JPH08500327A

JPH08500327A - 酵素及び光により活性化する複数の薬剤を同時に供給するための薬剤供給システム

Info

Publication number: JPH08500327A
Application number: JP5512746A
Authority: JP
Inventors: コペセック、ジンドリッチ; クリニック、ナンシー
Original assignee: ユニバーシティー・オブ・ユタ
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1993-01-21
Publication date: 1996-01-16
Also published as: HU9402142D0; US5258453A; EP0621880A1; PL172184B1; KR100217186B1; FI943430A; DK0621880T3; ATE184201T1; HUT68082A; FI943430A0; WO1993014142A1; AU663167B2; RU94038047A; EP0621880A4; EP0621880B1; DE69326322T2; AU3593093A; CA2128330A1; DE69326322D1

Abstract

(57)【要約】コポリマ担体に結合された抗癌薬剤及び光活性化可能薬剤の両方を含有する温血動物の癌組織処理のための組成物が、（Ａ）コポリマ担体に結合された抗癌薬剤及び光活性化可能薬剤の両方を有する該コポリマ担体、（Ｂ）一方のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合された抗癌薬剤を有し、他方のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合された光活性化可能薬剤を有するコポリマ担体の混合物、及び（Ｃ）（Ａ）及び（Ｂ）の組合せよりなる群から選ばれた成員からなる。前記抗癌薬剤は、温血動物の血流内では安定であるが、細胞内リソソーム酵素による加水分解に対して感応性の側鎖によって前記ポリマ担体に結合される。前記光活性化可能薬剤は、前記等しい分解可能な側鎖または非分解可能な結合によって結合されている。ポリマ担体は所望に応じて標的部分を含む。細胞吸水によって、ポリマ高分子を標的とされた癌細胞内に投与することによって、通常遊離薬剤によって誘発される副作用を減少することができる。抗癌剤が効果を発揮するために、癌細胞内でのコポリマの適切な取り込みのための次の投与が、ある時間遅れの後に行われる。次に適切な波長とエネルギの電源が用いられ、光活性化可能薬剤を活性化する。抗癌剤と光活性化可能薬剤との組み合わされた効果によって、少ない投与量及び副作用でより多くの癌細胞を破壊することができる。

Description

【発明の詳細な説明】酵素及び光により活性化する複数の薬剤を同時に供給するための薬剤供給システム発明の技術分野本発明は、改善された治療効果を有するポリマ薬剤を用いてネオプラスティック疾患（ｎｅｏ−ｐｌａｓｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ）を治療する技術に関する。これらの薬剤は、２つまたは複数の異なる薬剤が結合したポリマの組合せからなるものであって、その薬剤の１つが光により活性化する性質を有する。組合せとは、光活性剤（光により活性化する薬剤）を含む一つのコポリマと、アンチネオプラスティック薬剤を含むもう一つのコポリマとの混合物、或いは光活性剤及びアンチネオプラスティック薬剤が同一のポリマ分子に結合しているような単一のコポリマを意味する。このような組合せは、ネオプラスティック疾患の治療にとって有用である。ポリマは、適当な標的分子部分（ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｉｅｔｙ）を含むものであってよい。光により活性可能な薬剤は、非分解性の或いは酵素により分解される結合によりポリマキャリアに結合されているものであってよい。アンチネオプラスティック薬剤は、血流中に於ては安定であるが、ライソソーム的酵素によって切断されるような結合を介してポリマキャリアに結合されている。このような構造を有する場合には、これら両薬剤は、体内に於て同一の分布を有することから、殆ど同時に同一のセルに入り込む。ポリマ鎖に結合していない２つの低分子量薬剤を組み合わせた治療の場合には各薬剤の体内に於ける分布が異なる点に於て、これとは根本的に異なるものである。しかも、両薬剤は、細胞のライソソーム室に到達した後、酵素により分解される結合により結合された薬剤が、ライソソーム酵素の作用によってキャリアから解放され、ライソソーム膜を経て細胞質内に拡散する。光により活性化する薬剤は、非活性のまま保持される。適当な波長の光が照射された後に初めてこの薬剤は活性化する。光源としては、レーザ、化学蛍光反応その他の適宜な光源を用いることができる。この方法の主な利点の一つは、両薬剤の作用を最適化し得ることにある。第１の抗癌剤（例えばアドリアマイシン）のライソソーム酵素による切断に基づく解放の速度は、例えばオリゴペクチドシーケンスなどの側分子鎖の構造によって制御することができる。Ｐ．Ｒｅｊｍａｎｏｖａｅｔａｌ．，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８４，２００９（１９８３）参照。適当な時間が経過した後、光が照射され、光により活性化される薬剤が活性化される。これによって、第一の抗癌剤によって破壊されなかったセルを死滅させる。本発明はキモセラピー（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）に対して抵抗する癌細胞の量を減少させ、腫瘍の再発の可能性を大幅に減少させる。この方法は、現在知られている治療法よりも、多数の薬剤に対する耐性を有する細胞（ＭＤＲ）を巧く治療する上で高い可能性を備えている。この方法が用いられたとき、セルの内部即ちＭＤＲセル中への薬剤の輸送が阻害された場合でも、細胞中に於ける薬剤の濃度が高められる。適当な照準能力を有する分子部分（即ち細胞の表面の抗原或いは受容器に対して補完的な構造を有する分子部分）が結合している場合、細胞内及び細胞外の作用の組合せにより薬剤の効能が高められる（細胞内の作用は上記したメカニズムに基づき進行し、細胞外の作用はプラズマ膜上に於て行われる）。ポリマ薬剤は細胞の表面（受容器／光源）に結合し、内部化されない場合がある。しかしながら、照射を行った後、光により活性化する薬剤は、遊離酸素を発生させ、その結果膜を損傷させることにより、最終的には細胞を死滅させる。背景技術キモセラピーに於て用いられる低分子量薬剤の多くは、細胞膜を介するランダムな拡散によりあらゆる形式の細胞中に急速に入り込む。このような選択性の欠如は、所望の目標となる組織に於ける薬剤の有効量を減少させ、場合によっては好ましくない副作用を引き起こす。細胞による薬剤の取り込みが急激であるため、治療効果は持続性を有さない。しかも、糸球体濾過作用により、血流中から薬剤が急速に除去される。低分子量生物活性分子が溶解性ポリマキャリアに共有結合していることにより、糸球体濾過及び単純な拡散による細胞取り込みを防止することができる。薬剤の取り込みは、飲細胞作用として知られる基層（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の選択的なメカニズムが可能なセルに限って行われる。飲細胞作用に於ては、細胞の膜の領域が巨大分子を包み込み、内向きに分離することにより、捕捉された物質を含む自由な細胞内袋（ｖｅｓｉｃｌｅ）を形成する。このような、取り込み機構に於ける差異は、治療効果が必要とされる細胞に対して薬剤を選択的に送り込むことを可能にする。さらにもう一つの違いは、ポリマに結合しているか或いは自由な状態にあるかに応じて、これら２種類の分子のその後に辿る運命に見出すことができる。拡散により細胞内に入り込んだ低分子量の分子は細胞のあらゆる部分に向けて移動するが、飲細胞作用を経た後の巨大分子は、その細胞内袋に閉じ込められた状態で、加水分解酵素が存在する細胞のライソソーム室にむけて直接輸送される。薬剤のキャリアに於けるリンクがライソソーム加水分解を受け易いものであるようなポリマ薬剤の飲細胞作用による取り込みは、生物活性分子の制御された細胞内解放のための機構を実現し、この生物活性巨大分子を標的となる細胞のサイトプラズマ内に出現させることができる。このような薬剤システムの設計に付随する理論上の考慮は最近になってＪ．Ｋｏｐｅｅｃｅｋによる”ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＴａｉｌｏｒ−ｍａｄｅＳｏｌｕｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｉｃＣａｒｒｉｅｒｓ”、ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｂｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９８４）に於て議論されている。このようなシステムを設計するためには、２つの基準を満足しなければならない。第一に、制御されたライソソーム加水分解を行うが、血流中に於ける酵素の作用に耐え得るような薬剤キャリアリンクを考案しなければならない。第二に、薬剤供給システムは、治療効果が必要とされる標的細胞によっては取り込まれるが他の細胞によってはなるべく取り込まれないようなものでなければならない。基本的には３種類の飲細胞作用が存在する。液体相、吸着及び受容器媒介作用である。液体相飲細胞作用は最も一般的な形式であって、溶解性性の巨大分子及び溶質が液体の粒として細胞内に入り込む。全ての場合ではないとしても、多くの有核細胞は、細胞外領域から物質を内部化するために液体相飲細胞作用を用いる。これは構成（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ）プロセスと呼ばれる。なぜなら、食細胞作用に於けるような食作用とは異なり、細胞がそのプラズマ膜の断片を常に取り込む点に於て連続的であるからである。吸着飲細胞作用も比較的選択性を伴わないプロセスである。しかしながら、この場合は巨大分子は細胞膜上に物理的に（非選択的に）吸着され、さらに重積作用（ｉｎｖａｇｉｎａｔｉｏｎ）により細胞に取り込まれる。受容器媒介（ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）飲細胞作用は群を抜いて最も特定的な形式の飲細胞作用であって、細胞表面の受容器と補完的なマーカを備えた巨大分子を、その受容器に結合させ、次に細胞の内部へと内部化する。このように、ホルモン、輸送タンパク質、分解のために変質したタンパク質、成長ファクタ及びある種の抗体などの巨大分子が、細胞外の液体から細胞により取り込まれる。受容器媒介飲細胞作用の利点は、他のメカニズムに比較して、高い濃度のリガンドを特定のセル内にて内部化することができる点にある。このような態様に関わらず、飲細胞作用により巨大分子が内部化されると、溶解物は二次的なリソソームへと送り込まれ、そこでさまざまな方法により分解されかつ細胞により分配される。当然ながら、液体相飲細胞作用プロセスに際しては、細胞の表面のマーカ区別しない取り込みが行われることから、細胞には、脂質やタンパク質を細胞膜へとリサイクルするための機構が備えられている。飲細胞作用プロセスは、巨大分子に対してある程度の選択性を与えるものであるが、分子量を変更することにより選択性を最適化し、巨大分子内に特定の標的分子部分を導入することにより高度の標的能力を達成することができる。細胞は、特定決定子（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ）として知られるある種の分子を認識し、それに作用を及ぼすような特定の受容器及び細胞光源を、その表面に備えている。高い細胞標的能力は、治療効果が必要とされる細胞の形式により定められる決定子をポリマ薬剤中に含有させることにより達成することができる。このように、標的能力を有し、細胞内薬剤解放を行うような薬剤供給システムは次のような特徴を備えていることを必要とする。（ａ）ポリマを体内から除去するのを容易にするためにライソソーム加水分解を行い得るのが好ましいような非活性なポリマキャリア（ｂ）細胞外加水分解に抵抗するが、制御されたライソソーム加水分解を行うような分解可能な薬剤キャリアリンク、及び（ｃ）所望に応じて最適な標的能力を有する分子部分。キャリアとして天然の巨大分子が用いられたが、合成ポリマは、最適な細胞の選択性を実現するために容易に分子量を調節することができ、多くの天然巨大分子とは異なり、免疫原性を有していないなどの利点を有する。また、これらは、より容易に商業生産が可能である。Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ：Ｎ−（２− ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）に基づく合成ポリマを薬剤キャリアとして用いる可能性が提案されている。米国特許第４，０６２，８３１号及び同第４，０９７，４７０号参照。このようなポリマは、水溶性であって高い生物学的適応性を有する。さらに、Ｎ −メタクリロイル・オリゴペプチド（Ｎ−ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）のＰ−ニトロフェニルエステル（Ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｅｓｔｅｒｓ）を組み込むことにより、それらを、第一次アミノグループを含む多数の薬剤と組み合わせることが可能となる。ポリマ分子鎖は、最適な分子量を実現し、生物学的に分解可能なクロスリンクを用いることにより、体内からの除去を容易にするようにポリマを分解するための手段を提供するために、ゲルポイント以下のレベルにクロスリンクすることができる。ライソソーム酵素はペプチドリンクを加水分解する能力を備えた多数のプロテイナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ）を含んでいるため、アミド結合により生物学的に活性な分子をポリマ分子鎖に直接結合することは、ライソソーム加水分解の可能性を提供するように見える。実際にはそうでもないことが見出だされている。しかしながら、薬剤とキャリアとの間に介在するペプチドスペーサは、さまざまな速度の範囲内に於てライソソーム酵素により分解されることが見出だされている。実際に切断された結合は、必ずしも常にそうであるとも言えないが、通常、薬剤とそれに隣接するアミノ酸との間に発生する。薬剤の解放速度でもある加水分解の速度は、ペプチドスペーサ内に残留するアミノ酸の数及び性質に強く依存することが見い出された。２つよりも少ない数のアミノ酸のスペーサは、一般にライソソーム加水分解されない。ライソソーム内に存在することが知られているチオルプロテイナーゼ（ｔｈｉｏｌ−ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ）の既知の基層の特定性に適合するように設計されたペプチドスペーサが特に効果的に切断される。グリコプロテイン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）を、ガラクトースを終端とするオリゴ糖側分子鎖を与えるように変質させることにより、肝臓の実質細胞内に於けるグリコプロテインの蓄積を劇的に増大させることが示された。ガラクトース分子部分は、肝臓細胞のプラズマ膜上に位置する受容器に対して作用する特定決定子として機能する。これにより、特に治療が困難であるとされる癌の一つであるヘパトーム（ｈｅｐａｔｏｍａ）に対して薬剤の照準を定めるための有望なメカニズムを提供する。しかも、アミド結合によりＨＰＭＡコポリマに結合されたガラクトースも同様な結果を与え、食細胞膜上の受容器がグリコサイド（ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）のみならずＮ−アセチルガラクトースアミン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−ｇａｌａｃｔｏｓｅａｍｉｎｅ）に於けるガラクトース分子部分を識別することを示している。他のいくつかの認識システムが知られており、例えばＫｕｐｆｆｅｒ細胞及びマクロファージのＮ−アセチル−グルコースアミン／マンノース認識システムや、繊維芽細胞のフォスフォヘキソス（ｐｈｏｓｐｈｏｈｅｘｏｓｅ）識別システムが知られている。もう一つの可能な標的メカニズムとしては、適当な光源性受容器を有する細胞により特定されるような抗体に対してポリマ薬剤を結合することからなる。薬剤の分子は免疫グロブリンに直接結合されているが、これは薬剤の活性を喪失させ、抗体の活性を喪失させ或いは抱合物の溶解性を損なうことにつながる。さらにもう一つの標的メカニズムとしては、目標となる形式の細胞に対して選択的に結合するような、トランスフェリン、メラノサイト刺激ホルモンなどのホルモン或いはタンパク質などを含むことがある。目標となるポリマ薬剤を、加水分解されたペプチドスペーサにより合成することが好ましいことは従来技術（上記したＫｏｐｅｃｅｋ論文）に於て言及されているが、満足できる速度で細胞内に於て薬剤を制御された状態で解放することができるペプチドスペーサの特定や、所望の細胞受容器に対して良好な標的能力を有するようなリンクグループ／決定子の組合せを特定することは依然として研究中である。上記したように、ペプチドスペーサのライソソーム加水分解の速度は、アミノ酸残査の数及び性質の両者に依存する。これは、立体因子及び構造的因子の両者の反映である。２乃至４個のアミノ酸の残査を含むスペーサの終端部の加水分解の速度は、一般に、存在する残査の数に依存し、このことは、ポリマ分子鎖と酵素との間のステアリン相互作用（ｓｔｅａｒｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）のためであると考えられている。与えられた長さのペプチドについて、加水分解の速度は、アミノ酸残査の性質（及びシーケンス）に依存する。この依存性は、ペプチドスペーサの切断の原因となるライソソーム酵素の基層に依存する性質によるものである。基層との間で反応を引き起こす酵素の領域は酵素の活性部位として知られている。活性部位は、基層を結合する働き及び例えば切断と言った反応の触媒としての２つの働きを果たす。タンパク質分解酵素とペプチドとの複合体の構造の研究によれば、これらの酵素の活性部位は比較的大きなものであって、ペプチドに於けるいくつかのアミノ酸残査に結合している。このように、ペプチド鎖に於ける特定の結合は、切断された結合の近傍に於ける構造の性質のみならず、切断された結合から比較的離れたアミノ酸残査の性質にも依存し、加水分解に対して酵素を特定の位置に保持するために重要な働きを果たす。現在までのところ、ライソソーム酵素の活性部位の詳細な構造は依然として決定されておらず、これは、ポリマ薬剤に於てライソソーム加水分解を適当な速度で実施するようなペプチドスペーサの調整するための障害となっている。従来技術の説明Ｋｏｐｅｃｅｋらに１９９１年８月６日に付与された米国特許第５，０３７，８８３号明細書には、ペプチドリンクを介して生物学的に活性な分子に結合した非活性なポリマキャリアの薬剤抱合物について記載されている。抱合物は、抗体、単糖類、二糖類或いはタンパク質と言った標的メカニズムをも含んでいる。この米国特許は、終端部がアドリアマイシン、ダウノマイシン或いはメルファランと言った抗癌剤を終端部とするオリゴペプチドシーケンスを含み、ガラクトサミン（ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、フコシラミン（ｆｕｃｏｓｙｌａｍｉｎｅ）、アンチＴｈｙ１．２抗体、アンチＩａ抗体等の標的となる分子部分に結合されたＮ−（２−ハイドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体が、ポリマを含まない低分子量薬剤に比較して高い治療効果を有することを表示している。特に、（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙオリゴペプチドシーケンスを介して結合された）薬剤としてアドリアマイシンを、目標的分子部分としてギャラクトサミンを含む抱合物について記載されている。この米国特許は、単一の生物学的に活性な分子部分及び標的分子部分を備えたポリマにその記載が限定されている。Ｊ．Ｄ．ＳｐｉｋｅｓによるＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅｏｆＰｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｋ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ，ｅｄ．，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８８，ｐｐ７９−１１０は、特定の波長の光により活性化され、最終的には極めて活性の高い物質である一重項（遊離）酸素を発生するような光励起剤について記載している。光により励起される反応のメカニズムは癌の治療に於て既に利用されている。癌細胞の破壊のために光励起剤及び光を用いることに対して光動的治療（ＰＤＴ）なる名称が創生されている。この形式の治療法を用いる利点は、光励起剤が、光により活性化されるまで非活性の状態に留まる点にある。このような光活性剤として、ヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）からなるポルフィリンが、腫瘍組織に対して局部的に作用する固有の能力の点に着目して広く研究されている。Ｊ．Ｍｏａｎ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，４３，６８１（１９８６）参照。しかしながら、依然として通常の細胞により非選択的な取り込みが発生し得る余地が存在する。これは、ＰＤＴ治療を行った後３０日もの間、患者が日の光に対して過敏であるような過度に敏感な状態を引き起こす。Ｔ．Ｊ．Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，７７，１２２（１９８１）参照。したがって、光活性剤を、単クローン性の抗体に対して照準を定めるようにし得るのが望ましい。これは、ＤＤＢＡ／２ＪマイオサルコーマＭ−１細胞に対して、ＨＰＤを単クローン性抗体に結合させることにより示されている。Ｄ．Ｍｅｗｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７３（１９８３）参照。しかしながら、多くの光励起剤は極めて疎水性の分子からなり、これらは結合時に抗体の溶解性を変化させる。Ａ．Ｏｓｅｒｏｆｆｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３，８７４４（１９８６）参照。生体外に於て、光励起剤（クロリンｅ₆）をＨＰＢ−ＡＬＬ人Ｔ白血病細胞に向けて、水溶性のポリマキャリア（デクストラン、Ｄｅｘｔｒａｎ）を単クローン性抗Ｔ細胞（抗白血病−１）抗体と結合させた。Ａ．Ｏｓｅｒｏｆｆｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３，８７４４（１９８６）参照。光励起剤はポリマに結合され、さまざまな癌細胞を破壊するための薬剤治療に用いられた。Ｊ．Ｋｏｐｅｃｅｋｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，１６，１３７−１４４（１９９１）；Ｎ．Ｌ．Ｋｒｉｎｉｋｅｔａｌ．，ＳＰＩＥＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＰｈｏｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９９７，７０−８３（１９８８）；ａｎｄＮ．Ｌ．Ｋｒｉｎｉｋｅｔａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９１，８３９−８５６（１９９０）参照。これらの引例の何れも、本発明に於て用いられるようなポリマキャリアに結合した光励起剤及び抗癌剤の組合せを同時に投与することを示唆していない。発明の目的及び発明の開示本発明の主な目的は、酵素により分解可能な結合により結合した化学治療剤及び光励起剤を含む、溶解性の生物学的に活性なコポリマを提供することにある。本発明の別の目的は、結合した状態の化学療法剤及び光励起剤を含み、さらに酵素により分解可能な結合により結合した決定子を含む溶解性の生物学的に活性なコポリマを提供することにある。本発明のさらに別の目的は、非分解性のまたは酵素により分解可能な結合により結合した光励起剤分子及び分解可能な結合により結合した化学療法剤を含む、溶解性の生物学的に活性なコポリマを提供することにある。本発明のさらに別の目的は、酵素により分解可能な結合により結合した化学治療剤及び光励起剤を含む、溶解性の生物学的に活性なコポリマを投与することによりネオプラスティック疾患を治療する方法を提供することにある。このコポリマは、決定子或いは標的分子部分を備えたものであってよい。本発明のさらに別の目的は、結合した化学療法剤及び結合した光励起剤をそれぞれ含み、それぞれ同一の標的分子部分を備えたコポリマの組合せを投与することによりネオプラスティック疾患を治療する方法を提供することにある。本発明のさらに別の目的は、非分解性のまたは酵素により分解可能な結合により結合した光励起剤分子及び分解可能な結合により結合した化学療法剤を含む、溶解性の生物学的に活性なコポリマを投与することによりネオプラスティック疾患を治療する方法を提供することにある。本発明のさらに別の目的は、癌細胞に於ける腫瘍マーカに適応する標的分子部分を、酵素により分解可能な結合により備えた光励起剤及び化学療法剤を含む溶解性の生物学的に活性なコポリマを提供することにある。本発明のさらに別の目的は、癌細胞に於ける腫瘍マーカに適応する標的分子部分を、非分解性のまたは酵素により分解可能な結合により光励起剤を、また分解可能な結合を介して化学療法剤をそれぞれ含む溶解性の生物学的に活性なコポリマを提供することにある。これら及び他の目的は、腫瘍の治療のために、化学療法剤及び光励起剤を含む組合せコポリマを投与することにより達成することができる。一方が化学療法剤を含み、他方が光励起剤を含むような２つの別個のコポリマが、同時に投与された場合に、ネオプラスティック疾患を治療する際に各ポリマを別個に投与する場合に比較して良好な結果を生み出すことが見いだされた。また、複数のコポリマを混合する代わりに、化学療法剤及び光励起剤の両者を含む単一のコポリマを用いることができる。これらのコポリマの選択性或いは特定性は、各ポリマ分子に標的分子部分を結合することにより改善することはできる。しかしながら、本発明に関する実験により、標的分子部分を含まないものであっても、自由状態の薬剤に比較して、腫瘍内により大量のポリマに結合した薬剤を蓄積する上で、抗癌剤及び光励起剤の両者を含むポリマキャリアを用いることの優位性が示された。これらのポリマ性巨大分子は、食細胞作用によ標的となる細胞に入り込み、低分子量の薬剤をコポリマに結合させることにより、取り込みの態様を拡散から食細胞作用に変化させ、自由状態の薬剤により通常引き起こされるような副作用を減少させることができる。そのために、組合せコポリマに結合された状態に於ては、これら両薬剤の投与量を大幅に減らすことができる。一方が光励起剤を含み他方が抗癌剤を含むような２つの別個のコポリマ或いは抗癌剤及び光励起剤の両者を備えた単一のコポリマの使用は、投与量を少なくし得る点に於て、抗癌剤のみ或いは光励起剤のみを含んだ単一のコポリマを用いる場合に比較してネオプラスティック疾患の治療に於て優れている。さらに、これら両薬剤が複合的な抗癌作用を有する場合には、投与量をさらに一層減少させることができる。両薬剤を同一のコポリマに結合させることにより、両薬剤を確実に同一の細胞内に同時に入り込ませることができる。癌細胞に於ける腫瘍マーカに対して選択性を有する、同じく組合せコポリマの側分子鎖に結合された標的分子部分は、標的とされた癌細胞に対して選択性を有する両薬剤を含むコポリマの方向性を容易にしたり或いは改善することができる。抗癌剤が効果を発揮する上で、これらのコポリマの最適な取り込みが、周囲の正常な組織に比較して腫瘍の組織によってより顕著に行われるように、投与後にある程度のタイムラグを設けるべきである。レーザ光その他適当な波長及びエネルギの光源からの光を加え、光励起剤をその第１の励起した一重項状態に励起する。システム間のクロス作用により、単一状態の光励起剤を対応する三重項状態に変換させる。三重項状態の光励起剤から基底状態の分子状態の酸素へのエネルギの伝達は一重項遊離酸素の発生を引き起こす。遊離酸素は、細胞のライソソーム膜を攻撃し、ライソソーム酵素をサイトソル（ｃｙｔｏｓｏｌ）内に解放し、それにより細胞の死滅を引き起こす。抗癌剤は、光励起剤が破壊しなかったセルを除去する働きを有する。上記した治療を行うことにより、腫瘍の再発を大幅に減少させることができる。アドリアマイシンなどの抗癌剤及びメゾクロリンｅ₆モノエチレンジアミンナトリウム塩（ｃｅ₆）などの光励起剤を含むＨＰＭＡコポリマなどの組合せコポリマの腫瘍に対する効果は、生体中に於て、光励起剤を含むコポリマや、抗癌剤を含むポリマをそれぞれ単独で投与した場合に比較して良好な結果が得られた。アドリアマイシンは、コポリマから酵素により解放され、光によりｃｅ₆が活性化され、それがコポリマに結合しているか否かを問わず、生体中に於て光動的効果を引き起こして初めてアドリアマイシンが活性化される。ＰＤＴによってはソリッドな腫瘍の長期的な治療が困難であることから、抗癌剤はＰＤＴ治療の効果を高める（またその逆も正しい）。それに対して、化学療法剤は、多数の薬剤に対する耐性その他毒性の副作用などを含む様々な問題を抱えている。本発明は、コポリマの必要な投与量を少なくすることができることから、副作用を減少させることができる。発明の詳細な説明主たるモノマユニットは、ポリマキャリアの性質を決定する。いくつかのコモノマユニットを用いて最終的に水溶性のコポリマとすることができる。機能的には、生物学的に活性或いは標的能力を有する分子部分を結合するためにスペーサを結合し得るものであれば任意の非活性なコポリマを用いることができる。コポリマは通常、誘導体化されていないコモノマユニットを、適当な結合分子部分またはスペーサを含むように誘導体化されたコモノマユニットに対して所望のモル比を以て共重合させることにより製造される。その場合、分子グループ或いはスペーサは、その後に生物学的に活性な薬剤や標的能力を有する分子部分を結合し得る反応基を備えている。典型的なコモノマユニットとしては、Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、Ｎメチルアクリルアミド及びＮ、Ｎ−ジアルキルアクリルアミドなどから成るものがある。他の適当なキャリアとしては、ポリアミノ酸、多糖類、ポリエチレンオキサイドシーケンスを含むコポリマ、ポリビニルパイロリドンマレイックアンハイドライド（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ−ｍａｌｅｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）コポリマなどがある。典型的には、最初のステップは、ポリマの前駆体を準備する過程を含んでいる。合成コポリマの場合、最初のステップは、非誘導体化されたコモノマユニットと誘導体化されたコモノマユニットを共重合させ、誘導体化されたコモノマユニットがその後に生物学的に活性な薬剤や標的能力を有する分子部分のための例えばＰ−ニトロフェノキシグループなどのグループを備えた結合またはスペーサのグループを含むようなコポリマ前駆体を提供するような過程を含んでいる。例えばデキストランなどと言った多糖類及びポリアミンなどの他のポリマの場合には、このステップは、Ｐ−ニトロフェノキシグループなどの活性剤がポリマの分子鎖に結合されるような過程からなる。第２のステップは、生物学的に活性な薬剤或いは標的用の分子部分を、前駆体ポリマまたはコポリマに結合させることから成る。上記から明らかなように、コポリマなる用語は、分子鎖を構成するために繰り返されるモノマユニットが同一であるが、スペーサを介してモノマユニットに対して異なる分子基が結合しているような任意の適当なポリマを含むような広い意味で理解されるべきである。従って、ＨＰＭＡコポリマは活性化されたＰ−ニトロフェノキシグループを含むＮ−メタクリロイル化された（ｍｅｔａｃｒｙｌｏｙｌａｔｅｄ）ペプチド及び非誘導体化されたＨＰＭＡから合成することができる。それに対して、多糖類コポリマは、他の誘導体によって置換されないサカライドユニット及びＰ−ニトロフェノキシ分子部分などの反応基の結合により活性化された他のサカライドユニットを含む。コポリマは水溶性であって、抗癌剤、光活性剤及び決定子を含んだ状態での分子量が約１０，０００〜５０，０００の範囲となっている。米国特許第５，０３７，８８３号明細書に於て記載されているように、ポリマユニットの５．０〜９９．７モル％は、非誘導体化されたコモノマから成り、好適なコモノマとしてはＨＰＭＡがある。コモノマユニットのある部分（パーセンテージ）は必ず、抗癌剤に於て終息している、酵素により切断可能な側分子鎖を含んでいる。これらの側分子鎖は、細胞のライソソーム室に於て、抗癌剤の、部位を特定した解放を可能にする。これらのコモノマユニットは、コポリマを構成するユニットの約０．２〜２０．０モル％の範囲である。側分子鎖の構造は、血流中に於て安定であるが、細胞内に於てライソソーム構造により加水分解され得るように調整されなければならない。オリゴペプチドシーケンス、オリゴサカライドシーケンス或いは核酸に於ける同様な構造も、薬剤を結合するポイントとして用いることができる。好適なコポリマとしてＨＰＭＡが挙げられることから、これらのユニットは、薬剤を結合するべきＮ−メタクリロイル化されたペプチドから成るのが好ましい。リンク即ちペプチドスペーサは、米国特許第５，０３７，８８３号明細書に於て記載されたもののうちの任意のものであってよく、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）、またはＧｌｙ−Ｇｌｙ− Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）より成る群から選ばれる。特に好適なペプチドスペーサとしてはＧｌｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）がある。このスペーサは本明細書及び請求の範囲中に於て繰り返しＧｌｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙまたは（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）として言及されるが、これらは相互に同じものを指すものとして何れをも用い得るものであることを了解されたい。ペプチドリンクに結合させるのに適する抗癌剤としては、必ずしも限定的ではないが、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）及びブリオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）がある。終端部が光活性剤から成る分解可能な側分子鎖を含む同一のコモノマユニットを用いることができる。これらのコモノマユニットのポリマ中に於ける濃度範囲は、抗癌剤のそれと同一となる。しかしながら、これは抗癌剤及び光励起剤が常に１：１のモル比で存在することを意味するものではない。組合せポリマ中に於けるこれらの薬剤の比は、患者、治療されるべき癌の種類、組織部位その他これらの生物学的に活性な薬剤の存在により影響を受ける他の変数に応じて変化し得る。また、コモノマユニットは、光励起剤を終端部とする非分解性の側分子鎖を有するものであってよい。このような非分解性の側分子鎖スペーサは、グリシンまたはε−アミノカプロイン酸（ε−ａｍｉｎｏｃａｐｒｏｉｃａｃｉｄ）などのアミノ酸を含むものであってよい。光活性可能な薬剤即ち光活性剤は、ポリフラン（ｐｏｌｙｐｈｙｒｉｎｓ）、フタロサイアニン（ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ）、プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）、クロリン（ｃｈｌｏｒｉｎｓ）、ナフサロサイアニン（ｎａｐｈｔｈｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ）、カチオニック色素（ｃａｔｉｏｎｉｃｄｙｅｓ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｌｃｉｎｅｓ）などがある。各コポリマは標的分子部分をも備えているものであってよい。標的分子部分について、非分解性及び酵素により分解可能な側分子鎖の何れをも用いることができる。標的分子部分を結合し得るこのコモノマの含有量は０〜９４．８モル％の範囲であってよい。再び米国特許第５，０３７，８８３号に記載されているように、標的分子部分が存在する場合、コポリマは標的分子部分を結合し得るユニットを約０．１〜９４．８モル％含むことになる。好適なコポリマとしてＨＰＭＡが挙げられることから、コモノマはＮ−メタクリルアミド、Ｎ−メタクリル酸、Ｎ−メタクリロイル化されたアミノ酸又はペプチドからなる群から選択されたものから誘導することができる。酵素により分解可能な側分子鎖は、それが存在する場合には、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −Ｔｙｒ−Ａｌａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＬｅｕＧｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）、またはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）より成る群からから選択されたものから成るものであってよい。この場合も、Ｇｌｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）が最も好適である。標的分子部分としては、細胞の表面の光源或いは受容器と補完的な構造を有するものを用いることができる。このようなものとしては、ガラクトースアミン（ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、フーコサイラミン（ｆｕｃｏｓｙｌａｍｉｎｅ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）などのサカライド（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）、ＭＳＨＮセクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）などのホルモン、単クローン性及び多クローン性抗体などがある。光活性剤は、現在ＰＤＴ、化学蛍光システムなどに於て用いられているレーザ或いはファイバオプティックシステムなどの光源により励起することができる。化学蛍光励起剤は、腫瘍に対して局部的に投与したり、或いは上記に於て開示したのと同様なポリマ供給システムを用いて腫瘍の部位に少なくとも部分的に選択的に投与することができる。化学蛍光システムを活性化するために必要となる過酸化物は、グルコースオキシデーズ（ｇｌｕｃｏｓｅｏｘｉｄａｓｅ）などのような酵素を細胞膜に供給し、これら両部分の反応により過酸化水素を形成するような酵素反応或いはパルス光により起動されるような光励起剤そのものの連鎖的自動酸化反応により得ることができる。後者の場合は、サイクル的な反応が、一種の協力的（ｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃ）メカニズムを引き起こす。以上本発明の広い概念について説明したが、以下に於てコポリマユニットがＨＰＭΛに基づく好適実施例について説明する。しかしながら、当業者であれば、終端部が抗癌剤、光励起剤及び標的分子部分から成る同一の側分子鎖を含む他のコポリマ分子を提供するように他のコポリマユニットを用いることができることは容易に理解されよう。本発明に於て用いられるコポリマは、従来技術に基づく方法により合成され、次のような単純化された化学式により表現することができる。 P - Gly - Phe - Leu - Gly - アドリア（コポリマＩ）但し、Ｐは、以下に詳しく記載するようにコポリマキャリアを表し、アドリア（ａｄｒｉａ）は、同じく詳しく後記するように抗癌剤アドリアマイシンを表すものとする。 P - Gly - Phe - Leu - Gly - ce₆ （コポリマII）但し、Ｐは上記した通りであって、ｃｅ₆は光活性可能な薬剤メゾクロリンｅ₆である。 P - Gly - ce₆ （コポリマIII）但し、Ｐは上記した通りであり、ｃｅ₆はメゾクロリンｅ₆から成る。但しＰ、ｃｅ₆及びアドリアは上記した通りである。但し、Ｐ及びｃｅ₆は上記した通りであり、ｓｅｃｒｅｔｉｎは２７個のアミノ酸鎖の長さを有するポリペプチド決定子である。但しＰ、ｃｅ₆、ａｄｒｉａ及びｓｅｃｒｅｔｉｎは上記した通りである。上記したように、ＨＰＭＡは好適なコモノマユニットである。このコモノマを誘導体化された形及び誘導体されない形で用いることにより、コポリマＩ−VIのそれぞれが得られる。ここで、ｘ、ｙ、ｚ及びｗは、コポリマ中に於ける各ユニットのモル％を表す。したがって、ｘは約５．０〜９９．７モル％の範囲の整数であり、ｙは約０．３〜２０．０モル％の範囲の整数であり、ｚは約０．２〜２０．０モル％の範囲の整数であり、ｗは約０．１〜２５．０モル％の範囲の整数である。コポリマＩ〜VIの合成のためのコポリマ前駆体を調製するために用いられるモノマの合成過程が以下の例１〜４に示されている。例１Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）上記した反応シーケンスにより示されるように、Ｊ．Ｓｔｒｏｈａｌｍｅｔａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，７０，１０９（１９７８）の方法に基づき、ＨＰＭＡモノマを、１−アミノ−２−プロパノールを２２９．７ml（２２３．５ｇ、２．９８モル）を５５０mlのアセトニトリル中に溶解することにより調製した。オクチルパイロカテチン（ｏｃｔｙｌｐｙｒｏｃａｔｅｃｈｉｎ）インヒビタを溶液に加え、それを−２０℃に冷却した。次に、１５３ml（１６３．７ｇ、１．５７モル）のメタクリロイルクロリドを３５０mlのアセトニトリル中に溶解した。メタクリロイルクロリド溶液を、温度を−１５℃に保つように注意しながら激しく攪拌しつつ１−アミノ−２−プロパノール溶液中に徐々に滴下した。この添加過程の後、混合物の温度を２０℃に高めた。１−アミノ−２−プロパノール・ＨＣｌ副産物は粗いフィルタにより迅速に濾過された。最初の結晶が形成された後にフラスコからそれをそぎ落とし、濾過物の結晶化は−３０〜−４５℃に於て継続された。結晶は迅速に濾過により除去された。（暖かい水道水中に於て溶解した）ＭｅＯＨ／エーテル１：３混合物中に於てＨＰＭＡは再結晶され、形成されたポリマを除去するためにアセトン中に於て再結晶された。生成物（６４．４ｇ）は７０〜７１℃に於て溶融された。例２ＭＡ−Ｇｌｙの調製の中間過程に於けるメタクリロイルグリシン・ｐ−ニトロフェニルエステル（ＭＡ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ又はＭＡ−Ｇ−ＯＮｐ）メタクリロイルグリシン、即ちＭＡ−ＧｌＹ−ＯＮｐの前駆体は、次の反応プランに従って合成された。３０ｇ（０．３９９６モル）のグリシンを１００mlの４Ｎ・ＮａＯＨ中に溶解し、ハイドロキノンインヒビタが添加された。混合物は０℃に冷却された。メタクリロイルクロリド（３８．７ml、０．３９９６モル）及び９９．８mlの４Ｎ・ＮａＯＨを、グリシン溶液内に同時に徐々に滴下した。この反応は１０℃に於て約１時間継続された。ｐＨは４Ｎ・ＮａＯＨにより９．５に調節された。この反応は室温下に於て１時間継続され、次に２０℃の水浴中に於て３０分継続された。この反応混合物は０℃に冷却され、約６５mlの１：１ＨＣｌ：Ｈ₂Ｏが、ｐＨが２〜３に達するまて徐々に滴下された。混合物は、酢酸エチルを用いて２回抽出された。（形成された塩を溶解するために水の層中にさらにＨ₂Ｏを加えた。）この溶液は、硫酸ナトリウムを用いて１時間にわたって乾燥され、次に濾過された。その容積は約４５０〜５００mlに減少され、約１０mlのヘキサンが添加された。この混合物は一晩冷却され、メタクリロイルグリシンの結晶が分離された。母液はＥｔＯＨ／ヘキサン中に於て再結晶された。これら両生成物の生成量はそれぞれ１３．２ｇ及び６．５ｇであって、それぞれ１０８〜１０９℃の融点を有するものであった。メタクリロイルグリシンｐ−ニトロフェニルエステル（ＭＡ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ）の調製上記したようにして得られたＭＡ−Ｇｌｙを用いて、ＭＡ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（ＮＭ−Ｇ−ＯＮｐ）を次のシーケンスに従って合成した。Ｒｅｊａｍａｎｏｖａｅｔａｌ．，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１７８，２１５９（１９７７）の方法に基づき、６．５ｇ（０．０４モル）のＭＡ− Ｇｌｙ及び６．９５ｇ（０．０５０モル）のｐニトロフェノールを約５０mlのＴＨＦ中に於て溶解することにより調製した。この混合物は−２０℃に冷却され、９．７mlのＴＨＦ中に溶解された１０．３１ｇ（０．０５モル）のジサイクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を−２０℃に保ったまま徐々に滴下した。この反応は４℃に於て一晩継続された。次の朝、混合物を室温に於て３時間攪拌した。数滴の酢酸が反応を終了させるために滴下され、室温に於てさらに３０分間攪拌した。形成された副産物であるジサイクロヘキシルユリア（ＤＣＵ）は濾過により除去され、それをＴＨＦにより洗浄した。濾過物は乾燥状態に至るまで蒸発され、次に酢酸エチル中に溶解された。残されたＤＣＵは濾過により除去された。この最後のステップは繰り返し行われた。生成物は再びエチルアセテ−ト中に溶解され、一晩冷凍された。混合物は再び濾過され、乾燥状態に蒸発された。これをさらにＥｔＯＨ／エーテルに於けるフリーザにて一晩かけて結晶化された。結晶はフィルタされ、低温のエーテルにより洗浄された後脱水された。主生成物の生成量は４．６９ｇであって、その融点は１０３〜１０４℃であった。モル消衰係数（ｍｏｌａｒｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、スペクトル法によりε₂₇₂＝１０₄ｌ／モル・cm（メタノール）であることが判定された。例３ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＭＡ−Ｇ−Ｆ）の調製過程に於けるメタクリロイルグリシルフェニルアラニンｐ−ニトロフェニルエステル（ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− ＯＮｐ又はＭＡ−Ｇ−Ｆ−ＯＮｐ）ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＮｐの前駆体であるメタクリロイルグリシルフェニルアラニン（ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ又はＭＡ−Ｇ−Ｆ）が次の反応プランに従って合成された。１５ｇのグリシルフェニルアラニン（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ）（０．０６８モル）が６０mlのＨ₂Ｏ中に於て２．７２ｇ（０．０６８モル）のＮａＯＨ溶液に溶解された。オクチルパエロカテチンインヒビタが添加され、混合物が０℃に冷却された。激しく攪拌しながら、インヒビタが添加された２５mlのメチレンクロリド中に於ける７．７６ｇ（７．２ml、０．０７４モル）のメタクリロイルクロリドの混合物及び６０mlのＨ₂Ｏに溶解された２．９８ｇ（０．０２４モル）のＮａＯＨの溶液をＧｌｙ−Ｐｈｅ溶液中に徐々に同時に滴下した。初期の段階に於ては、メタクリロイルクロリド溶液を多く添加し、その後同一の割合で添加するようにした。３０分経過した後にｐＨをチェックし（ｐＨ＝６）、ｐＨ８〜９を達成するためには０．３ｇのＮａＯＨを追加することが必要となった。水の層が一定のｐＨ（軽度のアルカリ）を有するようになって反応は完了した。この時、混合物をさらに３０分攪拌した。上層を収集し、１０ｍｌの水によりメチレンクロリド層を抽出した。水溶液を組合せ、インヒビタを含む１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、混合物を２０℃以下の温度に冷却した。水に１：１の割合で希釈された３６％ＨＣｌを、ｐＨが２〜３に達するまで添加した（６〜７ml）。この溶液は酢酸エチルを用いて迅速に抽出した。酢酸エチル層を収集し、酢酸エチルを用いて水の層を３度洗浄した。この溶液は硫酸ナトリウムにより乾燥され、濾過され、結晶を酢酸エチルにより洗浄した。この溶液は約１００mlにまで減量され、一晩冷凍された。結晶は濾過され、低温のエーテルにより洗浄され脱水された。主生成物の生成量は７．６３ｇであって、母液からの生成物は、１４１〜１４２．５℃の融点を有する７．２６ｇのＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅであった。メタクリロイルグリシルフェニルアラニンｐ−ニトロフェノールエステル（ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＮｐ）の調製上記したようにして調製されたＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅを用いてＭＡ−Ｇｌｙ− Ｐｈｅ−ＯＮｐ（ＮＭ−Ｇ−Ｆ−ＯＮｐ）を、次のシーケンスに従い、ＭＡ−Ｇｌｙ−ＯＮｐと同様に合成した。７．６３ｇ、０．０２６モルのＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ及び４．０２ｇ（０．０２９モル）のｐニトロフェノールを室温下に於て約１０５mlのＴＨＦ中に溶解した。混合物は −２０℃に冷却された。攪拌しつつ、１５mlのＴＨＦ中に溶解された５．９６ｇ（０．０２９モル）のＤＣＣの溶液を徐々に滴下した。この反応は−２０℃にて６時間継続し、一晩４℃に保持された。次の日に溶液を室温下に於て１時間攪拌した。数滴の酢酸を添加し、さらに３０分間継続して攪拌した。ＤＣＵは濾過され、ＴＨＦにより洗浄された。残された溶液は乾燥状態に蒸発し、冷蔵庫にてＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏにより一晩かけて結晶化した。主生成物は１．４８ｇの重量を有した（連続的結晶化プロセスの全生成量は３．１ｇであった）。純粋化された生成物について、モル消衰係数は、スペクトル法によりε₂₇₂＝１０⁴ｌ／モル・cm （ＤＭＳＯ）であることが判定された。例４メタクリロイル・グリシル・フェニルアラニル・ロイシル・グリシン（Ｍｅｈｔａｃｒｙｌｏｙｌｇｌｃｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌｌｅｕｃｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）ｐ−ニトロフェニルエステル（ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ −ＯＮｐまたはＭＡ−Ｇ−Ｆ−Ｌ−Ｇ−ＯＮｐ）中間体ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＭＡ−Ｇ−Ｆ−Ｌ−Ｇ）の調合ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐの前駆物質であるメタクリロイル・グリシル・フェニルアラニル・ロイシル・グリシン（ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＧｌｙまたはＭＡ−Ｇ−Ｆ−Ｌ−Ｇ）が、以下の反応式に基づいて合成される。ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＮｐ（０．５ｇ、１．２２×１０−³モル）は、温められた水道水のもとで、オクチル・ピロカテチン（ｏｃｔｙｌｐｙｒｏｃａｔｅｃｈｉｎ）抑制剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）とともに、７．３５mlのジオキサン内に溶解される。Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（０．２５ｇ、１．３４×１０^-3モル）と０．２２５ｇ（２．６８×１０^-3モル）のＮａＨＣＯ３が、６mlのＨ2Ｏ内に溶解される。ヒドロキノン（Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）抑制剤がこの混合物に加えられる。水溶液の混合物が、有機混合物内に流し込まれ、室温で２４時間にわたって反応が進行する。ロート蒸発（４０℃以下）によってジオキサンが除去される。残りの生成物が０℃に冷却され、同時に約５mlの冷却されたエチルアセテートが、オクチル・ピロカテチン抑制剤とともに加えられる。１対１に希釈されたＨＣｌ水溶液約０．５０５ mlが、ｐＨ濃度２〜３となるまでエチルアセテート混合物に滴下される。エチルアセテートは除去され、水がエチルアセテートとともに３回（各々４mlずつ）抽出される。エチルアセテートの成分が化合され、水（５ml）とともに３度抽出され、反応していないＬｅｕ−Ｇｌｙを除去し、硝酸ナトリウムとともに乾燥される。溶液は濾過されかつ蒸発させられて、乾燥される。無水エーテルがオクチルピロカテチン抑制剤とともに乾燥された混合物に加えられ、一晩に亘って冷凍され、次に濾過される。結晶がエーテルによって洗浄されその後乾燥される。融点が１５０〜１５４℃の純粋な生成物３２０ｍｇが得られる。ＴＬＣ分析（１０：２：０．５＝アセトン：エーテル：酢酸）によって、反応混合物内に反応物が存在しないことが分かる。メタクリロイル・グリシル・フェニル・アラニル・ロイシル・グリシル（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｇｌｙｃｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌｌｅｕｃｙｌｇｌｙｃｙｌ）ｐ−ニトロフェニルエステル（ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ）の調合異なる反応から得られたＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙが、以下の化学反応式に基づいて、ＭＡ−Ｇｌｙ −Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐを構成するために結合される。ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（０．５ｇ、１．０９×１０^-3モル）と、０．１６６ｇ（１．１９×１０^-3モル）のｐ−ニトロフェノールが、温められた水道水のもとで、８．１mlの無水ＴＨＦ内に溶解される。次に混合物が、 −２０℃に冷却される。約１．１mlのＴＨＦ内に溶解されたＤＣＣ（０．２６９ｇ、１．３×１０^-3モル）が、混合物内に滴下される。反応は、−２０℃で０．５時間、 −１０℃で５時間、４℃で一晩にわたって進行させられる。オクチルピロカテチン抑制剤が加えられ、混合物が室温で２４時間にわたって攪拌される。酢酸（１２．５μｌ）が混合物に滴下され、３０分間攪拌が行われる。次にＤＣＵが濾過される。生成物は、エチルアセテート内に溶解され、１時間にわたって凍結される。ＤＣＵが濾過され、エチルアセテートが蒸発させられる。生成物は更に２度、エチルアセテート内に溶解され、濾過されロート蒸発されて乾燥される。この生成物は一晩にわたってエーテル中に浸され、次に濾過されて乾燥される。この物質は、アセトン：エーテル＝３：１から結晶化される。この物質の融点は、１２２〜１２６℃であり、この物質は２８７ｍｇ結晶化される。吸光率は、分光高度計によって、ε₂₆₉＝１０⁴ｌ／モル・cm（ＤＭＯＳ）であることが測定される。アミノ酸分析によって構造が確認され、Ｇｌｙ：Ｐｈｅ：Ｌｅｕの比が、２：１：１であることが求められる。例１〜例４のモノマを用いた、コポリマの前駆物質の合成は、コポリマＩ−Ｖを作るために用いられ、以下の例５及び例６として記載されている。例５ポリマ−Ｇｌｙ−ＯＮｐの調合ＨＰＭＡ（例１）とＭＡ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（例２）のコポリマは、前駆物質１ａまたは前駆物質１ｂの何れかとして特定され、次の化学反応式に基づいて生成される。ポリマ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（前駆物質１ａ）は、１２．５重量％のモノマ、８６．９重量％のアセトン及び０．６重量％のＡＩＢＮからなる０．１４４ｇのアゾイソブチルニトリル（ａｚｏｉｓｏｂｕｔｒｙｎｉｔｒｉｌｅ）（ＡＩＢＮ）を用いて、ＨＰＡＭ（２．２６ｇ、８５モル％）及びＭＡ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（０．７４ｇ、１．５モル％）のアセトン内での遊離沈澱共重合によって形成される。モノマ及びＡＩＢＭは、アセトン内に溶解され、次に濾過され、その後にアンプル内に移され、Ｎ２によって泡立てられる。次にアンプルが密閉され、混合物は５０℃で４８時間重合化される。ポリマは濾過され、次にアセトン及び薄いエーテルで洗浄され、乾燥される。ポリマはＭｅＯＨ内に溶解され、アセトン内で再沈澱され、アセトン及びエーテルで洗浄され乾燥される。１．５２ｇの精製された生成物を得る。１０．６モル％のＯＮｐが含まれることが、分光光度計（ＢＭＳＯ内でε₂₇₄＝０．９５×１０⁴ｌ／モル・cm）によって観測される。１−アミノ−２−プロパノールを用いたアミノリシスの後、ポリＨＰＭＡ（０．５ＭのＮａＣｌと０．０５ＭのＴＲＩＳの緩衝液、ｐＨ濃度８）の成分によって校正されたスーパーローズ１２カラム（１０×３０cm）を用いたＦＰＬＣ分析によって、平均分子量（１７０００）と多分散性（１．５）が求められる。前駆物質１ｂも同様に合成され、平均分子量２３，０００及び多分散性１．５のＯＮｐを１．５モル％含む。例６ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐの調合前駆物質２ａまたは前駆物質２ｂとして特定される、コポリマＨＰＭＡ（例１）及びコポリマＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（例４）が、以下の化学反応式に基づいて生成される。２つの異なる量の側鎖Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐを含むコポリマが合成された。最も少ないコポリマ（先駆物質２ａ）は、コポリマ（ポリマ− Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIII）及びポリマ−Ｇｌｙ− Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（コポリマＩ））の個々のコポリマを合成するために用いられ、最も多いコポリマ（前駆物質２ｂ）は、コポリマの組合せを構成するために用いられる。前駆物質２ａに対して、７２６．９５mg（９６モル％）のＨＰＭＡと、１２３．０２mg（４モル％）のＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐと、４１mgのＡＩＢＮが、７．５mlのアセトン内に溶解される。その溶液は、濾過され、アンプル内に移され、Ｎ２を封入される。アンプルは密閉され、モノマは、３０時間５０℃で共重合化される。沈澱したコポリマは濾過され、アセトン及びエーテルで洗浄され、乾燥される。次にこのコポリマは、ＭｅＯＨ（１８重量％）内に溶解され、１００mlのアセトン：エーテル＝３：１内で再沈澱される。紫外線分光光度計によって、３．７モル％のＯＮｐ（ＤＭＯＳ内のε₂₇₄＝０．９５×１０⁴ｌ／モル・cm）を有するコポリマ５７０．５ mgが生成される。ポリＨＰＭＡ（０．６ＭのＮａＣｌと０．０５ＭのＴＲＩＳの緩衝液、ｐＨ濃度８）の成分によって構成されたスーパーローズ（Ｓｕｐｅｒｒｏｓｅ）１２カラム（１０×３０cm）を用いたＦＰＬＣ分析によって、１−アミノ−２−プロパノールによるアミノリシス（ａｍｉｎｏｌｙｓｉｓ）の後に、平均分子量（２１，０００）及び多分散性（１．６）が観測される。同様に、前駆物質２ｂも遊離沈澱共重合化によって生成される。ＨＰＭＡ（２０６．７mg、９０モル％）と、ＭＡ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（９３．３mg、１０モル％）と、ＡＩＢＮ（１４．４ｍｇ）が、２．６５mlのアセトン内に溶解される。共重合化が、５０℃で４８時間にわたって進行する。分光光度計によって、最終的に生成されたコポリマが、１９７．５mgであり、７．８モル％のＯＮｐ（ＤＭＯＳ内のε272＝０．９５×１０⁴ｌ／モル・cm）を有することが観測される。１−アミノ−２−プロパノールを用いたアミノリシスの後に、ポリＨＰＭＡ（０．５ＭのＮａＣｌと０．０５ＭのＴＲＩＳの緩衝液、ｐＨ濃度８）の成分によって構成されたスーパーローズ１２カラム（１０×３０cm）を用いたＦＰＬＣ分析によって、平均分子量（１８，０００）及び多分散性（１．６）が求められる。前駆物質２ｂに、７．５モル％の切断可能な側鎖が存在することは、存在可能な側鎖の上限であり、疎水性薬剤がポリマを側鎖に取着する場合、ポリマは生理的溶液内で溶解度を保持する。例５及び例６の前駆物質のコポリマを用いたコポリマＩからコポリマVIの構成は、以下の例７〜例１２に例示されている。以下の例で用いられる抗癌剤は、アドリアマイシン塩酸塩（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（アドリア；ａｄｒｉａ）であり、以下の構造を備えている。以下の例で用いられる光によって活性化される薬剤は、メゾ−クロリンｅ₆モノメチレンジアミンナトリウム塩（ｍｅｓｏ−ｃｈｌｏｒｉｎｅ₆ ｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｄｉｓｏｄｉｕｍｓａｌｔ）（ｃｅ₆）であり、以下の構造を有する。例７ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIII）の調合分解できない側鎖を含むコポリマIIIが生成され、各々次の化学反応式に基づいて、１１．２重量％のｃｅ₆を含むコポリマIIIａと、８．３重量％のｃｅ₆を含むコポリマIIIｃと、７．９の重量％のｃｅ₆を含むコポリマIIIｂが生成される。コポリマIIIａは次のように合成される。コポリマ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（分子量約１７，０００、多分散性１．５の前駆物質）（１０．６モル％のＯＮｐ２２５ mg）が、０．８mlのＤＭＳＯ内に溶解される。メゾ−クロリンｅ₆ モノエチレンジアミン二ナトリウム塩（ｃｅ₆）（３９．４mg、５７．５μモル）（ユタ州ローガンのポリフィリン生成物）が、０．４mlのＤＭＳＯ内に溶解される。ｃｅ₆の溶液が、Ｐ−ＯＮｐ溶液（０．３ml以上のＤＭＳＯが洗浄のために加えられている）に滴下され、室温で５時間に亘って攪拌される。次に、２５．７μｌの１−アミノ−２−プロパノールが加えられ、その混合物が室温で１５分間攪拌される。その溶液はアセトン内で沈澱され、一晩に亘って凍結される。ポリマが濾過され、アセトン及びエーテルで洗浄され次に乾燥される。ポリマは、ＭｅＯＨ（３．５m1）内に溶解され、ＬＨ−２０カラム（５５×３cm）に加えられる。主なポリマの成分が収集され、ロート蒸発させられて乾燥され、蒸留水内に溶解され、凍結され、凍結乾燥される。最大で１４２．３mgのポリマが含まれており、収集されたポリマの合計は２１７mgである。分光光度計（メタノール内でε₃₉₄＝１．５８×１０⁵ｌ／モル・cm）によって、クロリンが１１．２重量％（２．６モル％）含まれていることが観測される。コポリマIIIｂとコポリマIIIｃは、同様に各々前駆物質コポリマ１ｂ（分子量約２３，０００、多分散性１．５）と、コポリマ１ａ（分子量約１７０００、多分散性１．５）から合成され、７．９重量％のｃｅ₆と８．３重量％のｃｅ₆を各々含んでいる。例８コポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）の調合１１．２重量％のｃｅ₆を含む、分解できる側鎖を備えたコポリマIIが、以下の反応式に基づいて生成される。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（分子量約２１，０００、多分散性１．６の前駆物質２ａ）（２００mg、３．７モル／ｌのＯＮｐ）が、０．７５mlのＤＭＳＯ内に溶解される。分子が１．２５倍過剰となったｃｅ₆（３２．９mg）が、０．１５mlのＤＭＳＯ内で溶解される。ｃｅ₆混合物が、ポリマの混合物（洗浄のために０．２mlのＤＭＳＯが新たに加えられている）に加えられ、室温で４時間攪拌される。理論的に残留したＯＮｐ基（ｇｒｏｕｐｓ）が３倍超過した１−アミノ−２−プロパノール（６．４μｌ）が加えられ、混合物が更に５分間攪拌される。コポリマが、３：１＝アセトン：エーテルの混合物内で沈澱され、濾過され、アセトン及びエーテルで洗浄され、乾燥される。次に、コポリマは５mlのＭｅＯＨ内に溶解され、ＬＨ−２０カラム（５５×３cm）に加えられる。コポリマの帯が捕集され、蒸発されて乾燥され、蒸留水内で溶解され、冷凍されて、凍結乾燥される。分光光度計（メタノール内のε₃₉₄＝１．５８×１０⁵ｌ／モル・cm）によって、１１．２重量％のｃｅ₆を含む純粋な生成物１６８mgが生成されたことが観測される。例９ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（コポリマＩ）生成７．４重量％のアドリアマイシンを含む、分解される側鎖を備えたコポリマＩが、以下の反応式に基づいて生成される。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（分子量約２１，０００、多分散性１．６の前駆物質２ａ）（２００mg、３．７モル％のＯＮｐ）が、０．７６mlのＤＭＳＯ内に溶解される。アドリアマイシン・ＨＣｌ（２７．８mg、４．８×１０^-5モル）が、０．１８mlのＤＭＳＯ内に溶解され、先ほどの溶解されたポリマ内に加えられる。トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（５．３５μｌ、３．８４×１０^-5モル）が加えられる。反応混合物が室温で１時間に亘って攪拌され、同時に２０％以上のトリエチルアミン（２．７ml、９．６ ×１０^-6モル）が加えられる。反応は、室温で３時間進行する。理論的な残留ＯＮｐ基（ｇｒｏｕｐｓ）が３倍超過した１−アミノ− ２−プロパノール（６．４μｌ）が加えられ、混合物が５分間以上攪拌される。生成物は、４．７５mlのアセトン：エーテル＝４：１内で沈澱され、１時間に亘って冷凍される。次に生成物が濾過され、アセトン及びエーテルで洗浄され、乾燥される。生成物は５mlのＭｅＯＨ内に溶解され、ＬＨ−２０カラム（５５×３ｃｍ）に加えられる。主なポリマのピークが捕獲され、蒸発されて乾燥され、冷凍されて、凍結乾燥される。分光光度計（水の中でε₄₈₆＝１．１９×１０⁴ｌ／モル・cm）によって、アドリアマイシンが約９．０重量％含まれていることが観測され、最終的に１８．３mgのアドリアマイシンが生成される。例１０ポリマ（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア）Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ −Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIV）の調合４．２重量％のｃｅ₆と、７．２５重量％のアドリアマイシンを用いて、分解できる側鎖を備えた組合せコポリマIVが以下の化学反応式に基づいて生成される。４０mgのポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（分子量約１８，０００、多分散性１．６の前駆物質２ｂ）（７．８モル％のＯＮｐ）が、０．１０mlのＤＭＳＯ内に溶解される。０．１２mlのＤＭＳＯ内に溶解されたアドリアマイシン−ＨＣｌ（４．６mg、７．９μモル）が、ポリマの溶液に加えられる。トリエチルアミン（０．８８μｌ、６．３μモル）が加えられる。反応が室温で１時間進行する。４０％以上の（０．４４μｌ、３．２μモル）トリエチルアミンが加えられ、反応が更に１時間進行する。溶液の一部（０．０６ml）が、アドリアマイシンを分析するために除去される。分光光度計（水内でε₄₅₀＝１．１９×１０⁴）によって、アドリアマイシンが７．２５重量％含まれていることが観測される。０．０３mlのＤＭＳＯ内に溶解された１．７５mg （２．６μモル）のｃｅ₆が、溶液内に加えられる。次にトリエチルアミン（０．４４μｌ）が加えられる。反応混合物が３時間攪拌される。１−アミノ−２− プロパノール（２．１μｌ、２７μモル）が加えられ、混合物が更に５分間攪拌される。溶液は、４００mlのアセトン：エーテル＝３：１内で沈澱され、３時間冷凍される。ポリマは濾過され、アセトン及びエーテルで洗浄され、乾燥される。ポリマは、約５mlのＭｅＯＨ内に溶解され、ＭｅＯＨと平衡したＬＨ−２０カラム（５５×３ｃｍ）に加えられる。分光光度計（ＭｅＯＨ内でε₃₉₄＝１．５８×１０⁵ｌ／モル・cm）よって、約４．２重量％のｃｅ₆を含む生成された生成物２７．１mgが観測される。例１１ポリマ（Ｇｌｙ−セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ））Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマＶ）の調合分解されない側鎖を含むコポリマＶが、次の化学反応式に基づいて生成される。１５mgのポリマ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（分子量約１７，０００、多分散性１．５の前駆物質１ａ）が、５０μｌのＤＭＳＯ内に溶解される。２mgのｃｅ₆（２．９ μモル）が、３０μｌのＤＭＳＯ内に溶解され、ポリマの溶液内に加えられる。次に、１９ｍｇ（６．２μモル）のセクレチンが、１１０μｌのＤＭＳＯ内に溶解され、混合物内に加えられる。（ＤＭＳＯ内で１０倍に希釈された）１０μｌ（７．５μモル）のトリエチルアミンが、反応混合物に加えられる。室温で１時間攪拌した後に、５μｌ（３．７μモル）以上のトリエチルアミンが加えられる。１時間後に５μｌ（３．７μモル）以上のトリエチルアミンが加えられる。混合物が室温にて３０時間攪拌される。反応混合物は、２．５ｍｌの水で希釈され、４℃で８時間に亘って２０％のエタノール水溶液内で透析され、有機溶媒が除去される（６，０００〜８，０００分子量カットオフ（ＭＷＣＯ））。次に、反応混合物が更に４０時間に亘って水内で透析される。次に反応混合物が、２４時間に亘って水内で透析され（１２，０００〜１４，０００分子量カットオフ（ＭＷＣＯ））、全ての反応していないセクレチンが除去される（ＦＰＬＣカラム（ＨＲ１０／３０カラム；スーパーローズ１２；０．０５ＭのＴＲＩＳ＋００５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ濃度８）によって反応していないセクレチンが存在しないことが観測される）。反応していない薬剤が、水と平衡したＰＤ−１０カラムによって分離される。標本が冷凍され、凍結乾燥される。紫外線分光器（ＤＭＳＯ内のε₄₀₀＝１．６８×１０¹⁵）によってｃｅ₆が５．９重量％含まれることが観測され、加水分解の後のアミノ酸分析によって、６ＮのＨＣｌと抱合する３００μｇ／mgのセクレチンが含まれていることが観測される。例１２ポリマ（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア）（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆）Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−セクレチン）（ポリマV I）の調合４００mgのＰ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＮｐ（分子量１８，０００、多分散性１．６のＯＮｐ内の７．８モル％の前駆物質２ｂ）が、１mlのジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（ＤＭＳＯ）内に溶解される。アドリアマイシン・ＨＣｌ（２３mg、４０μモル）が、０．６mlのＤＭＳＯ内に溶解され、コポリマの溶液に加えられ、次に４．４μｌ（３２μモル）のトリエチルアミンが加えられる。室温にて１時間培養された後に、２．２μｌ（１６μモル）のトリエチアミンが加えられ、次に１時間培養された後に、０．１５mlのＤＭＳＯ内に溶解された８．７５mg（１２μモル）のｃｅ₆の溶液が更に加えられる。反応混合物は、３時間に亘って攪拌される。４００mgのセクレチン（１３ｍモル）が加えられ、反応が室温にて一晩に亘って進行する。反応混合物は、５時間１０％のエタノール水溶液に対して透析され、更に４８時間純水に対して透析され、冷凍され、凍結乾燥される。他のコポリマが用いられ、抗癌剤及びポリマの鎖に取着された光によって活性化する薬剤を備えた組合せポリマが生成される。以下の例は、それらのポリマがどのように生成されるかを例示している。例１３１ｇのデキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）（分子量４０，０００）及び３５mgの４−（Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ））ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）が、２０mgのジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）／ピリジン（体積比１対１）内に溶解される。この溶液には、５００mgの３位置のｐ−ニトロフェニルクロロギ酸エステル（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）が加えられる。２０分経過した後に、反応混合物は過剰な無水エタノール内に沈殿され、洗浄されかつ真空内で乾燥される。紫外線分光器によって、ｐ−ニトロフェニル基（ｇｒｏｕｐｓ）が、１．５モル％含まれていることが観測される。例１４５００mgの活性化された（約１．５×１０^-4モルの活性基を含む例１３によって生成された）デキストランを、８mgのジメチルスルフォキシド内に溶解することによって溶液が生成される。２mlのジメチルスルフォキシド内の１×１０^-4モルのアドリアマイシン塩酸塩（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）と１×１０^-4モルのＮ−（２−アミノエチル）クロリンｅ₆−アミドの溶液が加えられ、次に１×１０^-4モルのトリエチルアミンが加えられる。５時間反応させた後に、２×１０^-4モルの１−アミノ−２−プロパノールが加えられる。１０分後に、アドリアマイシンとｃｅ₆部分を含むポリマが、沈殿されて分離され、吸い込まれ、洗浄された後に真空内で乾燥される。例１５ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）−５−無水マレイン酸（ｍａｌｅｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（分子量２０，０００）が、Ｊ．Ｐａｔｏらによる、１９８２年の“Ｍａｋｒｏｎｏｌ．Ｃｈｅｍ．ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎ．，３，６４３”の方法に基づいて生成される。溶液は、このコポリマ２００mgを無水ジエチルホルムアミド（ｄｒｙｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）内で溶解することによって生成される。１mlのジエチルホルムアミド内に溶解された１×１０^-4モルのピュロマイシンと１×１０^-4モルのＮ−（２ −アミノエチル）メゾクロリン（ｍｅｓｏｃｈｌｏｒｉｎ）ｅ₆−アミドを含む溶液が、コポリマの溶液に加えられ、４０℃で３時間反応が進行する。その反応の生成物を、ジエチルエーテル内で沈殿させることによって分離し、真空内で乾燥する。抱合ポリマ−薬剤が、加熱された水内で溶解され、反応していない無水基を加水分解する。次に溶液が冷却され、水に対して、ビスキング透析管内で７２時間に亘って透析され、凍結乾燥される。例１６光物理学的分析励起された状態を決定するための直接的及び間接的な方法は、遊離ｃｅ₆と切断しないポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIｂ）の光物理学的な特性を比較することによって行われる。時分割された蛍光測定が、単一のフォトン計数技術（ｐｈｏｔｏｎｃｏｕｎｔｉｎｇｔｅｃｈｉｎｑｕｅ）（１９８９年のＡｔｈｅｒｔｏｎらによる、“Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，９３，６８０９）を用いることによってテキサス大学の“ＦａｓｔＫｉｎｅｔｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈ（ＣＦＫＲ）の中心部で実施された。オンラインでコンピュータに接続されたフラッシュ運動分光光度計が、三重項−一重項差スペクトル及び三重項寿命を決定するために用いられる。“ＱｕａｎｔｅｌＹＧ４８１Ｑ−ｓｗｉｔｃｈｅｄＮｄ：ＹＡＧ”レーザによって励起が行われる。Ｄ₂Ｏによって飽和した空気内の光電感度計の３５５ｎｍのパルスレーザの励起によって、一重項の酸素（１２７０ｎｍ）の放射が行われた後に、一重項間接的な方法に対しては、取り込まれた酸素の量子収率は、記録を行う酸素電極システムによる酸素濃度の減少を測定することによって、（酸素分子の初期の取り込み速度）／（光子の初期の吸収速度）という比として計算される。反応混合物は、光電感度素子及び基質としてのフルフリルアルコールを含む。フルフリルアルコールは、一重項の酸素と効果的に化学的に反応するので（速度定数１．２×１０⁸）、フルフリルアルコールが選ばれている。更に、フルフリルアルコールは過酸化水素または超酸化物に反応せず、遊離基によって開始される自動酸化（Ｍａｕｒｅｔｔｅらによる、“Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，６６，７２２”（１９８３年）及びＨａａｇらによる、“Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ、１３，６３１”（１９８４年））と殆ど反応することがない。反応混合物は、４０７ｎｍの干渉フィルタ（５０％ピーク透過率での帯域幅１０±２ｎｍ）を備えた５００Ｗスライドプロジェクタにさらされ、酸素の濃度が時間の経過と共に減少することが記録された。入射光のエネルギが、標準ランプによって標準化された真空熱電対・ミリミクロ電圧計によって測定される。入射光線の影響率（ｆｌｕｅｎｃｅｒａｔｅ）は、約２ｍＷ／ｃｍ²である。吸収される光の割合はシリコンフォトダイオード光度計によって測定される。一重項の酸素の発生の量子収率は、フルフリルアルコールの濃度が、ローズベンガル（ｒａｓｅｂｅｎｇａｌ）を標準として用いた時に飽和した場合に取り込まれた酸素の量子収率から求められる。量子収率の測定値の誤差は±５〜１０％である。この手順は、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）を用いて繰り返され、側鎖としてグリシンのみを含むポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆との酸素の発生の量子収率の差を比較する。一重項の酸素の発生酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ濃度７．４）の３０μモルのｃｅ₆またはポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆を３５５ｎｍのフラッシュ励起した後の、酸素の１２７０ｎｍでの放射によって与えられる。近赤外線放射は、ｃｅ₆及びポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆に対して各々５４．４±１μ秒及び５０．１±１．５μ秒の寿命の一次過程によって放射崩壊する。これらの値は、Ｄ₂Ｏ内の一重項の酸素の壊変に対する５５μ 秒という報告された値の範囲内にある。ｃｅ₆、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIｂ）及びローズベンガルが、フルフリルアルコールの光酸化によって合成されている間の、フルフリルアルコール濃度にたいする酸素捕捉の量子収率は最大値に達し、約５０ｍＭのフルフリルアルコールで安定する。合成された一重項酸素の全ては、この範囲のフルフリルアルコールによってクエンチされる。この範囲の酸素捕捉の量子収率（フルフリルアルコールの飽和濃度）と、ローズべンガル（０．７５）に対する一重項酸素の発生の量子収率の理論値とは、コポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆及び遊離ｃｅ₆の一重項酸素の生成の量子収率の計算を可能とする（その結果が表１に表されている）。コポリマIIIｂ：ＣＴＡＢ：セチルトリメチルアンモニウムブロマイド（ｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）緩衝液：１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ濃度７．４）１００ｍＭの濃度のフルフリルアルコールでのＰＢＳのポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）に対して、酸素捕捉の量子収率は、０．０６であることが観測され、この値は、コポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIｂ）の量子収率よりも僅かに低い値である（酸素捕捉の量子収率は０．１）。しかし、ＣＴＡＢが加えられたとき、この値は０．３６に増加し、ｃｅ₆及びコポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆にＣＴＡＢが加えられた場合の値に匹敵する値となる。これらのデータによって、光力学的効果を得るために、ｃｅ₆がコポリマから切断される必要がないことが分かる。しかし、コポリマ結合ｃｅ₆の溶媒和特性は、一般に一重項酸素の生成の量子収率に影響を及ぼす。遊離薬剤中での場合と比べ、リン酸ナトリウム緩衝液内では、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆は、一重項酸素の発生のより低い量子収率を有する。洗剤（ＣＴＡＢ）を加えることによって、遊離ｃｅ₆の量子収率が僅かに増加し、またポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の一重項酸素の量子収率が概ね増加する。これは、界面活性剤が加えられたとき遊離薬剤が単分子化されるにもかかわらず、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆は、遊離薬剤内よりも緩衝液内でより凝集することを表している。凝集の証拠は、ｃｅ₆内と比較して、緩衝液内のポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の吸収光スペクトラムのより低くかつより幅の広いピークと、蛍光スペクトラムのクエンチによって表されている。疎水ｃｅ₆分子が、水と接触する外殻を形成する浸水性ポリマを備えた疎水性核を形成する水によって弾かれるとき、ミセル系凝集は水溶液内で形成される。三重項状態の性質通常、光増感剤の三重項状態の寿命が長いために、生物学システム内で酸素が光増感反応を起こすことが可能となる。三重項−一重項差スペクトルは、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ濃度７．４）内のｃｅ₆またはポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆溶液を、空気中で３５５ｎｍの閃光に曝した後に、これらの吸光度を１．２μｓ間測定することによって記録される。最も有益な三重項吸光度ピークは、両方の光増感剤に対して４３０ｎｍであることが見いだされている。光増感剤の三重項の寿命が、アルゴン雰囲気中でこの波長で測定される。これらの寿命は、ｃｅ₆に対して４００μ秒であり、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆に対して４５０μ秒であることが見いだされている。光漂白ｃｅ₆及びポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIｂ）に対する光漂白の量子収率は、（光増感剤の分子の初期の消滅速度）／（光子の初期の吸収速度）として測定される。分子の消滅は、光酸素化の実験に用いられた４０７ｎｍのバンドパスフィルタを通して５００ｍＷの白熱電球に様々な時間曝すことによって分光光度計によって観測される。これらの測定誤差は５〜１０％である。コポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆：コポリマIIIｂ；ＨＳＡ：人の血清アルブミン；緩衝液：１００ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ濃度７．４）表２は、異なる実験条件のもとでの、ｃｅ₆及びポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIｂ）の光漂白の量子収率を表している。反応混合物は、空気によって飽和された（０．２２ｍＭ酸素）１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ濃度７．４）内の５μＭの光増感剤である。ｃｅ₆の光漂白は、光増感剤の６０％が漂白されるまで、一次の動力学にしたがう。光漂白によって、大員環が破壊されたことが表示されている間、可視スペクトラムによって新たなピークは観測されない。ＨＳＡが量子収率を対照の約５０％に減少させているので、フルフリルアルコールは殆ど効果を有さない。しかし、ＣＴＡＢは、ｃｅ₆の光漂白を抑制する。一方、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の光漂白は、一次の動力学に従わず、量子収率はｃｅ₆の量子収率の２０％に過ぎない。同様に、可視スペクトラムでは新たなピークが現れない。ｃｅ₆と比較したポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の結果の主な相違点は、ＨＳＡによって、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の量子収率が増加しかつ洗剤（ＣＴＡＢ）が僅かに光漂白を抑制していることである。ＰＤＴ効果が働いた後に、化合物がフォトフェイド（ｐｈｏｔｏｆａｄｅｓ）するに従って、光が腫瘍組織内により深く浸透するので、光漂白はＰＤＴに対しておそらく有効である。次に、主要組織内のより深い位置に到達した光増感剤は活性化される。大量の光増感剤が上側の層にある場合、光増感剤が光を吸収し、光が腫瘍組織内に浸透することを防ぐ。例１７カテプシンＢ（ｃａｔｈｅｐｓｉｎＢ）による、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆からのｃｅ₆の切断予備実験が行われ、牛の脾臓から遊離されたカテプシンＢとリソソーム・システイン・プロテアーゼ（ｌｙｓｏｓｏｍａｌｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅ）の活量の特性を表す。モル吸光係数ε₂₈₁＝５．１５×１０⁴ｌ／モル・cm （０．０９Ｍのリン酸塩緩衝液、ｐＨ濃度６）が、分光光度計（分子量２８，０００）（Ｐｏｈｌらによる、 “ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，２３，１４２”（１９８２年））によって決定される。十分な活量を備えている酵素を見いだすために、様々な濃度の酵素について実験が行われる。基質に対して、０．５３mgのカテプシンＢ（１９μモル）と、１．５４mg（５μモル）のグルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）と、１．０ mg（濃度４０mg／mlのＤＭＦ０．０２５m1）（２．３ｍモル）のＮα−ベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙｌ）−Ｌ−アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）−ｐ−ニトロアニリド（ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅ）（ＢＡＰＮＡ）からなる反応混合物が用いられる。リン酸塩緩衝液（０．０９Ｍ、ｐＨ濃度６）が始めに、Ｎ２によって泡立てられる。次に溶液が生成され、氷の上に保持される。酵素と、グルタチオンと、緩衝液との混合物が５分間Ｎ2によって泡立てられる。次に、溶液が５分間３７℃で培養され、グルタチオンが酵素の結合部位を活性化する。基質（ＢＡＰＮＡ）が迅速に加えられ、ある時間に亘って４１０ｎｍでの吸光度が観測される。この濃度によって、酵素の活量ΔＡ₄₁₀／１０分＝１．７６が求められる。後にポリマと共に用いられる反応条件を期待するある時間に亘る活量を検査するために、緩衝液内の酵素及びグルタチオンが、基質が加えられかつ４１０ｎｍでの吸光度が観測されるときに、１２０時間３７℃で培養される。酵素はまだ６８％の活量を有する。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）の切断特性を決定するために、第１の異なる酵素とポリマとの濃度が比較され、最適な組合せが選択される。ポリマの原液（１．９mg／mlのリン酸塩緩衝液）と、酵素の原液（２．１２mg／mlのリン酸塩緩衝液）と、グルタチオンの原液（１５．３６mg／ml）が比較される。再び緩衝液がＮ2によって泡立てられる。酵素の原液（０．２５ml）に更に０．４mlの緩衝液が加えられ、５分間氷の上でＮ2によって泡立てられる。グルタチオン（０．１ml）が加えられ、溶液は５分間３７℃で培養される。ポリマの原液（０．２５ml）が加えられ、標本がＮ 2で洗浄され密封される。このようにして５個の標本が準備され、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４９時間暗所で３７℃に培養される。各時刻での反応混合物（０．９５ml）と１．５５mlの水が、水と平衡状態にあるＰＤ−１０カラムに加えられ、１mlの成分が採集される（カラムは前もって、ポリマ−Ｇｌｙ− Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆及び遊離ｃｅ₆によって較正されている）。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆は成分１〜３内に溶離され、遊離ｃｅ₆は、成分７〜１０内に溶離されている。１ＮのＮａＯＨ１mlが、成分１０の後に加えられ、カラムに不特定に結合された遊離ｃｅ₆を解除する。各成分０．５mlが吸収セル内に配置され、１０％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００が５０μｌ加えられる。３９８ｎｍでの吸光度が記録され、切断されたｃｅ₆の百分率が各標本に対して計算される。（対照、ポリマ−Ｇｌｙ −ｃｅ₆、及びコポリマが、切断が生ずることのない等しい条件のもとで実験される。）切断実験の結果から、ｃｅ₆が、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ− ｃｅ₆から切断されることが明かとなった。１２０時間で８７．５％の切断が達成された。成分７〜１０（遊離ｃｅ₆に対応する）の吸光度は、（コポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の減少量に対応する）成分１〜４の吸光度の付随的な減少に伴い、ある時間に亘って増加する。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の濃度の正確な減少量と、遊離ｃｅ₆の正確な減少量とが計算され、これらの量は互いに関連している。各標本に対して材料の回収が計算され、その値は全ての標本に対して数％以内にある。カテプシンＢの切断の後の、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆ の酸素取り込みの量子収率インビボの（生体内での）切断コポリマ（コポリマII）と非切断コポリマ（コポリマIIｂ）を比較した結果と、ポリマに結合されたｃｅ₆を遊離ｃｅ₆と比較した光物理学的な解析の結果から、カテプシンＢによってｃｅ₆が酵素から解除される前後の切断されたコポリマ（コポリマII）に対する光物理学的活量を比較する研究が導かれる。この実験のために、３つの標本が準備された。原液の濃度及び反応混合物は、上述された切断の実験と同様に準備される。２つの標本に対して、原液が混合され、暗所にて９日間３７ ℃で反応が進行する。残りの標本は対照として用いられる。残りの標本はその一部が培養され、酵素と基質とは別個に２日間に亘って培養される。酵素及び基質は、光物理学的な分析をする直前に混合される。酸素取り込みの測定は、例１６で説明されたフルフリルアルコール光酸化方法を用いて行われる。２５０μｌの標本が３．７５ｍｌのリン酸塩緩衝液（ｐＨ濃度６）で希釈され、１００ｍＭの飽和濃度のフルフリルアルコールが加えられる。溶液は空気によって飽和され、酸素電極が備え付けられる。酸素濃度の減少は、標本に光（４０７ｎｍ）を照射することによって、時間の関数として測定される。その標本の酸素取り込みの量子収率は、基準として予め決められた値のローズベンガルを用いて決定され、その値は、０．３７５（酸素取り込みの量子収率）及び０．７５（一重項の酸素の生成の量子収率）である。ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（表１）と比較して遊離ｃｅ₆に対する一重項の酸素の生成のより高い量子収率を得ると共に生体外での切断の実験でのｃｅ₆の切断の証拠を得るための他の光物理学的実験の結果に基づけば、その内部でポリマ（コポリマII）をカテプシンＢと共に４８時間に亘って培養する溶液は、測定が行われる直前に酵素及びポリマが混合される溶液と比較して、一重項の酸素の発生の５倍の量子収率を有することが表されている（表３）。１週間培養された後に、量子収率は遊離ｃｅ₆の量子収率に近づく。酸素取り込みの量子収率が表されている。この実験では、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆反応混合物がカテプシンＢと共に４８時間及び１週間に亘って培養された後に、酸素取り込みの量子収率が測定され、この実験によって量子収率が切断後の時間と共に増加することが明らかにされた。ｃｅ₆がポリマキャリアから切断するに従って、光物理学的な特性は溶液内の遊離ｃｅ₆の光物理学的な特性に近づく。これはＰＤＴの抗癌作用が増加することを意味し、このＰＤＴは生体内で切断可能なコポリマ及び切断不可能なコポリマと共に発見された。コポリマは、リソソームの内側の低いｐＨ濃度の機能として凝集され、遊離ｃｅ₆よりも広く拡張し、遊離ｃｅ₆ が切断したとき、コポリマは凝集を解かれた状態となる。一方、遊離薬剤及びコポリマに結合された薬剤に対する一重項酸素の生成の量子収率の変化は、凝集よりも配座の変化が原因と言える。しかしこの違いは、光を散乱させる実験でのみ認められる。これによって、切断不可能なポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆を備えたＰＤＴが、コポリマの強化された局部化保持作用に基づいて、遊離ｃｅ₆（その結果は示されていない）と比較して、期待されたものよりも抗癌作用が低いことが説明される。腫瘍内により多くのポリマが局部化されているとしても、そのＰＤＴ作用は、その細胞の環境内では遊離薬剤ほどに確かではない。しかし、有効なＰＤＴに対する好ましい濃度で遊離ｃｅ₆が不溶解性であるために、生体内での遊離薬剤とポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆とのＰＤＴ作用を正確に比較することはできない。更に、腫瘍内での遊離ｃｅ₆対ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の最大の濃度に対して、取り込み特性が異なるために取り込み時間が異なり、腫瘍を照射する前に異なる時間遅れを用いることが必要となる。生体内での実験１５歳の子供達に対して診断された癌のうちの８％の原因は神経芽細胞腫である。ほとんどの場合が５歳以下の子供であり、多くの場合（幼児の５０％及び幼児よりも年長の子供の７５％）診断時に転移している。予後は、患者の年齢、診断時及び１年以上後の病気の段階、及びリンパ節への併発などの多くの要因によって決まる。神経芽細胞腫は、胎児が成長する初期の段階で神経冠から移動する交感神経産生細胞から形成された交感神経の神経節から発生する。神経芽細胞腫が始めに発生する位置のために、神経芽細胞腫は多くの場所で出現する。神経芽細胞腫は、副交感神経系に沿った位置に発生する可能性が高い。一次性腫瘍は腹部に発生し、副腎（４０％）またはパラスピナル（ｐａｒａｓｐｉｎａｌ）ガングリオン（４０％）に発生する。更に、一次性腫瘍は胸部（１５％）と腰部（５％）に発生する。神経芽細胞腫はまた、眼か周囲に転移することもある（ＤｅＶｉｔａらによる“ＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ、Ｖｏｌ．２、３ｒｄｅｄ．、”第１６２４頁〜第１６３１頁（１９８７年））。最近の治療法の発達にも関わらず、神経芽細胞腫の予後は良好なものではない。神経芽細胞腫はしばしば、骨髄に転移し、この転移を発見することは難しい（Ｃｈａｔｗｉｃｋらによる“ＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＴｕｍｏｒＢｉｌｏｇｙ”の第１６９頁〜第１８８頁（１９８６年））。神経芽細胞腫が局在性である場合、切除手術によって治療することができる。神経芽細胞腫の独特の特徴は、この細胞腫が自然に退化することである。腫瘍床に残された腫瘍は、切除が行われた後に再発することはほとんどない（ＤｅＶｉｔａらによる上述された文献を参照のこと）。非再発性の局在性の神経芽細胞腫及び局所の神経芽細胞腫に対して、腫瘍の切除と化学療法とが併用される。化学療法（薬剤の混合物）は、分散した腫瘍に対して用いられる。化学的療法の薬剤としては、エンドキサン、ドクソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アドリアマイシン、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、テニポサイド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エトポサイド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）及びダカバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）が用いられる。放射線療法も用いられる。神経芽細胞腫の分子遺伝学は、その他の癌よりもよく理解されているが（上述されたＤｅＶｉｔａらによる文献を参照のこと）、その細胞表面に関してはほとんど知られていない。人間の神経芽細胞腫細胞の表面の抗原に対して単クローン性抗体が診断の目的及び治療の目的で形成されてきた。¹³¹Ｉ結合された単クローン性抗体は、分布した腫瘍に対して有効であるが、広い範囲の腫瘍に冒された患者は、積極的な反応をしない（上述されたＤｅＶｉｔａらによる文献を参照のこと）。Ｒｏｔｈらによる、“Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，４２，１１４５”（１９８４年）には、ネズミのＣ１３００腫瘍（Ｎ１８ＴＧ２）から導かれた神経芽細胞腫細胞のクローンが、アデニレート・シクレーズ（ａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅ）に結合したセクレチン受容体を有することが記載されている。セクレチンは、胃腸から発見された２７アミノ酸ホルモンであり、すい臓セクレチンを調節し、以下の連鎖を有する。 His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Arg LeuArg Asp Ser Ala Arg L eu Glu Arg Leu Leu Gln Gly LeuVal （ＳＥＱＩＤＮｏ：１０）しかし、神経細胞内でのセクレチンの重要性はよく知られておらず、神経芽細胞腫の細胞は、ニューロン内のアデニレート・シクレーズに関連するペプチド受容体の特異性を調査するためのモデルとして実験中に用いられている。標的部分にたいする抗体と比較して、セクレチンの寸法によってセクレチンが腫瘍内に浸透できる可能性のあることが強調される。ニューロ２Ａ神経芽細胞腫の細胞ラインは、Ａ／Ｊネズミの治療の困難な固体の腫瘍を形成するので、その細胞ラインは表示のデモンストレーションのために用いられる。Ａ／Ｊネズミ（生後５〜６週間）の右の脇腹には約１．５×１０⁶ の生育性のＣ１３００神経芽細胞腫の腫瘍細胞を定期的に注入される。腫瘍が触知できるようになったとき治療が開始される。治療グループ及び対照グループは、各グループ当たり５匹のネズミから構成されている。薬剤は通常、リン酸塩によって緩衝されたセライン（ｓａｌｉｎｅ）（ＰＢＳ）内に溶解され、静脈注射（ＩＶ）によってネズミのしっぽの血管内に注入される。mg／kgを単位として表された薬剤の投与量は、コポリマと結合した薬剤の重量％に基づいて計算されている。化学療法の薬剤を調節しかつ処方するために、薬剤が投与された後に腫瘍の長さ、幅及び高さをカリパスを用いて測定することで、腫瘍の体積が求められる。光力学的な化学療法のために、薬剤を投与した後の適切な時間遅れが、局在化／保持実験によって決定され、この実験の後に６５０ｎｍ（アルゴンダイレーザ）の光が照射される。いくつかの実験が行われ、適切な光及び薬剤の投与量が決定される。腫瘍の体積を測定した後に、抗癌効果も同様に決定される。組み合わされた実験では、数種類の薬剤が溶解され、しっぽの血管内に注入される。アドリアマイシンが効果を表し、かつ光が照射される前に光電感度計が適切に動作するように、時間遅れが決定される。生体内の実験に対する全てのデータは、グループ内のネズミの数の平均値で表されている。例１８化学療法ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（７．４重量％のアドリアマイシン・ＨＣｌ）（コポリマＩ）は、腫瘍の減少効果を表すために用いられている。全ての実験は、対照と、アドリアマイシンの投与量４．１mg／kg、８．２mg／kg及び１６．４mg／kgの何れかでのコポリマＩからなる。薬剤は、制菌性のセライン（ｓａｌｉｎｅ）内に溶解され、しっぽの血管内に静脈注射によって注入される。腫瘍の成長は、腫瘍の体積を記録することによって観測される。治療の日数は、薬剤を投与し始めた日からの日数を表し、腫瘍の体積は腫瘍の重量が対照のクループの腫瘍の重量とほぼ等しくなった日に測定される。治療を開始した日から５５日後に、生き残ったネズミの数が測定される。時間に対する腫瘍の体積に関して記録された結果が、種々の投与量の範囲に対して、表４〜表６に表されている。表６に表されているように、１６．４mg／kgの投与量は、腫瘍を治療するために１００％有効である。このグループの全てのネズミは、その腫瘍細胞が完全に治療され、実験が開始された日から５５日まで健康が保たれている（等しい投与量の遊離薬剤は、ネズミに対して有毒である）。４．１mg／kgの投与量は、対照グループと比較して、ほぼ効果的ではない。８．２mg／kgの投与量は、腫瘍を抑制する効果は有するが、腫瘍を完全に治癒する量ではない。腫瘍の成長は、概ね５日間に亘って抑制された。１０日目には、腫瘍は対照グループの腫瘍の速度と等しい速度で成長した。８．２mg／kgの投与量は、次の混合された実験に用いられた。アドリアマイシン（ドクソルビシン、ＮＳＣ１２３１２７）は、累加によって力を増す投与量に関係する心筋症を示し、この心筋症は投与量を制限する主な副作用である。この副作用によって、アドリアマイシンは遊離状態で長期間に亘って使用されることを制限されている。遊離アドリアマイシンを１回分（１６．４mg／kg）投与することによって、毒性が明かとなるが、一方ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ −Ｇｌｙ−アドリアは同じ投与量で腫瘍を減少させる。より多い投与量（２０mg ／kg）では、遊離ｃｅ₆は、１００％疾病率の原因となる。この投与量によって、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリアを投与した後の始めの数日間はネズミの体重が減少するが、体重はその後急速に回復する。例１９局部化／保持実験局部化／保持実験は、遊離メゾ塩素（ｍｅｓｏ−ｃｈｌｏｒｉｎｃ）ｅ₆ モノエチレン・ジアミン２ナトリウム塩（ｃｅ₆）の取り込みを、分解不可能なポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（１１．２重量％ｃｅ₆）（コポリマIIIａ）の取り込み及び分解可能なポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（１１．２重量％ｃｅ₆）（コポリマII）と比較するために行われる。各薬剤ごとの５mg／k gが、Ｃ１３００神経芽細胞腫である触知可能な腫瘍を持ったＡ／Ｊハツカネズミのしっぽの静脈に注射された。その薬剤は、まずｐＨ７．４であるリン酸塩緩衝塩（ＰＢＳ）内に溶解される。ポリマ薬剤は遊離薬剤よりもＰＢＳ内に、より効率的に溶解した。遊離薬剤を溶液中に取り込むためには、ｐＨの値を上昇するか、または溶液を暗闇中にて加熱し、注射前に室温にまで冷却し、その後直ちに注射した。ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）／遊離ｃｅ₆局部化／保持結果上述したように、腫瘍が触知可能な状態に於いて、ハツカネズミには５mg／kg 遊離ｃｅ₆またはポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆が注射された。動物は犠牲とされ、組織試料（腫瘍、皮膚、脾臓、足の筋肉、腎臓、腹筋、及び肝臓）が注射後いくつかの時間間隔を置いて取り出された。試料は２日の間、冷凍されて凍結乾燥された。乾燥された試料の重さが量られた。１ml水／２５mg乾燥試料が添加された。次に、組織は機械的に均質化され、１００μｌのホモジネートが加水分解チューブに移された。メタノール（１ml）中の５０％水酸化メチルベンゼトニューム（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ）が各チューブに添加され、そしてそのチューブは空にされた。試料は、５５℃に於いて１時間の間加熱ブロック内で加水分解された。冷却の後、水中の２mlの５０％ＴＨＦが添加された。混合の後、蛍光性が読み取られ（ＥＸ３９７、ＥＭ６５４）、試料中のｃｅ₆濃度（ｎｇｃｅ₆）の計算のための標準曲線と比較された。遊離薬剤は、４８時間後に於いても高濃度にて存在するポリマと比較して１時間内に腫瘍組織内にて最高濃度に到達した。その結果は下記の表７乃至１３に示されている。組織試料が５日後に取り去られたポリマによって他の実験が行われた。この腫瘍内のｃｅ₆の濃度は、より短期間のものとの比較では低いが、未だに相当の値（２８ｎｇ／mg組織）であった。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）／遊離ｃｅ₆局部化／保持結果ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）に於いて行われたと同一の局部化／保持工程がポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（１１．２重量％ｃｅ₆）（コポリマII）に於いても用いられた。切断不可能な（ｎｏｎｃｌｅａｖａｂｌｅ）場合の研究の結果とは対照的に、切断可能な（ｃｌｅａｖａｂｌｅ）ポリマは、４８時間で腫瘍内のｃｅ₆含有量の顕著な削減を示し、１２０時間で完全な除去を示す。この研究は腫瘍細胞内のポリマからのｃｅ₆の切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）の間接的な証拠を提示し、遊離ｃｅ₆を除去する体の能力を示す。その結果は下記の表１４乃至２０に示される。切断可能ポリマによる生体内での局部化／保持実験（表１４）は、切断不可能ポリマ（表７）に比べ、腫瘍組織からのｃｅ₆の迅速な除去を示す。腹筋、腎臓、脾臓、肝臓、足の筋肉に対してもまた皮膚の組織に対しても同様の傾向が見られる（表８−１３と比較した表１５−２０）。生体内に於ける切断率は異なるオリゴペプチド・スペーサ腕を利用することによって規制することができる。腫瘍の照射前に於いて腫瘍に取り込まれないコポリマが体の他の箇所から取り除かれるほどに十分に遅い切断（３〜４日）が望ましい。また、注射と照射の間のより長い時間の遅れは（ｃｅ₆の腕よりも比較的速い分離率であるスペーサ腕上の）アドリア（ａｄｒｉａ）に対し効果発生のためのより多くの時間を提供する。上述の局部化／保持試験に於いて標的部分の使用が無い場合であっても遊離薬剤よりも多い量のポリマ結合薬剤が腫瘍内に蓄積するように思われることから、光感作剤のためのポリマ担体の使用は処置後に於ける光超感度（ｌｉｇｈｔｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）のような副作用を減少させる。適用されかつ増感剤の必要濃度の腫瘍保持を行うより低い薬剤投与量を可能とする。例２０光力学的療法いくつかのＰＤＴ実験が行われた。最適の治療養生法を得るため異なる薬剤と光の投与量が研究された。各種濃度の薬剤がＰＢＳ内に溶解され、ハツカネズミのしっぽの静脈内に注射された。取り込みのためのある時間の遅れの後、光（６５０ｎｍ）（アルゴン色素レーザ）が各種の時間間隔で腫瘍に適用された。（ハツカネズミは予めペントバルビタールナトリウムによって麻酔をかけられた：貯蔵液６．４８mg／ml；０．０１３ml貯蔵液／ｇ体重注射）。最初にポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）の効果が遊離薬剤の効果と比較された。次に、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）の抗腫瘍効果がポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）の効果と比較された（不溶解性の故にポリマ薬剤と同一の濃度を達成することができないので遊離薬剤はもはや使用されなかった）。処置（照射）の日は日０とみなされた。ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）対遊離ｃｅ₆ 遊離ｃｅ₆とポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（１１．２重量％ｃｅ₆）（４mg／kg）（コポリマIIIａ）の光力学的効果を比較するＰＤＴ実験が行われた。組織取り込みのための１または２４時間の遅れの後に照射（５００ｍＷ／cm²；５分）が適用された。１時間の取り込み時間は両方の群にとって照射の際に有毒であった。両方の群の全ての動物は光の適用の際に死んだ。２４時間取り込みの結果は表２１に示されている。遊離薬剤は本質的に対照と同様に作用した、一方コポリマIIIａは、ほぼ３日の間、腫瘍抑制を示した。遊離ｃｅ₆とポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の間の最適腫瘍取り込み時間の相違及びポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆のための望ましい濃度に於ける遊離ｃｅ₆の不溶解性の故に、遊離薬剤はもはや研究されなかった。ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆の４８時間取り込み及び照射（５００ｍＷ／cm²；５分）の効果が表２２に示される。ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）対ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ− Ｇｌｙ−ｃｅ₆；（コポリマII）いくつかの実験に於いてＰＤＴが行われ、ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマI IIａ）とポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）の光力学的効果の比較が行われた。切断可能コポリマ（コポリマII）が全ての場合に於いてより強力であった。４mg／kg ｃｅ₆（２４時間取り込み）の濃度及び５分間で５００ｍＷ／cm²の照射力で、切断可能な群に於いて６０％の死亡率を結果した（死体解剖は重症の肝臓及び他の内蔵の光力学的破損を示した）。切断不可能な群れの全てのハツカネズミは生きていた。切断不可能なコポリマに比べて、漂白、むくみ及び黒かさぶたの形成のような質的効果は、切断可能なコポリマを利用した全ての実験に於いてより明白であった。黒かさぶた形成が明白な場合に於いて最良の結果が達成された。これが生じた場合では、腫瘍は通常数日で消滅した。切断可能コポリマ（コポリマII）の明白により大きな光力学的効果の故に、これは全ての将来的ＰＤＴ実験に於いてポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）に代えて使用された。最大効果及びハツカネズミの生存能力を与えるパラメータに到達するため薬剤（コポリマII）及び光投与量の最適化に着手するために次の段階に着手された。増加した光線投与量に於いて最小の薬剤投与量が有効なことが証明された。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（１１．２重量％ｃｅ₆）（コポリマII）：４，３．２５、２．５、２、及び１mg／kg ｃｅ₆ （２４時間取り込み）と１０分間で５００ｍＷ／cm²の光の投与が比較された。２．５乃至４mg／kg ｃｅ₆の投与は一貫して２０−１００％の間の各種の死亡率を生じた。１mg／kg群薬剤投与は、対照と比較して、この光線量に於いて事実上効果が無かった。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）（２４時間取り込み）の２mg／kg ｃｅ₆投与が研究のため選択された。光投与（５００ｍＷ／cm²）は５−２０分から各種に変更された。２０分の群は６０％の致死率を示したが、５分の群は殆ど効果を示さなかった。しかしながら、照射時間８分２０秒、１０分及び１３分２０秒に於いて事実上の効果が達成された。最小の死亡率で最良の効果は２mg／kg ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（１１．２重量％ｃｅ₆）（コポリマII）の薬剤投与及び１０分間の５００ｍＷ／cm²の光投与量に於いて示された。Ｃ１３００神経芽細胞腫腫瘍を有するＡ／Ｊハツカネズミのしっぽの静脈内に注射されＩＶ、薬剤投与後２４時間６５０ｎｍの光線に照射された２mg ／kgのコポリマIIの試験結果は対照との比較に於いて表２３中に示されている。黒点病または漂白は処置された群の全ての成員に於いて明白であった。処置に続く３日の間、腫瘍は検知することができなかったが、その後腫瘍は急速に対照と比較し得るほどに大きくなった。例２１混合化学療法及びＰＤＴこれらの実験に於いては、（１）ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）とポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（コポリマＩ）または（２）ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）とポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（コポリマＩ）が共にＰＢＳ内に溶解され、触知可能な腫瘍を伴うハツカネズミのしっぽの静脈内に注射されたＩＶ_o ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆ プロトコール（５００ｍＷ／cm²；５分）のためには麻酔の後、光適用（アルゴン色素レーザ）の前に２日間の遅れが許容されたが、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（５００ｍＷ／cm²；１０分）を使用した場合には局部化／保持作用に於けるそれらの相違の故に１日だけが許容された。薬剤注射の日が日０とみなされ、これが処置の日である。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（コポリマＩ）とポリマ− Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIａ）の混合物ポリマＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（７．４重量％アドリアミシンＨＣｌ；８．２mg／kgアドリアミシンＨＣｌ）（コポリマＩ）とポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（１１．２重量％ｃｅ₆；４mg／kg）（コポリマIII）が混合され、腫瘍が触知可能となった時に注射されたＩＶ_o 同日に２個の腫瘍が照射された（５００ｍＷ／cm²；５分）。局部化／保持実験からｃｅ₆が未だ高濃度にて存在することが分かったので、アドリアミシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）が効果を発揮するためのより多くの時間を許容するために特別な時間遅れが与えられた。６０％の治癒率が得られ、治癒は実験が終了した５４日目まで続いた。この実験は、平均的な全体治癒が４０％の値で繰り返された。混合した化学療法プラスＰＤＴは薬剤のみの何れの場合よりもよりいっそう有効であった。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（コポリマＩ）とポリマ− Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマII）の混合物先行のＰＤＴ実験に於いてポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆ （コポリマII）の２mg／kgの投与が効果的であることが分かったが、８．２mg／ kgポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリア（コポリマＩ）と組み合わせて使用した場合には有毒であることがわかった。そこで、ポリマ−Ｇｌｙ− Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ。の投与量は１．５mg／kgに減少された。組合せ実験は、１．５mg／kgポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆プラス８．２mg／kgポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリアを用いて行われた。２個の取り込み時間（２４及び４８時間）と照射（５００ｍＷ／cm²／１０分）が検討された。４８時間取り込みの群は最小の効果を示したが、２４時間の群は事実上の効果を示した。この群（４８日目に犠牲にされた）では８０％の長範囲治癒率を達成した。ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆とポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリアとが混合され、照射前に４８時間及び取り込みが許容された実験の結果は２４時間取り込み時間のものに比べてＰＤＴ効果に於いて顕著な相違を示した。腫瘍破壊に於ける減少は腫瘍の切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）の間接的な証拠である。切断は内皮細胞ライニング腫瘍毛細血管にて起こり、これらの毛細血管の破壊は腫瘍が栄養素を受け取るのを阻止し、腫瘍の破壊に導く。しかしながら、腫瘍細胞内に於いて切断が実際に起こったことを示すトランスサイトシス（ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ）が内皮細胞内に発生することは最も有り得ることであり、これらの破壊が腫瘍の死を生起する。いくつかのポリマ材質は内皮細胞内のリソソームの経路を避けることができず、両方の機構が腫瘍の破壊に寄与する。いかなる場合にも、データは、切断可能な（ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ −Ｇｌｙ−ｃｅ₆）及び切断不可能な（ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆）コポリマの両者に対して、ポリマ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−アドリアと混合した組合せ治療が、同一の投与量である単独のＰＤＴまたは化学療法よりもより効果的であることを示す。両方を組み合わせることにより、両方の薬剤の副作用を打ち消すことができる。例２２組合せコポリマ組合せコポリマ（コポリマＩＶ）がＰＢＳ内に溶解され、触知可能な腫瘍を持ったハツカネズミのしっぽの静脈内に注射されたＩＶ（概算投与量３．５ｍｇ／ｋｇアドリアミシン；１．７mg／kg ｃｅ₆）。６５０ｎｍ（アルゴン色素レーザ）の光（５００ｍＷ／cm²；１０分）が適用された後２４時間の遅れが許容された。腫瘍の容積は、処置日（薬剤注射）を基準の日０として監視された。この実験では、組合せコポリマは事実上光力学的効果を示さなかった。しかしながら、このことは、組合せコポリマ（コポリマＩＶ）が概算で７．８モル％の活性エステル基を含有する前駆体から合成されることを根拠に説明することができる。このコポリマは概算で０．９モル％（４．２重量％）のｃｅ₆と２．０モル％（７．２５重量％）のアドリアミシンを含有していた。現方法及びコポリマを使用したのでは、コポリマ混合物を利用したポリマ試験の結果に基づいて所望されるアドリアミシン対ｃｅ₆の（５．５対１重量比）で単一ポリマを調製し、コポリマの溶解性を維持することは不可能であった（これはポリマ鎖につき少なくとも１個のｃｅ₆の分子を有するための３０重量％アドリアミシンに符合する）。この比は、ＰＢＳ内での溶解性の保持のために、いかなる側鎖の内容に於いても不可能である。しかしながら、ポリマのより大きな薬剤調製を可能とし得るポリマ溶解性を増加し、他の薬剤と同様にアドリアミシン対ｃｅ₆の所望比を達成する手段を提供する努力が現在続けられている。コポリマＩＶは所望のアドリアミシン対ｃｅ₆比を有していないが、アドリアミシンが（そのような低い投与量に於いても）概算で１．７mg／kｇの投与量にて適用されたｃｅ₆ の治療効果を増加せしめるか否かを見るために生体内治療効果の試験が行われた。（研究された対照により）ｃｅ₆の２mg／kg投与量は越えることができないことから、実際のアドリアミシンの投与量は付随的に３．５mg／kgであった。付言するに、このコポリマはポリマ鎖につき１分子のｃｅ₆りも少ない平均を含有していたが（いくつかの鎖は１以上のｃｅ₆分子を含有する）、これはポリマ鎖につき１分子よりも多いアドリアミシンを含有していた。（これらの計算はポリマの分子の重さの分布に固有な配置に基づいており、従って、鎖ごとの分子の値は正確でない）。無視し得るほどの反応の理由はアドリアミシンの低い投与量の結果であり、事実全てのポリマ鎖は結合したｃｅ₆を有しておらず、または、たぶん２個の薬剤の作用は異なるコポリマに結合した薬剤に対して直接的に比較することはできない（より一層の研究が１つの薬剤が他の切断に影響を及ぼすことを示すであろう）。また、このコポリマは使用される対照コポリマよりも多くの分解可能な側鎖を含有し、この対照コポリマはリソソームの酵素によりコポリマからの薬剤切断率に効果を有することができる。コポリマを所望のアドリア対ｃｅ₆重量比で調製することが可能であるが、一方ポリマ鎖につき１分子よりも少ないｃｅ_６の場合があり、これは両方の薬剤が単一の鎖内に結合された単一コポリマを有するという目的を無効にする。しかしながら、より大きな動物の標本では、ｃｅ₆の％を増加し、同一ポリマ内に結合される２個の薬剤の比を狭めることが可能である。この問題に対する他の解決策は、抗癌薬剤及び光活性化可能な薬剤（例えば、アドリアミシンとｃｅ₆）の両者を含む一のコポリマと、抗癌薬剤（例えば、アドリアミシン）のみを含有する他のコポリマとであるコポリマ混合物を使用することである。例えば、各々が同一の標的部分を任意に含有し、同時的に適用されるコポリマＩとコポリマＩＶの混合物はアドリアとｃｅ_６の所望比を提供することができる。同様に、組合せコポリマＩＶと抗癌薬剤または光活性化可能薬剤の何れかを含有する他の何れかのコポリマとは共通的に適用されて一の生活性薬剤の他の生活性薬剤に対する所望比を提供することができる。従って２個の生活性薬剤を含有する組合せコポリマは所望治療抗癌効果を提供するように適正に公式化された場合に使用できることが明白である。例２３セクレチンによるポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ ₆の受体媒介の標的化生体外に於けるＣ１３００（神経２Ａ）神経芽細胞腫細胞に対する標的コポリマＶ［ポリマ（セクレチン）Ｇｌｙｃｅ₆］と非標的コポリマIIIａ（Ｐ−Ｇｌｙ −ｃｅ₆）のＰＤＴ作用の比較を目的として研究が遂行された。単層を提供し、細胞用にそれらの受体を再生するために、実験２４時間前に神経の２Ａ細胞（２ｘ１０⁵細胞／ウェル（ｗｅｌｌ））が、９６ウェル培養プレート内２００μｌのＤｕｌｂｅｃｃｏ’ ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ（１２％胎児牛ショウ液）（ＭＥＭ）に付与（ｐｌａｔｅｄ）された。１００μｌのＭＥＭが排出され、１００μｌの試料（標的または非標的）が２５μｇｃｅ₆／ｍｌＭＥＭの最終濃縮のために添加された。細胞は１．５時間（３７℃；５％ＣＯ₂）培養された。ＭＥＭは取り除かれ、細胞は２００μｌＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ緩衝塩溶液）により１回洗浄された。上澄みが取り除かれ、２００μｌＭＥＭが添加された。細胞は、赤色フィルタを備えた白熱灯によって１５、３０または４５分の何れかの間（６５０ｎｍ；１５ｍＷ／cm²）照射された。照射後、処置の不可逆性を確保するためプレートは１８時間（３７℃；５％ＣＯ₂）培養された。ＭＴＴ（３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−ｙｌ）−２、５−ジフェニル臭化テトラゾリュウム）（シグマ）［モスマン、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、６５、５５（１９８３）及びトゥエンティ等．、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、５６，２７９（１９８７）］の１０μｌ（５ｍｇ／ｍｌ）が添加された。プレートは４時間（３７℃；５％ＣＯ₂）培養された。次に、青色ホルマザン結晶を乱さないために１７５μｌの上澄みが取り除かれた。各ウェルには２００μｌＤＭＳＯが添加され、溶液は１ｘだけ再縣濁された。光学的濃度はＥＬＩＳＡプレート読取装置（５７０ｎｍフィルタ）上で読み取られた。平行処置に於ける対照プレートは暗闇中に保持された。セクレチン標的コポリマ３つの異なる照射時間（１５、３０または４５分）での神経芽細胞腫細胞ライン上のポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIｃ）対ポリマ（セクレチン）Ｇｌｙ −ｃｅ₆（コポリマＶ）（１．５時間に対して２５μｇｃｅ₆／ml培養濃度）のＰＤＴ効果を比較する第１の実験のための結果が計算された。生存細胞のミトコンドリアの脱水素酵素のみがＭＴＴを５７０ｎｍにて吸収する青色ホルマザン生成物にまで削減できることから５７０ｎｍの吸収は生存細胞数に比例している。その結果は表２４に示される。ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆（コポリマIIIｃ）はこの濃度に於いて事実上効果を有しないが、一方標的コポリマ（コポリマＶ）は照射時間が細胞毒素効果に依拠していることを示した。第２の研究はＲＩＦ（放射線誘導線維肉腫）を対照として使用して遂行された（セクレチン受体の存在を示す証拠はなかった）。２個の異なる培養時間（１５または４５分）により各細胞ラインに対する２個の異なる細胞数が検討された。ＲＩＦ対照のためには５×１０⁴細胞／ウェル及び１ｘ１０⁴細胞／ウェルが研究され、神経の２Ａ細胞ラインのためには、２×１０⁵細胞／ウェルの高プレーティング（ｐｌａｔｉｎｇ）密度及び５×１０⁴細胞／ウェルの低密度が研究された。上述と同様の工程が繰り返されたが、高密度にて付与された（ｐｌａｔｅｄ）細胞のためには、光学的濃度読取がＥＬＩＳＡ読取装置の範囲を逸脱する可能性をなくす目的でＭＴＴ培養期間は２時間に短縮された。また、５７０ｎｍに対して５６０ｎｍにてのみ光学的濃度読み出しを行い得るそれらのプレートのためには異なるＥＬＩＳＡ読取装置が用いられた。しかしながら、試料はそれらの対照とのみ比較されるので、このことは意味を有しない。対照として利用される非特定細胞ライン（ＲＩＦ）（セクレチン受体なしに）の結果が下記の表２５及び２６に示される。１５分照射時間では標的（コポリマＶ）も非標的ポリマ（コポリマIIIｃ）（２５μｇｃｅ₆／ｍｌ培養濃度）の何れも細胞毒素的（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）でない。両コポリマに対する４５分照射時間がある程度の細胞毒素性（ｃｙｔｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）を示した。標的コポリマがいくぶん強力のように思われたが、これはホルモンの細胞表面に対する非特定相互作用の結果であろう。一方、標的コポリマは、神経の２Ａ細胞上の細胞毒素効果に依拠した顕著な時間を有し、これは低い細胞密度に対して特に断言された。（同一の培養濃度に於ける）非標的ポリマ−Ｇｌｙ−ｃｅ₆は何れの照射時間に対しても細胞上の効果を有しなかった。これらの結果は表２７及び２８に示される。コポリマＶとコポリマIIIｃのＰＤＴ効果を比較する細胞毒素性アッセイの結果はこれらの研究に於いて使用された神経の２Ａ腫瘍ラインに於けるセクレチン受体の存在の積極的表示を示す。選択的ＰＤＴは生体外に場所を占める。神経細胞ラインでの生存細胞の顕著な減少に比べてＲＩＦ細胞ラインの培養は高照射時間（４５分）のみに於いて最低の効果のみを示すのでＰＤＴは神経の２Ａ細胞ラインに於いて固有である。上述のことが、既述され米国特許第５，０３７，８８３号に言及された他の標的決定子と共にセクレチンがこの発明のコポリマ組合せに対する標的部分として機能することの証拠を提供する。この発明は上記の例に於いて記述され説明されたが、これらは例示のみであり、この発明は以下の請求の範囲及びこれの機能的均等物によっての範囲のみに限定される。この発明の組成物は、人間での使用を含む温血動物の癌組織の処置での使用を企図している。その活性薬剤は、抗癌薬剤であるとまたは光活性化可能薬剤であるとに関わらず、固有名にて指定された場合にもまた分類によって指定された場合にも、当業者によって知られた薬剤の誘導体を含むものとして考えられる。例えば、光活性化可能薬剤と言明される、即ちポルフィリン、フタロシアニン、プルプリン、塩素、ナフタロシアニン（ｎａｐｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ）、陽性色素、及びテトラサイクリンがこれらの類の化合物の誘導体を含む。特に、説明された光活性薬剤、メゾ塩素（ｍｅｓｏ−ｃｈｌｏｒｉｎ）ｅ₆は塩素誘導体である。この発明はそれ自体、新規な治療薬剤に向けられたものではなく、最高の効果を達成し得る細胞の特定部位でのそのような薬剤の有効性を高める担体システムに向けられたものであることから、多くの他の活性薬剤、代替物、改良物、または誘導体を利用することができ、これらも本発明の範囲内である。シーケンス表（１）一般情報：（ｉ）出願人：Ｊ．コペッセック等（ｉｉ）発明の名称：酵素及び光により活性化する複数の薬剤を同時に供給するための薬剤供給システム（ｉｉｉ）シーケンス数：１０（ｉｖ）連絡住所：（Ａ）宛名：ソープ、ノースエンドウェスターン（Ｂ）ストリート：９０３５サウス７００イースト、スート２００（Ｃ）市：サンディ（Ｄ）州：ユタ（Ｅ）国：アメリカ合衆国（Ｆ）郵便番号：８４０７０（ｖ）コンピュータ読取形式：（Ａ）メディア形式：ディスケット、３．５インチ、７２０Ｋｂ容量（Ｂ）コンピュータ：ｃｏｎｐａｑＬＴＥ／２８６（Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ４．０１（Ｄ）ソフトウェア：ＷｏｒｄＰｅｒｆｅｃｔ５．１（ｖｉ）現出願データ：（Ａ）出願番号：０７／８２２，９２４（Ｂ）出願日：１９９２年１月２１日（Ｃ）分類：（ｖｉｉ）先行出願データ（Ａ）出願番号：なし（Ｂ）出願日：なし（ｖｉｉｉ）弁理氏／代理人情報：（Ａ）氏名：ウェスターン、エム．ウェイン（Ｂ）登録番号：２２，７８８（Ｃ）印照／適用番号：Ｔ３７７（ｉｘ）通信情報：（Ａ）電話：（８０１）５６６−６６３３（Ｂ）ファクシミリ：（８０１）５６６−０７５０（２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１に関する情報：（ｉ）シーケンス（ＳＥＱＵＥＮＣＥ）特性：（Ａ）長さ：４（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：１： Gly Phe Leu Gly （２）ＳＥＱＩＤＮＯ：２に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：４（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：２： G1y Phe Phe Leu （２）ＳＥＱＩＤＮＯ：３に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：４（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：３： Gly Leu Leu Gly （２）ＳＥＱＩＤＮＯ：４に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：４（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ)シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：４： Gly Phe Tyr Ala （２）ＳＥＱＩＤＮＯ：５：に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：４（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：５： Gly Phe Gly Phe （２）ＳＥＱＩＤＮＯ：６に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：４（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：６： Ala Gly Val Phe （２）ＳＥＱＩＤＮＯ：７に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：４（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：７： Gly Phe Phe Gly (２）ＳＥＱＩＤＮＯ：８に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：５（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：８： Gly Phe Leu Gly Phe (２）ＳＥＱＩＤＮＯ：９：に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：６（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：９： Gly Gly Phe Leu Gly Phe 5 (２）ＳＥＱＩＤＮＯ：１０に関する情報：（ｉ）シーケンス特性：（Ａ）長さ：２７（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：一次（ｘｉ）シーケンス記述：ＳＥＱＩＤＮＯ：１０：

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）コポリマ担体に結合された抗癌薬剤及び光活性化可能薬剤の両者を有する該コポリマ担体、（ｂ）一方のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合された抗癌薬剤を有し、他方のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合された光活性化可能薬剤を有するコポリマ担体の混合物、及び（ｃ）一方のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合された抗癌薬剤と光活性化可能薬剤の両者を有し、他方のコポリマ担体は抗癌薬剤と光活性化可能薬剤よりなる群から選ばれた成員であって該コポリマ担体に結合された薬剤を有するコポリマ担体の混合物、よりなる群から選ばれた成員を含むコポリマ担体に結合された抗癌薬剤及び光活性化可能薬剤の両者を含有し、前記抗癌薬剤は、温血動物の血流内では安定であるが、細胞内リソソーム酵素による加水分解に対し感応性の側鎖によって前記ポリマ担体に結合されることを条件とし、前記ポリマ担体は任意的に標的部分を含有する温血動物の癌組織処置のための組成物。２．前記ポリマ担体が、（ａ）非誘導コモノマ単位の約５．０乃至９９．７モル％、（ｂ）前記抗癌薬剤及び前記光活性化可能薬剤よりなる群から選ばれた成員を結合して有する誘導コモノマ単位の約０．２乃至２０．０モル％、及び（ｃ）前記標的部分を含有する誘導コモノマ単位の約０乃至９４．８モル％より成る共重合化コモノマ単位より作成される請求項１に記載の組成物。３．前記ポリマ担体が前記標的部分を含有する約０．１乃至９４．８モル％の誘導コモノマ単位を含有する請求項２に記載の組成物。４．前記ポリマ担体が、Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸、多重アミノ酸、多糖類、コポリマ含有酸化ポリエチレンシーケンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）及びポリビニル無水マレイン酸ピロリドンコポリマより成る群から選ばれた非誘導及び誘導コモノマ単位を含有するコポリマである請求項２に記載の組成物。５．前記抗癌薬剤は、オリゴペプチドシーケンス、オリゴ糖シーケンス及びヌクレイン酸に於けるこれらと同様の構造物より成る群から選ばれた酵素分解可能側鎖によって前記ポリマ担体に結合されている請求項４に記載の組成物。６．前記側鎖はオリゴペプチドである請求項５に記載の組成物。７．前記ポリマ担体は、Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）の非誘導及び誘導コモノマ単位の共重合化から調製されたコポリマである請求項６に記載の組成物。８．前記ポリマ担体は多糖類である請求項４に記載の組成物。９．前記多糖類はデキストランである請求項８に記載の組成物。１０．前記ポリマ担体は、ポリビニル無水マレイン酸ピロリドンコポリマの非誘導及び誘導単位を含有するコポリマである請求項４に記載の組成物。１１．オリゴペプチド側鎖は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）、Ｇｌｙ− Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ −Ａｌａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）、またはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）より成る群から選ばれたペプチドである請求項７に記載の組成物。１２．側鎖ペプチドはＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）である請求項１１に記載の組成物。１３．前記側鎖ペプチドに結合した前記抗癌薬剤は、アドリアミシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノミシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）とブレオミシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）及びこれらの誘導体より成る群から選ばれた成員である請求項１２に記載の組成物。１４．前記抗癌薬剤はアドリアミシンである請求項１３に記載の組成物。１５．前記光活性化可能薬剤は、分解不可能なスペーサーによって前記ポリマ鎖に結合されている請求項７に記載の組成物。１６．前記分解不可能なスペーサーは、グリシンまたはε−アミノカプロン酸より成る群から選ばれた成員である請求項１５に記載の組成物。１７．前記光活性化可能薬剤は、オリゴペプチドシーケンス、オリゴ糖シーケンス及びヌクレイン酸に於けるこれらと同様の構造物から成る群より選ばれた酵素分解可能側鎖によって前記ポリマ担体に結合されている請求項７に記載の組成物。１８．前記側鎖はオリゴペプチドである請求項１７に記載の組成物。１９．オリゴペプチド側鎖は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｄｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）、またはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）より成る群から選ばれたペプチドである請求項１８に記載の組成物。２０．側鎖ペプチドはＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）である請求項１９に記載の組成物。２１．前記光活性化可能薬剤は、ポルフィリン、フタロシアニン、プルプリン、塩素、ナフタロシアニン（ｎａｐｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ）、陽性色素とテトラサイクリン及びこれらの誘導体から成る群から選ばれた成員である請求項１９に記載の組成物。２２．前記光活性化可能薬剤は塩素誘導体である請求項２１に記載の組成物。２３．前記塩素誘導体はメゾ塩素ｅ₆である請求項２２に記載の組成物。２４．前記抗癌薬剤及び前記光活性化可能薬剤は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）、またはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）より成る群から選ばれたペプチドであるオリゴペプチド側鎖によって前記ポリマ鎖に結合されている請求項１８に記載の組成物。２５．前記抗癌薬剤は、アドリアミシン、ダウノミシン、メルファラン及びブレオミシン及びこれらの誘導体から成る群より選ばれた成員であり、前記光活性化可能薬剤は、ポルフィリン、フタロシアニン、プルプリン、塩素、ナフタロシアニン（ｎａｐｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ）、陽性色素とテトラサイクリン及びこれらの誘導体から成る群から選ばれた成員である請求項２４に記載の組成物。２６．前記ペプチドはＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙである請求項２５に記載の組成物。２７．前記抗癌薬剤はアドリアミシンであり、前記光活性化可能薬剤は塩素誘導体である請求項２５に記載の組成物。２８．前記塩素誘導体はメゾ塩素ｅ₆である請求項２７に記載の組成物。２９．前記コポリマ担体は、同一のポリマ分子に結合した抗癌薬剤及び光活性化可能薬剤の両者を有するポリマ担体である請求項４に記載の組成物。３０．前記ポリマ担体は、一のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合した抗癌薬剤を有し他のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合した光活性化可能薬剤を有するコポリマ担体の混合物である請求項４に記載の組成物。３１．前記ポリマ担体は、一のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合した抗癌薬剤と光活性化可能薬剤の両者を有し、他のコポリマ担体は該コポリマ担体に結合した、抗癌薬剤と光活性化可能薬剤より成る群から選ばれた成員を有するポリマ担体の混合物である請求項４に記載の組成物。