JPH0826902A - 活性酸素抑制組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 臓器保存液における活性酸素による細胞障害
を防止することなどに有用な活性酸素産生に対する抑制
作用を示す活性酸素抑制組成物を開発する。 【構成】 （Ｉ）ピコリン酸誘導体を配位子とする配位
錯体並びに（II）（ｉ）電解質、（ii）マンニトール及
び（iii)ヒドロキシエチル澱粉、特に水溶液１リットル
当り、Ｎａ⁺ １０〜３０mg当量、Ｋ⁺ ７０〜１４０mg当
量、Ｈ₃ ＰＯ₄ ^-及び／もしくはＨＰＯ₄ ^--２０〜３５m
g当量、炭酸もしくは炭素数２〜３の有機酸アニオン５
〜１５mg当量、グルコン酸アニオン８０〜１１０mg当
量、マンニトール５〜３０ｇ並びにヒドロキシエチル澱
粉３０〜８０ｇを含む浸透圧が３１０〜４１０mOsm／リ
ットルでpHが７．１〜７．７の水溶液を有効成分として
含む活性酸素抑制組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピコリン酸誘導体を配
位子とする配位錯体および公知の臓器保存用溶液を有効
成分として含んでなる活性酸素抑制組成物に関する。か
かる活性酸素抑制組成物は、生体内における活性酸素に
起因する疾患の予防または治療、ならびに生体外におけ
る活性酸素に起因する各種障害の防止、特に臓器保存液
として有用である。

【０００２】

【従来の技術】近年の外科的術法や免疫抑制法などの進
歩に伴い、臓器移植の症例数が増加してきた。臓器移植
に際しては、ドナーから摘出された臓器が直ちにレシピ
エントに移植されることが理想的であるが、貴重な移植
用臓器の有効利用を図るには、臓器を長時間保存できる
ことが必要である。このような保存方法として、臓器の
代謝抑制を主目的とする低温保存法と、代謝維持を主目
的とする灌流保存法が開発されている。

【０００３】後者としては、低温灌流法と常温灌流法が
あるが、長時間の臓器保存には低温灌流法が適するとさ
れ、それに使用される保存液についていろいろな提案が
なされている（例えば、特開平１−２４６２０１号公報
参照）。また、一般的に、低温灌流法に使用される保存
液の組成に関して重要なことは、移植臓器組織の浮腫の
発生を防止できることであって、１）細胞膜を通過しに
くい物質を適量含有すること、ならびに２）血漿より高
い浸透圧を有すること、３）細胞膜のアシド−シスの発
生を防止できること、および４）活性酸素による細胞障
害を防止すること、などに有効な物質を含むことである
といわれている。前記特開平１−２４６２０１号公報
は、特に、１）の改良を目的とするものであるが、４）
の目的ではグルタチオンが使用されているようである。
４）の目的に供するグルタチオン以外のものとして、ア
ロプリノール、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯ
Ｄ）、ＭｇＳＯ₄ などの使用が当該技術分野で知られて
いる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、いずれにして
も、これらの研究は緒についたばかりということもで
き、さらなる当該技術の蓄積が求められるであろう。従
って、本発明の目的は、臓器保存液における活性酸素に
よる細胞障害を防止することができることを始めとする
生体外における活性酸素に起因する各種障害の防止、な
らびに生体内における活性酸素に起因する各種疾患の予
防または治療に利用できる活性酸素抑制組成物を提供す
ることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、下記式
（Ｉ）で示されるピコリン酸誘導体を配位子とする配位
錯体並びに（ii）（１）電解質、（２）マンニトール及
び（３）ヒドロキシエチル澱粉を含み、浸透圧３１０〜
４１０mOsm／リットルでpHが７．１〜７．７の水溶液を
有効成分として含む活性酸素抑制組成物が提供される。

【０００６】

【化３】

【０００７】上式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、独立して水素
原子、炭素原子１〜１２個のアルキル基、炭素原子１〜
１２個のアルコキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ基、アミノ基、カルボキシル基または炭素原子２〜６
個の低級アシルオキシ基を表し、そしてＭは、Ｃｕ，Ｍ
ｎおよびＺｎから選ばれる中心原子を表す。

【０００８】本発明に従えば、更に前記式（Ｉ）で示さ
れるピコリン酸誘導体を配位子とする配位錯体並びに水
溶液１リットル当り、Ｎａ⁺ １０〜３０mg当量、Ｋ⁺ ７
０〜１４０mg当量、Ｈ₃ ＰＯ₄ ^- 及び／又はＨＰＯ₄ ^--
２０〜３５mg当量、炭酸又は炭素数２〜３の有機酸アニ
オン５〜１５mg当量、グルコン酸アニオン８０〜１１０
mg当量、マンニトール５〜３０ｇ並びにヒドロキシエチ
ル澱粉３０〜８０ｇを含む浸透圧が３１０〜４１０mOsm
／リットルでpHが７．１〜７．７の水溶液を有効成分と
して含む活性酸素抑制組成物が提供される。

【０００９】本発明の活性酸素抑制組成物は、生体外に
おける活性酸素に起因する各種障害、特に、臓器保存液
における活性酸素による細胞障害などを防止するととも
に、生体内の活性酸素の消去または活性酸素の産生を抑
制しうる。生体内活性酸素に起因する可能性のある疾患
としては、炎症、各種虚血性疾患、放射線障害、老化、
白内障、自己免疫疾患などが知られている。

【００１０】従って、本発明の活性酸素抑制組成物は、
移植臓器保存液で使用するのに適する他、抗炎症剤、抗
狭心症剤、心筋梗塞治療における経皮的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）や冠動脈内血栓溶解療法（ＩＣＴ）による
再灌流治療時の併用剤、抗脳梗塞剤、放射線防御剤、白
内障治療剤、各種自己免疫性疾患治療剤として使用でき
る。

【００１１】

【具体的な態様】本発明の活性酸素抑制組成物の第一成
分として使用される配位錯体は、それらの結合様式につ
いては確認されていないが、次式

【００１２】

【化４】

【００１３】で示されるような構造を有するものと推察
できる。上記式（Ｉ）の置換基Ｒ₁ およびＲ₂ の置換位
置は、対応する配位錯体の形成に悪影響を及ぼさない限
り、ピコリン酸環の３〜６位のいずれの位置に置換され
ていてもよいが、一般的に長鎖アルキル、長鎖アルコキ
シルおよびニトロ基の場合には４位で置換されているこ
とが好ましい。

【００１４】置換基としてのアルキル基には、Ｃ_1-12の
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロヘキシル、ノニル、デシル、ウン
デシルおよびドデシルなどが包含される。これらのう
ち、特に、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピ
ルが好ましい。

【００１５】置換基としてのアルキルオキシ基は、前記
アルキル基と酸素原子が置換した基であって、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、
デシルオキシおよびドデシルオキシなどが挙げられる
が、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプ
ロポキシが好ましい。

【００１６】置換基としての低級アシルオキシ基には、
炭素原子１〜６個のアシルオキシ基、例えばアセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ｔｅｒｔ
−ブチリルオキシおよびペンチルオキシなどが挙げら
れ、そして特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルが好ましい。その他の置換基、ハロゲン原子として
は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素が挙げられ、塩素
およびフッ素が好ましい。また、水酸基、ニトロ基およ
びアミノ基も式（Ｉ）の置換基Ｒとなりうる。

【００１７】式（Ｉ）の配位錯体の中心原子Ｍとして
は、Ｃｕ，ＭｎまたはＺｎが挙げられるが、特にＣｕか
ら構成されるものが好ましい。以上の置換基および中心
原子で特定され、本発明で使用される配位錯体はいずれ
の組み合わせからなるものであってもよいが、置換基、
置換位置、中心金属の具体的な組み合わせのものは、下
記表Ｉに挙げられるものが好ましい。

【００１８】

【表１】

【００１９】

【表２】

【００２０】

【表３】

【００２１】

【表４】

【００２２】

【表５】

【００２３】

【表６】

【００２４】

【表７】

【００２５】

【表８】

【００２６】

【表９】

【００２７】

【表１０】

【００２８】

【表１１】

【００２９】さらに、化合物No. １〜１５６の中心金属
ＣｕがＭｎに、それぞれ置換された対応する化合物No.
１５７〜３１２の配位錯体、ならびに前記ＣｕがＺｎに
それぞれ置換された化合物No. ３１３〜４６８の配位錯
体が他の具体的なものとして挙げられる。前記化合物N
o. １，４，１００および１５７の配位錯体は、既知化
合物であり、それら以外の化合物も既知化合物の製造方
法と同様に製造することができる（Aliev Z.G.ら、Izv.
Akad.Nauk SSSR,Ser,Khim.,(11),2495〜2501,1988 、お
よびKaneda A. ら、Doshisha Daigaku Rikogaku Kenkyu
Hokoku,7(4),172〜192,1967）。

【００３０】例えば、二座配位子としての各種ピコリン
酸誘導体各種の化合物が公知であり、それらの一部は市
販もされている。従って、市販のものを直接使用する
が、またはさらに、有機合成技術分野で周知の方法に従
い所望の誘導体に転換した後、Ｃｕ，ＭｎまたはＺｎの
各金属塩とキレート形成反応を行うことにより目的の配
位錯体を得ることができる。キレート形成反応は、通
常、金属塩とその約２倍当量以上のピコリン酸誘導体
を、必要によりアルカリ性に調整した水性溶液中で加熱
することにより容易に行うことができ、これらは良好な
収率で進行する。生成したキレート化物（配位錯体）
は、一般的に出発原料より水性溶媒に対して難溶性であ
るので容易に単離できる。使用する金属塩は、水溶性で
あればいずれも使用できるが、ＣｕおよびＺｎにあって
は、それらの酢酸塩を使用するのが好ましく、またＭｎ
にあってはその塩化物を使用すればよい。こうして得ら
れる配位錯体は、必要により再結晶などにより精製して
本発明の目的に使用できる。

【００３１】本発明の活性酸素抑制組成物の第二成分
は、前記した如く、水溶液１リットル当り、Ｎａ⁺ １０
〜３０mg当量、Ｋ⁺ ７０〜１４０mg当量、Ｈ₃ ＰＯ₄ ^-
及び／又はＨＰＯ₄ ^--２０〜３５mg当量、炭酸又は炭素
数２〜３の有機酸アニオン５〜１５mg当量、グルコン酸
アニオン８０〜１１０mg当量、マンニトール５〜３０ｇ
並びにヒドロキシエチル澱粉３０〜８０ｇを含む浸透圧
が３１０〜４１０mOsm／リットルでpHが７．１〜７．７
の水溶液からなる。この水溶液は例えば特開平４−１２
８２０１号公報に記載されるように従来公知の臓器保存
液の一種である。なお、この水溶液の好ましい組成は次
の通りである。

【００３２】 ─────────────────────────────────── 成 分 １リットル中の組成範囲 ─────────────────────────────────── Ｎａ^- １５〜 ２５mg当量 Ｋ⁺ １００〜１４０mg当量 Ｈ₃ ＰＯ₄ ^- 及びＨＰＯ₄ ^-- ２０〜 ３０mg当量 炭酸又は炭素数２〜３の有機酸 （例えば酢酸、乳酸）のアニオン ５〜 １５mg当量 グルコン酸アニオン ８５〜１０５mg当量 マンニトール １０〜 ２０ｇ ヒドロキシエチル澱粉（好ましくは 置換度０．４〜０．８で、平均分子量 約２００，０００〜９００，０００ダルトン） ５０〜 ７０ｇ ───────────────────────────────────

【００３３】以下、本発明に係る活性酸素抑制組成物の
具体的使用例を低温灌流法の臓器保存液について説明す
るが、本発明はこれらの使用例に限定されない。本発明
の活性酸素抑制組成物は、それ自体既知の移植臓器保存
液に添加し、あるいはそれらの成分の一部を置き換えて
使用できる。既知の臓器保存液としては、腎および肝保
存用の代表的なものとしてはSquifflet J.P.らによるＥ
ｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ（ＥＣ）液が挙げられ、膵およ
び肝保存用の代表的なものとしてはWahlberg J.A. らの
Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ（ＵＷ）液が挙げられる（例えば、
それぞれSquifflet J.P.ら、Transplant.Proc.，13，69
3, 1981 、およびWahlbergJ.A. ら、Transplantation,
43，５〜８，1987を参照）。

【００３４】ＥＣ液の具体的な組成は次のとおりであ
る。 pH７．２、浸透圧３５５mOsm／Ｌ ＵＷ液の具体的な組成は次のとおりである。

【００３５】本発明に係る活性酸素抑制組成物中の第一
成分（配位錯体）の濃度には特に限定はないが、好まし
くは全組成物中において５μＭ〜１５００μＭ、更に好
ましくは１００μＭ〜１２００μＭである。

【００３６】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に詳細に説
明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するも
のでないことはいうまでもない。例１（合成例）カッパ−ビス〔３−メチル−２−ピリジ
ンカルボキシラート−Ｎ¹ ，Ｏ² 〕（化合物１）の合成 （１）３−メチルピコリン酸銅の合成 （ｉ）２−シアノ−３−メチルピリジンの合成

【００３７】

【化５】

【００３８】３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド１５
２．８ｇ（１．４モル）に、ジメチル硫酸１７６．６ｇ
（１．４モル）を、内温３０〜４０℃を保って、４５分
間で滴下した。この混合物を６５〜７５℃で２時間攪拌
後、１５℃まで冷却し、１００mlの水を加え、黄色粘稠
溶液を得た。この黄色粘稠溶液を、シアン化ナトリウム
１３７．３ｇ（２．８モル）の水（４００ml）溶液に、
１０℃以下を保ちながら滴下し、１００mlの水で洗い込
む。同温度で１時間、更に室温で１時間攪拌した後、ジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を合し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、残渣（濃うぐ
いす色液体１６９．４ｇ）を減圧蒸留した。初、本留部
（ｂｐ７０〜１０４℃／４mmHg 微黄色液体１４０．２
ｇ）を、ＩＰＥ ７００ml（５倍容）に溶解し、攪拌下
冷却した。析出した結晶を濾取し（湿潤重量９３．６
ｇ）、再度、ＩＰＥ ５００mlに加熱溶解後、攪拌下冷
却し、析出した結晶を濾取し（湿潤重量８１．５ｇ）、
再々度、ＩＰＥ ５００mlに加熱溶解後濾過し、濾液を
冷却した。析出した結晶を濾取乾燥したところ、６５．
４ｇの無色固体が得られた。収率３９．５％、ｍｐ ８
３．８〜８５．０℃、ＧＣ（注）９９．９％。 （注）ＧＣ条件 カラム メチルシリコン ０．２５×
２５×０．２５（cm） カラム温度 １３０℃（５min)、次に１０℃／min で２
００℃まで昇温 注入口、検出口温度 ２５０℃

【００３９】（ii）３−メチルピコリン酸の合成

【００４０】

【化６】

【００４１】２−シアノ−３−メチルピリジン４０．０
ｇ（０．３４モル）を９０％硫酸４００ｇに溶解し、１
２０℃で３時間加熱攪拌後、２０℃に冷却した。温度１
５〜２０℃で亜硫酸ナトリウム８０ｇ（１．１６モル）
の水（１６０ml）溶液を滴下し、同温度で１．５時間、
８０±５℃で１．５時間加熱攪拌し、水５００ｇにあ
け、水１００mlで洗いこんだ後、炭酸ナトリウムを加え
てpH３に調整した（約３３０ｇ使用）。溶媒を減圧回収
し、残渣にトルエン２リットルを加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋ装置で共沸脱水した。上澄み液を熱時デカントし
てとり、溶媒を減圧留去することにより、３６ｇ（湿潤
重量）の粗１次晶が得られた。残渣には、１．５リット
ルの酢酸エチルを加え、良く攪拌した後、無機物を濾去
し、濾液を減圧留去したところ、７．５ｇ（湿潤重量）
の粗２次晶が得られた。粗１，２次晶を合し、酢酸エチ
ルより再結晶（活性炭使用）し、３４．１ｇの無色結晶
を得た。収率７３．５％、ｍｐ １１８．５〜１１９．
５℃、含量（非水滴定）９６．６％、水分（ＫＦ）３．
２３％。

【００４２】（iii)３−メチルピコリン酸銅の合成

【００４３】

【化７】

【００４４】２−シアノ−３−メチルピリジン４．０ｇ
（３４ミリモル）を９０％硫酸４０ｇに溶解し、１２０
℃で２時間加熱攪拌後、２０℃に冷却した。温度１５〜
２５℃で亜硫酸ナトリウム８．０ｇ（１１６ミリモル）
の水（１６ml）溶液を滴下し、同温度で１．５時間、８
０±５℃で１．５時間加熱攪拌した。得られた液を水１
００ｇにあけ、水２０mlで洗いこんだ後、炭酸ナトリウ
ムを加えてpH３に調整した。酢酸銅３．４ｇ（１７ミリ
モル）の水（８０ml）溶液を加え、析出結晶を濾取、乾
燥した。得られた粗結晶５．１４ｇをイオン交換水１２
５ml（約２５倍容）、エタノール２５０ml（約５０倍
容）の混液より再結晶し、２日間風乾後、シリカゲルデ
シケータ内（常圧）にて１０日間乾燥し、３．７０ｇの
淡青色粉末を得た。（収率６４．８％）

【００４５】ｍ．ｐ． ；２７０℃以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３４，１６４２，１５８８，１３
４６cm^-1 元素分析 ；Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₄ Ｃｕとして 計算値 Ｃ ５０．０７，Ｈ ３．６０，Ｎ ８．３
４，Ｃｕ１８．９２ 実測値 Ｃ ４９．９０，Ｈ ３．５４，Ｎ ８．２
０，Ｃｕ１９．０

【００４６】例２（合成例）カッパ−ビス〔６−メチル
−２−ピリジンカルボキシラート−Ｎ¹ ，Ｏ² 〕（化合
物２）の合成

【００４７】

【化８】

【００４８】６−メチルピコリン酸７．５０ｇ（５５ミ
リモル）、水３０mlの溶液に、酢酸銅５．５ｇ（２８ミ
リモル）、水１００mlの溶液を攪拌下に滴下した。室温
にて３時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、冷水にて水
洗し、風乾し、８．０７ｇの粗結晶を得た。このうちの
８．００ｇを１６０mlの水と１６０mlのエタノールの混
液より再結晶し、１日風乾後シリカゲルデシケータ内に
て１０日間乾燥して、６．２２ｇのコバルトブルーの結
晶を得た。（収率６２．８％）

【００４９】ｍ．ｐ． ；２６０℃以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）；１６４９，１６４０，１６０５，１３
６８，１２６２cm^-1 元素分析 ；Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₄ Ｃｕ・Ｈ₂ Ｏとして 計算値 Ｃ ４７．５３，Ｈ ３．９９，Ｎ ７．９
２，Ｃｕ１７．９６ 実測値 Ｃ ４７．３７，Ｈ ３．９７，Ｎ ７．８
１，Ｃｕ１８．０

【００５０】例３：活性酸素抑制作用 例１及び２で合成した化合物１及び２と下記組成の臓器
保存用水溶液ＣＭＨとの混合液の活性酸素抑制活性を評
価した。なお、ＣＭＨ単独、ＵＷ単独での活性も比較と
して評価した。

【００５１】 ＣＭＨの組成 ───────────────────────────────── 成 分 １リットル中の組成 ───────────────────────────────── ＫＨ₂ ＰＯ₄ ６．５mmol Ｋ₂ ＨＰＯ₄ １８．５mmol グルコン酸カリウム ８６．５mmol グルコン酸ナトリウム １０．０mmol Ｎ₂ ＨＣＯ₃ １０．０mmol マンニトール ９０．０mmol ヒドロキシエチル澱粉（平均分子量 ６０９５００ドルトン、置換度０．４〜０．７） ６０ｇ ───────────────────────────────── 浸透圧 ４０１mOsm／Ｌ ───────────────────────────────── pH ７．５９ ─────────────────────────────────

【００５２】評価は化合物１及び２をＣＭＨ水溶液に添
加した各種保存液について下記方法で評価した。結果は
表２に示す。ＨＰＳ値の高い方が好ましい結果を示す。
９週齢ウイスター系ラットを低濃度エーテルにて麻酔し
開腹、１８Ｇトラフカット針にてin situ にて肝組織を
採取、重量測定しただちに各保存液に０℃（氷上）下に
保存し、各ラットより３検体を採取した。２４時間保存
後、以下の方法にてＨＰＳ（肝蛋白合成率）を測定し
た。肝組織を ³Ｈ−ロイシン５．０Ci／mmolを含むＲｉ
ｅｓ液（６５mmol／Ｌ ＫＣｌ，３．５mmol／Ｌ Ｍｇ
ＳＯ₄ ，２．５mmol／Ｌ ＣａＣｌ₂ ，７１mmol／Ｌ
ＮａＣｌ，６．２mmol／Ｌ ＮａＨ₂ ＰＯ₄ ／Ｎａ₂ Ｈ
ＰＯ₄ ，０．１mmol／Ｌ １９アミノ酸）内にて９５％
Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ ，３７℃にて１０分間インキュベーシ
ョンした。次にインキュベーション後、冷生食にて洗
浄、マイクロホモジナイザーにてホモジナイズ後１０％
トリクロロ酢酸非溶性分画を液体シンチレーション系に
て測定し、ＨＰＳを算出した。

【００５３】 表２ ────────────────────────────────── 試料（カッコ内は化合物の ＨＰＳ値 標準偏差 試料液中の濃度μＭ） （平均値） ────────────────────────────────── 化合物１（１００） １１．５ ２．１ 化合物１（２００） １２．０ ３．４ 化合物１（４００） １４．６ ２．４ ────────────────────────────────── 化合物２（１００） ８．９ １．９ 化合物２（３００） ６．８ ４．４ 化合物２（１２００） ８．５ ２．２ ────────────────────────────────── ＣＭＨ ５．５ １．３ ────────────────────────────────── ＵＷ ８．１ ２．６ ──────────────────────────────────

【００５４】例４（使用例） 本発明に従った前記ピコリン酸誘導体化合物１及び２の
溶液は表３に示すような用量で前記ＣＭＨ液５００mlと
使用時に混合して使用することができる。 表３ ─────────────────────────────────── ＣＭＨ液と混合後の 化合物 濃度（μＭ） 使用量（ml） 化合物濃度（μＭ） １ ５００ １００ ８３．３３ １ ５００ ５０ ４５．４５ １ ５００ ２５ ２３．８１ １ ５００ １０ ９．８０ ─────────────────────────────────── ２ １５００ １００ ２５０．００ ２ １５００ ５０ １３６．３６ ２ １５００ ２５ ７１．４８ ２ １５００ １０ ２９．４１ ───────────────────────────────────

【００５５】

【発明の効果】本発明は、配位子としてピコリン酸誘導
体を結合した、Ｃｕ，ＭｎまたはＺｎの配位錯体と従来
公知の臓器保存液とからなる活性酸素抑制組成物を提供
する。式（Ｉ）の配位錯体はそれ自体活性酸素抑制組成
物として有用であるが、本発明に従って、これを前記し
た臓器保存液と組み合わせることによってその効果は飛
躍的に増大し、従って移植臓器の低温灌流液の一成分と
して非常に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 優哉 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株 式会社資生堂第２リサーチセンター内 (72)発明者 江連 智暢 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株 式会社資生堂第２リサーチセンター内 (72)発明者 難波 隆二郎 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株 式会社資生堂第２リサーチセンター内 (72)発明者 菊地 淳 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株 式会社資生堂第２リサーチセンター内 (72)発明者 木村 朋子 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株 式会社資生堂第２リサーチセンター内 (72)発明者 梶川 善充 東京都大田区大森北２−１−１ 大森ＮＭ ビル内 (72)発明者 渡辺 禅 東京都大田区大森北２−１−１ 大森ＮＭ ビル内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ｉ）式（Ｉ） 【化１】 （上式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、独立して水素原子、炭素
   原子１〜１２個のアルキル基、炭素原子１〜１２個のア
   ルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
   ミノ基、カルボキシル基または炭素原子２〜６個の低級
   アシルオキシ基を表し、そしてＭは、Ｃｕ，Ｍｎおよび
   Ｚｎから選ばれる中心原子を表す）で示される配位錯体
   並びに （ii）（１）電解質 （２）マンニトール及び （３）ヒドロキシエチル澱粉 を含み、浸透圧３１０〜４１０mOsm／リットルでpHが
   ７．１〜７．７の水溶液を有効成分として含む活性酸素
   抑制組成物。
2. 【請求項２】 （ｉ）式（Ｉ） 【化２】 （上式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、独立して水素原子、炭素
   原子１〜１２個のアルキル基、炭素原子１〜１２個のア
   ルキルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、ア
   ミノ基、カルボキシル基または炭素原子２〜６個の低級
   アシルオキシ基を表し、そしてＭは、Ｃｕ，Ｍｎおよび
   Ｚｎから選ばれる中心原子を表す）で示される配位錯体
   並びに （ii）水溶液１リットル当り、Ｎａ⁺ １０〜３０mg当
   量、Ｋ⁺ ７０〜１４０mg当量、Ｈ₃ ＰＯ₄ ^- 及び／又は
   ＨＰＯ₄ ^--２０〜３５mg当量、炭酸又は炭素数２〜３の
   有機酸アニオン５〜１５mg当量、グルコン酸アニオン８
   ０〜１１０mg当量、マンニトール５〜３０ｇ並びにヒド
   ロキシエチル澱粉３０〜８０ｇを含む浸透圧が３１０〜
   ４１０mOsm／リットルでpHが７．１〜７．７の水溶液を
   有効成分として含む活性酸素抑制組成物。