JPH0830080B2 - ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造法 - Google Patents
ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0830080B2 JPH0830080B2 JP63041264A JP4126488A JPH0830080B2 JP H0830080 B2 JPH0830080 B2 JP H0830080B2 JP 63041264 A JP63041264 A JP 63041264A JP 4126488 A JP4126488 A JP 4126488A JP H0830080 B2 JPH0830080 B2 JP H0830080B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ネオカルチノスタチン１分子とジビニルエ
ーテルマレイン酸共重合体２分子が結合した新規なネオ
カルチノスタチン誘導体及びその製造法に関する。
ーテルマレイン酸共重合体２分子が結合した新規なネオ
カルチノスタチン誘導体及びその製造法に関する。
ネオカルチノスタチンはストレプトマイセス・カルチ
ノスタチカス・バリアントF-41クロヤの培養物中に生産
される分子量約12,000の抗腫瘍抗生物質（特公昭42-217
52号，米国特許第3334022号）であり、胃癌、すい臓
癌、白血病、膀胱癌に臨床的に用いられている。
ノスタチカス・バリアントF-41クロヤの培養物中に生産
される分子量約12,000の抗腫瘍抗生物質（特公昭42-217
52号，米国特許第3334022号）であり、胃癌、すい臓
癌、白血病、膀胱癌に臨床的に用いられている。
ネオカルチノスタチンについて、その１次構造は本発
明者の１人である前田によりアミノ酸総残基数113のタ
ンパク（Arch.Biochem.Biophys.,246巻199頁、1986年）
と決定され、さらにその全構造はそれに低分子のクロモ
フオア１分子が含まれる（テトラヘドロン レター,26
巻,331頁、1985年）ものである。
明者の１人である前田によりアミノ酸総残基数113のタ
ンパク（Arch.Biochem.Biophys.,246巻199頁、1986年）
と決定され、さらにその全構造はそれに低分子のクロモ
フオア１分子が含まれる（テトラヘドロン レター,26
巻,331頁、1985年）ものである。
癌の治療においては、抗腫瘍剤の毒性を低減するこ
と、癌細胞の転移を抑制すること、免疫能を高めること
などが重要である。本発明者らは、ネオカルチノスタチ
ンについてかかる問題を解決すべく、種々研究を行なつ
た結果、ネオカルチノスタチンとスチレンマレイン酸共
重合体を反応させることにより上記要求を満足するネオ
カルチノスタチン誘導体が得られることを見出した（特
公昭60-17206号）。
と、癌細胞の転移を抑制すること、免疫能を高めること
などが重要である。本発明者らは、ネオカルチノスタチ
ンについてかかる問題を解決すべく、種々研究を行なつ
た結果、ネオカルチノスタチンとスチレンマレイン酸共
重合体を反応させることにより上記要求を満足するネオ
カルチノスタチン誘導体が得られることを見出した（特
公昭60-17206号）。
しかし、更に、より薬効及び安全性の高いネオカルチ
ノスタチン誘導体の開発も要望されていた。
ノスタチン誘導体の開発も要望されていた。
本発明者らは、上記ネオカルチノスタチン誘導体より
も抗腫瘍活性が優れ、かつ副作用が少ない誘導体を得べ
く研究をおこなつた結果、ジビニルエーテルマレイン酸
共重合体をネオカルチノスタチンと結合させることによ
り得られる誘導体が、上記目的を解決することを見い出
し、本発明を完成した。
も抗腫瘍活性が優れ、かつ副作用が少ない誘導体を得べ
く研究をおこなつた結果、ジビニルエーテルマレイン酸
共重合体をネオカルチノスタチンと結合させることによ
り得られる誘導体が、上記目的を解決することを見い出
し、本発明を完成した。
従つて、本発明は、毒性が低減され、しかもリンパ系
に集積して癌の転移を抑える新規なネオカルチノスタチ
ンのジビニルエーテルマレイン酸誘導体を提供せんとす
るものである。
に集積して癌の転移を抑える新規なネオカルチノスタチ
ンのジビニルエーテルマレイン酸誘導体を提供せんとす
るものである。
本発明のネオカルチノスタチン誘導体を得るためのネ
オカルチノスタチンとジビニルエーテルマレイン酸共重
合体との反応は、例えば以下のようにして行うことがで
きる。まず、ネオカルチノスタチンのpH7.0〜9.0の中性
から弱塩基性溶液に、ジビニルエーテルマレイン酸共重
合体を３〜10倍量加え、遮光下０℃〜室温で５〜24時間
反応させ、ネオカルチノスタチンのＮ末端のアラニンと
20位のリジンの２個の遊離アミノ基とジビニルエーテル
マレイン酸共重合体の無水マレイン酸基と反応させる。
反応後、反応液を透析、限外過、ゲル過、イオン交
換、HPLC等の方法で精製することにより、ネオカルチノ
スタチンのジビニルエーテルマレイン酸誘導体を製する
ことができる。また、反応時間、pH等の反応条件及び加
えるジビニルエーテルマレイン酸共重合体の量により、
ネオカルチノスタチンに１モル結合したジビニルエーテ
ルマレイン酸誘導体を製することも可能である。
オカルチノスタチンとジビニルエーテルマレイン酸共重
合体との反応は、例えば以下のようにして行うことがで
きる。まず、ネオカルチノスタチンのpH7.0〜9.0の中性
から弱塩基性溶液に、ジビニルエーテルマレイン酸共重
合体を３〜10倍量加え、遮光下０℃〜室温で５〜24時間
反応させ、ネオカルチノスタチンのＮ末端のアラニンと
20位のリジンの２個の遊離アミノ基とジビニルエーテル
マレイン酸共重合体の無水マレイン酸基と反応させる。
反応後、反応液を透析、限外過、ゲル過、イオン交
換、HPLC等の方法で精製することにより、ネオカルチノ
スタチンのジビニルエーテルマレイン酸誘導体を製する
ことができる。また、反応時間、pH等の反応条件及び加
えるジビニルエーテルマレイン酸共重合体の量により、
ネオカルチノスタチンに１モル結合したジビニルエーテ
ルマレイン酸誘導体を製することも可能である。
本発明で使用されるジビニルエーテル無水マレイン酸
共重合体は、ジビニルエーテル残基と無水マレイン酸残
基を主鎖単位とする分子量1,000〜50,000のものであり
（Nature246巻,160頁,1973年，マクロモレキユル・ケミ
カル・フイジツクス22巻,89頁,1982年）、好ましくは2,
000〜10,000、特に5,000程度のものである。具体的に
は、次の繰り返し構造（Ａ）及び／又は（Ｂ） 〔式中、R1〜R4はそれぞれ独立して基−COOH又は基−CO
OR′（ここでＲ′は炭素数１〜８個のアルキル基、低級
アルキルオキシエチル基又はジ低級アルキルオキシプロ
ピル基を示す）を示すか、隣接するR1及びR2又はR3及び
R4が一緒になつて基 を形成する。ｎは４〜190の整数を示す〕 を有する高分子化合物であり、当該高分子化合物中には
少なくとも一個の基 を有するものである。
共重合体は、ジビニルエーテル残基と無水マレイン酸残
基を主鎖単位とする分子量1,000〜50,000のものであり
（Nature246巻,160頁,1973年，マクロモレキユル・ケミ
カル・フイジツクス22巻,89頁,1982年）、好ましくは2,
000〜10,000、特に5,000程度のものである。具体的に
は、次の繰り返し構造（Ａ）及び／又は（Ｂ） 〔式中、R1〜R4はそれぞれ独立して基−COOH又は基−CO
OR′（ここでＲ′は炭素数１〜８個のアルキル基、低級
アルキルオキシエチル基又はジ低級アルキルオキシプロ
ピル基を示す）を示すか、隣接するR1及びR2又はR3及び
R4が一緒になつて基 を形成する。ｎは４〜190の整数を示す〕 を有する高分子化合物であり、当該高分子化合物中には
少なくとも一個の基 を有するものである。
ジビニルエーテル残基と無水マレイン酸残基の共重合
割合は、種々のものが合成されるが、特にジビニルエー
テル：無水マレイン酸が1:2のものが好ましい。
割合は、種々のものが合成されるが、特にジビニルエー
テル：無水マレイン酸が1:2のものが好ましい。
また、マレイン酸残基が半エステル体のジビニルエー
テルマレイン酸共重合体は、ジビニルエーテル無水マレ
イン酸共重合体を塩基存在下、アルコール類と反応させ
ることにより得ることが出来る。
テルマレイン酸共重合体は、ジビニルエーテル無水マレ
イン酸共重合体を塩基存在下、アルコール類と反応させ
ることにより得ることが出来る。
本発明化合物の結合様式は、ジビニルエーテルマレイ
ン酸共重合体及びネオカルチノスタチンが高分子である
が故に特定できないが、ジビニルエーテルマレイン酸共
重合体を２モル反応させたネオカルチノスタチン誘導体
は、ジニトロフロロベンゼン処理後、6N-HCl加水分解に
より、Ｎ−ジニトロベンゾイルアラニン、及びN5−ジニ
トロベンゾイルリジンが検定されないこと、またトリニ
トロベンゼンスルホン酸との反応で遊離のアミノ基が検
定されないことからネオカルチノスタチンの２モルの遊
離アミノ基がジビニルエーテルマレイン酸共重合体と結
合していることが明らかであり、上記ジビニルエーテル
マレイン酸共重合体の繰り返し構造（Ａ）又は繰り返し
構造（Ｂ）のR1〜R4のいずれか１カ所がネオカルチノス
タチン残基と結合しているものである。
ン酸共重合体及びネオカルチノスタチンが高分子である
が故に特定できないが、ジビニルエーテルマレイン酸共
重合体を２モル反応させたネオカルチノスタチン誘導体
は、ジニトロフロロベンゼン処理後、6N-HCl加水分解に
より、Ｎ−ジニトロベンゾイルアラニン、及びN5−ジニ
トロベンゾイルリジンが検定されないこと、またトリニ
トロベンゼンスルホン酸との反応で遊離のアミノ基が検
定されないことからネオカルチノスタチンの２モルの遊
離アミノ基がジビニルエーテルマレイン酸共重合体と結
合していることが明らかであり、上記ジビニルエーテル
マレイン酸共重合体の繰り返し構造（Ａ）又は繰り返し
構造（Ｂ）のR1〜R4のいずれか１カ所がネオカルチノス
タチン残基と結合しているものである。
斯くして得られる本発明のネオカルチノスタチン誘導
体のうち、平均分子量5,000のジビニルエーテルマレイ
ン酸共重合体（ジビニルエーテル：マレイン酸＝1:2）
とネオカルチノスタチンを結合させた代表的なネオカル
チノスタチン誘導体の性状は以下の如くである。
体のうち、平均分子量5,000のジビニルエーテルマレイ
ン酸共重合体（ジビニルエーテル：マレイン酸＝1:2）
とネオカルチノスタチンを結合させた代表的なネオカル
チノスタチン誘導体の性状は以下の如くである。
（１） 融点（分解点） 180℃付近から徐々に分解 （２） 分子量 約20,000〜23,000 GPC法 （３） UV吸収スペクトル 第１図 （４） IRスペクトル 第２図 （５） 溶解性 水、ピリジンに易溶 メタノール、エタノール、DMSO、DMFに難溶 アセトン、エーテルに不溶 また、生物学的性状は以下の如くである。
（１） ミクロコツカス・ルテウスに対する活性 ネオカルチノスタチン誘導体（本発明品） 700u/mg 比較ネオカルチノスタチン誘導体 1000u/mg （特公昭60-17206号で得たもの；以下「SMANCS」）と
略す） ネオカルチノスタチン 1500u/mg （２） 急性毒性 マウス，静注,30日観察 LD50 ネオカルチノスタチン誘導体 12.5mg/kg SMANCS 5.0mg/kg ネオカルチノスタチン 3.4mg/kg （３） 溶血性 ヒトＯ型の赤血球をPBSで洗浄後、PBSで１％濃度に調
整し、96穴ウエルに0.1mlづつ入れた。この各ウエルに
被検化合物10mg/mlを倍々希釈したPBS溶液を0.1mlづつ
添加した。室温で１時間放置後の赤血球の沈降の有無か
ら溶血性を観察した。この結果を下表に示す。
略す） ネオカルチノスタチン 1500u/mg （２） 急性毒性 マウス，静注,30日観察 LD50 ネオカルチノスタチン誘導体 12.5mg/kg SMANCS 5.0mg/kg ネオカルチノスタチン 3.4mg/kg （３） 溶血性 ヒトＯ型の赤血球をPBSで洗浄後、PBSで１％濃度に調
整し、96穴ウエルに0.1mlづつ入れた。この各ウエルに
被検化合物10mg/mlを倍々希釈したPBS溶液を0.1mlづつ
添加した。室温で１時間放置後の赤血球の沈降の有無か
ら溶血性を観察した。この結果を下表に示す。
（４） 抗腫瘍活性 （ｉ） in vitro抗腫瘍性 （ii） in vivo抗腫瘍性 （ａ） RL♂−１細胞２×106個をマウスの腹腔内に移
植し、２日後にネオカルチノスタチン誘導体を腹腔内投
与したときの生存率。
植し、２日後にネオカルチノスタチン誘導体を腹腔内投
与したときの生存率。
（ｂ） Meth A細胞１×106個をマウスの皮内に移植
し、４日目から１日おきに３回、静脈内投与したときの
生存率。
し、４日目から１日おきに３回、静脈内投与したときの
生存率。
（ｃ） Meth A 2×105個をマウスの皮内に移植し、４
日目に静脈内に投与し、以後、腫瘍の大きさを測定した
ときの抗腫瘍効果。
日目に静脈内に投与し、以後、腫瘍の大きさを測定した
ときの抗腫瘍効果。
第４図に図示するように、ネオカルチノスタチン誘導
体は、著明に腫瘍の増大を阻止した。
体は、著明に腫瘍の増大を阻止した。
（ｄ） Meth A 1×105個をマウスの尾静脈内に移植
し、２日後からネオカルチノスタチン誘導体を１日おき
に５回投与し、15日目に屠殺後、肺への転移ノジュール
数を測定したときの抗腫瘍効果。
し、２日後からネオカルチノスタチン誘導体を１日おき
に５回投与し、15日目に屠殺後、肺への転移ノジュール
数を測定したときの抗腫瘍効果。
ネオカルチノスタチン誘導体は肺転移を著明に抑制し
た。
た。
（５） 血中半減期 ネオカルチノスタチン及び本発明のネオカルチノスタ
チン誘導体をマウスの尾静脈に投与し、１分後から経時
的に採血し、血清中のネオカルチノスタチン及びネオカ
ルチノスタチン誘導体の存在を生物学的に測定したとき
の血中濃度を示す。
チン誘導体をマウスの尾静脈に投与し、１分後から経時
的に採血し、血清中のネオカルチノスタチン及びネオカ
ルチノスタチン誘導体の存在を生物学的に測定したとき
の血中濃度を示す。
（６） 骨髄毒性 ネオカルチノスタチン誘導体およびネオカルチノスタ
チンをA/Jマウスに静注し、24時間後にマウスの大腿骨
より骨髄細胞をとりだし、コロニー形成能から50％骨髄
毒性濃度を求めた。
チンをA/Jマウスに静注し、24時間後にマウスの大腿骨
より骨髄細胞をとりだし、コロニー形成能から50％骨髄
毒性濃度を求めた。
ネオカルチノスタチン誘導体は、ネオカルチノスタチ
ンよりも３倍骨髄毒性が低かつた。
ンよりも３倍骨髄毒性が低かつた。
本発明のネオカルチノスタチン誘導体をヒトに投与す
るには、癌の原発部位、手術後の癌摘出部位等の局所組
織内投与、皮内、皮下、筋肉内、静脈、動脈、経口等の
投与法及び局所への塗布、坐薬等の外用的投与法が好適
である。投与量は、投与法と癌の悪性度、種類、一般状
態によつて一定ではないが、例えば、１日１回0.1〜50m
g/kgが好ましい。局所塗布、経口投与法では更に投与量
を増量することも可能である。
るには、癌の原発部位、手術後の癌摘出部位等の局所組
織内投与、皮内、皮下、筋肉内、静脈、動脈、経口等の
投与法及び局所への塗布、坐薬等の外用的投与法が好適
である。投与量は、投与法と癌の悪性度、種類、一般状
態によつて一定ではないが、例えば、１日１回0.1〜50m
g/kgが好ましい。局所塗布、経口投与法では更に投与量
を増量することも可能である。
以下実施例を挙げ説明するが、説明は単なる例示であ
つて、発明思想の内包、外延を限るものではない。
つて、発明思想の内包、外延を限るものではない。
実施例１ ネオカルチノスタチン120mgを0.1M重炭酸緩衝液（pH
8.5）50mlに溶解し、これに遮光下で攪拌しながらジビ
ニルエーテル無水マレイン酸（分子量5000、ジビニルエ
ーテル：無水マレイン酸＝1:2）400mgを徐々に加え、氷
冷中で15時間反応させる。この間pHを8.0〜8.5に保持す
る。反応液は蒸留水を用いて１夜透析し、分子量10,000
カツトの限外過膜（アミコンYM-10）を用いた限外
過で濃縮し、8mlを得た。
8.5）50mlに溶解し、これに遮光下で攪拌しながらジビ
ニルエーテル無水マレイン酸（分子量5000、ジビニルエ
ーテル：無水マレイン酸＝1:2）400mgを徐々に加え、氷
冷中で15時間反応させる。この間pHを8.0〜8.5に保持す
る。反応液は蒸留水を用いて１夜透析し、分子量10,000
カツトの限外過膜（アミコンYM-10）を用いた限外
過で濃縮し、8mlを得た。
この液を蒸留水で平衡化したセフアデツクスG-50（フ
アルマシア社製）カラム500mlにそそぎ、蒸留水で溶出
し、活性分画を凍結乾燥するとネオカルチノスタチンの
ジビニルエーテルマレイン酸誘導体240mgの粉末を得
た。
アルマシア社製）カラム500mlにそそぎ、蒸留水で溶出
し、活性分画を凍結乾燥するとネオカルチノスタチンの
ジビニルエーテルマレイン酸誘導体240mgの粉末を得
た。
この粉末には、陽イオン交換体カラム（フアルマシア
製モノＱカラム）を用いた高速液体クロマトグラフ（フ
アルマシアFPLC）において、原料ネオカルチノスタチン
の存在は認められなかつた。得られたネオカルチノスタ
チン誘導体のGPC法による分子量は23000であり、またTN
BS発色法によつてアミノ基はほとんど検出されなかつ
た。これらの結果から、このものはネオカルチノスタチ
ン１分子に対しジビニルエーテルマレイン酸共重合体が
２分子結合していることは明らかである。
製モノＱカラム）を用いた高速液体クロマトグラフ（フ
アルマシアFPLC）において、原料ネオカルチノスタチン
の存在は認められなかつた。得られたネオカルチノスタ
チン誘導体のGPC法による分子量は23000であり、またTN
BS発色法によつてアミノ基はほとんど検出されなかつ
た。これらの結果から、このものはネオカルチノスタチ
ン１分子に対しジビニルエーテルマレイン酸共重合体が
２分子結合していることは明らかである。
実施例２ （１） 平均分子量5000のジビニルエーテル無水マレイ
ン酸共重合体（ジビニルエーテル：無水マレイン酸＝1:
2）10g、ｎ−ブタノール1g、ピリジン1g及びジオキサン
50mlを、ナス型フラスコにとり、110℃油浴中５〜10時
間加熱還流する。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、デシ
ケータ（減圧、五酸化リン入り）内で乾燥する。
ン酸共重合体（ジビニルエーテル：無水マレイン酸＝1:
2）10g、ｎ−ブタノール1g、ピリジン1g及びジオキサン
50mlを、ナス型フラスコにとり、110℃油浴中５〜10時
間加熱還流する。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、デシ
ケータ（減圧、五酸化リン入り）内で乾燥する。
固形分を乳鉢で粉末化し、ジビニルエーテルマレイン
酸ｎ−ブチル部分半エステル11gを得た。これをKBr法に
より赤外吸収スペクトルを測定し、1780cm-1の無水環の
存在と、1720cm-1のエステルの存在が確認された。
酸ｎ−ブチル部分半エステル11gを得た。これをKBr法に
より赤外吸収スペクトルを測定し、1780cm-1の無水環の
存在と、1720cm-1のエステルの存在が確認された。
（２） ネオカルチノスタチン120mgを0.1M重炭酸緩衝
液（pH8.5）50mlに溶解し、これに遮光下攪拌しながら
（１）で得たブチル体600mgを徐々に加え、氷冷下18時
間反応させる。この間pH8.0〜8.5に保持する。
液（pH8.5）50mlに溶解し、これに遮光下攪拌しながら
（１）で得たブチル体600mgを徐々に加え、氷冷下18時
間反応させる。この間pH8.0〜8.5に保持する。
反応終了後、実施例１と同様に精製し、ブチルエステ
ル化ジビニルエーテルマレイン酸ネオカルチノスタチン
誘導体300mgを得た。
ル化ジビニルエーテルマレイン酸ネオカルチノスタチン
誘導体300mgを得た。
本物質は、GPC法による分子量が、24000であり、TNBS
発色法によつて求めたアミノ基は殆んど検出されない。
従つてネオカルチノスタチン１分子に、ブチル化ジビニ
ルエーテルマレイン酸共重合体２分子が結合している事
は明らかである。
発色法によつて求めたアミノ基は殆んど検出されない。
従つてネオカルチノスタチン１分子に、ブチル化ジビニ
ルエーテルマレイン酸共重合体２分子が結合している事
は明らかである。
実施例３ （１） 平均分子量5000のジビニルエーテル無水マレイ
ン酸共重合体（ジビニルエーテル：マレイン酸＝1:2）1
0g、ｎ−オクタノール2g、ピリジン1g及びジオキサン50
mlをナス型フラスコにとり、110℃油浴中で５〜10時間
加熱還流する。反応終了後減圧下濃縮し、アセトンを加
えて沈澱を取する。デシケータ（減圧、五酸化リン入
り）内で乾燥し乳鉢で粉末化し、ジビニルエーテルマレ
イン酸ｎ−オクチル部分半エステル12gを得た。このも
ののKBr法による赤外線吸収スペクトルから無水環（178
0cm-1）及びエステル（1725cm-1）の存在が確認され
た。
ン酸共重合体（ジビニルエーテル：マレイン酸＝1:2）1
0g、ｎ−オクタノール2g、ピリジン1g及びジオキサン50
mlをナス型フラスコにとり、110℃油浴中で５〜10時間
加熱還流する。反応終了後減圧下濃縮し、アセトンを加
えて沈澱を取する。デシケータ（減圧、五酸化リン入
り）内で乾燥し乳鉢で粉末化し、ジビニルエーテルマレ
イン酸ｎ−オクチル部分半エステル12gを得た。このも
ののKBr法による赤外線吸収スペクトルから無水環（178
0cm-1）及びエステル（1725cm-1）の存在が確認され
た。
（２） 実施例１と同様にネオカルチノスタチン120mg
に、ジビニルエーテルマレイン酸ｎ−オクチル部分半エ
ステル700mgを反応させ、オクチルエステル化ジビニル
エーテルマレイン酸ネオカルチノスタチン誘導体350mg
を得た。
に、ジビニルエーテルマレイン酸ｎ−オクチル部分半エ
ステル700mgを反応させ、オクチルエステル化ジビニル
エーテルマレイン酸ネオカルチノスタチン誘導体350mg
を得た。
得られたネオカルチノスタチン誘導体のGPC法による
分子量は26000であり、また、TNBS発色法によつてアミ
ノ基の存在はほとんど認められなかつた。したがつて、
このものはネオカルチノスタチン１分子にｎ−オクチル
化ジビニルエーテルマレイン酸共重合体２分子が結合し
ている事は明らかである。
分子量は26000であり、また、TNBS発色法によつてアミ
ノ基の存在はほとんど認められなかつた。したがつて、
このものはネオカルチノスタチン１分子にｎ−オクチル
化ジビニルエーテルマレイン酸共重合体２分子が結合し
ている事は明らかである。
実施例４ （１） 平均分子量5000のジビニルエーテル無水マレイ
ン酸共重合体10g、エチレングリコールモノエチルエー
テル1g、ピリジン1g及びジオキサン50mlをナス型フラス
コにとり実施例２（１）と同様に処理し、ジビニルエー
テルマレイン酸エチレングリコールモノエチルエーテル
部分半エステル体10gを得た。
ン酸共重合体10g、エチレングリコールモノエチルエー
テル1g、ピリジン1g及びジオキサン50mlをナス型フラス
コにとり実施例２（１）と同様に処理し、ジビニルエー
テルマレイン酸エチレングリコールモノエチルエーテル
部分半エステル体10gを得た。
（２） 実施例１と同様にネオカルチノスチタン120mg
にジビニルエーテルマレイン酸エチレングリコールモノ
エチルエーテル部分半エステル600mgを反応させ、エチ
レングリコールモノエチルエーテル化ジビニルエーテル
マレイン酸ネオカルチノスタチン300mgを得た。本物質
は、GPC法による分子量が24000でありTNBS発色法による
アミノ基が殆ど検出されない事から、ネオカルチノスタ
チン１分子に、共重合体２分子が結合している事は明ら
かである。
にジビニルエーテルマレイン酸エチレングリコールモノ
エチルエーテル部分半エステル600mgを反応させ、エチ
レングリコールモノエチルエーテル化ジビニルエーテル
マレイン酸ネオカルチノスタチン300mgを得た。本物質
は、GPC法による分子量が24000でありTNBS発色法による
アミノ基が殆ど検出されない事から、ネオカルチノスタ
チン１分子に、共重合体２分子が結合している事は明ら
かである。
実施例５ （１） 平均分子量5000のジビニルエーテル無水マレイ
ン酸共重合体10g、グリセリンα，α′−ジエチルエー
テル（ジエチリン）2g、ピリジン1g及びジオキサン50ml
をナス型フラスコにとり、実施例３（１）と同様に処理
し、ジビニルエーテルマレイン酸グリセリンα，α′−
ジエチルエーテル部分半エステル11gを得た。
ン酸共重合体10g、グリセリンα，α′−ジエチルエー
テル（ジエチリン）2g、ピリジン1g及びジオキサン50ml
をナス型フラスコにとり、実施例３（１）と同様に処理
し、ジビニルエーテルマレイン酸グリセリンα，α′−
ジエチルエーテル部分半エステル11gを得た。
（２） 実施例１と同様にネオカルチノスタチン120mg
にジビニルエーテルマレイン酸グリセリンα，α′−ジ
エチルエーテル600mgを反応させ、グリセリンα，α′
−ジエチルエーテル化ジビニルエーテルマレイン酸ネオ
カルチノスタチン400mgを得た。本物質は、GPC法による
分子量が26000であり、TNBS発色法によるアミノ基は殆
ど検出されず、ネオカルチノスタチン１分子に共重合体
２分子が結合している事は明らかである。
にジビニルエーテルマレイン酸グリセリンα，α′−ジ
エチルエーテル600mgを反応させ、グリセリンα，α′
−ジエチルエーテル化ジビニルエーテルマレイン酸ネオ
カルチノスタチン400mgを得た。本物質は、GPC法による
分子量が26000であり、TNBS発色法によるアミノ基は殆
ど検出されず、ネオカルチノスタチン１分子に共重合体
２分子が結合している事は明らかである。
これら誘導体の性状を下表にまとめた。
〔発明の効果〕 本発明のネオカルチノスタチン誘導体は、上記の如く
ネオカルチノスタチン及び公知のその誘導体と比べ、抗
腫瘍作用、安全性において優れており、抗腫瘍剤として
極めて有効なものである。
ネオカルチノスタチン及び公知のその誘導体と比べ、抗
腫瘍作用、安全性において優れており、抗腫瘍剤として
極めて有効なものである。
第１図はネオカルチノスタチンのジビニルエーテルマレ
イン酸誘導体の紫外吸収スペクトル、第２図は、赤外吸
収スペクトル（KBr法）を示す図面である。 第３図は、フアルマシアモノＱカラム（HR5/5）を用い
て、0.02Mトリス−HCl（pH7.2）と1MNaClで段階溶出さ
せたときのクロマト図であり、そのうちＡはネオカルチ
ノスタチン、Ｂはネオカルチノスタチンのジビニルエー
テルマレイン酸誘導体（Ｂには遊離のネオカルチノスタ
チンが残存していないことの証明）である。 第４図は、Meth Aを２×106個マウスの皮内に移植後、
４日目に静脈内に、ネオカルチノスタチン誘導体を投与
後の腫瘍体積の変化を示す図面である。
イン酸誘導体の紫外吸収スペクトル、第２図は、赤外吸
収スペクトル（KBr法）を示す図面である。 第３図は、フアルマシアモノＱカラム（HR5/5）を用い
て、0.02Mトリス−HCl（pH7.2）と1MNaClで段階溶出さ
せたときのクロマト図であり、そのうちＡはネオカルチ
ノスタチン、Ｂはネオカルチノスタチンのジビニルエー
テルマレイン酸誘導体（Ｂには遊離のネオカルチノスタ
チンが残存していないことの証明）である。 第４図は、Meth Aを２×106個マウスの皮内に移植後、
４日目に静脈内に、ネオカルチノスタチン誘導体を投与
後の腫瘍体積の変化を示す図面である。
フロントページの続き (72)発明者 小出 芳夫 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 伊藤 彬 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社新薬研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】ネオカルチノスタチンと、分子中に少なく
とも１個以上の無水マレイン酸残基を含む分子量1,000
〜50,000のジビニルエーテルマレイン酸共重合体とを反
応させて得られるネオカルチノスタチン誘導体。 - 【請求項２】ネオカルチノスタチンにその分子中に少な
くとも１つ以上の無水マレイン酸残基を含む分子量が1,
000〜50,000のジビニルエーテルマレイン酸共重合体
を、水性溶媒中で中性ないし弱塩基性の条件下反応せし
めることを特徴とする第１項記載のネオカルチノスタチ
ン誘導体の製造法。 - 【請求項３】第１項記載のネオカルチノスタチン誘導体
を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63041264A JPH0830080B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63041264A JPH0830080B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01217000A JPH01217000A (ja) | 1989-08-30 |
| JPH0830080B2 true JPH0830080B2 (ja) | 1996-03-27 |
Family
ID=12603591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63041264A Expired - Lifetime JPH0830080B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0830080B2 (ja) |
-
1988
- 1988-02-24 JP JP63041264A patent/JPH0830080B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01217000A (ja) | 1989-08-30 |
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