JPH08231535A - アテローム性動脈硬化症治療に有用な抗酸化活性および脂質低下活性を有するラクトン - Google Patents

アテローム性動脈硬化症治療に有用な抗酸化活性および脂質低下活性を有するラクトン

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JPH08231535A
JPH08231535A JP7332407A JP33240795A JPH08231535A JP H08231535 A JPH08231535 A JP H08231535A JP 7332407 A JP7332407 A JP 7332407A JP 33240795 A JP33240795 A JP 33240795A JP H08231535 A JPH08231535 A JP H08231535A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アテローム性動脈硬化症およびそれに関連す
る血管の病変の治療に有用なラクトンおよびそれらの薬
学的に許容しうる塩を提供する。 【解決手段】 アテローム性動脈硬化の病変および血管
の病変の治療に有用な、式（Ｉ）： 【化３５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数１〜３のアル
キル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独立して水素原
子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で示され
るラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩、そ
の製造法、およびその合成中間体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アテローム性動脈
硬化の病変および血管の病変の治療に有用な、式
（Ｉ）：
【０００２】
【化１４】
【０００３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数
１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独
立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）で示されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容
しうる塩に関する。さらに詳しくは、アテローム性動脈
硬化ならびに虚血性心臓障害、脳血栓症および末梢の動
脈症のような多くの関連のある血管の病変の原因であ
る、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を予
防および／または遅らせることができる、式（Ｉ）で示
されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩
に関する。
【０００４】また、本発明は、式（IV）：
【０００５】
【化１５】
【０００６】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同
じ）で示されるヒドロキノンから出発して式（VIII）：
【０００７】
【化１６】
【０００８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と
同じ）で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピランを製造し、式（VIII）で示されるこれらのベンゾ
ピランを５−ブロモペンタン酸アルキルと反応させて式
（II）：
【０００９】
【化１７】
【００１０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は前記と同じ）で示されるケトンをえ、それを式（I
II）：
【００１１】
【化１８】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7は前記と同じ）で示されるアルコールに還元し
て、環化により式（Ｉ）で示される所望のラクトンを合
成する、式（Ｉ）で示されるラクトンの製造法に関す
る。
【００１３】さらに、本発明は、式（Ｉ）で示されるラ
クトンの合成に使用される、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化１９】
【００１５】（式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は前記と同じ）で示される化合物および式（III）：
【００１６】
【化２０】
【００１７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7は前記と同じ）で示される化合物に関する。
【００１８】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アテ
ローム性動脈硬化症は動脈壁の変性の過程を伴い、工業
国における主な死因である虚血性心臓障害（狭心症およ
び心筋梗塞）ならびに脳血栓症などの多くの血管病変の
主な原因を代表している。
【００１９】広範に広がりかつ重要な前記病変の原因を
理解し、可能な治療的処置を見出すために多くの努力が
実行されてきている。
【００２０】アテローム性動脈硬化症は、異なる因子お
よび細胞型が様々な方法で関与する複合した病因をもつ
過程を伴う。ロス・アール（Ross R.）はニューイング
ランド・ジャーナル・オブ・メディスン（New Engl.J.M
ed.）、第３１４巻、４８８〜４９５頁、１９８６年に
おいて、多くの危険因子にさらされることにより引きお
こされる内皮のダメージは、アテロームの発生における
主要な出来事を表わしていると推定し、アメリカン・ジ
ャーナル・オブ・パソロジー（Amer.J.Pathol.）、第１
４３巻、９８７〜１００１頁、１９９３年においてさら
に、高脂血症を特徴づけ、糖尿病の病変をしばしば悪化
させる脂質およびコレステロールが血清中に高濃度で存
在することがそのような内皮のダメージの誘導ならびに
アテローム性プラークの進行および複雑化の重要な原因
であることを発見している。コレステロールおよび低密
度リポタンパク質（LDL）の血漿レベルを低下させるこ
とを狙いとする薬理学的な介入は、シュタインベルク・
ディー（Steinberg D.）がジェイ・エイ・エム・エイ
（J.A.M.A.）、第２５３巻、２０８０〜２０８６頁、１
９８５年およびアテロスクレロシス（Atherosclerosi
s）、第３巻、２８３〜３０１頁、１９８３年で報告し
たように、動脈の冠状の病変の予防およびアテローム性
プラークの治療に効果的であることが証明されている。
シュタインベルク・ディーがニューイングランド・ジャ
ーナル・オブ・メディスン、第３２０巻、９１５〜９２
４頁、１９８９年において報告しているように、ＬＤＬ
に関連するアテローム形成の危険性は、それらの血漿濃
度だけでなく、それらの質量な特徴にも結びつくように
思われ、血漿におけるまたは動脈壁におけるＬＤＬの構
造および組成の可能な修飾が、事実これらの巨大分子を
よりアテローム形成性、すなわちアテローム性プラーク
の形成をより起こしやすくし、より刺激しやすくしう
る。血漿または動脈壁の内皮の細胞に存在する酸化剤の
作用によりおける酸化過程は、インビボでＬＤＬが受け
うる修飾の中で非常に重要である。エスターバウアー・
エイチ（Esterbauer H.）らがブリト・メド・ブル（Bri
t.Med.Bull.）、第４９巻、５６６〜５７６頁、１９９
３年に報告しているように、疫学的調査の結果をえた多
くのインビトロおよびインビボの実験は、前記酸化過程
の機構はアテローム性動脈硬化症の発達において鍵とな
る出来事を表わしているという仮説を支持している。
【００２１】実際にシュタインベルク・ディーは、ニュ
ーイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第３
２０巻、９１５〜９２４頁、１９８９年において、進行
したアテローム性動脈硬化症の患者のアテローム病巣
に、酸化された低密度リポタンパク質であるＯＸ−ＬＤ
Ｌおよび抗ＯＸ−ＬＤＬ抗体が存在することを示してい
る。さらに、ウィザム・ジェイ・エル（Witzum J.L.）
およびシュタインベルク・ディーにより、ジャーナル・
オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.I
nvest.）、第８８巻、１７８５〜１７９２頁、１９９１
年において、ＯＸ−ＬＤＬは内皮細胞に対し毒性を有
し、単球およびリンパ球に対する炎症誘導活性（pro-in
flammatory activity）とマクロファージおよび泡沫細
胞の形成を伴う平滑筋細胞による取込みに対する増加し
た感受性を示すことが報告されている。ロス・アールが
ネイチャー（Nature）、第３６２巻、８０１〜８０９
頁、１９９３年に報告しているように、そのような特性
はアテローム病巣の形成および進行の過程において重要
な役割を持ちうる。
【００２２】ＬＤＬはコレステロールだけではなく、ト
コフェロール、カロチン、リコペンおよびユビキノール
−１０のような多くの内生の抗酸化剤の存在により過酸
化から保護されているが、過酸化に対し高い感受性を有
するポリ不飽和脂肪酸（略してＰＵＦＡ）にも富む粒子
である。
【００２３】ＬＤＬの酸化は、ＰＵＦＡを脂質のヒドロ
ペルオキシドにすばやく変えることができる遊離基によ
って導かれる脂質の過酸化の連鎖反応である（伝播期
（propagation period））。
【００２４】内生の抗酸化剤は、過酸化遊離基（peroxy
lic radicals）の有効な捕捉（scavenging）により伝播
の連鎖に作用（challenge）し、内生の抗酸化剤が使い
尽くされるときのみ脂質のヒドロペルオキシド濃度は上
昇する（潜伏期（latency period））。
【００２５】酸化の過程において、ヒドロペルオキシ
ド、主にマロンジアルデヒド（MDA）および４−ヒドロ
キシノネナール（4-hydroxynonenal）の分解に由来する
モノ不飽和アルデヒド（monounsaturated aldehydes）
とともに生成する酸素の反応性種（reactive species）
は、主なＬＤＬアポタンパク質であるＢ−１００アポリ
ポタンパク質（アポ（apo）B-100）の一次構造に重大な
変化をもたらす。バンデリセ・エル（Vanderyse L.）ら
がアテロスクレロシス、第９７巻、１８７〜１９９頁、
１９９２年に報告しているように、マクロファージによ
りＬＤＬ吸収を補助することによりそのような修飾が、
コレステロールのエステルの細胞内蓄積およびのちのア
テローム性プラークの発達をともなう泡沫細胞の形成を
引きおこす。
【００２６】シュタインベルク・ディーらはプロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
ザ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイ
ツ・オブ・アメリカ（Proc.Nat.Acad.Sci.USA）、第８
４巻、７７２５〜７７２９頁、１９８７年において、Ｌ
ＤＬに対して抗酸化作用をもつ化合物が、抗アテローム
性動脈硬化剤（anti-atherosclerotic drugs）としてど
のように役割をはたすことができるのかを示している。
抗酸化作用をもつ物質による処置の有効性は、インビト
ロ、動物モデルおよびインビボでのビタミンＥの使用に
限定された観察結果にもとづいている。エスタバウァー
・エイチらがアメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・ニュートリション（Amer.J.Clin.Nutr.）、第５３
巻、３１４Ｓ〜３２１Ｓ、１９９１年において報告して
いるように、実際にＬＤＬのアテローム形成の可能性
（atherogenic potentialities）は、たとえばプロブコ
ール（probucol）またはビタミンＥのような抗酸化剤の
存在下でＬＤＬがインキュベートされたときにインビト
ロで著しく低下する。
【００２７】キタ・ティー（Kita T.）らがプロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
ザ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイ
ツ・オブ・アメリカ、第８４巻、５９２８〜５９３１
頁、１９８７年に報告しているように、家族性高コレス
テロール血症を患い、ＬＤＬレベルの高いワタナベウサ
ギ（Watanabe rabbit）により行なった研究は、たとえ
プロブコールがＬＤＬの血漿レベルを実質的に変更しな
くても、プロブコールによる処置がアテローム病巣を低
減させることを示した。
【００２８】リム・イー・ビー（Rimm E.B.）らがニュ
ーイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第３
２８巻、１４５０〜１４５６頁、１９９３年およびスタ
ンパー・エム・ジェイら（Stampfer M.J.）らがニュー
イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第３２
８巻、１４４４〜１４４９頁、１９９３年に報告したよ
うに、大規模な展望研究（perspective study）は、男
性と女性の両方において大量のビタミンＥを摂取するこ
とと血管病変の危険性を低下させることとの関係を示
す。現在、アテローム性動脈硬化症の重要な付随原因
（concause）である、家族性ヘテロ接合高コレステロー
ル血症、合併型家族性高脂血症、ｄｉｓ−β−リポタン
パク質血症、家族性高トリグリセリド血症および多遺伝
性高コレステロール血症などの脂肪代謝の異常（disord
er）の治療は、フィブラート（fibrates）（たとえばゲ
ムフィブロジル（Gemfibrozil））、ニコチン酸、胆汁
酸を結合（sequester）する樹脂およびヒドロキシメチ
ルグルタリルＣｏＡ（HMGCoA）レダクターゼの阻害剤の
ような脂質低下活性をもつ薬剤の使用にもとづくもので
ある。これらの薬剤の代謝効果は、つぎに示す２つの機
構を通じてコレステロール（LDL）およびトリグリセリ
ド（VLDL-LDL）の一部の血漿濃度を低下させることであ
る。すなわち、ＬＤＬの媒介レセプターの除去（mediat
ed receptor-removal）の増大、またはＶＬＤＬ−ＬＤ
Ｌの合成の低下である。ベテリッジ・ディー・ジェイ
（Betteridge D.J.）がカレント・オピニオン・イン・
リピドロジー（Current Opinion in Lipidology）、第
４巻、４９〜５５頁、１９９３年に報告しているよう
に、トリグリセリドの血漿濃度はニコチン酸およびフィ
ブラートによる治療によりもっとも影響されるが、一般
的に血漿中のＬＤＬ濃度は、スタチン（statins）とと
もに胆汁酸を結合する樹脂、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ
の阻害剤によりもっともよく低下する。したがって、前
記の考えにもとづき脂質低下活性および抗酸化活性の両
方をもつ分子により、リポタンパク質代謝（lipoprotei
c metabolism）異常の治療およびアテローム性動脈硬化
症の予防において、重要な治療上の発展が示されると考
えることは合理的である。
【００２９】本発明の対象である誘導体は、抗酸化特性
および脂質低下特性を与えられており、とくにＬＤＬの
酸化的修飾を予防および／または遅延する能力を示す。
すなわちこれらの誘導体は、過酸化遊離基（peroxylic
radicals）の効果的な捕捉により、脂質の過酸化の伝播
（propagation）の連鎖と競合する。
【００３０】低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修
飾は、すでにわかっているように、アテローム性動脈硬
化症の病理発生の鍵となる出来事を表わしている。その
ため、本発明の目的である誘導体はアテローム性動脈硬
化症の治療および虚血性心臓障害（狭心症および心筋梗
塞）、脳血栓症、末梢の動脈症（periferal atheriopat
hies）などの多くの血管病変の予防において有効な治療
上の用途を見出すことができる。
【００３１】
【課題を解決するための手段】本発明は、アテローム性
動脈硬化の病変および血管の病変の治療に有用な、式
（Ｉ）：
【００３２】
【化２１】
【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数
１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独
立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）で示されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容
しうる塩に関する。
【００３４】前記のラクトンにおいて、式（Ｉ）で示さ
れるラクトンが式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は
メチル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立して水
素原子またはメチル基を表わし、Ｒ6はメチル基または
エチル基を表わす）で示されるラクトンであるばあい、
薬理学的に許容しうる塩がアラニン、リジン、アルギニ
ン、アスパラギン、グリシンおよびトロメタモルの塩か
ら選択されることを特徴とするばあい、式（Ｉ）で示さ
れるラクトンが６，６，９，１３，１５，１６−ヘキサ
メチル−１４−ヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ
［１０．４．０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリ
エン−７−オンであるばあい、式（Ｉ）で示されるラク
トンが９−エチル−１４−ヒドロキシ−６，６，１３，
１５，１６−ペンタメチル−２，８−ジオキサビシクロ
［１０．４．０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリ
エン−７−オンであるばあい、式（Ｉ）で示されるラク
トンが１４−ヒドロキシ−９，１３，１５，１６−テト
ラメチル−２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．０］
ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリエン−７−オンで
あるばあい、式（Ｉ）で示されるラクトンが９−エチル
−１４−ヒドロキシ−１３，１５，１６−トリメチル−
２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ
−１２，１４，１６−トリエン−７−オンであるばあ
い、ならびに式（Ｉ）で示されるラクトンが９−エチル
−６，６，９，１３，１５，１６−ヘキサメチル−１４
−ヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．
０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリエン−７−オ
ンであるばあいが好ましい。
【００３５】さらに、本発明は、式（Ｉ）：
【００３６】
【化２２】
【００３７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数
１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独
立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）で示されるラクトンの製造法であって、（ａ）式
（IV）：
【００３８】
【化２３】
【００３９】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は炭素数１〜
３のアルキル基を表わす）で示されるヒドロキノンを、
該ヒドロキノン１モル当量に対して、式（Ｖ）：
【００４０】
【化２４】
【００４１】（式中、Ｒ6は炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）で示されるアルキルビニルケトン２〜３モル
当量と、オルトギ酸トリメチル１．２〜１．４モル当量
の存在下、触媒量の濃硫酸と炭素数１〜３のアルコール
中、不活性ガス雰囲気下、室温で１６〜２４時間、反応
させること、（ｂ）結果としてえられた式（VI）：
【００４２】
【化２５】
【００４３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と
同じ）で示される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピランを、該ベンゾピラン１モル当量に対して、無水酢
酸４〜６モル当量と、塩基性有機溶媒中、２０〜３０℃
の温度で３０分間〜２４時間、反応させること、（ｃ）
１：１〜５：１の割合のアセトン−水混合物中、４０〜
６０℃の温度で２〜８時間、濃塩酸で処理して式（VI
I）：
【００４４】
【化２６】
【００４５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と
同じ）で示される結果としてえられるエステルの２位の
ヒドロキシル基を選択的に脱保護化すること、（ｄ）結
果としてえられた式（VIII）：
【００４６】
【化２７】
【００４７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と
同じ）で示される化合物を、該化合物１モル当量に対し
て、水素化ナトリウム１〜２モル当量および式（IX）：
【００４８】
【化２８】
【００４９】（式中、Ｒ4およびＲ5は独立して水素原子
または炭素数１〜３のアルキル基を表わし、Ａｌｋは炭
素数１〜６のアルキル基を表わす）で示される５−ブロ
モペンタン酸アルキル１〜２モル当量と、不活性ガス雰
囲気下、芳香族炭化水素と極性溶媒との混合物より調製
された溶媒中、６０〜７０℃の温度で２〜２４時間、反
応させること、（ｅ）結果としてえられた式（Ｘ）：
【００５０】
【化２９】
【００５１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＡｌｋは前記と同じ）で示される化合物を水酸化ナ
トリウムおよび水酸化カリウムよりなる群から選択され
た無機塩基で、炭素数１〜３のアルコール中、２０℃〜
反応混合物の沸点の間の温度で２〜２４時間、処理して
加水分解すること、（ｆ）結果としてえられた式（I
I）：
【００５２】
【化３０】
【００５３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は前記と同じ）で示される化合物を、該化合物１モ
ル当量に対して、水素化ホウ素ナトリウム５〜１２モル
当量で、炭素数１〜３のアルコール中、２５〜５０℃の
温度で１０分間〜６時間、処理することにより還元し
て、式（III）：
【００５４】
【化３１】
【００５５】（式中、Ｒ7は水素原子を表わし、Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同じ）で示される
化合物をえる、または、（ｇ）式（II）（式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同じ）で示され
る化合物を、グリニャール試薬と、無水エーテル性溶媒
中２０℃〜反応混合物の沸点の間の温度で、１〜３時
間、反応させ、ついで反応混合物を塩酸水溶液で処置し
て式（III）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7は前記と同じ）で示される化合物をえること、
および、アセトニトリル中の式（III）（式中、Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ）で示さ
れる化合物を、２，２´−ジピリジルジスルフィド２〜
２．２モル当量およびトリフェニルホスフィン２〜２．
２モル当量を用い、続いて過塩素酸銀水和物２〜３モル
当量を用いて、芳香族炭化水素中、１２〜２４時間、２
５℃〜反応混合物の沸点の間の温度で環化すること、か
らなる前記ラクトンの製造法に関する。
【００５６】また、本発明は式（Ｉ）で示されるラクト
ンの合成における中間体である、式（II）：
【００５７】
【化３２】
【００５８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数
１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ4およびＲ5は独立して
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で
示される化合物に関する。
【００５９】前記化合物（II）において、式（II）で示
される化合物が２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキ
シ−２−（３−オキソブチル）−３，５，６−トリメチ
ルフェノキシ］ペンタン酸であるばあい、式（II）で示
される化合物が２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキ
シ−２−（３−オキソペンチル）−３，５，６−トリメ
チルフェノキシ］ペンタン酸であるばあい、式（II）で
示される化合物が５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オ
キソブチル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペ
ンタン酸であるばあい、ならびに式（II）で示される化
合物が５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソペンチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸
であるばあいが好ましい。ついで、本発明は式（Ｉ）で
示されるラクトンの合成における中間体である、式（II
I）：
【００６０】
【化３３】
【００６１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数
１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独
立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）で示される化合物に関する。前記化合物（III）に
おいて、式（III）で示される化合物が２，２−ジメチ
ル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシブチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸
であるばあい、式（III）で示される化合物が２，２−
ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シペンチル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペ
ンタン酸であるばあい、式（III）で示される化合物が
５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシブチル）
−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸であ
るばあい、式（III）で示される化合物が５−［４−ヒ
ドロキシ−２−（３−ヒドロキシペンチル）−３，５，
６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸であるばあい、
ならびに式（III）で示される化合物が２，２−ジメチ
ル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−３
−メチルペンチル）−３，５，６−トリメチルフェノキ
シ］ペンタン酸であるばあいが好ましい。
【００６２】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）、（II）および（III）
で示される化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は
炭素数１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ
7は独立して水素原子または炭素数１〜３のアルキル基
を表わす。本発明の達成において好ましい化合物では、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はメチル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およ
びＲ7は独立して水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ6
はメチル基またはエチル基を表わす。式（Ｉ）で示され
るラクトンならびに式（II）および式（III）で示され
る対応中間体は以下のスキーム１に示す工程によってえ
られる。
【００６３】
【化３４】
【００６４】式（VI）で示される３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピランは、炭素数１〜３のアルコール
中、不活性ガス雰囲気下、−５〜０℃の温度で、式（I
V）で示されるヒドロキノンを、前記ヒドロキノン１モ
ル当量に対して、式（Ｖ）で示されるアルキルビニルケ
トン２〜３モル当量とオルトギ酸トリメチルエステル
１．２〜１．４モル当量および濃硫酸の触媒量（cataly
tic amounts）の存在下、反応させ、前記反応を室温で
１６〜２４時間続けることによりえられる。式（VI）で
示される生成物は、前記溶媒の蒸発および続きうる溶媒
またはアルコール、エーテルおよび炭化水素からなる有
機溶媒混合物からの結晶化によりえられる。シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製され、低温下、二重層
（double layer）において結晶化されうる、式（VII）
で示されるエステルは、式（VI）で示される生成物を、
前記生成物１モル当量に対して、無水酢酸４〜６モル当
量でピリジンのような塩基性有機溶媒中、２０〜３０℃
の温度で３０分間〜２４時間、好ましくは１〜２４時間
処理することによりえられる。式（VII）で示されるエ
ステルのピラン環の２位のヒドロキシル基の選択的脱保
護（selective deprotection）は、１：１〜５：１、好
ましくは１．２５：１の割合のアセトン／水混合物中、
濃塩酸を４０〜６０℃の温度で、２〜８時間かけて添加
することにより達成される。式（VIII）で示される化合
物は、有機溶媒の混合物、好ましくはアセトン／水の混
合物からの低温での結晶化により回収される。式（Ｘ）
で示される生成物は、式（VIII）で示される生成物を、
前記生成物１モル当量に対して、水素化ナトリウム１〜
２モル当量および式（IX）で示される５−ブロモペンタ
ン酸アルキル１〜２モル当量と不活性ガス雰囲気下、芳
香族炭化水素の混合物、好ましくはベンゼンまたはトル
エンと極性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドとの
混合物よりなる溶媒中、６０〜７０℃の温度で２〜２４
時間反応させることによりえられる。前記生成物はシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製され回収される。
式（Ｘ）で示される生成物は、水酸化カリウムおよび水
酸化ナトリウムから選択される無機塩基を用いる、炭素
数１〜３のアルコール中、２０℃から反応混合物の沸点
の間の温度での２〜２４時間アルカリ性加水分解（alka
line hydrolysis）に供され、式（II）で示される化合
物がえられる。式（III）（式中、Ｒ7が水素原子を表わ
す）で示される化合物は、式（II）で示される化合物を
水素化ホウ素ナトリウム５〜１２モル当量を用い、炭素
数１〜３のアルコール中、２５〜５０℃の温度で１０分
〜６時間還元することによりえられる。生成物は、適当
な有機溶媒を用いた抽出および前記溶媒の蒸発また引き
続く直鎖または環式炭化水素と塩素化有機溶媒（organi
c chlorinated solvents）の混合物からの結晶化により
回収される。式（III）（式中、Ｒ7が炭素数１〜３のア
ルキル基を表わす）で示される化合物は、式（II）で示
される化合物をグリニャール試薬と、２０℃から反応混
合物の沸点の間の温度で、無水エーテル性溶媒、好まし
くは無水エチルエーテル中で１〜３時間反応させること
により合成される。塩酸水溶液を用いて酸性化（acidif
y）したのち、エーテル性溶液を分離し、未精製の生成
物は溶媒の蒸発により単離され、適当な有機溶媒混合物
を用いてシリカゲルを用いてろ過することにより精製さ
れる。式（Ｉ）で示されるラクトンは、始めに式（II
I）で示される化合物を有機溶媒、好ましくはアセトニ
トリル中、前記ラクトン１モル当量に対して、２，２´
−ジピリジルジスルフィド２〜２．２モル当量およびト
リフェニルホスフィン２〜２．２モル当量と反応させ、
ついで芳香族炭化水素、好ましくはｐ−キシレン中で過
塩素酸銀水和物（silver perchlorate hydrate）２〜３
モル当量と反応させて式（III）で示される化合物を環
化することによりえられる。２５℃から反応混合物の沸
点の間の温度で１２〜２４時間後、式（Ｉ）で示される
ラクトンは溶媒の蒸発および適当な溶媒を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによるろ過により回収され、要
すれば、続いて結晶化により精製される。式（Ｉ）で示
されるラクトンの薬理学的に許容される塩は、炭素数１
〜６のアルコール、環式または非環式エーテルおよびそ
れらの混合物から選択される溶媒に溶解した適当な塩基
の等モル量またはわずかに過剰量（前記ラクトン１モル
当量に対して１．１〜１．２モル当量）を、同じ溶媒混
合物に溶解した式（Ｉ）で示されるラクトンと０℃から
室温の間の温度で低温混合（cold mixing）し、沈殿し
た塩をろ過することによりえられる。
【００６５】本発明の達成においては、アミノ酸、とく
にアラニン、リジン、アルギニン、アスパラギンおよび
グリシンならびにトロメタモル（trometamol）などの有
機化合物の塩が好ましい。
【００６６】融点の測定は、キャピラリー融点測定装置
（capillary melting point apparatus）、エレクトロ
サーマル（Electrothermal）を用い、補正（correctio
n）なしで行なった。赤外線吸収スペクトルは通常、パ
ーキンエルマー社製（The Perkin Elmer corporation）
分光光度計モデル９８３／Ｇ（Perkin Elmer mod.983/G
spectrophotometer）を用い、ほかの方法が記載されて
いないときは臭化カリウム中に標本を調製し、４０００
〜６００ｎｍのスペクトルを記録することによりえた。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、室温で、２００ＭＨｚのバ
リアン ジェミニ分光計（Varian Gemini spectromete
r）を用い、引用された溶媒中、内部標準としてテトラ
メチルシランを使用し記録し、シグナルの共鳴はｐ．
ｐ．ｍ．で表わした。以下に記載したデータにおいて測
定に関連する元素およびその数は全角で示している。13
Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定は、バリアン ジェミニ ２
００分光計（Varian Gemini 200 spectrometer）を用
い、内部標準としてテトラメチルシランおよび溶媒とし
て実施例に記載した溶媒を使用して５０．３ＭＨｚで行
なった。以下に記載したデータにおいて測定に関連する
元素およびその数は全角で示している。質量スペクトル
は、ＶＧ ７０７０Ｅ質量分析計を使用し、７０ｅＶの
イオン化電圧、６ＫＶの加速電圧で記録した。
【００６７】シリカゲルクロマトグラフィーは、クラー
ク・スティル・ダブリュー（ClarkStill W.）らがジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、第４３巻、２９２３頁、１９７８年に記載した
方法にしたがい、実施例に記載した溶離剤を用いた６０
Ｆ２５４ シリカゲル（２３０〜２４０メッシュ−メ
ルク社製）を使用することにより行なった。
【００６８】本発明の目的である式（Ｉ）で示されるラ
クトンの薬理学的活性は、抗酸化特性および脂質低下特
性を予測するのに役立つと考えられている一連のインビ
トロ試験により測定した。抗酸化活性は、ステインブレ
チャー・ユー・ピー（Steinbrecher U.P.）がジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Che
m.）、第２６２巻、３６０３〜３６０８頁、１９８７年
に記載した方法にしたがい、天然のリポタンパク質（Ｌ
ＤＬ）を銅（II）イオン（cupric ion）とともにインキ
ュベートするという化学的方法により引きおこされるＬ
ＤＬの酸化的修飾を予防するおよび／または遅らせる式
（Ｉ）で示されるラクトンの能力により評価した。脂質
過酸化物（lipidic peroxides）の分解に由来するアル
デヒドの濃度のモニターによるＬＤＬの酸化の程度の評
価およびＢ−１００アポリポタンパク質の修飾の観察
は、使用した実験のアプローチを表わしている。ラクト
ンの抗酸化活性は、ＬＤＬの酸化に対する抵抗性のパラ
メーターを表わす潜伏期（latency period）の持続期間
で表わした。ＬＤＬは、ハベル・エイチ（Havel H.）が
ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーショ
ン（J.Clin.Invest.）、第３４巻、１３４５〜１３５３
頁、１９５５年に記載した方法にしたがい、８時間以上
絶食した健常者よりＥＤＴＡの存在下で採取した血液よ
りえたヒト血漿から単離した。ビスキング−サーバ透析
チューブ（Visking-Serva dialysis tube）を用い、Ｅ
ＤＴＡ（０．２４ｍＭ）を添加したリン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ）中、４℃で７２時間透析した溶液を、多孔度０．４
５μの膜（ミレックスＨＶフィルター（Millex HV Filt
ers））によりろ過し、ついでローリー・オー（Lowry
O.）らがジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー（J.Biol.Chem.）、第１９３巻、２６５〜２７５
頁、１９５１年に記載した方法にしたがいタンパク質濃
度を測定した。前記溶液を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡを用いて
濃度５００μｇタンパク質／ｍｌに希釈し、えられたＬ
ＤＬを、エタノールに可溶化したラクトンの存在下
（１．７μｌ／ｍｌ ＬＤＬ）、４２℃で４５分間イン
キュベートした。インキュベーション終了時に、前記溶
液を氷上４５分間放置し、ＰＢＳ中、４℃で３６時間透
析した。ＬＤＬの酸化を３７℃で５μＭ硫酸銅（II）を
用いて行ない、４℃に冷却し０．２４ｍＭ ＥＤＴＡを
添加することにより実験時間で停止した。前記ＬＤＬ溶
液は４℃に保ち、実験を行なう間は遮光した。ＬＤＬの
酸化の程度は、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Me
thods in Enzymology）、第５２巻、１９７８年に記載
されたＴＢＡＲＳ法にしたがい、標準としてマロンジア
ルデヒド（ＭＤＡ）を用い、チオバルビツール酸に対し
反応性であり分解物であるアルデヒドの含量の分光光度
的測定（λ＝535nm-パーキンエルマー社製分光光度計モ
デル ラムダ１（Perkin Elmer spectrophotometer mo
d.Lambda 1））により調べた。ＬＤＬタンパク質１ｍｇ
あたりのＭＤＡ（ｎｇ）として表わされる分光光度計に
よる計測の結果を酸化時間の関数として示し、シグモイ
ド型の推移（sigmoidal development）を有するグラフ
をえた（図１〜３）。潜伏の間隔（latency interval）
は、変曲点における曲線に対する接線の横軸の軸線の切
片により決定した。本発明の実施例３および６に記載し
たラクトンについての結果を表１に示す。前記ラクトン
がプロブコールよりも非常に高い抗酸化活性を示すこと
は非常に興味深い。実際のところ、プロブコールの１０
分の１以下の濃度で同等の潜伏期間の延長が認められ
る。表１に本発明の化合物および参考化合物に関する潜
伏期間を示す。
【００６９】
【表１】
【００７０】酸化過程の阻害は、「タイタン ゲル マ
ルチ−スロット リポ−１７電気泳動システム（Titan
gel Multi-slot lipo-17 electrophoresis system）」
キット（カタログ番号３０９５）、ヘレナ ラボラトリ
ーズ（Helena Laboratories）製に記載された方法を使
用し、アガロースゲルを用いた電気泳動分析によるＢ−
１００アポリポタンパク質の表面の負の電荷の変化を評
価することにより定性的にも検討した。
【００７１】バイオ−ホレイシス水平型電気泳動槽バイ
オ−ラド（Bio-Phoresis Horizontal Electrophoresis
Cell Bio-Rad）（カタログ番号１７０２９００）（バイ
オ−ラド社製）を電気泳動のセルとして使用した。ＬＤ
Ｌの酸化により引き起こされるＢ−１００アポリポタン
パク質の表面の負の電荷の修飾は、アニオン性電気泳動
移動度（anionic electrophoretic mobility）の上昇を
生じる。それゆえ、抗酸化物質の存在下における移動度
という前記の電気泳動データの変化の評価は、バンデリ
セ・エル（Vanderyse L.）らがアテロスクレロシス（At
herosclerosis）、第９７巻、１８７〜１９９頁、１９
９２年において報告しているように、本発明の化合物の
抗酸化能力の間接的な測定を示す。
【００７２】前記の評価は、前記化合物と対照との差異
を最大にするために０、６０、９０、１２０、１５０、
１８０、３６０分後に行なった。天然のＬＤＬの移動度
を０と同等である基準（reference）（電気泳動的移動
なし）とし、一方エタノールのみの存在下における３６
０分後の銅で酸化されたＬＤＬのバンドの移動度を１０
０と同等である基準としてとった。対照としてエタノー
ルを使用し、濃度１０μＭの実施例３および６のラクト
ンならびにプロブコールについて、１８０分後および３
６０分後の百分率の変化として表わした相対的な電気泳
動移動度（ＲＥＭ）のデータを表２に示す。前記データ
は、ＬＤＬの酸化による修飾を防ぐことによって、前記
ラクトンはプロブコールよりもいちじるしく効果的な方
法により、ＬＤＬの電気泳動移動度を低下することを示
している。表２に本発明の化合物、プロブコールおよび
エタノール（対照化合物）についてアガロース上の電気
泳動活性を示す。
【００７３】
【表２】
【００７４】酸化の過程の阻害は、ラエムリ・ユー・ケ
イ（Laemmli U.K.）がネイチャー（Nature）、第２２７
巻、６８０頁、１９７０年に記載した方法にしたがい、
ドデシル硫酸ナトリウムの存在下、ポリアクリルアミド
ゲルを用いた電気泳動分析（SDS-PAGE）によるＢ−１０
０アポリポタンパク質の分画化（fragmentation）の研
究によっても評価された。Ｂ−１００アポリポタンパク
質の消失の定量的評価は、クマーシーブリリアントブル
ー（Coomassie Brillant Blue）を用いて、着色したの
ち、長さ１３．５ｃｍの電気泳動プレート上で、λ＝６
３３ｎｍにおける吸光度のデンシトメーターによる多次
元的測定（densitometric unidimensional measuremen
t）により行なった。ゲルの調製および着色に使用した
試薬、参考標準（SDS-PAGE スタンダード ブロードレ
ンジ（SDS-PAGE standards Broad Range）−カタログ番
号１６１−０３１７）、グラジエントフォーマー（grad
ientformer）（グラジエントフォーマ バイオ−ラド
モデル３８５（gradient former Bio-Rad Mod.385））
および電気泳動セル（プロテアンII（Protean II））は
バイオ−ラッド（Bio-Rad）製であった。フィーダー（f
eeder）はＬＫＢ ファルマシア モデル２１９７（LKB
Pharmacia Mod.2197）、デンシトメーターはインテグ
レーター ＬＫＢ ２２２０（integrators LKB 2220）
およびＬＫＢ２１９０ ゲルスキャン ソフトウェア
パッケージ（GelScan Software Package）を用いたファ
ルマシア ＬＫＢ モデル２２２２−０２０ ウルトラ
スキャン ＸＬ（Pharmacia LKB Mod.2222-020 Ultrasc
an XL）であった。ＬＤＬの酸化的修飾は、低分子量の
フラグメントの不均一混合物中のＢ−１００アポリポタ
ンパク質の分解をともなう。それゆえ、そのような分解
の評価により、フォン・エル・ジー（Fong L.G.）らが
ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（J.LipidRe
s.）、第２８巻、１４６６〜１４７７頁、１９８７年に
報告しているように、本発明の化合物の抗酸化効果を予
測する徴候が示される。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上の酸化修飾
について、すべて１０μＭの濃度で使用した実施例３お
よび６のラクトンならびに参考としてのプロブコールに
ついて、１ｍｍあたりの吸光度単位で表わされるＢ−１
００アポリポタンパク質のピーク面積に関するデンシト
メーターの値(densitometric value）を表３に示す。
【００７５】
【表３】
【００７６】前記データは、本発明の化合物が予見され
た時間において、Ｂ−１００アポリポタンパク質のピー
ク面積をほぼ一定に維持したことから理解できるよう
に、本発明の化合物はプロブコールよりも効率的な方法
でＢ−１００アポリポタンパク質の消失を防ぐことを示
している。
【００７７】いくつかの式（Ｉ）で示されるラクトンの
脂質低下活性は、バーンハード・ジェイ・ダブリュー
（Barnhard J.W.）がアメリカン・ジャーナル・オブ・
カルディオロジー（Amer.J.Cardiol.）、第６２巻、５
２Ｂ〜５６Ｂ頁１９８８年に記載したように、コレステ
ロール、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレ
ステロールのエステルのような細胞の脂質の合成におよ
ぼす前記ラクトンの影響を試験することにより、インビ
トロで評価した。
【００７８】脂質の合成は、ヒト悪性ヘパトーマ（Ｈｅ
ｐＧ２−アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクショ
ン(American Type Culture Collection)）由来の細胞を
14Ｃ−アセテート（acetate）（アマーシャム（Amersha
m）製）の存在下でインキュベートし、スキップスキー
・ブイ・ピー（Skipski V.P.）らがバイオケミカ・エト
・バイオフィジカ・アクタ（Biochem. Biophys. Act
a）、第１０６巻、３８６〜３９６頁、１９６５年に記
載した方法にしたがうシリカゲル（メルク(Merck)F25
4）を用いたクロマトグラフィーにより分離し、ゲラル
ディ・イー（GherardiE.）およびカランドラ・エス（Ca
landra S.）がリピッズ（Lipids）、第１５巻、１０８
〜１１２頁、１９８０年に報告した方法にしたがい、β
−カウンターベックマン シンチレーター（β−counte
r Beckman scintillator）を用いたシンチログラフィッ
ク ドウセージ（scintillographic dosage）により主
な脂質クラス（lipidic class）における放射性前駆体
の取り込みを測定することにより検討した。
【００７９】表４および５に示されたデータは、正の対
照として用いたプロブコールおよびゲムフィブロジルな
らびに負の対照として用いた溶媒エタノールと比較し
た、前記ラクトンの、培養プレートについて１分間あた
りのカウント（ｃｐｍ）の放射活性で表わされる様々な
脂質クラスにおける14Ｃ−アセテートの取り込みに関す
るものである。
【００８０】
【表４】
【００８１】表４に示すデータは、実施例３および６の
ラクトンはゲムフィブロジルと同程度、プロブコールよ
りは少なくコレステロール合成を阻害したことを示して
いる。しかしながら、コレステロールのエステル合成に
関しては、前記２種のラクトンはプロブコールの活性
（約３５〜４５％）よりも高い活性（６０〜７５％）を
示し、ゲムフィブロジルの活性（７０〜７５％）とはま
ったく同等の活性を示した。ほかの脂質のクラスに関す
るデータでは、前記の２種のラクトンは、脂肪酸および
リン脂質の合成に対して、プロブコールおよびゲムフィ
ブロジルの両方とほとんど同等の影響を与えるが、ゲム
フィブロジルのみが著しい活性を示すトリグリセリド合
成への影響はほとんどなかったことを強調している。
【００８２】
【表５】
【００８３】括弧内の百分率は、対照すなわち生理溶液
に対する様々な脂質クラスにおける14Ｃ−アセテートの
低下を表わしている。実施例３および６に記載されたラ
クトンの毒性は、シンギ・アール（Cingi R.）らがトキ
シコル・インビトロ（Toxicol.in vitro）、第５巻、１
１９〜１２５頁、１９９１年に報告した方法にしたが
い、ＨｅｐＧ２細胞におよぼす細胞毒性効果（cytotoxi
c effect）により、インビトロで評価した。集密的細胞
（confluence cell）を被験生成物に２４時間さらし
た。インキュベーション終了時、単層を可溶化し、溶解
産物（lysate）の吸光度をλ２６０ｎｍで測定した。吸
光度の値は、存在する巨大分子の直接的な関数（direct
function）であり、それゆえ、細胞数の間接的な関数
である。表６に、ＨｅｐＧ２細胞において全巨大分子の
５０％低下を引きおこすことのできる、エタノール溶液
中およびジメチルスルホキシド溶液中の両方における、
本発明の化合物濃度で表わしたＬＤ50値を示す。
【００８４】
【表６】
【００８５】前記データは、本試験で調べた２種のラク
トンがプロブコールおよびゲムフィブロジルよりも非常
に低い細胞毒性を示すことを証明している。
【００８６】
【実施例】以下に記載する実施例は、本発明の説明とし
て考慮されねばならないものであり、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。
【００８７】実施例１２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−
オキソブチル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］
ペンタン酸 （ａ）５−［４−アセトキシ−２−（３−オキソブチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］−２，２−
ジメチルペンタン酸イソプロピル ベンゼン２４０ｍｌ中に６−アセトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン１４．０ｇ（０．０５３ｍｏ
ｌ）を、含有する溶液を窒素雰囲気下、ゆっくりと滴下
することによりジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に９
７％水素化ナトリウム１．８２ｇ（０．０７４ｍｏｌ）
を含有する懸濁液に加えた。４０分後、前記溶液をベン
ゼン６０ｍｌ中に２，２−ジメチル−５−ブロモペンタ
ン酸イソプロピル１３．３ｇ（０．０５３ｍｏｌ）を含
有する溶液中に滴下し、混合物を６５℃で１９時間反応
させた。ついで前記反応混合物をエチルエーテルおよび
水で希釈し、１０％塩酸水溶液によりｐＨ５に酸性化
し、生成物を塩化エチレン−エチルエーテル（９０：１
０）の溶離剤を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーにより純粋に回収した。溶媒蒸発後、以下の化学
−物理学的特性を有する油状物質１３．０３ｇを５８％
の収率でえた。
【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
１．２０（6H,s,ジェミナルCＨ３）；１．２３（6H,d,J
=6.2Hz,２つのイソプロピルのCＨ３）；１．７１（4H,
m,-CＨ２CＨ２C）；２．０２（3H,s,芳香環のCＨ３）；
２．０４（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．１５（3H,s,CＨ
３-CO-）；２．１６（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．３４
（3H,s,CＨ３COO）； ２．５４−２．６８（2H,m,-CＨ
２-）；２．７８−２．９０（2H,m,-CＨ２-）；３．６
０−３．７０（2H,m,CＨ２O）；５．００（1H,m,J=6.2H
z,イソプロピルのCＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１２．６
（芳香環のＣH3）；１３．１（芳香環のＣH3）；１３．
２（芳香環のＣH3）；２０．６（ＣH3COO-）；２１．７
（-COＣH3）；２１．９（OCH(ＣH3)2）；２５．２（(Ｃ
H3)2CCO）；２６．１（ＣH2）；２９．９（ＣH2）；３
７．１（ＣH2）；４２．１（CH2ＣCO-）；４４．０（CH
2ＣH2CO）；６７．６（イソプロピルのＣH）；７３．８
（OＣH2）；１２６．８；１２８．２；１２８．７；１
３１．３；１４４．９；１５３．９（芳香環の6Ｃ）；
１６９．６（CH3ＣOO-）；１７７．７（CＣOO-）；２０
８．６（-ＣO-） ＩＲ（フィルム）ν（ｃｍ-1）：１７５７，１７１９
（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ+），２２２，１７１，１
２９，４３ （ｂ）２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−
（３−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルフェノ
キシ］ペンタン酸 ９５％エタノール９０ｍｌ中に５−［４−アセトキシ−
２−（３−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルフ
ェノキシ］−２，２−ジメチルペンタン酸イソプロピル
１２．８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を含有する溶液に、水
酸化カリウム１４．９ｇ（０．２６４ｍｏｌ）を含有す
る９５％エタノール９０ｍｌを加えた。前記反応混合物
を９０℃で２２時間維持し、ついでエチルエーテルおよ
び水を加えることにより希釈し、１０％塩酸水溶液を用
いてｐＨ５に酸性化し、生成物をエチルエーテルを用い
て抽出した。溶媒の蒸発によりえた未精製の生成物を、
塩化メチレン−エチルエーテル（６０：４０）の溶離剤
を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより
精製した。生成物５．５８ｇを５５％の収率でえた。前
記生成物は以下の化学−物理学的特性を示した。
【００８９】融点＝１０６〜１０８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２５（6
H,s,２つのジェミナルCＨ３）；１．７２−１．８８（4
H,m,CＨ２CＨ２C）；２．１０（3H,s,芳香環のC
Ｈ３）；２．１８（9H,s,２つの芳香環のCＨ３およびC
Ｈ３CO）；２．５６−２．７０（2H,m,CＨ２）；２．８
０−３．００（2H,m,CＨ２）；３．６０−３．７０（2
H,m,CＨ２O） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３３６３（ＯＨ），１７
３７（Ｃ＝Ｏ），１７０２（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+）；２２２；１６４；４
３ 実施例２２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシブチル）−３，５，６−トリメチルフェノキ
シ］ペンタン酸 メタノール１２５ｍｌ中に２，２−ジメチル−５−［４
−ヒドロキシ−２−（３−オキソブチル）−３，５，６
−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸４．２ｇ（０．０
１２ｍｏｌ）を含有する溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム４．９ｇ（０．１２９ｍｏｌ）を加えた。室温下で４
時間後、前記反応混合物に、エチルエーテルを加え、６
Ｍ塩酸水溶液を加え、ついでエチルエーテルを蒸発させ
ることにより生成物を回収した。生成物３．９２ｇを９
３％の収率でえた。前記生成物は以下の化学−物理学的
特性を示した。
【００９０】融点＝４４〜４６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１５（3
H,d,J=6.8Hz,CＨ３CH）；１．３０（6H,s,ジェミナルC
Ｈ３）；１．５０−１．９０（6H,m,３つのCＨ２）；
２．１０（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．１８（6H,s,２
つの芳香環のCＨ３）；２．６５−２．８８（2H,m,CＨ
２）；３．５２−３．７２（3H,m,CＨ２およびOＨ）；
５．４８（2H,broad s,２つのOＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３２１３（ＯＨ），１７
０２（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ+），２２４，２０６，１
６４ 実施例３６，６，９，１３，１５，１６−ヘキサメチル−１４−
ヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．
０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリエン−７−オ
ン ５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシブチル）
−３，５，６−トリメチルフェノキシ］−２，２−ジメ
チルペンタン酸２．０ｇ（０．００５ｍｏｌ）に、窒素
雰囲気下、無水アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解した
２，２´−ジピリジルスルフィド２．５ｇ（０．０１１
ｍｏｌ）を加え、ついでトリフェニルホスフィン３．０
ｇ（０．０１１ｍｏｌ）を加え、えられた混合物を４時
間、２５℃で維持した。ついで前記反応混合物をｐ−キ
シレン７０ｍｌを用いて希釈し、還流するためにあらか
じめ加熱したｐ−キシレン１５０ｍｌ中に、過塩素酸銀
水和物（silver perchlorate hydrate）２．７４ｇ
（０．０１２ｍｏｌ）を含有する溶液にゆっくりと滴下
した。前記反応混合物を１８時間煮沸し、ついで未精製
の生成物を溶媒を蒸発することにより回収し、溶離剤と
して石油エーテル−エチルエーテル（５０：５０）を使
用したシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精
製した。４６％の収率でえた純粋な生成物０．７７ｇ
は、以下の化学−物理学的特性を示した。
【００９１】融点＝１２７〜１３０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１８（3
H,s,CＨ３C）；１．２２（3H,d,J=6.4Hz,CＨ３CH）；
１．２７（3H,s,CＨ３C）；１．５０−１．９０（5H,m,
2 CＨ２およびCＨ2）；２．１２（3H,s,芳香環のC
Ｈ３）；２．１４（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．１６
（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．３５（1H,m,CＨ2）；
２．５５（1H,m,CＨ2）；３．０５（1H,m,CＨ2）；３．
６５（2H,m,CＨ２O）；４．５０（1H,s,OＨ）；４．８
５（1H,m,CＨO）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１２．３
（芳香環のＣH3）；１２．６（芳香環のＣH3）；１３．
６（芳香環のＣH3）；１９．２（ＣH3CH）；２１．８
（ＣH2）；２３．５（ＣH3C）；２６．１（ＣH2）；２
８．６（ＣH2）；３６．０（ＣH2）；３８．１（Ｃ
H2）；４２．７（Ｃ）；６９．６（ＣH）；７３．１
（ＣH2）；１２０．０；１２１．２；１２８．１；１３
１．５；１４８．５；１５０．２（６つの芳香環の
Ｃ）；１７７．８（ＣOO） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３４５２（ＯＨ），１７
０９（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ+），２０６，１６４，１
１９，９１ 実施例４２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−
オキソペンチル）−３，５，６−トリメチルフェノキ
シ］ペンタン酸 （ａ）３，４−ジヒドロ−２−エチル−６−ヒドロキシ
−２−メトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン メタノール１５０ｍｌ中にトリメチルヒドロキノン３
０．０ｇ（０．１９８ｍｏｌ）を含有する溶液に、オル
トギ酸トリメチルエステル３０ｍｌ（０．２７４ｍｏ
ｌ）を加え、窒素雰囲気下０℃に冷却し、濃硫酸０．６
ｍｌを加えた。前記溶液に、エチルビニルケトン３９ｍ
ｌ（０．３９６ｍｏｌ）を６０分かけて温度を一定に維
持しながら滴下した。前記反応混合物は室温下で２０時
間維持し、未精製の生成物を減圧下で溶媒を蒸発させる
ことにより回収し、石油エーテル−エチルエーテル（７
０：３０）の溶離剤を用いたシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにより精製した。続いてエチルエーテルお
よびｎ−ヘキサンからの２重層における結晶化により８
０％の収率で純粋な生成物３９．６ｇをえた。前記生成
物は以下の化学−物理学的特性を示した。
【００９２】融点＝９７〜９９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．０（3H,
t,J=7.3Hz,-CCH2CＨ３）；１．５７−２．１０（4H,m,2
CＨ２）；２．１３（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．１８
（6H,s,２つの芳香環のCＨ３）；２．４２−２．９０
（2H,m,CＨ２）；３．２０（3H,s,OCＨ３）；４．２７
（1H,s,OＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．５（-CC
H2ＣH3）；１１．７（芳香環のＣH3）；１２．１（芳香
環のＣH3）；１２．６５（芳香環のＣH3）；２０．２
（ＣH2）；２８．８（-(ＣH2)2-）；４８．９（OＣ
H3）；９９．７（アセタールのＣ）；１１９．２；１１
９．３；１２１．６；１２２．７；１４４．４；１４
５．９（６つの芳香環のＣ）。
【００９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３４６９
（ＯＨ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ+），１６４，２２１，１
８９，８７ （ｂ）６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２−エチル
−２−メトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン ピリジン３７．５ｍｌ（０．４６５ｍｏｌ）中に３，４
−ジヒドロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−２−メトキ
シ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３２．３ｇ（０．１２９ｍｏｌ）を含有する溶液に無水
酢酸６１．５ｍｌ（０．７２０ｍｏｌ）を窒素雰囲気
下、滴下により加えた。前記混合物を１時間室温で反応
させ、未精製の生成物を塩化メチレンを用いて抽出し
た。有機層を硫酸銅（II）の飽和水溶液により洗浄し、
ついで水を用いて洗浄した。溶媒の蒸発後、生成物を石
油エーテル−エチルエーテル（７０：３０）を溶離剤と
して用いたシリカゲルのクロマトグラフィーカラムのろ
過により精製した。純粋な生成物はエチルエーテルおよ
びｎ−ヘキサンからの二重層における−２０℃での結晶
化によりえた。８６％の収率でえた前記化合物３２．４
ｇは以下の化学−物理学的特性を示した。
【００９４】融点＝７１〜７３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９５（3
H,t,J=7.4Hz,-CCH2CＨ３）；１．６０−１．９０（2H,
m,CＨ２）；１．９２−２．２０（2H,m,CＨ２）；１．
９６（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．０５（3H,s,芳香環
のCＨ３）；２．１１（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．３
５（3H,s,OCOCＨ３)；２．４９−２．８７（2H,m,C
Ｈ２）；３．１８（3H,s,OCＨ３）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．１（-CC
H2ＣH3）；１１．７（芳香環のＣH3）；１２．１（芳香
環のＣH3）；１３．０（芳香環のＣH3）；１９．１（Ｃ
H2）；２０．６（OCOＣH3）；２８．１（ＣH2）；２
８．４（ＣH2）；４８．５（OＣH3）；９９．６（アセ
タールのＣ）；１１９．２；１２２．８；１２５．１；
１２６．８；１４１．５；１４７．９（６つの芳香環の
Ｃ）；１６９．７（-OＣOCH3） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：１７５３（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ+），２６０，２５０，２
１７，１８９，１６４，４３ （ｃ）６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２−エチル
−２−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ３７％塩酸水溶液０．８８ｍｌをアセトン−水（５：
４）混合物２２５ｍｌ中に６−アセトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２−エチル−２−メトキシ−５，７，８−トリ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン３２．０ｇ（０．１０
９ｍｏｌ）を含有する溶液に滴下した。溶媒１２０ｍｌ
を蒸留したのち、前記反応混合物をゆっくりと６０℃に
冷却し、アセトン８０ｍｌを加えた。５５℃で４時間
後、前記反応混合物を塩化メチレンを用いて３回抽出
し、未精製の生成物を溶媒の蒸発によりえ、石油エーテ
ル−エチルエーテル（６０：４０）の溶離剤を用いたシ
リカゲルのクロマトグラフィーカラムで精製した。純粋
な生成物は、エチルエーテル−ｎ−ヘキサンからの二重
層における−２０℃での結晶化によりえた。８０％の収
率でえた前記生成物２４．２４ｇは以下の化学−物理学
的特性を示した。
【００９５】融点＝８５〜８７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．０５（3
H,t,J=7.4Hz,CCH2CＨ３）；１．７０−１．９５（4H,m,
2 CＨ２）；１．９９（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．０
２（3H,s,芳香環のCＨ３）；２．１０（3H,s,芳香環のC
Ｈ３）；２．３２（3H,s,COCＨ３）；２．６１（1H,d,J
=1.9Hz,OＨ）；２．６５−２．８６（2H,m,CＨ２）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．１（-CC
H2ＣH3）；１２．３（芳香環のＣH3）；１２．５（芳香
環のＣH3）；１３．０（芳香環のＣH3)；２０．２（ＣH
2）；２０．９５（COＣH3）；２９．５（ＣH2）；３
４．６（ＣH2）；９７．５（ヘミアセタール様のＣ）；
１１８．６；１２３．４；１２５．５；１２７．４；１
４０．９；１４８．５（６つの芳香環のＣ）；１７０．
１（OＣOCH3） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３３８２（ＯＨ），１７
２９（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ+），２３６，１６４ （ｄ）５−［４−アセトキシ−２−（３−オキソペンチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］−２，２−
ジメチルペンタン酸イソプロピル ベンゼン５００ｍｌ中に６−アセトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２−エチル−２−ヒドロキシ−５，７，８−トリ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２０．０ｇ（０．０７
２ｍｏｌ）を含有する溶液を窒素雰囲気下、ジメチルス
ルホキシド１５０ｍｌ中に９７％水素化ナトリウム２．
０７ｇ（０．０８６ｍｏｌ）を含有する懸濁液にゆっく
りと滴下した。４０分後、前記溶液を、６０℃にしたベ
ンゼン１００ｍｌ中に２，２−ジメチル−５−ブロモペ
ンタン酸イソプロピル２１．６（０．０８６ｍｏｌ）を
含有する溶液に滴下し、前記混合物を３時間、６０℃で
反応させた。ついで前記懸濁液をエチルエーテルおよび
水を用いて希釈し、１０％塩酸水溶液を用いて酸性化
し、前記生成物を有機溶媒の蒸発により回収し、石油エ
ーテル−エチルエーテル（６０：４０）の溶離剤を用い
たシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し
た。溶媒の蒸発後、以下の化学−物理学的特性を有する
油状物質１６．６ｇを８３％の収率でえた。
【００９６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
０．９５（3H,t,J=7.3Hz,COCH2CＨ３）；１．１２（6H,
s,C(CＨ３)2）；１．１８（6H,d,J=6.2Hz,OCH(C
Ｈ３)2）；１．６３（4H,m,CＨ２CＨ２）；１．９１（3
H,s,芳香環のCＨ３）；１．９８（3H,s,芳香環のC
Ｈ３）；２．１０（3H,s,芳香環のCＨ３)；２．２２（3
H,s,COCＨ３）；２．３５（2H,q,J=7.4Hz,COCＨ２C
H3)；２．５１（2H,m,CＨ２）；２．８０（2H,m,C
Ｈ２）；３．５８（2H,m,CＨ２O）；４．９０（1H,m,J=
6.5Hz,OCＨ(CH3)2）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．５（COC
H2ＣH3）；１３．１（芳香環のＣH3）；１３．６（芳香
環のＣH3）；１３．７（芳香環のＣH3）；２１．１（CO
ＣH3）；２２．３５（OCH(ＣH3)2）；２５．７（(ＣH3)
2CCO)；２６．６（ＣH2CH2O)；３６．５（ＣH2）；３
７．６（ＣH2）；４２．５（Ｃ(CH3)2)；４３．０（ＣH
2）；６７．９（ＣH(CH3)2）；７４．１（OＣH2）；１
２６．９；１２８．３；１２８．８；１３１．６５；１
４４．９；１５４．０（６つの芳香環のＣ）；１６９．
７（CH3ＣOO）；１７７．７（ＣOO）；２１１．３（Ｃ
O） ＩＲ（フィルム）ν（ｃｍ-1）：１７５８（Ｃ＝Ｏ）、
１７１６（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ+），２７９，２３６，１
７１，１２９，４３ （ｅ）２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−
（３−オキソペンチル）−３，５，６−トリメチルフェ
ノキシ］ペンタン酸 ９５％エタノール３００ｍｌ中に水酸化カリウム２２．
６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気
下、９５％エタノール１００ｍｌ中に５−［４−アセト
キシ−２−（３−オキソペンチル）−３，５，６−トリ
メチルフェノキシ］−２，２−ジメチルペンタン酸イソ
プロピル２０．０ｇ（０．０４５ｍｏｌ）を含有する溶
液に加えた。前記反応混合物を加熱して１８時間煮沸
し、ついでエチルエーテルおよび水を加えることにより
希釈し、１０％塩酸水溶液を用いてｐＨ５に酸性化し、
生成物をエチルエーテルを用いて抽出した。溶媒の蒸発
によりえた未精製の生成物を、エチルエーテルの溶離剤
を用いたシリカゲルカラムのろ過により精製した。続い
てｎ−ヘキサンからの結晶化によりえた６５％の収率で
えた純粋な生成物１１．１ｇは以下の化学−物理学的特
性を示した。
【００９７】融点＝１０８〜１１０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．０５（3
H,t,J=7.3Hz,COCH2CＨ３）；１．２５（6H,s,C(C
Ｈ３)2）；１．７５（4H,s,2 CＨ２）；２．１５（3H,
s,芳香環のCＨ３）；２．２（6H,s,２つの芳香環のCＨ
３）；２．４５（2H,q,J=7.0Hz,COCＨ２CH3）；２．６
（2H,m,CＨ２）；２．８５（2H,m,CＨ２）；３．７（2
H,s,OCＨ２）；４．９（2H,broad s,2 OＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．２（COC
H2ＣH3）；１２．１（芳香環のＣH3）；１２．６（芳香
環のＣH3）；１３．３（芳香環のＣH3）；２２．０（CO
ＣH2CH3）；２５．２（C(ＣH3)2）；２６．２（Ｃ
H2）；３６．２（ＣH2）；３７．２（ＣH2）；４２．２
（Ｃ(CH3)2）；４３．０（ＣH2）；７３．９（OＣ
H2）；１２０．２；１２１．６；１２８．０；１３０．
７；１４８．６；１４９．６（６つの芳香環のＣ）；１
８４．３（ＣOOH）；２１１．９（ＣO） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３４９９（ＯＨ），１７
１５（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ+），２３６，１６４，５
７ 実施例５２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシペンチル）−３，５，６−トリメチルフェノ
キシ］ペンタン酸 メタノール２４０ｍｌ中に２，２−ジメチル−５−［４
−ヒドロキシ−２−（３−オキソペンチル）−３，５，
６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸８．０ｇ（０．
０２２ｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下、水素
化ホウ素ナトリウム９．０４ｇ（０．２４ｍｏｌ）をゆ
っくりと加えた。室温下での１時間の反応ののち前記反
応混合物をエチルエーテル２４０ｍｌを用いて希釈し６
Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性化し、生成物をエチルエーテ
ルを用いて抽出した。溶媒の抽出後に９３％の収率でえ
た純粋な生成物８．１６ｇは以下の化学−物理学的特性
を示した。
【００９８】融点＝３８〜４２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９（3H,
t,J=8Hz,CH2CＨ３）；１．２５（6H,s,C(CＨ３)2）；
１．４−１．６５（m,4H,CＨ２CＨ２）；１．７−１．
９（m,4H,CHCＨ２CＨ２）；２．１５（s,9H,3つの芳香
環のCＨ３）;２．７−２．８５（2H,m,CＨ２CH3）；
３．３−３．４５（m,1H,CＨ）；３．６−３．７５（m,
2H,OCＨ２）；６．１−７．０（bs,3H,3 OＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１０．４
（ＣH3）；１２．２５（芳香環のＣH3）；１２．７（芳
香環のＣH3）；１３．５（芳香環のＣH3）；２３．５
（ＣH2）；２５．４５（ＣH3）；２６．３（ＣH2）；３
０．２（ＣH2）；３７．２（ＣH2）；４２．３５（q
Ｃ）；７２．８（ＣH）；７４．５（ＣH2）；１２０．
５；１２１．６；１２７．７５；１３１．３；１４９．
０；１４９．７（６つの芳香環のＣ）；１８３．３（Ｃ
O） ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３４９９（ＯＨ），１７
１０（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ+），３４８，３２２，２
３８，２２０，１６５ 実施例６９−エチル−１４−ヒドロキシ−６，６，１３，１５，
１６−ペンタメチル−２，８−ジオキサビシクロ［１
０．４．０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリエン
−７−オン 無水アセトニトリル１１０ｍｌ中に溶解した２，２´−
ジピリジルスルフィド４．７６ｇ（０．０２２ｍｏｌ）
およびトリフェニルホスフィン５．６８ｇ（０．０２２
ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２，２−ジメチル−５−
［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシペンチル）−
３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸４．０
０ｇ（０．０１１ｍｏｌ）に加えた。２５℃で３時間
後、前記反応混合物をｐ−キシレン１２０ｍｌを用いて
希釈し、ｐ−キシレン３００ｍｌ中に過塩素酸銀水和物
５．２ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を含有する煮沸している
溶液に１時間かけて加えた。１２時間煮沸後、未精製の
生成物を溶媒の蒸発により回収し、エチルエーテル−石
油エーテル（５０：５０）の溶離剤を用いたシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーにより精製した。エチルエ
ーテルおよびｎ−ヘキサンからの結晶化により４６％の
収率でえた純粋な生成物１．７６ｇは以下の化学−物理
学的特性を示した。
【００９９】融点＝１２６〜１２８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９（t,J=
8Hz,3H,CH2CＨ３）；１．２（s,3H,CＨ３）；１．３
（s,3H,CＨ３）；１．４−１．９（m,7H,CＨ２CH3,CＨ
２CＨ２ 1H CＨ2CH2CH）；２．１５（s,9H,３つの芳香
環のCＨ３）；２．３５−２．６（m,2H,CＨ２CH）；
２．９−３．１（m,1H,1H CＨ2CH2CH）；３．５−３．
８（m,2H,CＨ２）；４．５５（s,1H,OＨ）；４．７５−
４．９（m,1H,CＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１０．４
（ＣH3）；１２．３（芳香環のＣH3）；１２．７（芳香
環のＣH3）；１３．７（芳香環のＣH3）；２１．５（Ｃ
H2）；２３．５（ＣH3）；２６．６（2 ＣH2）：２８．
６（ＣH3）；３３．７（ＣH2）；３７．３（ＣH2）；４
２．７（qＣ）；７２．８（ＣH2)；７４．９（ＣH）；
１２０．０；１２１．２；１２８．１；１３１．９；１
４８．４；１５０．３（６つの芳香環のＣ）；１７８．
２（ＣO） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３４４８（ＯＨ）；１
６９９（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ+），２２０，１６５ 実施例７５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソブチル）−
３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸 （ａ）５−［４−アセトキシ−２−（３−オキソブチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸
エチル ベンゼン２７０ｍｌ中に６−アセトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン１５．０ｇ（０．０５７ｍｏ
ｌ）を含有する溶液およびジメチルスルホキシド４５ｍ
ｌを、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド１１０ｍｌ
中に９７％水素化ナトリウム１．９８ｇ（０．０８０ｍ
ｏｌ）を含有する懸濁液中にゆっくりと滴下した。４０
分後、前記反応混合物をベンゼン８０ｍｌ中に５−ブロ
モバレリアン酸エチル１３．１ｇ（０．０６２ｍｏｌ）
を含有する溶液にゆっくりと滴下し、前記混合物を６５
℃で２１時間反応させた。前記懸濁液をエチルエーテル
および水を用いて希釈し、１０％塩酸水溶液により酸性
化した。前記の有機層を高さ４ｃｍのシリカ層でろ過
し、溶媒および試薬の過剰量を１７０℃の温度、２．０
ｍｂａｒの圧力で除去したのち生成物を純粋に回収し
た。７５％の収率でえた粘稠な油状の純粋な生成物１
６．７６ｇは以下の化学−物理学的特性を示した。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
１．３（t,J=7.5Hz,3H,OCH2CＨ３）；１．７５−１．９
（m,4H,CＨ２CＨ２）；２．１（s,6H,２つの芳香環のC
Ｈ３）；２．１５（s,6H,１つの芳香環のCＨ３およびCO
CＨ３）；２．３−２．５（m,2H,CＨ２COOEt）；２．３
５（s,3H,OCOCＨ３）；２．５５−２．７（m,2H,CＨ２C
H2COCH3）；２．７５−２．９（m,2H,CH2CＨ２COC
H3）；３．６−３．８（m,2H,OCＨ２CH2）；４．１５
（q,J=7.5Hz,2H,OCＨ２CH3）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１０．４
（ＣH3）；１２．３（芳香環のＣH3）；１２．７（芳香
環のＣH3）；１３．７（芳香環のＣH3）；２１．５（Ｃ
H2）；２３．５（ＣH3）；２６．６（2 ＣH2）；２８．
６（ＣH3）；３３．７（ＣH2）；３７．３（ＣH2）；４
２．７（qＣ）；７２．８（ＣH2）；７４．９（ＣH）；
１２０．０；１２１．２；１２８．１；１３１．９；１
４８．４；１５０．３（６つの芳香環のＣ）；１７８．
２（ＣO） ＩＲ（フィルム），ν（ｃｍ-1）：１７５０，１７３
０，１７１０（３ Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ+），３４７，２７７，２
６５，１２９，１０１ （ｂ）５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソブチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸 ０℃に冷却した９６％エタノール６０ｍｌ中に５−［４
−アセトキシ−２−（３−オキソブチル）−３，５，６
−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸エチル１０．０ｇ
（０．０２６ｍｏｌ）を含有する溶液に、水酸化カリウ
ム７．１ｇ（０．１２７ｍｏｌ）を含有する９６％エタ
ノール１７０ｍｌをゆっくりと滴下しながら加えた。２
５℃で３時間後、前記溶液をエチルエーテルおよび水を
用いて希釈し、１０％塩酸水溶液によりｐＨ５に酸性化
し、層を分離後、未精製の生成物を溶媒の蒸発により回
収した。塩化メチレンおよびｎ−ヘキサンからの二重層
において、結晶化することにより６７％の収率でえた、
純粋な生成物５．８２ｇは以下の化学−物理学的特性を
示した。
【０１０１】融点＝１０４〜１０６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７５−
１．９５（m,4H,CＨ２CＨ２）；２．２−２．２５（m,1
2H,３つの芳香環のCＨ３およびCOCＨ３）；２．４−
２．５５（m,2H,CＨ２COOH）；２．５５−２．７（m,2
H,CＨ２CH2COCH3）；２．８０−２．９５（m,2H,CH2CＨ
２COCH3）；３．６−３．７５（m,2H,OCＨ２CH2）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．２
（芳香環のＣH3）；１２．６５（芳香環のＣH3）；１
３．４（芳香環のＣH3）；２２．０（2ＣH2）；３０．
１５（ＣH2およびCOＣH3）；３４．２（ＣH2）；４４．
５５（ＣH2）；７３．４（ＣH2）；１２０．２；１２
１．５５；１２８．２；１３０．８；１４８．７；１４
９．８（６つの芳香環のＣ）；１７８．８５（ＣOO
H）；２０９．１（ＣOCH3） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３４７８（ＯＨ），１
７０９（２ Ｃ＝Ｏ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２
（Ｍ+），３０４，２２２，１６４ 実施例８５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシブチル）
−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸 メタノール１５０ｍｌ中に５−［４−ヒドロキシ−２−
（３−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルフェノ
キシ］ペンタン酸５．０ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を含有
する溶液に、水素化ホウ素ナトリウム５．９０ｇ（０．
１５６ｍｏｌ）を５０℃よりも低い温度で加えた。室温
下での反応３０分後、前記反応混合物に、エチルエーテ
ルを加え、１０％塩酸水溶液を加え、有機層の分離後、
未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収した。生成物
を、エチルエーテル−石油エーテル（９５：５）の混合
物を用いた溶離による高さ３ｃｍのシリカ層でろ過し、
続くクロロホルムおよびｎ−ヘキサンの溶液から結晶化
することにより精製した。８２％の収率で生成物４．２
５ｇをえ、前記生成物は以下の化学−物理学的特性を有
した。
【０１０２】融点＝９１〜９４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．１５（d,J=6.5H
z,3H,CＨ３）；１．５−１．７（m,2H,CHCＨ２）；１．
７５−１．９５（m,4H,CＨ２CＨ２）；２．１５（s,9H,
３つの芳香環のCＨ３）；２．３５−２．５０（m,2H,C
Ｈ２COOH）；２．６−２．９（m,2H,CＨ２CH2CH）；
３．５−３．８（m,3H,OCＨ２およびCＨ）；６．１（b
s,3H,3 OＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１２．３（芳香環
のＣH3）；１２．７（芳香環のＣH3）；１３．５（芳香
環のＣH3）；２２．０（ＣH2）；２３．０（ＣH3）；２
３．５（ＣH2）；３０．０（ＣH2）；３４．２（Ｃ
H2）；３９．２（ＣH2）；６６．９（ＣH）；７４．０
（ＣH2）；１２０．５；１２１．６；１２７．８；１３
０．９；１４９．１；１４９．４（６つの芳香環の
Ｃ）；１７８．０（ＣOOH） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３４００（ＯＨ），１
７０９（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ+），２２４，２０６，１
６５ 実施例９１４−ヒドロキシ−９，１３，１５，１６−テトラメチ
ル−２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．０］ヘキサ
デカ−１２，１４，１６−トリエン−７−オン 無水アセトニトリル１００ｍｌ中に５−［４−ヒドロキ
シ−２−（３−ヒドロキシブチル）−３，５，６−トリ
メチルフェノキシ］ペンタン酸３．０ｇ（０．００９ｍ
ｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下、２，２´−ジ
ピリジルジスルフィド４．１ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を
加え、トリフェニルホスフィン４．９ｇ（０．０１９ｍ
ｏｌ）を加えた。２５℃で４時間後、前記反応混合物を
無水ｐ−キシレン１２０ｍｌを用いて希釈し、煮沸して
いるｐ−キシレン４２０ｍｌ中に過塩素酸銀水和物４．
４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を含有する溶液にゆっくりと
滴下した。１８時間後、未精製の生成物を溶媒の蒸留に
より回収し、塩化メチレン−エチルエーテル（９０：１
０）の混合物を用いた溶離によりシリカを４ｃｍの高さ
で充填した層（packed layer）でろ過することにより精
製した。ｎ−ヘキサンからの結晶化により、４７％の収
率でえた純粋な生成物１．２９ｇは以下の化学−物理学
的特性を示した。
【０１０３】融点＝１７３〜１７５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２３（d,
J=6.5Hz,3H,CＨ３）；１．６−２．０５（m,6H,CＨ２CH
およびCＨ２CＨ２）；２．０５−２．３２（m,1H,1H CH
2CH2CH）；２．１５（s,9H,３つの芳香環のCＨ３）；
２．４５−２．６５（m,2H,CＨ２CO）；２．９８−３．
１５（m,1H,1H CH2CH2CH）；３．５８−３．７０（m,2
H,OCＨ２）；４．５７（s,1H,OＨ）；４．７２−４．８
７（m,1H,CＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１２．３
（芳香環のＣH3）；１２．７（芳香環のＣH3）；１３．
４（芳香環のＣH3）；２０．１（ＣH3）；２１．５（Ｃ
H2）；２３．０（ＣH2）；３０．７（ＣH2）；３５．８
（ＣH2）；３７．９（ＣH2）；６９．６（ＣH）；７
２．６（ＣH2）；１２０．１；１２１．２９；１２８．
３；１３１．５；１４８．７；１４９．６（６つの芳香
環のＣ）；１７４．２（ＣO） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３３９５（ＯＨ）；１
６９０（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ+），２０６，１６４ 実施例１０５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソペンチル）−
３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸 （ａ）５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソペンチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸
エチル ジメチルスルホキシド３０ｍｌおよびベンゼン１００ｍ
ｌ中に６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２−エチル
−２−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン１０．０ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を含有
する溶液を、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド５０
ｍｌ中に９７％水素化ナトリウム１．０ｇ（０．０４０
ｍｏｌ）を含有する懸濁液中へ迅速に滴下した。６０℃
で６０分後、前記溶液を５℃まで冷却し、その溶液に５
−ブロモバレリアン酸エチル８．３ｇ（０．０４０ｍｏ
ｌ）を含有するベンゼン５０ｍｌを、２５℃よりも低い
温度に維持しながらゆっくりと滴下することにより加え
た。２４時間後、前記反応混合物をエチルエーテルおよ
び水を用いて希釈し、１０％塩酸水溶液により酸性化
し、有機層を蒸発させて、未精製の生成物を回収した。
塩化メチレン−エチルエーテル（９６：４）の溶離剤を
用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによりえ
た粘稠な油状の６２％の収率でえた純粋な生成物９．０
６ｇは以下の化学−物理学的特性を示した。
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
１．１（t,J=7.5Hz,3H,CH2CＨ３）；１．２５（t,J=7.5
Hz,3H,OCH2CＨ３）；１．７５−１．９（m,4H,CＨ２CＨ
２）；２．１（s,6H,２つの芳香環のCＨ３）；２．１５
（s,3H,1つの芳香環のCＨ３）；２．３−２．５（m,7H,
CＨ２CH3,COCＨ３,CＨ２COOEt）；２．５−２．７５
（m,2H,CＨ２CH2COEt）；２．７５−２．９（m,2H,CH2C
Ｈ２COEt）；３．６−３．７５（m,2H,OCＨ２CH2）；
４．１５（q,J=7.5Hz,2H,OCＨ２CH3）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．３（ＣH
3）；１２．９（芳香環のＣH3）；１３．４（芳香環の
ＣH3）；１３．５（芳香環のＣH3）；１４．７（Ｃ
H3）；２０．９（ＣH3）；２２．１（2 ＣH2）；３０．
２（ＣH2）；３４．５（ＣH2）；３６．３（ＣH2）；４
２．８（ＣH2）；６０．７（ＣH2）；７３．３（Ｃ
H2）；１２６．８；１２８．２；１２８．７；１３１．
５；１４４．８；１５３．８（６つの芳香環のＣ）；１
６９．６（ＣOOCH3）；１７３．８（ＣOOEt）；２１
１．３（ＣOEt） ＩＲ（フィルム），ν（ｃｍ-1）：１７７５，１７７
０，１７３４ （３ Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ+），３６１，２３６，２
１９ （ｂ）５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソペンチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸 ９６％エタノール５０ｍｌ中に５−［４−アセトキシ−
２−（３−オキソペンチル）−３，５，６−トリメチル
フェノキシ］ペンタン酸エチル８．０ｇ（０．０２０ｍ
ｏｌ）を含有する溶液を０℃まで冷却し、その溶液に、
窒素雰囲気下、水酸化カリウム５．５ｇ（０．０９８ｍ
ｏｌ）を含有する９６％エタノール７０ｍｌをゆっくり
と滴下することにより加えた。２５℃で３時間後、前記
溶液をエチルエーテルおよび水を加えることにより希釈
し、１０％塩酸水溶液を用いてｐＨ５に酸性化し、有機
層の分離後、未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収し
た。エチルエーテルおよびｎ−ヘキサンからの結晶化に
より７１％の収率でえた、純粋な生成物４．７７ｇは以
下の化学−物理学的特性を示した。
【０１０５】融点＝９２〜９３℃1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．１（t,J=7.5Hz,3H,CH
2CＨ３）；１．７５−１．９（m,4H,CＨ２CＨ２）；
２．１５（s,9H,3つの芳香環のCＨ３）；２．３５−
２．５（m,4H,CＨ２CH3およびCＨ２COOH）；２．５−
２．６５（m,2H,CＨ２CH2COEt）；２．８−２．９５
（m,2H,CH2CＨ２COEt）；３．６−３．７５（m,2H,OCＨ
２CH2）；５．０−７．０（bs,2H,2 OＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１２．３（芳香環のＣ
H3）：１２．８（芳香環のＣH3）；１３．４（芳香環の
ＣH3）；２２．０（ＣH2）；２２．１（ＣH2）；３０．
１（ＣH2）；３４．３（ＣH2）；３６．４（ＣH2）；４
３．２（ＣH2)；７３．４（ＣH2）；１２０．４；１２
１．７；１２８．１；１３０．９；１４８．８；１４
９．６（6つの芳香環のＣ）；１６９．６（ＣOOH）；２
１２．３（ＣOEt） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３４１９（ＯＨ），１
７０９（２ Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ+），２３６，１６４，５
７ 実施例１１５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシペンチ
ル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸 メタノール１２０ｍｌ中に５−［４−ヒドロキシ−２−
（３−オキソペンチル）−３，５，６−トリメチルフェ
ノキシ］ペンタン酸４．１ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を含
有する溶液に、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム
４．６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）を１時間かけて加えた。
反応は直ちにおこり、温度が５０℃まで上昇した。添加
終了時に、エチルエーテル７０ｍｌおよび１０％塩酸水
溶液を前記反応混合物に加えた。有機層分離後の未精製
の生成物を溶媒の蒸発により回収した。真空下の低温蒸
発（cold evaporation）による有機溶媒のさらなる除去
により９５％の収率でえた、純粋な生成物３．８５ｇは
以下の化学−物理学的特性を示した。
【０１０６】融点＝９６〜９９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９（t,J=
7.5Hz,3H,CH2CＨ３）；１．３５−１．５（m,2H,CＨ２C
H3）；１．５−１．７（m,2H,CＨ２CH）；１．７５−
１．９５（m,4H,CＨ２CＨ２）；２．１５（s,9H,3つの
芳香環のCＨ３）；２．３５−２．５（m,2H,CＨ２COO
H）；２．６−２．８５（m,2H,CＨ２CH2CH）；３．２５
−３．４（m,1H,CＨ）；３．６−３．７（m,2H,OC
Ｈ２）；６．３（bs,3H,3 OＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１２．３
（芳香環のＣH3）；１２．８（芳香環のＣH3）；１３．
５（芳香環のＣH3）；２１．９（ＣH2)；２３．４（ＣH
2）；３０．０（ＣH2）；３０．１（ＣH2）；３４．３
（ＣH2）；３７．０（ＣH2）；７２．４（ＣH）；７
３．９（ＣH2）；１２０．５；１２１．６；１２７．
８；１３１．０；１４９．１；１４９．５（6つの芳香
環のＣ）；１７８．７（ＣOOH） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３４０８（ＯＨ），３
２１６（ＯＨ），１７０９（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ+），２３８，２２０，１
６５ 実施例１２９−エチル−１４−ヒドロキシ−１３，１５，１６−ト
リメチル−２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．０］
ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリエン−７−オン ２，２´−ジピリジルジスルフィド４．０ｇ（０．０１
８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン４．７ｇ
（０．０１８ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水アセトニ
トリル９０ｍｌ中に５−［４−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシペンチル）−３，５，６−トリメチルフェノ
キシ］ペンタン酸３．０ｇ（０．００９ｍｏｌ）を含有
する溶液に加えた。２５℃で４時間後、前記反応混合物
を無水ｐ−キシレン１００ｍｌを用いて希釈し、ｐ−キ
シレン４００ｍｌ中に過塩素酸銀水和物４．２６ｇ
（０．０２０ｍｏｌ）を含有する煮沸している溶液にゆ
っくりと滴下することにより加えた。１７時間煮沸後、
未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収し、塩化メチレ
ン−エチルエーテル（９０：１０）の溶離剤を用いたシ
リカゲルの高さ４ｃｍの充填層（Packed layer）で迅速
にろ過することにより精製した。エチルエーテル−ｎ−
ヘキサンからの結晶化により６４％の収率でえた、純粋
な生成物１．８４ｇは以下の化学−物理学的特性を示し
た。
【０１０７】融点＝１４５〜１４６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９（t,J=
7.5Hz,3H,CH2CＨ３）；１．５−２．３５（m,9H）；
２．１（s,3H,芳香環のCＨ３）；２．１２（s,3H,芳香
環のCＨ３）；２．１８（s,3H,芳香環のCＨ３）；２．
３５−２．７（m,2H,CＨ２CO）；２．９５−３．１５
（m,1H）；３．５−３．７（m,2H,OCＨ２）；４．７−
４．９（m,2H,CＨおよびOＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１０．１
（ＣH3）；１２．１（芳香環のＣH3）；１２．４（芳香
環のＣH3）；１３．２（芳香環のＣH3）；２１．２（Ｃ
H2）；２２．２（ＣH2）；２６．７（ＣH2）；３０．９
（ＣH2）；３３．６（ＣH2）；３７．１（ＣH2）；７
１．９（ＣH）；７５．１（ＣH2）；７６．７（Ｃ
H2）；１２０．３；１２１．４；１２８．１；１３１．
９；１４８．６；１４９．８（6つの芳香環のＣ）；１
６４．１（ＣO） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３４３３（ＯＨ）；１
７００（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ+），２９１，２２０，１
６５ 実施例１３２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−３，５，６−トリ
メチルフェノキシ］ペンタン酸 窒素雰囲気下、マグネシウム４．７ｇ（０．１９２ｍｏ
ｌ）を無水エチルエーテル中に完全に浸漬し、ついで無
水エチルエーテル６０ｍｌ中にヨウ化メチル１２ｍｌ
（０．０１９ｍｏｌ）を含有する溶液をゆっくりと滴下
することにより加え、前記反応混合物は発熱（exotherm
y）により沸点に達した。発熱反応終了時、煮沸しなが
ら前記反応混合物に、無水エチルエーテル６００ｍｌ中
に２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３
−オキソペンチル）−３，５，６−トリメチルフェノキ
シ］ペンタン酸１０．０ｇ（０．０２７ｍｏｌ）を含有
する溶液をゆっくりと滴下することにより加えた。２時
間後、前記反応混合物を冷却し、１０％塩酸水溶液を用
いて酸性化し、エーテル性溶液を分離し、溶媒の蒸発に
より回収した未精製の生成物を、酢酸エチル−塩化メチ
レン（１０：１）の溶離剤を用いたシリカゲルのろ過に
より精製した。エチルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合物
からの結晶化により５０％の収率でえた、純粋な生成物
５．１３ｇは以下の化学−物理学的特性を示した。
【０１０８】融点＝１２８〜１３０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９（t,J
=7.5Hz,3H,CH2CＨ３）；１．３（s,9H,C(CＨ３)2および
CＨ３COH）；１．５−１．６５（m,4H,CCＨ２CH2および
CＨ２CH3）；１．７５−１．８５（m,4H,CＨ２CＨ２CH2
C）；２．２（s,9H,3つの芳香環のCＨ３）；２．６−
２．７５（m,2H,CCＨ２CH2）；３．６−３．７（m,2H,O
CＨ２）；５．２−５．８（bs,3H,3 OＨ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８（Ｃ
H3）；１２．３（芳香環のＣH3）；１２．７（芳香環の
ＣH3）；１３．５（芳香環のＣH3）；２２．１（Ｃ
H2）；２５．２（2 ＣH3）；２６．４（ＣH2およびＣ
H3）；３４．８（ＣH2）；３７．３（ＣH2）；４２．０
（ＣH2）；４２．４（qＣ）；７３．８（qＣ）；７４．
２（ＣH2）；１２０．２；１２１．１；１２８．１；１
３２．３；１４８．７；１４９．６（6つの芳香環の
Ｃ）；１８３．７（ＣO） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ-1）：３４０８（ＯＨ）；１
６９２（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ+），３６２，２３４，１
６５ 実施例１４９−エチル−６，６，９，１３，１５，１６−ヘキサメ
チル−１４−ヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ
［１０．４．０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリ
エン−７−オン ２，２´−ジピリジルジスルフィド４．６５ｇ（０．０
２１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン５．７５ｇ
（０．０２２ｍｏｌ）を、無水アセトニトリル１００ｍ
ｌ中に２，２−ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−
（３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−３，５，６
−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸３．９ｇ（０．０
１１ｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。室温で３時間
後、前記反応混合物を無水ｐ−キシレン１３０ｍｌを用
いて希釈し、ｐ−キシレン３４０ｍｌ中に過塩素酸銀水
和物５．１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を含有する煮沸して
いる溶液にゆっくりと滴下することにより加えた。前記
反応混合物を１８時間煮沸し、ついで未精製の生成物を
溶媒の蒸発により回収し、エチルエーテル−塩化メチレ
ン（２０：８０）の溶離剤を用いたシリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにより精製した。エチルエーテルお
よびｎ−ヘキサン混合物からの結晶化により３０％の収
率でえた、純粋な生成物１．２ｇは以下の化学−物理学
的特性を示した。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
１．２０−１．５０（s,9H+m,3H）；１．５０−２．０
５（m,9H）；２．１２（s,3H）；２．１６（s,6H）；
２．７０（m,1H）；３．７０（m,2H）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１２．２
（芳香環のＣH3）；１３．０（芳香環のＣH3）；２５．
１（qＣ）；２７．２（qＣ）；２９．８（ＣH2）；３
７．１（ＣH2）；４２．１（ＣH2）；７３．８（ＣH
2O）；１２０．４；１３２．４；１５０．０（3つの芳
香環のＣ）；１８２．０（ＣO） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+），１６５
【０１１０】
【発明の効果】本発明によれば、アテローム性動脈硬化
およびそれに関連する血管の病変の治療に有用なラクト
ンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】負の対照であるエタノールを用いてえられた、
ＬＤＬの酸化に対する抵抗性のパラメーターを表わす潜
伏期間（分）を示すグラフである。
【図２】参考化合物であるプロブコール１０μＭを用い
てえられた前記潜伏期間を示すグラフである。
【図３】本発明のラクトン（実施例６でえられた）１μ
Ｍを用いてえられた前記潜伏期間を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 51/09 Ｃ０７Ｃ 51/09 59/90 9450−4Ｈ 59/90 (72)発明者 クラウディア バラダッチ イタリア共和国、40064 オッツアーノ エミリア（ボローニャ）、ビア ガルバー ニ 50 (72)発明者 エレオノーラ ロマニョーリ イタリア共和国、40059 メジチーナ（ボ ローニャ）、ビア デラ パーチェ 12 (72)発明者 ステファーノ サグアッチ イタリア共和国、40133 ボローニャ、ビ ア アルチェステ デ アムブリス 14 (72)発明者 シルバーノ ピアーニ イタリア共和国、40131 ボローニャ、ビ ア ピエトロ インビティ ４

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アテローム性動脈硬化の病変および血管
    の病変の治療に有用な、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数１〜３のアル
    キル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独立して水素原
    子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で示され
    るラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）で示されるラクトンが式（Ｉ）
    （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はメチル基を表わし、Ｒ4、
    Ｒ5およびＲ7は、独立して水素原子またはメチル基を表
    わし、Ｒ6はメチル基またはエチル基を表わす）で示さ
    れるラクトンである請求項１記載のラクトンおよびそれ
    らの薬理学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 薬理学的に許容しうる塩がアラニン、リ
    ジン、アルギニン、アスパラギン、グリシンおよびトロ
    メタモルの塩から選択されることを特徴とする請求項１
    記載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる
    塩。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）で示されるラクトンが６，６，
    ９，１３，１５，１６−ヘキサメチル−１４−ヒドロキ
    シ−２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．０］ヘキサ
    デカ−１２，１４，１６−トリエン−７−オンである請
    求項２記載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容し
    うる塩。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）で示されるラクトンが９−エチ
    ル−１４−ヒドロキシ−６，６，１３，１５，１６−ペ
    ンタメチル−２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．
    ０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリエン−７−オ
    ンである請求項２記載のラクトンおよびそれらの薬理学
    的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）で示されるラクトンが１４−ヒ
    ドロキシ−９，１３，１５，１６−テトラメチル−２，
    ８−ジオキサビシクロ［１０．４．０］ヘキサデカ−１
    ２，１４，１６−トリエン−７−オンである請求項２記
    載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）で示されるラクトンが９−エチ
    ル−１４−ヒドロキシ−１３，１５，１６−トリメチル
    −２，８−ジオキサビシクロ［１０．４．０］ヘキサデ
    カ−１２，１４，１６−トリエン−７−オンである請求
    項２記載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しう
    る塩。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）で示されるラクトンが９−エチ
    ル−６，６，９，１３，１５，１６−ヘキサメチル−１
    ４−ヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ［１０．
    ４．０］ヘキサデカ−１２，１４，１６−トリエン−７
    −オンである請求項２記載のラクトンおよびそれらの薬
    理学的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数１〜３のアル
    キル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独立して水素原
    子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で示され
    るラクトンの製造法であって、（ａ）式（IV）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は炭素数１〜３のアルキル
    基を表わす）で示されるヒドロキノンを、該ヒドロキノ
    ン１モル当量に対して、式（Ｖ）： 【化４】 （式中、Ｒ6は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で
    示されるアルキルビニルケトン２〜３モル当量と、オル
    トギ酸トリメチル１．２〜１．４モル当量の存在下、触
    媒量の濃硫酸と炭素数１〜３のアルコール中、不活性ガ
    ス雰囲気下、室温で１６〜２４時間、反応させること、
    （ｂ）結果としてえられた式（VI）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と同じ）で示さ
    れる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを、該
    ベンゾピラン１モル当量に対して、無水酢酸４〜６モル
    当量と、塩基性有機溶媒中、２０〜３０℃の温度で３０
    分間〜２４時間、反応させること、（ｃ）１：１〜５：
    １の割合のアセトン−水混合物中、４０〜６０℃の温度
    で２〜８時間、濃塩酸で処理して式（VII）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と同じ）で示さ
    れる結果としてえられるエステルの２位のヒドロキシル
    基を選択的に脱保護化すること、（ｄ）結果としてえら
    れた式（VIII）： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と同じ）で示さ
    れる化合物を、該化合物１モル当量に対して水素化ナト
    リウム１〜２モル当量および式（IX）： 【化８】 （式中、Ｒ4およびＲ5は独立して水素原子または炭素数
    １〜３のアルキル基を表わし、Ａｌｋは炭素数１〜６の
    アルキル基を表わす）で示される５−ブロモペンタン酸
    アルキル１〜２モル当量と、不活性ガス雰囲気下、芳香
    族炭化水素と極性溶媒との混合物より調製された溶媒
    中、６０〜７０℃の温度で２〜２４時間、反応させるこ
    と、（ｅ）結果としてえられた式（Ｘ）： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡｌｋは
    前記と同じ）で示される化合物を水酸化ナトリウムおよ
    び水酸化カリウムよりなる群から選択された無機塩基
    で、炭素数１〜３のアルコール中、２０℃〜反応混合物
    の沸点の間の温度で２〜２４時間、処理して加水分解す
    ること、（ｆ）結果としてえられた式（II）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同
    じ）で示される化合物を、該化合物１モル等量に対し
    て、水素化ホウ素ナトリウム５〜１２モル当量で、炭素
    数１〜３のアルコール中、２５〜５０℃の温度で１０分
    間〜６時間、処理することにより還元して、式（II
    I）： 【化１１】 （式中、Ｒ7は水素原子を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
    Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同じ）で示される化合物を
    える、または、（ｇ）式（II）（式中、Ｒ1、Ｒ2、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同じ）で示される化合
    物を、グリニャール試薬と、無水エーテル性溶媒中２０
    ℃〜反応混合物の沸点の間の温度で、１〜３時間、反応
    させ、ついで反応混合物を塩酸水溶液で処置して式（II
    I）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は
    前記と同じ）で示される化合物をえること、および、ア
    セトニトリル中の式（III）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
    4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ）で示される化合物
    を、２，２´−ジピリジルジスルフィド２〜２．２モル
    当量およびトリフェニルホスフィン２〜２．２モル当量
    を用い、続いて過塩素酸銀水和物２〜３モル当量を用い
    て、芳香族炭化水素中、１２〜２４時間、２５℃〜反応
    混合物の沸点の間の温度で環化すること、からなる前記
    ラクトンの製造法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）で示されるラクトンの合成に
    おける中間体である、式（II）： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数１〜３のアル
    キル基を表わし、Ｒ4およびＲ5は独立して水素原子また
    は炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で示される化合
    物。
  11. 【請求項１１】 式（II）で示される化合物が２，２−
    ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソブ
    チル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン
    酸である請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式（II）で示される化合物が２，２−
    ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−オキソペ
    ンチル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタ
    ン酸である請求項１０記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式（II）で示される化合物が５−［４
    −ヒドロキシ−２−（３−オキソブチル）−３，５，６
    −トリメチルフェノキシ］ペンタン酸である請求項１０
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式（II）で示される化合物が５−［４
    −ヒドロキシ−２−（３−オキソペンチル）−３，５，
    ６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸である請求項１
    ０記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）で示されるラクトンの合成に
    おける中間体である、式（III）： 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は炭素数１〜３のアル
    キル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は独立して水素原
    子または炭素数１〜３のアルキル基を表わす）で示され
    る化合物。
  16. 【請求項１６】 式（III）で示される化合物が２，２
    −ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
    キシブチル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペ
    ンタン酸である請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式（III）で示される化合物が２，２
    −ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
    キシペンチル）−３，５，６−トリメチルフェノキシ］
    ペンタン酸である請求項１５記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式（III）で示される化合物が５−
    ［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシブチル）−
    ３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸である
    請求項１５記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 式（III）で示される化合物が５−
    ［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシペンチル）−
    ３，５，６−トリメチルフェノキシ］ペンタン酸である
    請求項１５記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式（III）で示される化合物が２，２
    −ジメチル−５−［４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
    キシ−３−メチルペンチル）−３，５，６−トリメチル
    フェノキシ］ペンタン酸である請求項１５記載の化合
    物。
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