JPH08245699A - 緑膿菌膜タンパク質由来免疫原性ハイブリッドOprF−OprI - Google Patents
緑膿菌膜タンパク質由来免疫原性ハイブリッドOprF−OprIInfo
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Abstract
ることができるハイブリッドタンパク質及びハイブリッ
ドタンパク質に対する抗体の提供。 【解決手段】 そのアミノ末端で緑膿菌(Pseudo
monas aeruginosa)外膜タンパク質F
(OprF)のカルボキシ末端部のカルボキシ末端に融
合している緑膿菌外膜タンパク質I(OprI)を含ん
でなるハイブリッドタンパク質、並びにこのハイブリッ
ドタンパク質に対するモノクローナル又はポリクローナ
ル抗体。
Description
as aeruginosa)外膜タンパク質F(Op
rF又はOMPF)のカルボキシ末端部のカルボキシ末
端に融合している緑膿菌外膜タンパク質I(OprI又
はOMPI)を含んでなるハイブリッドタンパク質、並
びにこのハイブリッドタンパク質のモノクローナル又は
ポリクローナル抗体に関する。ハイブリッドタンパク質
並びにハイブリッドタンパク質の抗体の両方は、実験動
物又はヒトへの緑膿菌の感染を防止することができる。
とりわけ熱傷並びに移植又は癌患者を含む他の免疫日和
見患者における院内感染の主要な経路である。したがっ
て、緑膿菌は、ヒト用薬剤における「問題微生物」とみ
なされている。いままで、緑膿菌に対するワクチンの開
発に多くの努力がなされてきた。例えば、EP−029
7291では、外膜タンパク質Fの完全アミノ酸配列だ
けでなく、OprFをコードするヌクレオチド配列も開
示されている。EP−0357024では、外膜タンパ
ク質Iの完全アミノ酸配列及びさらにはOprIをコー
ドするヌクレオチド配列が示されている。さらに、上記
両方のタンパク質の場合、動物又はヒト発端者(pro
band)に対して、緑膿菌に対する免疫保護を付与す
るのに有用なことがあることが示された。しかしなが
ら、致死緑膿菌感染に対するワクチン法は、依然として
改良が必要とされている。
IがそのN末端においてOprFのC末端部と連結して
いるハイブリッドタンパク質が、OprI若しくはOp
rFを含んでなる融合タンパク質単独又は後者の融合タ
ンパク質の混合物よりも顕著に免疫原性があることを見
出した。即ち、本発明は、アミノ末端において、緑膿菌
外膜タンパク質Fのカルボキシ末端部のカルボキシ末端
に融合している緑膿菌外膜タンパク質Iを含んでなるハ
イブリッドタンパク質であって、前記カルボキシ末端部
が配列番号4のアミノ酸配列の1〜161番配列を含ん
でなるハイブリッドタンパク質に関する。好ましい実施
態様では、前記カルボキシ末端部の配列が配列番号4の
アミノ酸配列の1〜153番の配列である。
緑膿菌外膜タンパク質Fのカルボキシ末端部のカルボキ
シ末端に融合している緑膿菌外膜タンパク質Iを含んで
なるハイブリッドタンパク質であって、前記カルボキシ
末端部がSEE1、SEE2、SEE3及びSEE4か
らなる群から選択された少なくとも一種の表面露出B細
胞エピトープを含んでなるハイブリッドタンパク質に関
する。これらのB細胞エピトープは、OprFの以下の
アミノ酸(aa)位置に位置している。ここで、SEE
1はaa212〜240、SEE2はaa243〜25
6、SEE3はaa285〜298及びSEE4はaa
332〜350である(アミノ酸の位置は実施例1及び
Hughes等(1992)、Infect.Immu
n.60、第3497〜3503頁参照)。本発明の別
の実施態様では、上記ハイブリッドタンパク質の少なく
とも一つを含んでなるワクチンが提供される。
パク質の一つ以上のモノクロ−ナル又はポリクロ−ナル
抗体に関する。これらの抗体は、緑膿菌による感染に対
する受動的防御を被験者に付与するためにワクチンに使
用することもできる。本発明のさらなる態様によれば、
上記ハイブリッドタンパク質をコードする核酸が提供さ
れる。さらに、本発明は、原核細胞又は真核細胞におい
て本発明に係るハイブリッドタンパク質をコードしてい
る上記核酸を発現させることを含んでなる上記ハイブリ
ッドタンパク質の製造法に関する。
る。以下では、微生物源及びDNA源だけでなく以下の
実施例で使用した方法及び例えば本発明を実施するのに
有用とみなされる方法も示す。
4に記載されている。上記SEE1、SEE2、SEE
3及びSEE4は、それぞれ、配列番号4のアミノ酸配
列の23〜51番、54〜67番、96〜109番、及
び153〜161番の各配列に対応する。また、後記す
るD1(aa190〜213)は、配列番号4のアミノ
酸配列の1〜24番の配列に対応する。更にこれらアミ
ノ酸配列をコードする塩基配列は配列番号3に記載され
ている。また、シグナル配列を含まないOprIをコー
ドする塩基配列及びそのアミノ酸配列は配列番号1及び
2に記載されている。
ional Antigenic Typing Sc
hemeセログループI(ATCC33348)を、
A.Bauernfeind、Max.von Pet
tenkofer−Institut、ミュンヘン大学
から入手した。バクテリアは、Finke,M.等(1
990),Infect.Immun.、58、第22
41〜2244頁に記載されているようにして成長させ
且つ調製した。組換え体タンパク質の発現については、
大腸菌K−12W3110 laclQL8を使用し
た。酵母におけるOPRの発現については、Sacch
aromyces cerevisiae株HT393
(leu2,ura3,pra1,prb1,prc
1,pre1,cps1)を使用した。
のC末端をコードしている緑膿菌外膜タンパク質F遺伝
子の1.0kb Sau 3Al断片を含んでいるpU
C19由来のプラスミド(Duchene,M.等(1
988)、J.Bacteriol.170、第155
〜162頁)。 plTaq1:完全OprI遺伝子を有する626bp
Taql断片を含むpUC19由来プラスミド(Duc
hene,M.等(1989)、J.Bacterio
l.171、第4130〜4137頁)。 pGEX−2a:ベクターpTRCから得たポリリンカ
ーを導入することにより変更したベクターpGEX−2
T由来の発現ベクター。 ベクターpGEX−2aはtacプロモーターを含み、
その後に26kDa日本住血吸虫症(Schistos
oma japonicum)グルタチオン−S−トラ
ンスフェラーゼ、トロンビンの開裂部位及びpTRC特
異的ポリリンカー領域が続いている。
徴付け OprFから得たアミノ酸領域190〜213(D
1)、212〜240(D2、SEE1)、239〜2
50(D3)、284〜316(D4)及び332〜3
50(D5、SEE4)を表す合成ペプチドを、Rou
ssilhon,C.E.等(1990)Immuno
l.Lett.25、第149〜154頁に記載のよう
にして合成した。ウサギを、リンパ節付近の異なる8箇
所に、完全フロイントアジュバントにKLH複合ペプチ
ド200μgを添加したもので皮下免疫し、2週間後、
不完全フロイントアジュバントに複合体400μgを添
加したもので再免疫した。これらの動物に、最初の免疫
から6週間後及び9週間後の2回、複合体150μg及
び100μgを静脈内にブースター注射した。ペプチド
に対する抗体価を、50mMリン酸ナトリウム緩衝液、
pH7.5(PBS)にペプチドを1mlあたり5ng
添加した溶液を室温で一晩塗布したプレートについて、
ELISAにより測定した。プレートを、0.05Mク
エン酸及び0.05M Tris、pH7.4で3回洗
浄した後、シリカゲルで3日間乾燥した。ウサギ血清を
1:160に希釈し、大腸菌タンパク質で飽和した。組
換えGST融合タンパク質を用いたウエスタンブロッテ
ィング解析及び完全な緑膿菌セログループ11(ATC
C33358)に対する免疫螢光測定を、Johnso
n,D.A.ら(1984)Gene Anal.Te
chn.1、第3〜8頁およびSchnorr,J.
B.ら(1991)、Vaccine9、第675〜6
81頁に報告されている方法により実施した。
合タンパク質としてのOprF及びOprIの発現 OprF遺伝子の塩基568〜594番に相当する5´
端にSacl制限部位を有するオリゴヌクレオチドp1
(5´−AAA GAG CTC GCT CCG G
CT CCG GAA CCG GTT GCC GA
C−3´)及びOprF遺伝子の塩基1028〜105
3番に相補的な5´端にHindIII制限部位を有す
るp2(5´−AAA AAG CTT ACT TG
G CTT CGG CTT CTA CTT CGG
−3´)並びにプラスミドpFSaul10ngを用い
て、Perkin Elmer Cetus Gen−
Amp Kitによりポリメラーゼ連鎖反応を行って5
00bp断片を得た。増幅断片をSacI及びHind
IIIで消化し、ベクターpGEX−2aに導入して、
アミノ酸190〜350のポリンOprFのC末端をコ
ードするプラスミドpGEX−OprFを得た。Opr
I遺伝子のコード領域の塩基61〜87に相当する5´
端のNcol制限部位を有するp3(5´−CGT A
CC ATGGTG AGC AGC CAC TCC
AAA GAA ACC GAAGCT−3´)及び
OprI遺伝子のコード領域の塩基231〜255に相
補の5´端にHindIII制限部位を有するp4(5
´−AAA AAG CTT CTA TTA CTT
GCG GCT GGC TTT TTC C−3
´)並びにプラスミドDNA plTaq1 10ng
をポリメラーゼ連鎖反応に使用して215bp断片を増
幅した後、制限酵素Ncol及びHindIIIで処理
して、発現ベクターpGEX−2aの対応部位に導入し
て、OprIのアミノ酸21〜83をコードしているプ
ラスミドpGEX−OprIを得た。
−OprF−OprIハイブッリド遺伝子の構築 オリゴヌクレオチドp1(上記参照)及びp5(5´−
TTC AAC GCG ACG GTT GAT A
GC GCG−3´)(OprF遺伝子の塩基1003
〜1026に相補)並びにプラスミドpFSau1 1
0ngを使用して470bpOprF断片を増幅した。
第2ポリメラーゼ連鎖反応を、プラスミドplTaq1
10ng並びにオリゴヌクレオチドp4(上記参照)
及びp6(5´−GAA GGC CGC GCT A
TC AAC CGT CGCGTT GAA AGC
AGC CAC TCC AAA GAA ACCG
AA GCT−3´)(上記ヌクレオチドの1〜30番
はOprF遺伝子の塩基997〜1026に相当し、上
記ヌクレオチドの31〜57番はOprIコード領域の
塩基61〜87に相当する)を用いて実施した。これに
より、240bp断片が得られた。
チドp1及びp4の両方150ngを用いて、Hort
on,R.M.等(1989)、Gene 77、第6
1〜68頁に記載されているような第三ポリメラーゼ連
鎖反応を行った。得られた660bp断片を、制限エン
ドヌクレアーゼSacI及びHindIIIで消化し、
ベクターpGEX−2aに導入して、OprFのアミノ
酸190〜342及びOprIのアミノ酸21〜83を
コードしているプラスミドpGEX−OprF−Opr
Iを得た。オリゴヌクレオチドp3及びOprI遺伝子
から得たコード領域の塩基223〜249に相補の5´
端にSacI制限部位を有するp7(5´−AAA G
AG CTC CTT GCG GCT GGC TT
T TTCAG CAT GCG−3´)及びプラスミ
ドplTaq1 10ngを使用して210bp断片を
増幅し、それを制限酵素NcoI及びSAcIを用いて
ベクターpGEX2aに導入した。得られたプラスミド
を酵素SacI及びHindIIIで消化して、対応の
酵素を用いて、プラスミドpGEX−OprFの消化に
より得た490bp断片を導入した。プラスミドpGE
X−OprI−OprFは、OprIから得たアミノ酸
21〜83及びOprFから得たアミノ酸190〜35
0をコードしており、これらはSacIクローニング部
位に導入された2アミノ酸リンカーにより分離されてい
る。
び精製 4種のプラスミドpGEX−OprF、pGEX−Op
rl、pGEX−OprF−Oprl及びpGEX−O
prl−OprFを用いて、大腸菌K−12株W311
0lacIQL8を形質転換した。大規模抗原産生のた
めに、プラスミドを入れた5リットルバクテリア培養を
OD660=1まで成長させ、緑膿菌特異的組換え抗原
の発現を、イソプロピルチオガラクトシドにより誘発さ
せた。細胞の分裂後、4種の異なるグルタチオン−S−
トランスフェラーゼ融合タンパク質が水溶液に溶解する
ことが分かった。したがって、4種の融合タンパク質
を、非変性条件下で粗バクテリア溶解産物からアフィニ
ティークロマトグラフィーにより純度約80%に精製で
きた。
(10〜12週齢)の各々に、抗原:GST(A)、G
ST−OprF+GST−OprI(B)、GST−O
prF−OprI(C)又はGST−OprI−Opr
F(D)100μgをアジュバント“ABM2 com
plete”(Sebak、Aidenbach)10
0μlに懸濁したものを0日目に投与した。等量の抗原
をAl(OH)3 100μlに懸濁したものを、14
日目、28日目及び42日目にブースター注射した。4
9日目に、尾部静脈から放血して血清を採取し、各グル
ープからのマウス7〜10匹のプール血清における抗体
価を測定した。4日後、全ての動物に、免疫抑制処理を
施した。免疫抑制のために、マウスに、体重1g当たり
シクロホスファミド(Serva社、ドイツ国ハイデル
ベルグ)150μgをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)
0.25mlを添加したものを、53日目、55日目、
57日目の3回注射した。58日目に、各抗原グループ
を、4つのサブグル−プI、II、III及びIV(各
サブグル−プに16〜17匹の動物)に分けた。グルー
プA〜Dのマウスには、腹腔内に、5×101(サブグ
ル−プI)、5×102(サブグル−プII),5×1
03(サブグル−プIII)又は5×104(サブグル
−プIV)CFUの緑膿菌セログループ1を投与した。
15匹のさらなる非免疫マウスに、バクテリア抗原投与
なしで免疫抑制のみを行った。この対照グループを使用
して、白血球減少症の状態の確認及び非特異的感染の排
除を行った。全ての生存動物を、感染後10日間監視し
た。
発現及び精製 S.cerevisiaeにおける緑膿菌外膜タンパク
質の発現のために、酵母/大腸菌シャトルベクターpY
epsec1(Baldari,C.等(1987)E
MBO.J.6、第229〜234頁)を使用した。こ
のプラスミドは、Kluyveromyces lac
tisキラートキシンのシグナル配列に融合したポリペ
プチドを発現する。OprF−OprIハイブリッドタ
ンパク質をコードするpGEX−OprF−OprIか
ら得たNcoI/HindIII断片を分離し、pYe
psec1にクローニングし、BamHI及びHind
IIIで切断した(pYepsec1−F−lが得られ
る)。NcoI及びBamHI部位を、結さつ前にクレ
ノー酵素により平滑末端とし、一方、HindIII部
位は処理しなかった。酵母中で発現させた可溶性Opr
F−OprIハイブリッドタンパク質を、エピトープD
1に対するモノクローナル抗体を用いてアフィニティー
クロマトグラフィーにより精製した。MAbを、製造業
者の教示にしたがってBrCN活性化セファロース4B
(Pharmacia社、ドイツ国フライブルグ)に連
結した。PBSに添加した酵母エキスをカラムにロード
し、非特異的結合物質を0.5MNaClを含む0.1
MグリシンpH9.0緩衝液で溶出させた。OprI−
OprFハイブリッドタンパク質の溶出を、0.1Mグ
リシン緩衝液pH11.0で実施した。カラムを、0.
1MグリシンンpH2.5で洗浄後PBSで洗浄するこ
とにより再生した。
revisiae細胞抽出物から分離した精製組換えO
prF−OprI(又は対照としてS.cerevis
iae単独からの細胞抽出物)100μgを不完全フロ
イントアジュバントに乳化したもので3回免疫した。3
8日目に、血液試料を得て、4℃で一晩凝固させた。血
清を除去し、遠心分離し、−20℃で保存した。30匹
の雌SCIDマウス(18〜20g、Bomholtg
ard社、デンマーク)のグループでは、このグループ
の全ての動物に、ウサギ抗OprF−OprI血清0.
5ml又はウサギ抗酵母血清0.5mlを投与した。さ
らなる対照として、一グループの動物に、通常生理食塩
溶液0.5mlを投与した。さらなる一グループの動物
に、緑膿菌のセログループ1の熱不活性化細胞に対する
ウサギ血清0.5mlを注射した。3時間後、グループ
1〜6の動物を、5つのサブグル−プ(a〜e)に分割
し、緑膿菌セログループI懸濁液(ムチンにそれぞれ1
01,102,103,104,105CFU/ml懸
濁)を投与した。生存動物を、1週間観察した。ムチン
(Sigma社、ドイツ国Taufkirchen)5
gを蒸留水100mlに懸濁し、Ultra Turr
axブレンダーで10分間処理し、ふるいを通過させ、
120℃で15分間オートクレーブ処理した。使用直前
に、溶液を無菌1N NaOHでpH7.2〜7.4に
調整した。
としてB細胞エピトープを表すOprFのアミノ酸配列
部を同定するために、OprFのアミノ酸58〜350
を表す組換えタンパク質に対するモノクローナル抗体を
調製した。MAbsの結合を、大腸菌において発現した
OprFの一連の組換えサブ断片を用いて分析した。M
Absは、次の5つの異なる領域を識別した:aa19
0〜213(D1)、aa212〜240(D2、SE
E1)、aa239〜250(D3)、aa284〜3
16(D4)及びaa332〜350(D5、SEE
4)。したがって、aa190とaa350との間のO
prFのC末端部は、OprFのB細胞エピトープのほ
とんどをカバーしていると思われた。エピトープをさら
に分析するために、上記で定義したアミノ酸部に関連し
た合成ペプチドを調製し、KLHに複合化した。これら
のペプチドに対するポリクローナル抗血清を、ウサギに
おいて生じさせた。結果は表1に示される通りであっ
た。
クローナル抗血清により認識されたことを示している。
ペプチドD1、D2、D4及びD5はモノクローナル抗
体と反応し、ペプチドD2、D3、D4及びD5も、組
換えOprFに対して生じさせたポリクローナル抗体に
より認識され、したがって、これらの5エピトープはB
細胞由来であることが確認された。D3、D4及びD5
に対して生じさせた抗血清はウエスタンブロット分析に
おいてOprFを認識したが、生存緑膿菌細胞は、D2
及びD5に対して生じさせた抗血清とともにインキュベ
ーションした後のみに陽性蛍光を示した。したがって、
これらの2種のエピトープは、表面露出していると思わ
れる。
がGST−OprF及びさらには組換えサブ断片を認識
して2つの追加のエピトープD6及びD7を生じるさら
なるMAbsが確認された。これらのエピトープD6及
びD7は、それぞれアミノ酸残基240〜316及び1
90〜250に相当する。したがって、OprFのアミ
ノ酸190〜アミノ酸350の領域は重要な抗原領域を
含むと考えられ、本発明者等は、これらのエピトープを
担持する組換えタンパク質が動物モデルにおける保護を
付与することができるかどうかを確認することにした。
グ 未変性OprIに対して生じさせたMAbs 2A1、
6A4及び5B4を用いて、緑膿菌感染に対して防御能
を示し、N末端に位置したエピトープを認識した二種の
異なるエピトープを特徴付けした(Finke,M.等
(1991)、Infect.Immun.59、第1
251〜1254頁)。続いて行った研究によって、も
しアミノ酸21〜アミノ酸83のアミノ酸配列全体が発
現されるならば、2A1のみが結合することが分かっ
た。したがって、サブユニットワクチンの手段として組
換えOprI抗原を構築するために、完全なアミノ酸領
域21〜83が最も適当な抗原であると考えられた。
タンパク質の効力は、2種の異なるOprの融合エピト
ープの共発現により向上する可能性がある。4種の異な
るグルタチオン−S−トランスフェラーゼ融合タンパク
質を、大腸菌中で大量に発現させた:GST−OprF
(aa190−350)、GST−OprI
(aa21−83)、GST−OprF
(aa190−342)−OprI(aa21−83)
及びGST−OprI(aa21−83)−OprF
(aa 190−350)(図1)。組換えタンパク質
を、免疫グルタチオンを用いたアフィニティークロマト
グラフィーにより約80%に精製できた。OprI特異
的MAb 6A4及び2A1並びにエピトープD1、D
2、D4、D5、D5、D6及びD7に対する異なるO
prF特異的MAbを有する4種の組換え生成物をウエ
スタンブロット解析したところ、MAb特異的エピトー
プが組換え融合タンパク質により発現されたことが分か
った。
る活性免疫 マウスを、2週間間隔で4回、組換えGST結合融合タ
ンパク質又はGSTのみをアジュバント“ABM co
mplete”に懸濁したもので免疫した。マウス8〜
10匹のプール血清からの各抗体価を、ELISAだけ
でなく、緑膿菌に対する結合活性用ウエスタンブロッテ
ィング及びペプチドD1〜D5に対するELISAによ
り分析した。
全ての免疫グループにおいて、血清希釈1:15625
以下で得られたことを示している。緑膿菌ポリペプチド
を用いた血清のウエスタンブロット分析により、全ての
免疫グループ由来の血清によるOprI並びにOprF
の特異的染色が示された。GST免疫対照グループで
は、OprI又はOprFの染色は観察されなかった。
ペプチドD1〜D5に対する血清のさらなる分析(図
3)から、GST−OprF−Oprlで免疫された動
物だけでなくGST−OprI−OprFで免疫された
動物でも、ペプチドD5及びD4が優勢であった。外膜
融合タンパク質に対して誘発した抗体が緑膿菌感染から
マウスを保護できるかどうかを試験するために、マウス
に、免疫抑制用シクロホスファミドを3回投与した。非
免疫対照動物15匹の末梢血試料において測定した白血
球数は、平均レベル400/μl未満に低下した。1日
後、動物に、5×101、5×102、5×103又は
5×104CFUの緑膿菌セログループ1を抗原投与し
た。動物の生存を、1週間記録した。図4及び表2に、
4種の異なる抗原投与後の動物の生存率と、プロビット
回帰分析により算出した各ワクチンについてのLD50
値とを示した。
Fで免疫したグループについては、LD50計算値は
1.58及び2.65と低かった。GST−OprIと
GST−OprFとの混合物の同時ワクチン接種では、
LD50値が83.3CFUに増加した。しかしなが
ら、この差は、統計的に有意ではないことが分かった。
これに対して、ハイブリッドGST−OprF−Opr
Iのワクチン接種後では、LD50の計算値が、154
0CFUの方向に大きくシフトした(p≦0.00
1)。GST免疫対照と比較して、GST−OprF−
OprIグループについて計算された防御値は962で
あった。これらの結果は、同一に計画した二回目の実験
で確認された(p≦0.001)。
異種のワクチン製剤によりリスク比の減少計算値を、上
記表2に示した。GST−OprF−OprIのワクチ
ン接種により、リスク比が、GST免疫対照と比較し
て、0.3まで非常に有意(p≦0.0001)に減少
した。抗原投与量が5×103CFUの場合でさえ、G
ST、GST−OprF+GST−OprI、GST−
OprI−OprF免疫グループ並びに投与1及び2
(5×101及び5×102)に対して、リスク比が
0.69に有意(p≦0.0019)に減少した。
Iの発現 追加の融合成分のないOprF−OprIハイブリッド
タンパク質の発現については、代替宿主としてSacc
haromyces cerevisiaeを選択し、
プラスミドとしてpYepsec1を選択する。pYe
psec1−F−I(図1)に含有されているOprF
−OprIは、S.cerevisiaeでは少量でし
か発現されなかった。OprIだけでなくOprFもペ
リプラズム空間を介してPseudomonadace
aeにおいて移出されたので、本発明者等は、S.ce
revisiaeにおける移出を真似することを試み
た。このために、OprF−OprIハイブリッドタン
パク質を、酵母Kluyveromyces lact
isのキラートキシン(kt)の分泌シグナル配列に融
合させた。pYepsec1−F−I(図1)によりコ
ードされているトリパータイトハイブリッドタンパク質
kt.OprF−OprIは、ここでは以下のポリペプ
チドストレッチから構成されている:まず酵母分泌シグ
ナル配列の16アミノ酸があり、続いてDNAリンカー
によりコードされた9アミノ酸があり、その後アミノ酸
190〜342のOprF特異的ポリペプチドストレッ
チ及びアミノ酸21〜83を含むOprIペプチドが続
いている。OprF特異的ポリペプチドは、可能なグリ
コシル化部位アスパラギン−X−トレオニン(表1参
照)を2回担持している。これらのグリコシル化部位
は、もし融合タンパク質が分泌経路に入ったならば認識
可能でなければならない。キラートキシンリーダー配列
へ融合すると、OprF−OprIは、UASGAL/
CYC1プロモーターの誘発条件下で発現したとき、酵
母細胞抽出物においてウエスタンブロット解析により検
出されたが、培養ブロスには、分泌抗原は検出されなか
った。
融合タンパク質は、SDSポリアクリルアミドゲルにお
いて鮮明なバンドとして移動しなかったが、不均一な分
布を示し、いくつかのスミアバンドに現れた。このこと
は、N−グリコシル化による翻訳後変更を示している。
組換え緑膿菌抗原をエンドグリコシダーゼFとともにイ
ンキュベーションするとより低分子量の鮮明なバンドが
現れ、OprF−OprIがキラートキシンリーダー配
列に融合したときに分泌経路に入ったことと、2つのグ
リコシル化可能性部位のうちの少なくとも一つがグリコ
シル化されたことを示している。
抗体による受動的免疫 組換えシュードモナス抗原を、酵母細胞抽出物の上清か
ら、エピトープD1に対する抗OprFマウスモノクロ
ーナル抗体を用いて、アンモニウム塩析出及びイムノア
フィニティークロマトグラフィーにより濃縮した。次
に、ウサギを、抗原で3回免疫し、動物から血清を採取
した。免疫前血清は緑膿菌OprF又はOprIのいず
れとも反応性を示さなかったが、免疫ウサギから得た血
清は、緑膿菌の3種の異なるATCC菌株から得た外膜
タンパク質OprF及びOprIと特異的に反応しただ
けでなく、試験した緑膿菌の3種の異なる臨床分離物と
も特異的に反応した。これらの血清の防御能を、SCI
Dマウスにおいて、緑膿菌の致死抗原投与に対する防御
について試験した。結果は表3に示される通りであっ
た。
したマウスは、抗原投与量5×101(表3、グル−プ
1)でさえ、感染に対しては防御されなかった。一方、
OprF−OprI特異的ウサギ血清を投与したマウス
は、5×102CFUの緑膿菌の抗原投与に対して十分
に防御され(表3、グループ3)、5×103CFUの
抗原投与後に40%の生存が観察された。さらなる対照
として、抗原菌株緑膿菌セログループ1のLPSに対し
て誘発させたウサギ血清による防御を試験した。投与量
5×103以下で、LPS特異的血清で防御された動物
の100%が生存した(表3、グループ5)。これより
も10倍高い抗原投与量5×104では、このグループ
においては生存は観察できなかった。
I特異的血清、LPS特異的血清及び抗酵母対照グルー
プの緑膿菌感染に対する防御のための防御投与量を比較
した。その結果、抗酵母血清と比較して、OprF−O
prI血清の効力が85倍増加したことが分かった(p
≦0.002、表3、グル−プ3参照)。これに対し
て、LPS特異的血清については、効力の計算値が抗酵
母血清(p≦0.001)よりも325倍高かった。
い)をコードする。 配列 AGC AGC CAC TCC AAA GAA ACC GAA GCT CGT CTG ACC GCT ACC GAA GAC 48 Ser Ser His Ser Lys Glu Thr Glu Ala Arg Leu Thr Ala Thr Glu Asp 1 5 10 15 GCA GCT GCT CGT GCT CAG GCT CGC GCT GAC GAA GCC TAT CGC AAG GCT 96 Ala Ala Ala Arg Ala Gln Ala Arg Ala Asp Glu Ala Tyr Arg Lys Ala 20 25 30 GAC GAA GCT CTG GGC GCT GCT CAG AAA GCT CAG CAG ACC GCT GAC GAG 144 Asp Glu Ala Leu Gly Ala Ala Gln Lys Ala Gln Gln Thr Ala Asp Glu 35 40 45 GCT AAC GAG CGT GCC CTG CGC ATG CTG GAA AAA GCC AGC CGC AAG 189 Ala Asn Glu Arg Ala Leu Arg Met Leu Glu Lys Ala Ser Arg Lys 50 55 60 TAA 192
(シグナル配列を含まない)をコードする。 配列 GCT CCG GAA CCG GTT GCC GAC GTT TGC TCC GAC TCC GAC AAC GAC GGC 48 Ala Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp Asn Asp Gly 1 5 10 15 GTC TGC GAC AAC GTC GAC AAG TGC CCG GAC ACC CCG GCC AAC GTC ACC 96 Val Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala Asn Val Thr 20 25 30 GTT GAC GCC AAC GGC TGC CCG GCT GTC GCC GAA GTC GTA CGC GTA CAG 144 Val Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val Arg Val Gln 35 40 45 CTG GAC GTG AAG TTC GAC TTC GAC AAG TCC AAG GTC AAA GAG AAC AGC 192 Leu Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys Glu Asn Ser 50 55 60 TAC GCT GAC ATC AAG AAC CTG GCC GAC TTC ATG AAG CAG TAC CCG TCC 240 Tyr Ala Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln Tyr Pro Ser 65 70 75 80 ACT TCC ACC ACC GTT GAA GGT CAT ACC GAC TCC GTC GGT ACC GAC GCT 288 Thr Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly Thr Asp Ala 85 90 95 TAC AAC CAG AAG CTG TCC GAG CGT CGT GCC AAC GCC GTT CGT GAC GTA 336 Tyr Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val Arg Asp Val 100 105 110 CTG GTC AAC GAG TAC GGT GTG GAA GGT GGT CGC GTG AAC GCT GTC GGT 384 Leu Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn Ala Val Gly 115 120 125 TAC GGC GAG TCC CGC CCG GTT GCC GAC AAC GCC ACC GCT GAA GGC CGC 432 Tyr Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala Glu Gly Arg 130 135 140 GCT ATC AAC CGT CGC GTT GAA AGC AGC CAC TCC AAA GAA ACC GAA GCT 480 Ala Ile Asn Arg Arg Val Glu Ser Ser His Ser Lys Glu Thr Glu Ala 145 150 155 160 CGT CTG ACC GCT ACC GAA GAC GCA GCT GCT CGT GCT CAG GCT CGC GCT 528 Arg Leu Thr Ala Thr Glu Asp Ala Ala Ala Arg Ala Gln Ala Arg Ala 165 170 175 GAC GAA GCC TAT CGC AAG GCT GAC GAA GCT CTG GGC GCT GCT CAG AAA 576 Asp Glu Ala Tyr Arg Lys Ala Asp Glu Ala Leu Gly Ala Ala Gln Lys 180 185 190 GCT CAG CAG ACC GCT GAC GAG GCT AAC GAG CGT GCC CTG CGC ATG CTG 624 Ala Gln Gln Thr Ala Asp Glu Ala Asn Glu Arg Ala Leu Arg Met Leu 195 200 205 GAA AAA GCC AGC CGC AAG TAA 645 Glu Lys Ala Ser Arg Lys 210
い)およびOprFのC末端をコードする。 配列 AGC AGC CAC TCC AAA GAA ACC GAA GCT CGT CTG ACC GCT ACC GAA GAC 48 Ser Ser His Ser Lys Glu Thr Glu Ala Arg Leu Thr Ala Thr Glu Asp 1 5 10 15 GCA GCT GCT CGT GCT CAG GCT CGC GCT GAC GAA GCC TAT CGC AAG GCT 96 Ala Ala Ala Arg Ala Gln Ala Arg Ala Asp Glu Ala Tyr Arg Lys Ala 20 25 30 GAC GAA GCT CTG GGC GCT GCT CAG AAA GCT CAG CAG ACC GCT GAC GAG 144 Asp Glu Ala Leu Gly Ala Ala Gln Lys Ala Gln Gln Thr Ala Asp Glu 35 40 45 GCT AAC GAG CGT GCC CTG CGC ATG CTG GAA AAA GCC AGC CGC AAG GAG 192 Ala Asn Glu Arg Ala Leu Arg Met Leu Glu Lys Ala Ser Arg Lys Glu 50 55 60 CTC GCT CCG GCT CCG GAA CCG GTT GCC GAC GTT TGC TCC GAC TCC GAC 240 Leu Ala Pro Ala Pro Glu Pro Val Ala Asp Val Cys Ser Asp Ser Asp 65 70 75 80 AAC GAC GGC GTC TGC GAC AAC GTC GAC AAG TGC CCG GAC ACC CCG GCC 288 Asn Asp Gly Val Cys Asp Asn Val Asp Lys Cys Pro Asp Thr Pro Ala 85 90 95 Asn Val Thr Val Asp Ala Asn Gly Cys Pro Ala Val Ala Glu Val Val 100 105 110 CGC GTA CAG CTG GAC GTG AAG TTC GAC TTC GAC AAG TCC AAG GTC AAA 384 Arg Val Gln Leu Asp Val Lys Phe Asp Phe Asp Lys Ser Lys Val Lys 115 120 125 GAG AAC AGC TAC GCT GAC ATC AAG AAC CTG GCC GAC TTC ATG AAG CAG 432 Glu Asn Ser Tyr Ala Asp Ile Lys Asn Leu Ala Asp Phe Met Lys Gln 130 135 140 TAC CCG TCC ACT TCC ACC ACC GTT GAA GGT CAT ACC GAC TCC GTC GGT 480 Tyr Pro Ser Thr Ser Thr Thr Val Glu Gly His Thr Asp Ser Val Gly 145 150 155 160 ACC GAC GCT TAC AAC CAG AAG CTG TCC GAG CGT CGT GCC AAC GCC GTT 528 Thr Asp Ala Tyr Asn Gln Lys Leu Ser Glu Arg Arg Ala Asn Ala Val 165 170 175 CGT GAC GTA CTG GTC AAC GAG TAC GGT GTG GAA GGT GGT CGC GTG AAC 576 Arg Asp Val Leu Val Asn Glu Tyr Gly Val Glu Gly Gly Arg Val Asn 180 185 190 GCT GTC GGT TAC GGC GAG TCC CGC CCG GTT GCC GAC AAC GCC ACC GCT 624 Ala Val Gly Tyr Gly Glu Ser Arg Pro Val Ala Asp Asn Ala Thr Ala 195 200 205 GAA GGC CGC GCT ATC AAC CGT CGC GTT GAA GCC GAA GTA GAA GCC GAA 672 Glu Gly Arg Ala Ile Asn Arg Arg Val Glu Ala Glu Val Glu Ala Glu 210 215 220 GCC AAG TAA 681 Ala Lys 225
パク質の概略を示した図である。大腸菌K12における
発現では、グルタチオン−S−トランスフェラーゼをコ
ードするベクターpGEX−2aを使用した。
ン又はGST単独で免疫したマウスの血清における緑膿
菌に対する抗体価の測定を示した図である。ELISA
測定は、音波処理緑膿菌セログループ12を塗布したプ
レートを用いて実施した。
合成ペプチドD1〜D5に対するELISAによる抗体
測定の結果を示した図である。マウスを、表記の組換え
融合タンパク質又はGST単独で4回免疫した。
単独で免疫後、緑膿菌セログループ1の5、50、50
0又は5000コロニー形成単位を腹腔内抗原投与した
後の生存率を示した図である。棒グラフは、抗原投与1
回当たりの生存率(n=16〜17)を表す。
Claims (8)
- 【請求項1】アミノ末端において、緑膿菌外膜タンパク
質Fのカルボキシ末端部のカルボキシ末端と融合してい
る緑膿菌外膜タンパク質Iを含んでなるハイブリッドタ
ンパク質であって、前記カルボキシ末端部が配列番号4
のアミノ酸配列の1〜161番の配列を含んでなるハイ
ブリッドタンパク質。 - 【請求項2】前記カルボキシ末端部の配列が配列番号4
のアミノ酸配列の1〜153番の配列である請求項1に
記載のハイブリッドタンパク質。 - 【請求項3】アミノ末端において、緑膿菌外膜タンパク
質Fのカルボキシ末端部のカルボキシ末端に融合してい
る緑膿菌外膜タンパク質Iを含んでなるハイブリッドタ
ンパク質であって、前記カルボキシ末端部がSEE1、
SEE2、SEE3及びSEE4からなる群から選択さ
れた少なくとも一種の表面露出B細胞エピトープを含ん
でなるハイブリッドタンパク質。 - 【請求項4】請求項1〜3いずれか一項に記載のハイブ
リッドタンパク質を含んでなるワクチン。 - 【請求項5】請求項1〜3いずれか一項に記載のハイブ
リッドタンパク質に対するモノクロ−ナル又はポリクロ
−ナル抗体。 - 【請求項6】請求項5に記載の抗体を含んでなるワクチ
ン。 - 【請求項7】請求項1〜3いずれか一項に記載のハイブ
リッドタンパク質をコードしている核酸。 - 【請求項8】請求項7に記載の核酸の発現を原核細胞又
は真核細胞中で生じさせることを含んでなる請求項1〜
3いずれか一項に記載のハイブリッドタンパク質の製造
法。
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