JPH0834797A - エンドセリン拮抗ペプチド - Google Patents
エンドセリン拮抗ペプチドInfo
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- JPH0834797A JPH0834797A JP6172699A JP17269994A JPH0834797A JP H0834797 A JPH0834797 A JP H0834797A JP 6172699 A JP6172699 A JP 6172699A JP 17269994 A JP17269994 A JP 17269994A JP H0834797 A JPH0834797 A JP H0834797A
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- peptide
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/36—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Actinomyces; from Streptomyces (G)
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 エンドセリン拮抗作用を有し、下記式（Ｉ）
で表されるペプチド化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩を提供する。 （式中、Ｘはメトキシ、ベンジルオキシまたはアミノで
ある。） 【効果】 高血圧、喘息、脳卒中、狭心症、急性腎不
全、心筋梗塞、脳血管攣縮などの治療剤として有効であ
る。
で表されるペプチド化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩を提供する。 （式中、Ｘはメトキシ、ベンジルオキシまたはアミノで
ある。） 【効果】 高血圧、喘息、脳卒中、狭心症、急性腎不
全、心筋梗塞、脳血管攣縮などの治療剤として有効であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エンドセリン拮抗作用
を有するペプチドに関する。本発明のペプチドは優れた
エンドセリン拮抗作用を有し、高血圧、喘息、脳卒中、
狭心症、急性腎不全、心筋梗塞、脳血管攣縮などの治療
剤として有用である。
を有するペプチドに関する。本発明のペプチドは優れた
エンドセリン拮抗作用を有し、高血圧、喘息、脳卒中、
狭心症、急性腎不全、心筋梗塞、脳血管攣縮などの治療
剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリンは強力かつ持続的な血管収
縮作用を有する環状ペプチドであり、高血圧、喘息、脳
卒中、狭心症、急性腎不全、心筋梗塞および脳血管攣縮
に関与する物質の一つと考えられている。したがって、
エンドセリンに拮抗しこの作用を阻害する物質はこれら
の病気の治療ならびに予防において有用と期待される。
下記式（Ａ）
縮作用を有する環状ペプチドであり、高血圧、喘息、脳
卒中、狭心症、急性腎不全、心筋梗塞および脳血管攣縮
に関与する物質の一つと考えられている。したがって、
エンドセリンに拮抗しこの作用を阻害する物質はこれら
の病気の治療ならびに予防において有用と期待される。
下記式（Ａ）
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｚはヒドロキシ、低級アルコキシ
またはベンジルオキシなどを表す。）で表されるペプチ
ドがエンドセリン拮抗作用を有することが知られている
（WO93/13218）。しかし、該公報にはＺとして低級アル
コキシおよびベンジルオキシが一般式により示唆されて
いるのみでメトキシおよびベンジルオキシを有する具体
的なペプチドについては開示がない。また、Ｚがアミノ
である化合物は知られていない。
またはベンジルオキシなどを表す。）で表されるペプチ
ドがエンドセリン拮抗作用を有することが知られている
（WO93/13218）。しかし、該公報にはＺとして低級アル
コキシおよびベンジルオキシが一般式により示唆されて
いるのみでメトキシおよびベンジルオキシを有する具体
的なペプチドについては開示がない。また、Ｚがアミノ
である化合物は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
エンドセリン拮抗作用を有するペプチドを提供すること
にある。
エンドセリン拮抗作用を有するペプチドを提供すること
にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表されるペプチド化合物またはその薬理学的に
許容されうる塩が提供される。
（Ｉ）で表されるペプチド化合物またはその薬理学的に
許容されうる塩が提供される。
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｘはメトキシ、ベンジルオキシま
たはアミノである。）以下、上記式（Ｉ）で表されるペ
プチド化合物を化合物（Ｉ）といい、他の式番号の化合
物についても同様である。化合物（Ｉ）の薬理学的に許
容されうる塩としては、酸付加塩、金属塩、有機塩基付
加塩があげられる。具体的には、薬理学的に許容されう
る酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許
容されうる金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげ
られる。薬理学的に許容されうる有機塩基としてはメチ
ルアミン、エチルアミン、アニリン等の一級アミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジン等の二級アミン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、
ピリジン等の三級アミンとで形成される塩およびアンモ
ニウム塩等があげられる。
たはアミノである。）以下、上記式（Ｉ）で表されるペ
プチド化合物を化合物（Ｉ）といい、他の式番号の化合
物についても同様である。化合物（Ｉ）の薬理学的に許
容されうる塩としては、酸付加塩、金属塩、有機塩基付
加塩があげられる。具体的には、薬理学的に許容されう
る酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許
容されうる金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげ
られる。薬理学的に許容されうる有機塩基としてはメチ
ルアミン、エチルアミン、アニリン等の一級アミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジン等の二級アミン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、
ピリジン等の三級アミンとで形成される塩およびアンモ
ニウム塩等があげられる。
【０００９】以下に、本発明を詳細に説明する。本明細
書において使用したアミノ酸及びその保護基に関する略
号は、生化学命名に関するIUPAC-IUB 委員会(IUPAC-IUB
Joint Commission on Biochemical Nomenclature ）の
勧告〔Eur. J. Biochem., 138, 9(1984)〕に従った。以
下の略号は、特にことわらない限り対応する下記のアミ
ノ酸及び保護基を表す。 Ｇｌｙ；グリシン Ａｌａ；Ｌ−アラニン Ｔｈｒ；Ｌ−スレオニン Ｐｒｏ；Ｌ−プロリン Ａｓｐ；Ｌ−アスパラギン酸 Ａｓｎ；Ｌ−アスパラギン Ａｓｘ；Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−アスパラギン Ｈｉｓ；Ｌ−ヒスチジン Ｐｈｅ；Ｌ−フェニルアラニン Ｔｙｒ；Ｌ−チロシン Ｔｒｐ；Ｌ−トリプトファン ＯＢｚｌ；ベンジルオキシ ＯＭｅ；メトキシ 以下の略号は、対応する下記の側鎖保護アミノ酸を表
す。 Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ；Ｌ−トリプトファンメチルエステ
ル Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｌ；Ｌ−トリプトファンベンジルエ
ステル Ｈ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ；Ｌ−トリプトファンアミド 以下の略号は、対応する下記の反応溶媒及び反応試薬を
表す。 ＰｙＢＯＰ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェ
ート ＨＯＢｔ；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＮＭＭ；Ｎ−メチルモルホリン ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸
書において使用したアミノ酸及びその保護基に関する略
号は、生化学命名に関するIUPAC-IUB 委員会(IUPAC-IUB
Joint Commission on Biochemical Nomenclature ）の
勧告〔Eur. J. Biochem., 138, 9(1984)〕に従った。以
下の略号は、特にことわらない限り対応する下記のアミ
ノ酸及び保護基を表す。 Ｇｌｙ；グリシン Ａｌａ；Ｌ−アラニン Ｔｈｒ；Ｌ−スレオニン Ｐｒｏ；Ｌ−プロリン Ａｓｐ；Ｌ−アスパラギン酸 Ａｓｎ；Ｌ−アスパラギン Ａｓｘ；Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−アスパラギン Ｈｉｓ；Ｌ−ヒスチジン Ｐｈｅ；Ｌ−フェニルアラニン Ｔｙｒ；Ｌ−チロシン Ｔｒｐ；Ｌ−トリプトファン ＯＢｚｌ；ベンジルオキシ ＯＭｅ；メトキシ 以下の略号は、対応する下記の側鎖保護アミノ酸を表
す。 Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ；Ｌ−トリプトファンメチルエステ
ル Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｌ；Ｌ−トリプトファンベンジルエ
ステル Ｈ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ；Ｌ−トリプトファンアミド 以下の略号は、対応する下記の反応溶媒及び反応試薬を
表す。 ＰｙＢＯＰ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェ
ート ＨＯＢｔ；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＮＭＭ；Ｎ−メチルモルホリン ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸
【００１０】本発明の化合物（Ｉ）の製造法について説
明する。化合物（Ｉ）は以下の反応式に従い得ることが
できる。
明する。化合物（Ｉ）は以下の反応式に従い得ることが
できる。
【００１１】
【化４】
【００１２】ＲＥＳ−７０１−１にカルボキシペプチダ
ーゼ等の蛋白質加水分解酵素等を作用させることにより
化合物（Ｂ）を得る。次いで化合物（Ｂ）と化合物（Ｉ
Ｉ）を縮合剤（例えば、ＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ／ＮＭ
Ｍ）を用いて縮合させる。このようにして得られる化合
物（Ｉ）は、Ｃ−４、Ｃ−８あるいはＣ−１８逆相シリ
カゲルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（以
下、ＨＰＬＣという）あるいは分配、吸着樹脂、シリカ
ゲル、化学修飾シリカゲル、逆相シリカゲル、アルミ
ナ、珪藻土、珪酸マグネシウム、イオン交換樹脂、ある
いはゲル濾過等のカラムクロマトグラフィーもしくは薄
層クロマトグラフィーにより精製することができる。
ーゼ等の蛋白質加水分解酵素等を作用させることにより
化合物（Ｂ）を得る。次いで化合物（Ｂ）と化合物（Ｉ
Ｉ）を縮合剤（例えば、ＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ／ＮＭ
Ｍ）を用いて縮合させる。このようにして得られる化合
物（Ｉ）は、Ｃ−４、Ｃ−８あるいはＣ−１８逆相シリ
カゲルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（以
下、ＨＰＬＣという）あるいは分配、吸着樹脂、シリカ
ゲル、化学修飾シリカゲル、逆相シリカゲル、アルミ
ナ、珪藻土、珪酸マグネシウム、イオン交換樹脂、ある
いはゲル濾過等のカラムクロマトグラフィーもしくは薄
層クロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１３】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されうる塩
は常法により得ることができる。すなわち、化合物
（Ｉ）の酸付加塩および有機塩基付加塩は、対応する酸
あるいは有機塩基の水溶液に化合物（Ｉ）を溶解し、凍
結乾燥することによって得られる。また、化合物（Ｉ）
の金属塩は、対応する金属イオンを含む水溶液に化合物
（Ｉ）を溶解し、ゲル濾過もしくはＨＰＬＣで精製する
ことによって得られる。
は常法により得ることができる。すなわち、化合物
（Ｉ）の酸付加塩および有機塩基付加塩は、対応する酸
あるいは有機塩基の水溶液に化合物（Ｉ）を溶解し、凍
結乾燥することによって得られる。また、化合物（Ｉ）
の金属塩は、対応する金属イオンを含む水溶液に化合物
（Ｉ）を溶解し、ゲル濾過もしくはＨＰＬＣで精製する
ことによって得られる。
【００１４】次に化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示
す。
す。
【００１５】
【表１】
【００１６】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例で説明する。
例で説明する。
【００１７】試験例１ エンドセリン受容体拮抗作用 ４℃で牛小脳組織を緩衝液Ａ（1mM NaHCO3、5mM エチレ
ンジアミン四酢酸、５μg/ml ロイペプチン、５μg/ml
ペプスタチンＡ、40μM フェニルメチルスルフォニル
フルオリド、pH8.3)中ポリトロン（タイプ PT10/35 Ki
nematica Gmbh社製) で均質化した。
ンジアミン四酢酸、５μg/ml ロイペプチン、５μg/ml
ペプスタチンＡ、40μM フェニルメチルスルフォニル
フルオリド、pH8.3)中ポリトロン（タイプ PT10/35 Ki
nematica Gmbh社製) で均質化した。
【００１８】得られた懸濁液を４℃、8,000 ｇで10分間
遠心分離し、得られた上清液を４℃、40,000ｇで60分間
遠心分離し、ペレットを得た。得られたペレットを緩衝
液Ａに懸濁し、再び４℃、40,000ｇで60分間遠心分離し
た。得られた固形物をタンパク質含量が２mg/ml になる
ように懸濁溶液として調製し、膜画分液とした。緩衝液
Ｂ（50mM トリス−塩酸、1mM エチレンジアミン四酢
酸、0.2%牛血清アルブミン、pH7.6) 1mlあたり膜画分液
７μl を加えて膜画分溶液を調製した。
遠心分離し、得られた上清液を４℃、40,000ｇで60分間
遠心分離し、ペレットを得た。得られたペレットを緩衝
液Ａに懸濁し、再び４℃、40,000ｇで60分間遠心分離し
た。得られた固形物をタンパク質含量が２mg/ml になる
ように懸濁溶液として調製し、膜画分液とした。緩衝液
Ｂ（50mM トリス−塩酸、1mM エチレンジアミン四酢
酸、0.2%牛血清アルブミン、pH7.6) 1mlあたり膜画分液
７μl を加えて膜画分溶液を調製した。
【００１９】非標識エンドセリン−１（最終濃度100nM)
添加または試験化合物のいずれかを添加またはどちらも
無添加の膜画分溶液に、125I−エンドセリン−１（約3
0,000cpm)を加えた。これら混合物を25℃、２時間イン
キュベートした後、グラスフィルター GF/B(Whatman社
製) でろ過した。フィルターを緩衝液Ｃ（50mM トリス
−塩酸、1mM エチレンジアミン四酢酸、pH7.6)で洗浄
後、グラスフィルター上の放射活性を測定して、受容体
および非特異的に結合した125I−エンドセリン量を測定
し、以下の式に従ってエンドセリン結合阻害率を計算し
た。
添加または試験化合物のいずれかを添加またはどちらも
無添加の膜画分溶液に、125I−エンドセリン−１（約3
0,000cpm)を加えた。これら混合物を25℃、２時間イン
キュベートした後、グラスフィルター GF/B(Whatman社
製) でろ過した。フィルターを緩衝液Ｃ（50mM トリス
−塩酸、1mM エチレンジアミン四酢酸、pH7.6)で洗浄
後、グラスフィルター上の放射活性を測定して、受容体
および非特異的に結合した125I−エンドセリン量を測定
し、以下の式に従ってエンドセリン結合阻害率を計算し
た。
【００２０】
【数１】
【００２１】結果を第２表に示す。
【００２２】
【表２】
【００２３】試験例２ エンドセリン受容体拮抗作用 試験例１における牛小脳組織を牛肺臓組織に代え、膜画
分溶液の調製時にＲＥＳ−７０１−１を１．５μg/mlの
割合で加える以外は、試験例１と同様の方法により、エ
ンドセリン受容体結合阻害率を求めた。結果を第３表に
示す。
分溶液の調製時にＲＥＳ−７０１−１を１．５μg/mlの
割合で加える以外は、試験例１と同様の方法により、エ
ンドセリン受容体結合阻害率を求めた。結果を第３表に
示す。
【００２４】
【表３】
【００２５】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。
す。
【００２６】実施例１ 化合物（Ｉ−１）の合成 参考例１で得られた化合物（Ｂ）1mgを含む0.5mlＤＭＦ
溶液に、ＰｙＢＯＰ 0.84mgを含む0.1mlＤＭＦ溶液、Ｈ
ＯＢｔ 0.22mgを含む0.1ml ＤＭＦ溶液、ＮＭＭ 0.3μl
を含む0.1ml ＤＭＦ溶液を加え０℃で１0分間放置し
た。ついで、Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ 0.69mgとＮ
ＭＭ 0.3μlを含む0.1ml ＤＭＦ溶液を加え、室温で６
時間攪拌した。２Ｍ酢酸 0.1mlを加えた後、逆相カラム
（資生堂製、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ２５０
ｍｍ×３０ｍｍＩ．Ｄ．）を用いたＨＰＬＣにて、０．
１％ＴＦＡと０〜９０％アセトニトリルを用いた直線濃
度勾配で溶出し、紫外部吸収波長２２０ｎｍにて検出
し、標記化合物を含む画分を得た。この画分を凍結乾燥
して、化合物（Ｉ−１）30μgを得た。
溶液に、ＰｙＢＯＰ 0.84mgを含む0.1mlＤＭＦ溶液、Ｈ
ＯＢｔ 0.22mgを含む0.1ml ＤＭＦ溶液、ＮＭＭ 0.3μl
を含む0.1ml ＤＭＦ溶液を加え０℃で１0分間放置し
た。ついで、Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ 0.69mgとＮ
ＭＭ 0.3μlを含む0.1ml ＤＭＦ溶液を加え、室温で６
時間攪拌した。２Ｍ酢酸 0.1mlを加えた後、逆相カラム
（資生堂製、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ２５０
ｍｍ×３０ｍｍＩ．Ｄ．）を用いたＨＰＬＣにて、０．
１％ＴＦＡと０〜９０％アセトニトリルを用いた直線濃
度勾配で溶出し、紫外部吸収波長２２０ｎｍにて検出
し、標記化合物を含む画分を得た。この画分を凍結乾燥
して、化合物（Ｉ−１）30μgを得た。
【００２７】質量分析［ＦＡＢＭＳ］：２０５６（Ｍ＋
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.1(2), Ala 1.0(1), Asx 2.1(3),
His 1.0(1), Pro 1.0(1), Thr 1.0(1), Tyr 1.8(2), Ph
e 1.8(2) （Ｔｒｐは分析せず）
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.1(2), Ala 1.0(1), Asx 2.1(3),
His 1.0(1), Pro 1.0(1), Thr 1.0(1), Tyr 1.8(2), Ph
e 1.8(2) （Ｔｒｐは分析せず）
【００２８】実施例２ 化合物（Ｉ−２）の合成 参考例１で得られた化合物（Ｂ）100μgを含む55μl Ｄ
ＭＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ 84μgを含む１０μｌ ＤＭＦ
溶液、ＨＯＢｔ 22μgを含む10μl ＤＭＦ溶液、ＮＭＭ
0.03μlを含む10μl ＤＭＦ溶液を加え０℃で１０分間
放置した。ついで、Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｌ・ＨＣl 89μ
gとＮＭＭ 0.03μlを含む10μl ＤＭＦ溶液を加え、４
℃で５４時間攪拌した。２Ｍ酢酸 10μlを加えた後、実
施例１と同様に分取精製し化合物（Ｉ−２）50μgを得
た。
ＭＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ 84μgを含む１０μｌ ＤＭＦ
溶液、ＨＯＢｔ 22μgを含む10μl ＤＭＦ溶液、ＮＭＭ
0.03μlを含む10μl ＤＭＦ溶液を加え０℃で１０分間
放置した。ついで、Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｌ・ＨＣl 89μ
gとＮＭＭ 0.03μlを含む10μl ＤＭＦ溶液を加え、４
℃で５４時間攪拌した。２Ｍ酢酸 10μlを加えた後、実
施例１と同様に分取精製し化合物（Ｉ−２）50μgを得
た。
【００２９】質量分析［ＦＡＢＭＳ］：２１３２（Ｍ＋
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.2(2), Ala 1.0(1), Asx 2.2(3),
His 1.1(1), Pro 1.2(1), Thr 1.0(1), Tyr1.9(2), Phe
1.9(2) （Ｔｒｐは分析せず）
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.2(2), Ala 1.0(1), Asx 2.2(3),
His 1.1(1), Pro 1.2(1), Thr 1.0(1), Tyr1.9(2), Phe
1.9(2) （Ｔｒｐは分析せず）
【００３０】実施例３ 化合物（Ｉ−３）の合成 参考例１で得られた化合物（Ｂ）100μgを含む55μl Ｄ
ＭＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ 84μgを含む10μl ＤＭＦ溶
液、ＨＯＢｔ 22μgを含む10μl ＤＭＦ溶液、ＮＭＭ
0.03μlを含む10μl ＤＭＦ溶液を加え０℃で１０分間
放置した。ついで、Ｈ−Ｔｒｐ−ＮＨ2・ＨＣｌ 32μg
とＮＭＭ 0.03μl を含む10μl ＤＭＦ溶液を加え、４
℃で５４時間攪拌した。２Ｍ酢酸 10μl を加えた後、
実施例１と同様に分取精製し化合物（Ｉ−３）62μgを
得た。
ＭＦ溶液に、ＰｙＢＯＰ 84μgを含む10μl ＤＭＦ溶
液、ＨＯＢｔ 22μgを含む10μl ＤＭＦ溶液、ＮＭＭ
0.03μlを含む10μl ＤＭＦ溶液を加え０℃で１０分間
放置した。ついで、Ｈ−Ｔｒｐ−ＮＨ2・ＨＣｌ 32μg
とＮＭＭ 0.03μl を含む10μl ＤＭＦ溶液を加え、４
℃で５４時間攪拌した。２Ｍ酢酸 10μl を加えた後、
実施例１と同様に分取精製し化合物（Ｉ−３）62μgを
得た。
【００３１】質量分析［ＦＡＢＭＳ］：２０４１（Ｍ＋
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.2(2), Ala 1.0(1), Asx 2.1(3),
His 1.0(1), Pro 1.1(1), Thr 1.0(1), Tyr 1.9(2), Ph
e 1.9(2) （Ｔｒｐは分析せず）
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.2(2), Ala 1.0(1), Asx 2.1(3),
His 1.0(1), Pro 1.1(1), Thr 1.0(1), Tyr 1.9(2), Ph
e 1.9(2) （Ｔｒｐは分析せず）
【００３２】参考例１ 化合物（Ｂ）の合成 7.1mg のＲＥＳ−７０１−１をメタノール2.84mlに溶解
し、0.1Mトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）25.56mlを添
加し、さらに約0.3mgのカルボキシペプチダーゼＡ（シ
グマ社製Ｃ−９７６２）を加え３７℃で一晩攪拌した。
反応液に適量の塩酸を加えて酸性にし、ＮＵＣＬＥＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８（Ｃｈｅｍｃｏ社製、２５０×２０ｍｍ
Ｉ．Ｄ．）を装着した逆相ＨＰＬＣを用いて、毎分１０
ｍｌの流速で０．１％ＴＦＡ溶液中アセトニトリル濃度
を０％から５０％に３０分で上昇させる直線濃度勾配に
より、3.5mgの化合物（Ｂ）を得た。
し、0.1Mトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）25.56mlを添
加し、さらに約0.3mgのカルボキシペプチダーゼＡ（シ
グマ社製Ｃ−９７６２）を加え３７℃で一晩攪拌した。
反応液に適量の塩酸を加えて酸性にし、ＮＵＣＬＥＯＳ
ＩＬ ５Ｃ１８（Ｃｈｅｍｃｏ社製、２５０×２０ｍｍ
Ｉ．Ｄ．）を装着した逆相ＨＰＬＣを用いて、毎分１０
ｍｌの流速で０．１％ＴＦＡ溶液中アセトニトリル濃度
を０％から５０％に３０分で上昇させる直線濃度勾配に
より、3.5mgの化合物（Ｂ）を得た。
【００３３】質量分析［ＦＡＢＭＳ］：１８５８（Ｍ＋
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.2(2), Ala 1.0(1), Asx 2.6(3),
His 0.9(1), Pro 1.1(1), Thr 1.0(1), Tyr 1.8(2), Ph
e 1.9(2) （Ｔｒｐは分析せず）
Ｈ） アミノ酸分析：Gly 2.2(2), Ala 1.0(1), Asx 2.6(3),
His 0.9(1), Pro 1.1(1), Thr 1.0(1), Tyr 1.8(2), Ph
e 1.9(2) （Ｔｒｐは分析せず）
【００３４】
【発明の効果】本発明によれば、エンドセリン拮抗作用
を有し、高血圧、喘息、脳卒中、狭心症、急性腎不全、
心筋梗塞、脳血管攣縮などの治療剤として有用な新規ペ
プチドを提供することができる。
を有し、高血圧、喘息、脳卒中、狭心症、急性腎不全、
心筋梗塞、脳血管攣縮などの治療剤として有用な新規ペ
プチドを提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＶ
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表されるペプチド化合物
またはその薬理学的に許容されうる塩。 【化１】 （式中、Ｘはメトキシ、ベンジルオキシまたはアミノで
ある。）
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6172699A JPH0834797A (ja) | 1994-07-25 | 1994-07-25 | エンドセリン拮抗ペプチド |
| CA002154129A CA2154129A1 (en) | 1994-07-25 | 1995-07-18 | Endothelin-antagonizing peptide |
| EP95111533A EP0698614A1 (en) | 1994-07-25 | 1995-07-21 | Endothelin-antagonizing peptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6172699A JPH0834797A (ja) | 1994-07-25 | 1994-07-25 | エンドセリン拮抗ペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0834797A true JPH0834797A (ja) | 1996-02-06 |
Family
ID=15946714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6172699A Withdrawn JPH0834797A (ja) | 1994-07-25 | 1994-07-25 | エンドセリン拮抗ペプチド |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0698614A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0834797A (ja) |
| CA (1) | CA2154129A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0603399B1 (en) | 1991-12-27 | 2002-09-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Endothelin-antagonizing peptide |
-
1994
- 1994-07-25 JP JP6172699A patent/JPH0834797A/ja not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-18 CA CA002154129A patent/CA2154129A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-21 EP EP95111533A patent/EP0698614A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0698614A1 (en) | 1996-02-28 |
| CA2154129A1 (en) | 1996-01-26 |
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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