JPH08259540A - キノロンカルボン酸誘導体の精製方法 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体の精製方法Info
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- JPH08259540A JPH08259540A JP9027495A JP9027495A JPH08259540A JP H08259540 A JPH08259540 A JP H08259540A JP 9027495 A JP9027495 A JP 9027495A JP 9027495 A JP9027495 A JP 9027495A JP H08259540 A JPH08259540 A JP H08259540A
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- Japan
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- acid derivative
- carboxylic acid
- quinolone carboxylic
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 非極性多孔質合成吸着剤を用いる、高純度の
キノロンカルボン酸誘導体が得られる効率的な精製法に
関する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、Ｒ1 は水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良い炭素数１〜４の低級アルキル基、水酸基又はハロゲ
ン原子で置換されていても良い炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良いフェニル基、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、ハロ
ゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基、Ｒ3 はハロゲン原子、アミノ基、保護され
たアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基もしくはジ低
級アルキルアミノ基、置換基を有していても良い環状ア
ミノ基、Ｒ4 はハロゲン原子、Ｒ5 は水素原子、アミノ
基、水酸基、アルキル基、ハロゲン原子、Ｘは酸素原
子、メチレンを示す）で示されるキノロンカルボン酸誘
導体を含有する水溶液を、非極性多孔質合成吸着剤と接
触させ不純物をこれに選択的に吸着させる。
キノロンカルボン酸誘導体が得られる効率的な精製法に
関する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、Ｒ1 は水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良い炭素数１〜４の低級アルキル基、水酸基又はハロゲ
ン原子で置換されていても良い炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良いフェニル基、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、ハロ
ゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基、Ｒ3 はハロゲン原子、アミノ基、保護され
たアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基もしくはジ低
級アルキルアミノ基、置換基を有していても良い環状ア
ミノ基、Ｒ4 はハロゲン原子、Ｒ5 は水素原子、アミノ
基、水酸基、アルキル基、ハロゲン原子、Ｘは酸素原
子、メチレンを示す）で示されるキノロンカルボン酸誘
導体を含有する水溶液を、非極性多孔質合成吸着剤と接
触させ不純物をこれに選択的に吸着させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、不純物を含有するキノ
ロンカルボン酸誘導体水溶液から高純度のキノロンカル
ボン酸を効率よく得ることができる精製方法に関する。
ロンカルボン酸誘導体水溶液から高純度のキノロンカル
ボン酸を効率よく得ることができる精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】キノロンカルボン酸系抗菌剤は近年めざ
ましい発展を遂げ、グラム陽性菌から陰性菌に渡る広範
囲な抗菌スペクトルと強い抗菌力を備えているため、尿
路感染症以外の外科感染症にも用いられるようになり、
その有用性が高く評価されて臨床の場において多大な貢
献をしている。従来キノロンカルボン酸誘導体を精製す
るには、(1) 溶媒による再結晶法、(2) 無機及び有機酸
塩あるいはカルボキシ基のアルカリ金属塩による精製方
法、等が行われている。
ましい発展を遂げ、グラム陽性菌から陰性菌に渡る広範
囲な抗菌スペクトルと強い抗菌力を備えているため、尿
路感染症以外の外科感染症にも用いられるようになり、
その有用性が高く評価されて臨床の場において多大な貢
献をしている。従来キノロンカルボン酸誘導体を精製す
るには、(1) 溶媒による再結晶法、(2) 無機及び有機酸
塩あるいはカルボキシ基のアルカリ金属塩による精製方
法、等が行われている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、(1) の有機溶
媒による再結晶法は、一般にキノロンカルボン酸誘導体
の溶解性が低いため、大量の溶媒（ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム／メタノール
／濃アンモニア水混液等）を必要とし、容積効率が悪
く、かつ十分な精製効果が得られない。また、溶媒は回
収、リサイクルすることができず、コスト面、公害面で
問題がある。(2) の塩を用いた精製では精製工程が複雑
であり、多大な設備を要する欠点がある等、(1) 、(2)
共に最適な工業的製法とはいえない。
媒による再結晶法は、一般にキノロンカルボン酸誘導体
の溶解性が低いため、大量の溶媒（ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム／メタノール
／濃アンモニア水混液等）を必要とし、容積効率が悪
く、かつ十分な精製効果が得られない。また、溶媒は回
収、リサイクルすることができず、コスト面、公害面で
問題がある。(2) の塩を用いた精製では精製工程が複雑
であり、多大な設備を要する欠点がある等、(1) 、(2)
共に最適な工業的製法とはいえない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
を解決するために鋭意検討した結果、不純物を含有する
キノロンカルボン酸誘導体水溶液を非極性多孔質合成吸
着剤と接触させて、不純物をこれに選択的に吸着させ、
効率的に高純度のキノロンカルボン酸誘導体を得る精製
法を見出し、本発明を完成するに至った。
を解決するために鋭意検討した結果、不純物を含有する
キノロンカルボン酸誘導体水溶液を非極性多孔質合成吸
着剤と接触させて、不純物をこれに選択的に吸着させ、
効率的に高純度のキノロンカルボン酸誘導体を得る精製
法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち本発明は、一般式（１） （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、Ｒ1 は水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良い炭素数１〜４の低級アルキル基、水酸基又はハロゲ
ン原子で置換されていても良い炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良いフェニル基、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、ハロ
ゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基、Ｒ3 はハロゲン原子、アミノ基、保護され
たアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基もしくはジ低
級アルキルアミノ基、置換基を有していても良い環状ア
ミノ基、Ｒ4 はハロゲン原子、Ｒ5 は水素原子、アミノ
基、水酸基、アルキル基、ハロゲン原子、Ｘは酸素原
子、メチレンを示す）で示されるキノロンカルボン酸誘
導体を含有する水溶液を非極性多孔質合成吸着剤と接触
させることを特徴とするキノロンカルボン酸誘導体の精
製方法に関する。
基、Ｒ1 は水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良い炭素数１〜４の低級アルキル基、水酸基又はハロゲ
ン原子で置換されていても良い炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良いフェニル基、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、ハロ
ゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基、Ｒ3 はハロゲン原子、アミノ基、保護され
たアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基もしくはジ低
級アルキルアミノ基、置換基を有していても良い環状ア
ミノ基、Ｒ4 はハロゲン原子、Ｒ5 は水素原子、アミノ
基、水酸基、アルキル基、ハロゲン原子、Ｘは酸素原
子、メチレンを示す）で示されるキノロンカルボン酸誘
導体を含有する水溶液を非極性多孔質合成吸着剤と接触
させることを特徴とするキノロンカルボン酸誘導体の精
製方法に関する。
【０００６】本発明で使用する非極性多孔質合成吸着剤
としては、代表的なものでダイヤイオンＳＰ系、ＨＰ
系、ＨＰ１ＭＧ（三菱化成（株）製）、アンバーライト
ＸＡＤ系（米国ローム＆ハース社製）、ＥＳ−３７１Ｎ
（住友化学製）が使用可能であるが、ダイヤイオンＳＰ
系、ＨＰ系、ＨＰ１ＭＧの使用が適してい。キノロンカ
ルボン酸誘導体溶液と当該吸着剤との接触方法としてバ
ッチ式、カラム（クロマト分離）式があるが、自動化が
可能なカラム式が好ましい。例えば、非極性多孔質合成
吸着剤ＨＰ１ＭＧをカラム管に充填し、キノロンカルボ
ン酸誘導体を含有する溶液をカラム上部から通液させる
と当該吸着剤が不純物を選択的に吸着して、高純度のキ
ノロンカルボン酸誘導体が効率的に得られる。当該吸着
剤に接触させる水溶液のｐＨは、目的とするキノロンカ
ルボン酸誘導体によって、至適ｐＨを随時選択すること
ができる。吸着操作温度は当該吸着剤の耐熱性により、
０℃から 120℃で行えるが、好ましくは30〜70℃が当該
吸着剤に対する吸着量がもっとも多く、かつ精製効率が
よい。
としては、代表的なものでダイヤイオンＳＰ系、ＨＰ
系、ＨＰ１ＭＧ（三菱化成（株）製）、アンバーライト
ＸＡＤ系（米国ローム＆ハース社製）、ＥＳ−３７１Ｎ
（住友化学製）が使用可能であるが、ダイヤイオンＳＰ
系、ＨＰ系、ＨＰ１ＭＧの使用が適してい。キノロンカ
ルボン酸誘導体溶液と当該吸着剤との接触方法としてバ
ッチ式、カラム（クロマト分離）式があるが、自動化が
可能なカラム式が好ましい。例えば、非極性多孔質合成
吸着剤ＨＰ１ＭＧをカラム管に充填し、キノロンカルボ
ン酸誘導体を含有する溶液をカラム上部から通液させる
と当該吸着剤が不純物を選択的に吸着して、高純度のキ
ノロンカルボン酸誘導体が効率的に得られる。当該吸着
剤に接触させる水溶液のｐＨは、目的とするキノロンカ
ルボン酸誘導体によって、至適ｐＨを随時選択すること
ができる。吸着操作温度は当該吸着剤の耐熱性により、
０℃から 120℃で行えるが、好ましくは30〜70℃が当該
吸着剤に対する吸着量がもっとも多く、かつ精製効率が
よい。
【０００７】
【実施例】本発明の内容を更に具体的に説明するため、
以下に実施例を述べるが、本発明は下記の実施例に限定
されるものではない。なお、純度は高速液体クロマトグ
ラフィーによって測定した。
以下に実施例を述べるが、本発明は下記の実施例に限定
されるものではない。なお、純度は高速液体クロマトグ
ラフィーによって測定した。
【０００８】実施例１ 粗製品の６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（以
下ＦＬＲＸと称す）40ｇ（純度98.6％）を水 150mlに加
え、氷酢酸14mlでｐＨ 4.0に調整し、溶解した。合成吸
着剤ＨＰ１ＭＧ 400mlを充填したカラムにその溶液を通
過させ、不純物を選択的に吸着させた。その後、カラム
を希酢酸水で洗浄し、通過液と洗浄液を合わせ、水酸化
ナトリウム溶液でｐＨ７とした。析出晶を濾取し、水洗
乾燥して、ＦＬＲＸの精製品37ｇ（純度99.9％）を精製
率92.5％で得た。
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（以
下ＦＬＲＸと称す）40ｇ（純度98.6％）を水 150mlに加
え、氷酢酸14mlでｐＨ 4.0に調整し、溶解した。合成吸
着剤ＨＰ１ＭＧ 400mlを充填したカラムにその溶液を通
過させ、不純物を選択的に吸着させた。その後、カラム
を希酢酸水で洗浄し、通過液と洗浄液を合わせ、水酸化
ナトリウム溶液でｐＨ７とした。析出晶を濾取し、水洗
乾燥して、ＦＬＲＸの精製品37ｇ（純度99.9％）を精製
率92.5％で得た。
【０００９】実施例２ １−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 8.1kg（30
モル）及び無水ピペラジン12.9kg(150モル）を３−メト
キシブタノール16.6kgに加熱溶解し、内温 120〜 125℃
に保ち５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した
結晶を濾取した。粗結晶を水37Ｌに懸濁して加熱溶解
し、冷却後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶を
水43Ｌに懸濁し、 5.4Ｌの68％酢酸を加えて溶解後、70
℃に加熱し、不溶物を濾去した。濾液（ｐＨ＝４）を合
成吸着剤ＨＰ−５０ ６Ｌを充填した樹脂塔に通液した
後、樹脂塔を水で洗浄した。通過液と洗浄液を合わせ、
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７とした。析出晶を濾取
後、水洗乾燥して、１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸6.25kg（純度99.2％）を収率6
5.1％で得た。
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 8.1kg（30
モル）及び無水ピペラジン12.9kg(150モル）を３−メト
キシブタノール16.6kgに加熱溶解し、内温 120〜 125℃
に保ち５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した
結晶を濾取した。粗結晶を水37Ｌに懸濁して加熱溶解
し、冷却後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶を
水43Ｌに懸濁し、 5.4Ｌの68％酢酸を加えて溶解後、70
℃に加熱し、不溶物を濾去した。濾液（ｐＨ＝４）を合
成吸着剤ＨＰ−５０ ６Ｌを充填した樹脂塔に通液した
後、樹脂塔を水で洗浄した。通過液と洗浄液を合わせ、
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７とした。析出晶を濾取
後、水洗乾燥して、１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸6.25kg（純度99.2％）を収率6
5.1％で得た。
【００１０】実施例３ （１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 ）−ビス−（アセテート−Ｏ）ホ
ウ素 130.9ｇ及び２−メチルピペラジン 44.84ｇ、トリ
エチルアミン64.1ｇ、アセトニトリル 300mlを加え、20
〜25℃で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物
に５％酢酸水溶液 890mlを加え、80〜85℃で２時間反応
した。反応液を冷却して活性炭処理し、濾液（ｐＨ＝
４） 190mlを合成吸着樹脂ＥＳ−３７１Ｎ 104mlを充填
した樹脂塔に通液した後、樹脂塔を水50mlで洗浄した。
通過液と洗浄液を合わせ、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液20
mlでｐＨ８とした。析出晶を濾取、水洗乾燥し、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸20.9ｇ（収率65.0
％）を得た。
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸−Ｏ3 ，Ｏ4 ）−ビス−（アセテート−Ｏ）ホ
ウ素 130.9ｇ及び２−メチルピペラジン 44.84ｇ、トリ
エチルアミン64.1ｇ、アセトニトリル 300mlを加え、20
〜25℃で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物
に５％酢酸水溶液 890mlを加え、80〜85℃で２時間反応
した。反応液を冷却して活性炭処理し、濾液（ｐＨ＝
４） 190mlを合成吸着樹脂ＥＳ−３７１Ｎ 104mlを充填
した樹脂塔に通液した後、樹脂塔を水50mlで洗浄した。
通過液と洗浄液を合わせ、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液20
mlでｐＨ８とした。析出晶を濾取、水洗乾燥し、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸20.9ｇ（収率65.0
％）を得た。
【００１１】
【発明の効果】本発明の方法によれば、水溶液中に含ま
れるキノロンカルボン酸誘導体と不純物を選択的に分離
でき、良質の製品を提供することができるため、本発明
は工業的に利用できる優れた精製法である。
れるキノロンカルボン酸誘導体と不純物を選択的に分離
でき、良質の製品を提供することができるため、本発明
は工業的に利用できる優れた精製法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 織田 和雄 長野県岡谷市天竜町２−４−10 天竜寮 (72)発明者 松久保 浩 長野県岡谷市湊５−11−29
Claims (1)
- 【請求項１】 不純物を含有するキノロンカルボン酸誘
導体水溶液を非極性多孔質合成吸着剤と接触させて、不
純物をこれに選択的に吸着させることを特徴とするキノ
ロンカルボン酸誘導体の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9027495A JPH08259540A (ja) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | キノロンカルボン酸誘導体の精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9027495A JPH08259540A (ja) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | キノロンカルボン酸誘導体の精製方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259540A true JPH08259540A (ja) | 1996-10-08 |
Family
ID=13993944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9027495A Pending JPH08259540A (ja) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | キノロンカルボン酸誘導体の精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08259540A (ja) |
-
1995
- 1995-03-23 JP JP9027495A patent/JPH08259540A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050506 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050705 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20051026 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |