óra hosszat kevertetjük, majd körülbelül 25°C-ra lehűtjük, és 2,5 liter 0,5 M kálium
-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük. Hozzáadunk 40 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot. A keveréket háromszor 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat kétszer
500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk
A kapott olajos maradékot 65 ml acetonban feloldjuk, és hozzáadjuk 34 g kálium-(nonafluor-butánszulfonát) 75 ml acetonnal készült oldatát. A kivált terméket szűréssel az oldatból kinyerjük, háromszor 50 ml diizopropil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezen a módon 22,4 g (RS)-kálium-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszufonát] -ot kapunk, amely 260°C fölötti hőmérsékleten olvad, és ebben az állapotában használjuk fel a szintézis további lépéseiben.
1HNMR spektrum: (200 MHz; DMSO-dg) δ (ppm) :
I, 50 [ d, J= 7Hz, 3H: -CH (CH3) -]
3, 93 [ q. J= 7Hz, 1H: -CH (CH3) -]
7, 59 [ t, J= 8Hz, 1H: -C6H4 (-H5)]
7, 83 [ d, J= 8Hz, 1H: -C6H4 (-H6)]
8, 10 [ d széles, J=8 Hz, 1H: -C6H4
8, 26 [ s széles, 1H: -C6H4 (-H2)]
ν··· «4 · w« 9
Az (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt E.Felder és mtsai [ J. Med. Chem., 13, 559 (1970)] módszere szerint állíthatjuk elő .
b) (N-Benzil-kininium)-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] , forma:
17,2 ml vízzel g (RS)-kálium-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] 400 készített oldatához 87 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 32,4 g
N-benzil-kininium-kloridot adunk.
Az elegyet kétszer
300 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa)
40°C-on szárazra pároljuk. A kapott habszerű maradékot
120 ml izopropil-alkoholban a forrás hőmérsékletén feloldj uk.
után a kivált kristályokat leszűrjük és kétszer 15 ml izopropil-alkohollal mossuk. Ezután először 350 ml, majd 500 ml izopropil-alkoholból végzett, egymás utáni átkristályosítással
15,6 g (N-benzil-kininium)-[ 1-(3-nitro-(fenii)-etánszulfonát]
A formát kapunk, amelynek oldvadáspontja körülbelül 110°C. [aÚ0 = -151,3°±1,5 (c=l, 0009%; metanol) .
c)Hidrokininium-[ 1-(3-amino-fenil)-etánszulfonát] , A forma:
10,4 g (N-benzil-kininium)-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] A formájának 350 ml etanollal készített oldatához 1,0 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk. A szuszpenziót hidrogénatmoszférában (100 kPa) 25°C körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott maradékot 100 ml diizopropiléterben 2 óra hosszat kevertetjük. A kivált terméket szűréssel kinyerjük, kétszer 20 ml diizopropil-éterrel mossuk és levegőn • · · · · száritjuk. Ezen a módon 7,7 g hidrokininium-[ l-(3-amino
-fenil)-etánszulfonát] A formát kapunk por alakban, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során .
1-HNMR spektrum: (200 MHz; CDCI3, A forma) (ppm):
0,
1, 00 -1, 30 [ mt, 3H: 1H (Q)-5-CH2 és (Q) -10-· CH2]
1,57 [ mt, 1H: 1H (Q)-3-CH2]
1,75 [ d, J=7Hz, 3H: -CH(CH3)-]
1, 65 -2, 10 [mt, 4H: 1H (Q)-5-CH2, 1H (Q)-3 -ch2,
8-CH<]
2,40 -2, 75 [ mt, 2H: 1H (Q)-6-N-(CH2 -) és 1H (Q) -
3, 15 [ mt, 1H: 1H (Q)>N7-(CH2 -) ]
3, 32 [ mt, 1H; (Q) 2-CH]
3, 48 [ mt, 1H; (Q)>N6-(CH2-)]
3, 99 [ s, 3H: (Q)-OCH3]
4, 04 [ q. J=7Hz, 1H: -CH(CH3)-J
5, 69 [ s, 1H: (Q) -O9-C (H) <]
6,48 [ mt, 1H: -C6H4(-H4)]
6, 93 [ mt, 2H: -C6H4(-H6) és (-H5)]
7, 00 [ szé les, 1H: -C6H4(-H2)]
7, 17 [ d, J=2Hz, 1H: (Q) (-H5' )]
7,31 { dd, J=8,5 és 2,5Hz, 1H: (Q)( -H7' )]
7, 62
7-N- (CH2-)]
J=5Hz,
1H: (Q)(-H3')J (Q)-4-CH<, (Q)7, 96 [ d,
J=8,5Hz, 1H: (Q) (-H8' )]
8, 70
ALKALMAZÁSI PÉLDA
5,3 g 2 — {2—[ (1-imidazolil)-karboxamido] -N-(3-metoxi-fe- nil)-acetamido}-N-metil-N-fenil-acetamid 360 ml toluollal készített oldatához 7,7 g hidrokininium-[ 1-(3-amino-fenil)-etánszulfonát] A forma 45 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük körülbelül 25°C-ra és 400 ml vízbe öntjük. Az elegy pH-ját vizes 4M nátrium-hidroxid-oldattál 8-ra állítjuk. A vizes oldatot háromszor 300 ml etil-acetáttal mossuk, majd 30 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 4,6 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk hozzá.Az elegyet háromszor 150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket 100 ml diizopropil-éterben 30 percig kevertetjük. A kivált terméket kiszűrjük, és 10 ml acetonban feloldjuk. Az oldathoz 2,6 g kálium-(nonafluor-butánszulfonát) 6 ml acetonnal készített oldatát, majd 5 ml diizopropil-étert adunk. A kiváló ragacsos terméket elkülönítjük, és két órán át 25 ml aceton/diizopropil-éter elegyben (60:40 térfogat arányú) kevertetjük. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, kétszer 15 ml aceton/diizopropil-éter eleggyel (60:40 térfogat arányú), továbbá négyszer 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezen a módon 4,1 g ( +)-kálium-[ 1-(3-{3-[ N-(3-metoxi-fenil)-N-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-karbamoil-metil] -ureido}-fenil)-etánszulfonát]-ot kapunk,
180°C-on olvad.
[a]2 D°= -5,2°±0,5 (c=0, 806%; metanol).
amely körülbelül • · • · ·
-^-HNMR spektrum: (300 MHz; DMSO-dg, (-) forma) δ (ppm) :
1,43 [ d, J=7Hz, 3H: -CH(CH3)-J
3,18 [ s széles, 3H: -N(CH3)-]
3, 60 [ mt, 1H: -CH (CH3) -]
3,65 [d széles, J=5Hz, 2H: -CO (CH2) NH-]
3,79 (s, 3H: -OCH3)
4,09 [ mf, 2H: -CO(CH2) N< ]
6,28 [t széles, J=5Hz
1H: -NH-]
6,86 [ d, J=7,5 Hz, 1H: -C6H4(-H4) N~(3-metoxi-fenil) ]
6,95-7,15 [ mt, 4H aromás)
7,17 [ (s széles, 1H: -CgH4(-H2) N-(3-metoxi-fenil) ]
7,30-7,50 (mt, 11H: aromás)
8,80 (s széles, 1H : -CO-NH-Ar) .
A 2 — {2—[ (1-imidazolil)-karboxamido] -N-(3-metoxi-fenil)-acetamido)-N-metil-N-fenil-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,0 g N,N'-karbonil-diimidazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 3,1 g 2-[ 2amino-N-(3-metoxi-fenil)-acetamido] -N-metil-N-fenil-acetamid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 16 órán át 25°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk, és a kapott oldatot négyszer 30 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Etil-acetátból történő átkristályosítás után 3,5 g 2 — { 2 —[ (1• · · ·
-imidazolil)-karboxamido] -N-(3-metoxi-fenil)-acetamido)-N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk, amely 146°C-on olvad.
A 2-[ 2-amino-N-(3-metoxi-fenil)-acetamido] -N-metil-N-fenil-acetamidot a következőképpen állítjuk elő: 5,5 g 2—[N—(3— -metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -N-metil-N-fenil-acetamid 60 ml metanollal készített oldatához 1,3 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakció elegyet kevertetjük, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűtés után 100 ml vizet adunk hozzá. A keveréket körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk, majd pH-ját vizes 2M nátrium-hidroxid-oldattál 9re állítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ezen a módon 3,0 g 2-[ amino-N-(3-metoxi-fenil)-acetamido] -N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk olaj alakjában, amelyet ebben az állapotában használunk fel a további szintézisek során.
A 2-[ N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -N-metil-N-fenil-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 80,6 g 2-[ N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -ecetsav 900 ml
1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához 10 ml dimetil-formamidot, majd egy óra alatt 30,2 g oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 25°C körüli hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd 45 perc alatt 58,6 g N-metil-anilint adunk hozzá. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd kétszer 500 ml vízzel, ezután 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml • · · · • · · diizopropil-éterrel egy órán át kevertetjük, a nem oldódó terméket leszűrjük, háromszor 60 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. Ezen a módon 84 g 2-[ N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk, amely 137°C-on olvad.
A 2-[ N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 42,0 g 2-[ N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -ecetsav-terc-butil-észter 500 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 74,0 g trifluor-ecetsavat adunk. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órát forraljuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml diizopropil-éter hozzáadásával egy órát kevertetjük, a fel nem oldódott terméket leszűrjük, háromszor 40 ml diizopropil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezen a módon 36 g 2-[N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -ecetsavat kapunk, amely 203°C-on olvad.
A 2-[ N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -ecetsav-terc-butil-észtért a következőképpen állíthatjuk elő: 96 g N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamid 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 30 perc alatt hozzáadunk 14,9 g (60 súly %-os) olajos nátrium-hidrid szuszpenziót. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 4 órát kevertetjük, majd 15 perc alatt 72,7 g bróm-ecetsav-terc-butil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 25°C körüli hőmérsékleten 16 órát kevertetjük, majd óvatosan 50 ml víz adagolásával hidrolizáljuk, ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 400 ml víz hozzáadásával egy órát kevertetjük, a fel nem oldódott terméket leszűrjük, háromszor • · ··*··· · · •· ·· · ·· »
100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml diizopropil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezen a módon 82,0 g 2-[N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamido] -ecetsav-terc-butil-észtert kapunk, amely 148°C-on olvad.
Az N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 26,0 g 3-metoxi-anilin 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 22,0 g trietil-amint adunk, majd a hőmérsékletet 20°C korul tartva, a reakcióelegyhez 48,0 g 2-ftáliimido-acetil-klorid 300 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet a jelzett hőmérsékleten 4 órát kevertetjük, majd 800 ml vizet adunk hozzá. A kivált terméket leszűrjük, háromszor 100 ml vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezen a módon 65,0 g N-(3-metoxi-fenil)-2-ftálimido-acetamidot kapunk, amely 171°C-on olvad.
A 2-ftálimido-acetil-kloridot W.Grassmann és E. Schulte-Uebbing módszere szerint állíthatjuk elő [ Chem. Bér., 8 3, 244-247, (1950)] .

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Optikailag aktív hidrokininium-[ 1-(3-amino-fenil)-etán szulfonát] (A forma), amelyet a következő lépésekből álló eljárás szerint állíthatunk elő:
    a) (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt egy alkálifém-szulfittal reagáltatunk vizes közegben, 50 és 100°C közötti hőmérsékleten, majd a terméket káliumsóvá alakítva (RS)-kálium-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] -ot nyerünk,
    b) az (RS)-kálium-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] -ot egy
    N-benzil-kininium-halogenid segítségével, vizes közegben, kálium-dihidrogén-foszfát jelenlétében 10 és 30°C közötti hőmérsékleten (benzil-kininium) -[ 1-(3-nitro-fenil)-etán szulfonát] -tá alakítjuk, és izopropil-alkoholból végzett átkristályosítással kinyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja körülbelül 110°C, és optikai forgatása: [al2 n° = -151,3°±1,5 (c=1,0009%; metanol),
    c) a b) lépésben nyert (benzil-kininium)-[ 1-(3-nitro-fenil)-
    -etánszulfonát] A formát nyomás alatti hidrogénézés se1, egy katalizátor jelenlétében,
    10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, redukáljuk.
    Eljárás az optikailag aktív hirokininium-[ l-(3-amino-fenil)-etánszulfonát] (A forma) előállítására, azzal jellemezve, hogy:
    a) (RS)-1-(1-bróm-etil)-3-nitro-benzolt egy alkálifém-szulfittal reagáltatunk vizes közegben, 50 és 100°C közötti hőmérsékleten, majd a terméket káliumsóvá alakítva (RS)-kálium-[ 1-(3-nitro-fenil)-etánszulfonát] -ot nyerünk,
    b) az (RS)-kálium-[ 1-( 3-nitro-fenil)-etánszulfonát] -ot egy • · · · · · • · • ·· • · •· • ·· • · · * • · ·
    N-benzil-kininium-halogenid segítségével, vizes közegben, kálium-dihidrogén-foszfát jelenlétében 10 és 30°C közötti hőmérsékleten (benzil-kininium)-[ 1-( 3-nitro-fenil)-etánszulfonát] -tá alakítjuk, és izopropil-alkoholból végzett átkristályosítással kinyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja körülbelül 110°C és optikai forgatása: [al2° = -151,3°±1,5 (c=l, 0009%; metanol),
    c) a b) lépésben nyert (benzil-kininium)-[ 1-(3-nitro-fenil)-
    -etánszulfonát] A formát nyomás alatti hidrogénezéssel, egy katalizátor jelenlétében, 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, redukáljuk.
  2. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépés kivitelezése 80°C hőmérsékleten történik.
  3. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben a terméket (tetraalkil-ammónium)- vagy [ trialkil-(fenil-alkil)-ammónium] -sóvá, majd káliumsóvá alakítva nyerjük ki.
  4. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben 100 kPa hidrogénnyomást alkalmazunk.
  5. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    Y jelentése
    A) -CH2-CO-NR1R2 általános képletű csoport, amelyben
    Rj_ jelentése a) adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, (hidroxi-polifluor)-alkil-, nitro-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, karboxi-, acil-amino-, metiléndioxi-, polifluor-alkoxi-, trifluor-metil-tio-, fenoxi-, fenil-, benzil-, fenil-amino- és/vagy CONR3R4 általános képletű csoporttal — amelyben
    R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi- és/vagy alkiltio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, indanil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkil-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, dialkil-karbamoil- és/ vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy a heterociklus egy szénatomjához egy 4-5 tagú, adott esetben egy vagy több heteroatomot (O,S,N) tartalmazó spiromonociklus kapcsolódhat — helyettesített fenilcsoport, b) piridilcsoport, c) izokinolilcsoport, d) kinolilcsoport, e) kinoxalinilcsoport — amely heterociklusok adott esetben egy vagy több alkil-, fenilcsoporttal és/vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve —, f) alkilcsoport, g) fenil-alkil-csoport, h) naftilcsoport, i) 5,6,7,8-tetrahidronaftil-csoport, j) 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport, k) alkoxi-karbonil-alkil-csoport vagy 1) cikloalkil-csoport;
    R2 jelentése -CH(R5)-CO-Rg általános képletű csoport, amelyben
    R5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, csoport vagy adott esetben egy • · · • · · · · • · · · · · · • * · ·· ···· « · · • · · • « · *« * alkoxi-karbonilvagy több halógénatommal, alkil-, és/vagy aminocsoporttal helyettesített ienilcsoport és
    Rg jelentése alkoxi-csoport, adott esetben legalább egy alkilcsoporttal helyettesített cikloalkoxi-csoport cinnamil-oxi-, és
    -NR3R4 általános képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben jelentése metilén-, etilén-,
    CHOH-csopo rt, vagy kénatom;
    és
    R?
    jelentése adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített indolilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoporttal, -CO-NR4 ]_R]_2 általános képletű csoporttal, -NH-CO-CH3-csoporttal, trifluor-metil- és/vagy trifluor-metoxi-csoporttal helyettesített ienilcsoport;
    és
    R8 jelentése hidrogénatom; vagy
    R jelentése metiléncsoport; és
    R7 jelentése hidrogénatom; és
    Rg jelentése fenilcsoport; vagy
    R jelentése CHR]_3 általános képletű csoport; és
    R7 és Rg jelentése külön-külön hidrogénatom;
    Rg jelentése alkoxi-karbonil-, cikloalkoxi-karbonil-, cikloalkil-alkoxi-karbonil-csoport, -CONR44R45 általános képletű csoport, vagy adott esetben egy vagy több alkil-, alkoxi- és/vagy , hidroxicsoporttál helyettesített fenilcsöpört;
    R10 j elentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R43 jelentése fenilcsoport;
    j elentése hidrogénatom vagy alkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi- és/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
    R12 jelentése alkil-, fenil-alkil-csoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxiés/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    R]_l és R]_2 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak,
    4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy poli ciklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített;
    R44 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-alkil·-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi- és/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
    Rj_5 jelentése alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi- és/vagy alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
    RZ4 és R]_5 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos heterociklust alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített; vagy
    C) (b) általános képletű csoport, amelyben
    Rj_6 jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, alkil-, alkil—tio—, nitro-, hidroxi- vagy cianocsoport;
    RZ7 jelentése alkilcsoport, vagy -CH(R5)-CO-Rg általános képletű csoport;
    RZg jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, karboxi- és/vagy nitrocsoporttal helyettesített piridil- vagy fenilcsoport — enantiomerjeinek előállítására.
HU9500709A 1992-09-11 1993-09-06 Optically active hydroquininium-(amino-3-phenyl)-1-ethanesulfonate, preparation and use thereof HUT73492A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9210839A FR2695641B1 (fr) 1992-09-11 1992-09-11 (Amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa préparation et son utilisation.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500709D0 HU9500709D0 (en) 1995-04-28
HUT73492A true HUT73492A (en) 1996-08-28

Family

ID=9433404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500709A HUT73492A (en) 1992-09-11 1993-09-06 Optically active hydroquininium-(amino-3-phenyl)-1-ethanesulfonate, preparation and use thereof

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5625066A (hu)
EP (1) EP0659184B1 (hu)
JP (1) JPH08503929A (hu)
KR (1) KR950703560A (hu)
AT (1) ATE134632T1 (hu)
AU (1) AU678388B2 (hu)
CA (1) CA2144158A1 (hu)
DE (1) DE69301662T2 (hu)
DK (1) DK0659184T3 (hu)
ES (1) ES2083874T3 (hu)
FR (1) FR2695641B1 (hu)
GR (1) GR3019144T3 (hu)
HU (1) HUT73492A (hu)
IL (1) IL106965A (hu)
NO (1) NO950723D0 (hu)
NZ (1) NZ255451A (hu)
RU (1) RU95108885A (hu)
WO (1) WO1994006792A1 (hu)
ZA (1) ZA936605B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2695643B1 (fr) * 1992-09-11 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'uréido-acétamide, leur préparation et les médicaments les contenant.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093498A (en) * 1983-04-01 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Trifluoromethylbenzyl containing quaternary salts
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
CA2072981A1 (fr) * 1990-02-09 1991-08-10 Jean-Dominique Bourzat N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1991013874A1 (fr) * 1990-03-07 1991-09-19 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2682381B1 (fr) * 1991-10-10 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de benzodiazepine, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69301662T2 (de) 1996-09-05
DE69301662D1 (de) 1996-04-04
FR2695641B1 (fr) 1994-11-25
EP0659184A1 (fr) 1995-06-28
NO950723L (no) 1995-02-24
HU9500709D0 (en) 1995-04-28
GR3019144T3 (en) 1996-05-31
ES2083874T3 (es) 1996-04-16
EP0659184B1 (fr) 1996-02-28
US5625066A (en) 1997-04-29
DK0659184T3 (da) 1996-03-18
IL106965A (en) 1997-04-15
AU4965693A (en) 1994-04-12
WO1994006792A1 (fr) 1994-03-31
ZA936605B (en) 1994-03-29
IL106965A0 (en) 1993-12-28
FR2695641A1 (fr) 1994-03-18
CA2144158A1 (fr) 1994-03-31
NZ255451A (en) 1996-11-26
KR950703560A (ko) 1995-09-20
ATE134632T1 (de) 1996-03-15
JPH08503929A (ja) 1996-04-30
AU678388B2 (en) 1997-05-29
RU95108885A (ru) 1997-01-10
NO950723D0 (no) 1995-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0477049B1 (fr) Dérivés d&#39;amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1115719B1 (fr) Derives d&#39;amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2822827A1 (fr) Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JPH04352757A (ja) アミノ酸誘導体
FR2732967A1 (fr) 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0647629B1 (fr) 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2188253B8 (fr) Dérivés de l&#39;indol-2-one disubstitués en 3, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH08507292A (ja) チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤
FR2562076A1 (fr) A-aminoacides substitues, leur fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant
BG105002A (bg) Сукцинамидни инхибитори на интерлевкин - 1 бета конвертиращ ензим
TW200825056A (en) New compounds
EP0309324A1 (fr) Procédé de synthèse d&#39;alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides
EP1420028A2 (fr) Procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
EP1242389A2 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT73492A (en) Optically active hydroquininium-(amino-3-phenyl)-1-ethanesulfonate, preparation and use thereof
EP2396320B1 (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one substitues en position 3, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2750991A1 (fr) Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
FR2941946A1 (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US5523469A (en) Optically active alkylammonium 1-(3-aminophenyl)-ethanesulphonate derivatives, their preparation and their use
CA2098929A1 (en) Amines, process for their preparation, as well as medicaments containing these compounds
HUT51292A (en) Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance
EP0347313B1 (fr) Ethers de la 2-amino-7-hydroxytétraline
WO2000051973A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
EP0072757A1 (fr) Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment