KR20000057135A

KR20000057135A - 항산화제로서 유용한 치환 페놀 및 티오페놀

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Publication number: KR20000057135A
Application number: KR1019990704402A
Authority: KR
Inventors: 로저 에이. 파커; 폴 에스. 라이트; 스티븐 제이. 버쉬; 킴 에스. 첸; 마크 티. 예이츠
Original assignee: 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트; 훽스트 마리온 로우셀, 인크.
Priority date: 1996-11-20
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 2000-09-15
Also published as: KR100698995B1; DE69721040D1; DK0942896T3; NO318039B1; NZ335440A; IL129957A; NO992390L; TW508349B; ZA9710315B; SI0942896T1; NO992390D0; ES2191828T3; KR20060016839A; EP0942896A1; JP4267705B2; WO1998022418A1; IL129957A0; EP0942896B1; DE69721040T2; HUP9904244A3

Abstract

본 발명은 VCAM-1 및(또는) ICAM-1의 시토킨 유도 발현 억제, LDL 지질의 과산화 억제, 혈장 콜레스테롤 저하를 위한 아테롬성동맥경화증 및 만성 염증 질환 치료에 유용하고, 항산화 화학 첨가제로서 유기 물질내에 산화 분해를 방지하는데 유용한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체에 관한 것이다.

〈화학식 1〉

상기 식 중, X는로 이루어진 군으로부터 선택되고,

Y는 티오, 옥시 또는 메틸렌기이고,

Z는 수소 또는 -C(O)-(CH₂)_m-Q이며, 여기서, Q는 수소 또는 -COOH이고, m은 정수 1, 2, 3 또는 4이고,

R₁은 C₁-C₆알킬이고,

R₂, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이다.

Description

항산화제로서 유용한 치환 페놀 및 티오페놀 {SUBSTITUTED PHENOLS AND THIOPHENOLS USEFUL AS ANTIOXIDANT AGENTS}

〈발명의 배경〉

관상동맥성심장병 (CHD)은 선진국에서 사망의 주요 원인이다. 최근 CHD 사망율 감소에도 불구하고 CHD는 여전히 미국에서 매년 500,000명을 초과하는 사망자의 원인이다. CHD는 미국에서 직접 및 간접적으로 일년 당 1000억 달러를 초과하는 비용을 들게 하는 것으로 평가된다. CHD의 일차 원인은 아테롬성동맥경화증, 즉 동맥관벽 내에 지질의 침착에 의해 혈관 통로를 좁게 하여 궁극적으로 혈관계를 경화시키는 것을 특징으로 하는 질병이다.

주요 임상 합병증에서 명백한 바와 같이 아테롬성동맥경화증, 허혈 심장병은 동맥 내피의 국부 손상에 이어 지질의 침착 및 병변 내의 포말세포의 축적과 함께 안쪽층에서 동맥내막 층으로의 동맥 평활근 세포의 증식으로 발병하는 것으로 여겨진다. 아테롬성 플라크가 발전함에 따라 급진적으로 혈관을 더욱 폐색시키고 종국적으로 허혈 또는 경색을 일으킬 수 있다. 따라서, 아테롬성동맥경화증 진전의 억제 방법을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 것이 바람직하다.

과콜레스테린혈증은 CHD에 연관된 중요한 위험 인자이다. 예를 들면 1984년 12월에 [National Institute of Health Consensus Development Conference Panel]에서는 혈장 콜레스테롤 수준(특히 저밀도 지방단백질 콜레스테롤의 혈액 수준)의 저하가 CHD로 인한 심장마비 위험을 확실히 감소시킨다고 결론지었다. 혈청 지방단백질은 순환에서 지질 운반체이다. 이들은 밀도에 따라 유미지립, 매우 낮은 밀도 지방단백질 (VLDL), 저밀도 지방단백질 (LDL) 및 고밀도 지방단백질 (HDL)로 분류된다. 유미지립은 주로 트리글리세리드 및 콜레스테롤을 장으로부터 지방 조직 및 간에 운반하는데 참여한다. VLDL은 내생적으로 합성된 트리글리세리드를 간으로부터 지방 및 기타 조직으로 운반한다. LDL은 콜레스테롤을 말초 조직으로 운반하고 이러한 조직 내의 내생적 콜레스테롤 수준을 조절한다. HDL은 콜레스테롤을 말초 조직으로부터 간으로 운반한다. 동맥벽 콜레스테롤은 거의 독점적으로 LDL로부터 유도된다 [Brown 및 Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)]. LDL 수준이 낮은 환자에게 아테롬성동맥경화증의 발전은 드물다. 따라서, 과콜레스테린혈증 환자 또는 과콜레스테린혈증이 발생하기 쉬운 환자에게 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.

또한, 상승된 콜레스테롤 수준은 재협착, 앙기나, 뇌동맥경화증, 및 황색종을 포함하여 다수의 질병 상태와 연관된다. 재협착, 앙기나, 뇌동맥경화증, 황색종 및 기타 상승된 콜레스테롤 수준과 관련되는 질병 환자 또는 이러한 질병이 발생하기 쉬운 환자에게서 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.

혈관 세포 유착 분자-1 (VCAM-1) 및 세포간 유착 분자-1 (ICAM-1)은 예를 들면 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-4 (IL-4) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)와 같이 혈관 내피성 평활근 세포에서 시토킨에 의해 업레귤레이션(upregulated)되는 면역글로불린 상과(上科) 유착 분자이다. 적절한 인테그린 역수용체와 상호 작용하지만, VCAM-1 및 ICAM-1은 염증 반응에서 백혈구의 유착 및 내피투과성 이동을 매개한다. VCAM-1 및(또는) ICAM-1의 억제제는 다수 형태의 만성 염증 질환, 예를 들면 아테롬성동맥경화증, 천식, 류마티스성 관절염 및 자기면역 당뇨병 치료에 적용된다. 예를 들면, 환자로부터 아테롬성동맥경화증 플라크의 동일계 내에서의 하이브리드화 및 면역조직화학 분석은 비질병 영역에 비하여 유착 분자 (VCAM-1 및 ICAM-1)의 증가된 수준을 나타낸다 [O'Brien, K. D. 등, J. Clin. Invest. 92, 945-951 (1993); Davies, M. J. 등, J. Pathol. 171, 223-229 (1993); Poston, R. N. 등, Am. J. Pathol. 140, 665-673 (1992)]. 아테롬 발생성 식사는 래빗 대동맥 내피 및 아테롬의 혈관 평활근 세포내에 VCAM-1 발현을 유도한다 [Poston, R. N. 등, Ibid.; Cybulsky, M. I. 등, Science 251, 788-791 (1991); Li, H. 등, Arterioscler. Thromb. 13, 197-204 (1993)]. 상기 연구를 고려할 때 증가된 VCAM-1 발현은 병변 영역에 순환성 단핵세포 점증원을 통해 아테롬성동맥경화증 플라크의 발진 및 진전에 관련되는 것으로 여겨진다.

또한, VCAM-1은 천식, 류마티스성 관절염 및 자기면역 당뇨병과 같은 기타 만성 염증 질환에서 매개체로서 포함된다. 예를 들면 VCAM-1 및 ICAM-1의 발현은 천식성 환자에게서 증가하는 것으로 공지되어 있다 [Pilewsky, J. M. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara, Y. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12 (1995)]. 또한, VCAM-1 및 ICAM-1에 대한 인테그린 수용체 (각각 VLA-4 및 LFA-1)를 차단하는 것은 알레르기성 기도 반응의 난알부민 감작 래트 모델에서 초기 및 말기 상 반응을 억제시켰다 [Rabb, H. A. 등, Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191 (1994)]. 또한, 류머티스성 활막의 마이크로혈관계에서는 VCAM-1을 포함하여 내피성 유착 분자의 발현이 증가되었다 [Koch. A. E. 등, Lab. Invest. 64, 313-322 (1991); Morales-Ducret, J. 등, Immunol. 149, 1421-1431 (1992)]. VCAM-1에 대한 중화 항체, 또는 이의 역수용체인 VLA-4는 질병을 자발적으로 발생시키는 마우스 모델 (NOD 마우스)에서 당뇨병의 발병을 지연시킬 수 있다 [Yang, X. D. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10494-10498 (1993); Burkly, L. C. 등, Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron, J. L. 등, J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994)]. 또한, VCAM-1에 대한 모노클론 항체는 이인자형이식 거부증 동물 모델에서 유리한 효과를 가질 수 있는데, 이는 VCAM-1 발현의 억제제가 이식 거부증을 방지하는데 유용함을 나타낸다 [Orocz, C. G. 등, Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992)].

VCAM-1은 막 결합 형태 또는 가용성 형태로서 세포에 의해 발현된다. VCAM-1의 가용성 형태는 시험관내 혈관 내피성 세포의 화학주성을 유도하고 래트 각막에서의 맥관형성 반응을 자극함을 나타내었다 [Koch, A. E. 등, Nature 376, 517-519 (1995)]. 가용성 VCAM-1의 발현의 억제제는 예를 들면 종양 성장 및 전이를 포함하여 강한 맥관형성 성분이 있는 질병을 치료하는데 잠재적인 치료 가치를 가진다 [Folkman, J. 및 Shing, Y., J. Biol. Chem. 10931-10934 (1992)].

VCAM-1 및 ICAM-1에 대한 프로모터는 클로닝되고 특정화되었다. 예를 들면 상기 두 개의 프로모터는 전사 인자, NF-kB를 결합할 수 있는 다중 DNA 서열 원자를 함유한다 [Indemarco, M. F. 등, J. Biol. Chem, 267, 16323-16329 (1992); Voraberger, G. 등, J. Immunol. 147, 2777-2786 (1991)]. NF-kB과의 전사 인자는 염증 부위 내에 업레귤레이션된 몇몇 유전자를 제어하는데 있어 중심적이다. 전사 인자로서 NF-kB의 활성화는 세포질 중 억제 부단위인 IkB로부터의 분해를 포함한다. NF-kB 부단위는 핵에 전위되고 특정 DNA 서열 원자에 결합되고 VCAM-1 및 ICAM-1를 포함하여 몇몇 유전자의 전사를 활성화시킨다 [Collins T. 등, Lab. Invest. 68, 499-508 (1993)].

VCAM-1 유전자 발현의 조절이 특정 환원-산화 (산화환원) 감응 전사 또는 후전사 조절 인자를 통해 산화 스트레스에 커플링될 수 있음이 가정되어 있다. 항산화제 피롤리딘 디티오카르바메이트 및 N-아세틸시스테인은 VCAM-1의 시토킨 유도 발현을 억제하지만, 혈관 내피성 세포에서 ICAM-1을 억제하지는 않는다 [Mauri, N. 등, J. Clin. Invest. 92, 1866-1874 (1993)]. 항산화제에 의한 VCAM-1 발현 억제는 ICAM-1 발현 조절에 포함되지 않는 몇몇의 추가되는 인자를 포함함을 나타낸다.

2,6-디-알킬-4-실릴-페놀은 Parker 등에게 1992년 10월 13일자로 허여된 미국 특허 제5,155,250호에 항아테롬성동맥경화성 약제로서 개시되어 있다. 또한, 2,6-디-알킬-4-실릴-페놀은 1995년 6월 15일자로 반포된 PCT 국제 공보 제95/15760호에 혈청 콜레스테롤 저하제로서 개시되어 있다.

VCAM-1 및(또는) ICAM-1의 방출을 제어하고, VCAM-1 및(또는) ICAM-1 매개 효과를 치료하는데 유리할 것이다. 또한, 항염증 스테로이드 및 비스테로이드 항염증제의 사용을 동반하는 것으로 공지된 부작용을 발생시키지 않으며 만성 염증을 억제 또는 치료하는데 유리할 것이다.

〈발명의 요약〉

본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체를 제공한다.

상기 식 중, X는

으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

Y는 티오, 옥시 또는 메틸렌기이고,

Z는 수소 또는 -C(O)-(CH₂)_m-Q이며, Q는 수소 또는 -COOH이고, m은 정수 1, 2, 3 또는 4이고,

R₁은 C₁-C₆알킬이고,

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 LDL 지질의 과산화 방지 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 혈장 콜레스테롤 저하량의 화학식 (1)의 화합물을 투여함에 의한 이를 필요로 하는 환자의 혈장 콜레스테롤 수준의 저하 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 항아테롬성동맥경화 양의 화학식 (1)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 아테롬성동맥경화증의 진전 저지 방법 및(또는) 아테롬성동맥경화증 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1 억제 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1의 시토킨 유도 발현의 억제 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 염증성 질병으로 고통받는 환자의 치료 방법을 제공한다.

〈발명의 상세한 설명〉

본 명세서에서 사용되는 바와 같은

a)표시는 종이면으로부터 전방으로 돌출하는 결합을 나타내고;

b)표시는 종이면으로부터 후방으로 돌출하는 결합을 나타내고;

c) " " 표시는 비키랄 분자 사이의 결합 또는 입체화학구조가 생기지 않는 키랄 분자 사이의 결합을 나타낸다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "C₁-C₆알킬"이란 탄소 원자수 1 내지 6을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 배열의 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 상기 용어의 범위에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등이 있다.

"입체이성질체"란 공간내에 원자 배향만이 상이한 개별적인 분자의 모든 이성질체를 나타낸다. 거울상 이성질체 (에난티오머), 기하학적 (시스/트랜스) 이성질체, 및 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분 입체 이성질체)를 포함한다.

화학식 (1)의 화합물은 당업자들에게 공지되고 인지되어 있는 방법 및 기술을 사용함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (1)의 화합물 제조의 일반적인 합성 반응식은 반응식 A에 기재되어 있으며, 다른 식으로 제시되지 않는 한 모든 치환기는 상기 정의된 바와 같다.

〈반응식 A〉

일반적으로 화학식 (1a)의 페놀은 적절한 알킬-4-메르캅토페놀 또는 화학식 (2)의 알킬히드로퀴논 (또는 적합하게 보호되는 유도체)을 비친핵성 염기, 예를 들면 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 및 적절한 할로알칸 또는 화학식 (3)의 할로알칸, 예를 들면 적절한 브로모알칸과 적합한 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중에서 또는 수성 용매, 예를 들면 물/2-부타논 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (1b)의 페놀 에스테르는 표준 아실화 기술에 따라 화학식 (1a)의 페놀을 아실화 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면 화학식 (1a)의 페놀을 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 비양성자성 용매, 또는 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르계 용매 중에서 용해시키고, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 적합한 염기로 처리한다. 이어서 과량의 O-아실화제를 실온에서 첨가하고 반응물을 실온에서 1 내지 24시간 동안 교반시킨다. O-아실화제의 예로는 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화모노에틸숙시닐, 숙신산 무수물 등이 있다. 이어서 생성물을 당업계에 공지된 기술, 예를 들면 추출법 및 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 임의로, 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 처리한 후 염산과 같은 적합한 산으로 산성화시킨 다음 추출 및 플래쉬 크로마토그래피에 의해 화학식 (1b)의 페놀 에스테르를 얻을 수 있다.

반응식 A에 기재된 일반 합성 방법에서 사용하기 위한 출발 물질은 당업자들이 쉽게 구할 수 있는 것이다. 예를 들면, 2,6-디-t-부틸-4-메르캅토페놀 및 2-t-부틸-4-메르캅토페놀과 같이 Z가 황인 화학식 (1)의 다양한 화합물을 위한 특정 페놀 출발 물질은 미국 특허 제3,576,883호, 동 제3,952,064호, 동 제3,479,407호, 동 제4,975,467호, 동 제5,155,250호 및 일본 특허 출원 제73-28425호에 기재되어 있다. 화학식 (1)의 화합물을 위한 기타 페놀 출발 물질로는 트리메틸히드로퀴논, t-부틸-1,4-히드로퀴논 및 2,5-디-t-부틸히드로퀴논이 시판되고 있다.

(R)-(-)-시트로넬릴 브로마이드, (S)-(+)-시트로넬릴 브로마이드, 1-브로모-3,7-디메틸옥탄, 1-브로모-3-메틸부탄 및 4-브로모-2-메틸-2-부텐과 같이 화학식 (3)의 할로알칸 및 할로알켄 출발 물질이 시판되고 있다.

X가 하기 화학식의 잔기인 경우 하기 화학식 (3a) 또는 (3b)로 표시되는 화학식 (3)의 적절한 중간체는 염화메탄술포닐을 3-메틸-1,3-부탄디올 또는 히드록시시트로넬올, 브롬화리튬, 2,4,6-콜리딘 및 디메틸포름아미드의 혼합물을 첨가하며 실온에서 교반시킴으로써 제조된다. 혼합물을 며칠 동안 교반시키며 물 및 에테르로 희석하고 당업계에 공지된 기술에 의해 추출하여 화학식 (3a) 또는 (3b)의 중간체를 제공한다.

화학식 (2)의 화합물의 1-페놀 관능화기를 반응 조건하에 화학식 (3)의 화합물과 반응시키는 경우, 화학식 (2)의 화합물의 1-페놀 관능화기는 당업계에 잘 알려지고 인지되어 있는 표준 페놀 차단로 차단될 수 있다. 특정 차단기의 선택 및 이용이 당업자들에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 차단기는 후속적인 합성 단계 동안 해당 페놀을 적절히 보호하고 목적하는 생성물의 분해를 유발하지 않는 조건하에 쉽게 제거 가능하도록 선택되어야 한다.

적합한 페놀 보호기의 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라히드로피라닐, t-부틸 및 벤질과 같은 에테르; 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 에테르; 아세테이트 및 벤조에이트와 같은 에스테르; 메틸카르보네이트 및 벤질카르보네이트와 같은 카르보네이트; 및 메탄술포네이트 및 톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트가 있다.

R₁및 R₂가 각각 t-부틸인 경우 반응식 (A)의 반응은 1-페놀 관능기를 차단하지 않고 편리하게 수행할 수 있다.

하기 실시예는 반응식 (A)에 기재된 바와 같은 전형적인 합성법을 제공한다. 이러한 실시예는 예시되는 것으로 이해되어야 하고 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "g"는 그램을 나타내고, " mol"은 몰을 나타내고, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내고, "mL"은 밀리리터를 나타내고, "bp"는 비둥점을 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고, "mmHg"는 수은의 밀리미터를 나타내고, "mp"는 융점을 나타내고, "mg"는 밀리그램을 나타내고, "μM"은 마이크로몰을 나타내고, "h" 또는 "hrs"는 시간을 나타내고, "min"은 분을 나타낸다.

〈실시예 1〉

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

(MDL 103,294)

2,6-디-t-부틸-1,4-히드로퀴논 9.0 g (40.5 밀리몰), 탄산칼륨 5.6 g, S-(+)시트로넬릴 브로마이드 8.9 g (40.5 밀리몰, 알드리치) 및 아세토니트릴 150 ㎖ (아르곤하에 탈기됨)을 혼합하고, 가열하여 환류시키고 아르곤 분위기하에 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 냉각 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하고 증발 건조하여 오일 14.5 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 출발 물질 2.5 g (130 ℃, 0.1 mmHg)을 기타 분획물의 수거 전에 수거할 수 있다. 분획물을 추가로 수거하여 (140-165 ℃, 0.1 mmHg) 오일 11.7 g을 얻어 이를 실리카겔 (클로로포름) 상에서 크로마토그래피하였다. 쿠겔로어 상에서 재증류 (135-150 ℃, 0.1 mmHg)하여 연황색 오일 11.4 g을 얻었다.

C₂₄H₄₀O₂에 대한 분석:

계산치: C, 79.94; H, 11.18.

실측치: C, 80.55; H, 11.17.

〈실시예 2〉

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

(MDL 103,649)

t-부틸-1,4-히드로퀴논 4.2 g (25.8 밀리몰, 알드리치), 탄산칼륨 3.5 g, S-(+)-시트로넬릴 브로마이드 5.5 g (25.1 밀리몰) 및 아세토니트릴 150 ㎖ (아르곤하에 탈기됨)을 혼합하고, 가열하여 환류시켜 아르곤 분위기하에 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 냉각 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하고 증발 건조하여 오일 7.9 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 출발 물질 1.6 g (120 ℃, 0.1 mmHg)을 기타 분획물의 수거 전에 수거할 수 있다. 분획물을 추가로 수거하여 (140-165 ℃, 0.1 mmHg) 오일 5.8 g을 얻어 이를 실리카겔 (클로로포름) 상에서 크로마토그래피하였다. 오일을 쿠겔로어 상에서 재증류한 후 (138-170 ℃, 0.1 mmHg) 실리카겔 (헥산-CH₂CH₂3:1-1:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 쿠겔로어 상에서 얻은 생성물을 재증류 (140-150 ℃, 0.1 mmHg)하고 최종적으로 재증류 (138-150 ℃, 0.1 mmHg)하여 표제 화합물 4.0 g을 얻었다.

C₂₀H₃₂O₂에 대한 분석:

계산치: C, 78.89; H, 10.60.

실측치: C, 79.51; H, 10.44.

〈실시예 3〉

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)-

(MDL 103,714)

2-t-부틸-4-메르캅토페놀 8.0 g (44 밀리몰), 중탄산칼륨 4.4 g (44 밀리몰), 탄산칼륨 0.1 g, S-(+)-시트로넬릴 브로마이드 9.6 g (44 밀리몰) 및 이소프로판올 150 ㎖ (아르곤하에 탈기됨)를 혼합하고 가열하여 환류시켜 아르곤 분위기하에 약 0.5시간 동안 교반시켰다. H₂O·이소프로판올의 공비혼합물을 증류시키고 혼합물을 밤새 약 24시간 동안 계속 환류시켰다. 용매를 증류 (증기조)에 의해 제거하였다. 잔류물을 H₂O로 희석하고 농축 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고 증발 건조하여 오일 16.2 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 출발 물질 3.5 g (120 ℃, 0.25-0.1 mmHg)을 기타 분획물의 수거 전에 수거할 수 있다. 분획물을 추가로 수거하여 (130-140 ℃, 0.1 mmHg) 오일 9.7 g을 얻고, 이를 재증류 (135-160 ℃, 0.1 mmHg)하여 무색 오일 9.4 g을 얻었다.

C₂₀H₃₂OS에 대한 분석:

계산치: C, 74.94; H, 10.06; S, 10.01.

실측치: C, 75.40; H, 10.19.

〈실시예 4〉

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-,

(MDL 103,960)

2,6-디-t-부틸-4-메르캅토페놀 10.0 g (41.9 밀리몰), R-(-)-시트로넬릴 브로마이드 9.2 g (8.3 ㎖, 41.9 밀리몰) 및 이소프로판올 150 ㎖ (아르곤하에 탈기됨)의 혼합물을 실온에서 양성 아르곤하에 교반시켰다. 중탄산칼륨 4.2 g (41.9 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 밤세 교반시키며 환류시켰다. 이소프로판올을 증류 제거하고 아세토니트릴 약 100 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 약 1시간 동안 환류시켜 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 농축 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고 실리카겔/Na₂SO₄를 통해 여과시키고 증발 건조하여 연황색 오일 16.2 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류하였다. 황색 오일 분획물 1.6 g (120 ℃, 0.25-0.1 mmHg)를 기타 분획물의 수거 전에 수거할 수 있다. 분획물을 추가로 수거하여 (140-165 ℃, 0.1 mmHg) 무색 오일 13.9 g을 얻고, 이를 쿠겔로어 내에서 재증류 (140-160 ℃, 0.1 mmHg)하여 무색 오일 13.7 g을 얻었다.

C₂₄H₄₀OS에 대한 분석:

계산치: C, 76.53; H, 10.71.

실측치: C, 76.42; H, 10.77.

〈실시예 5〉

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

(MDL 104,102)

디-t-부틸-1,4-히드로퀴논 10.0 g (45 밀리몰), 브로모-3,7-디메틸옥탄 10.0 g (45 밀리몰), 탄산칼륨 6.22 g (45 밀리몰) 및 아세토니트릴 200 ㎖ (아르곤하에 탈기됨)을 혼합하고, 아르곤 분위기하에 교반시키며 가열 환류하여 용매를 반응 혼합물 온도가 82 ℃ 될 때까지 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 3일 동안 추가로 환류시켰다. 혼합물을 물로 냉각 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하고 증발 건조시켜 오일 16.6 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 출발 물질 5.0 g (약 65-110 ℃, 0.1 mmHg)을 기타 분획물 수거 전에 수거할 수 있다. 분획물을 추가로 수거하여 (135-155 ℃, 0.1 mmHg) 오일 12.0 g을 얻고, 이를 실리카겔 (클로로포름) 상에서 크로마토그래피하였다. 오일을 쿠겔로어 (138-170 ℃, 0.1 mmHg) 상에서 재증류시킨 후 실리카겔 (CHCl₃) 상에서 크로마토그래피하여 오일 11.7 g을 얻었다. 얻은 생성물을 쿠겔로어 상에서 재증류시켜 (130-145 ℃, 0.1 mmHg) 오일 10.7 g을 얻고 최종적으로 재증류 (130-145 ℃, 0.1 mmHg)시켜 표제 화합물 10.1 g을 얻었다.

C₂₄H₄₂O₂에 대한 분석:

계산치: C, 79.50; H, 11.68.

실측치: C, 80.24; H, 11.88

〈실시예 6〉

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

(MDL 104,191)

2-t-부틸-히드로퀴논 8.3 g (0.05 몰) 및 디메틸아세트아미드 100 ㎖의 혼합물을 얼음조에서 양성 아르곤하에 교반시켰다. 수소화나트륨 2.0 g (오일 중 60 % 분산액, 0.05 몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 [및(또는) H₂발생이 멈출 동안] 교반시켰다. 1-브로모-3,7-디메틸옥탄 11.1 g (0.05 몰)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 형성된 침전물을 약 3시간 동안 용해시켰다. 암갈색 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 H₂O 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 에테르 층을 추출하고 세척하고 증발 건조하여 갈색 반고상 생성물 16.4 g을 얻었다. 쿠겔로어 내에서 갈색 반고상 생성물을 증류시켰다. 출발 물질 3.4 g (120 ℃, 0.1 mmHg)을 기타 분획물 수거 전에 수거할 수 있다. 생성 분획물을 수거하여 (약 130-155 ℃, 0.1 mmHg) 오일 약 6.5 g을 얻었다. 또다른 생성 분획물을 수거하여 (150-185 ℃, 0.1 mmHg) 오일 약 4.1 g을 얻었다. 두 생성 분획물 (약 6.5 g + 약 4.1 g)을 동일한 실시예에서 먼저 실행으로부터의 추가되는 생성 분획물 약 4.6 g과 한데 합하고 증발 건조하여 오일 약 15.5 g을 얻었다. 헥산 500 ㎖, CCl₄:헥산 (1:1) 500 ㎖ 및 CCl₄로 차례대로 용출하며 실리카겔에 의해 오일을 정제하여 담황색 오일 9.2 g을 얻었다. 담황색 오일을 쿠겔로어 내에서 증류하고 표제 화합물 7.9 g을 수거하였다 (135-150 ℃, 0.1 mmHg).

〈실시예 7〉

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)티오]-,

(MDL 104,487)

단계 a: 화학식 (3a)의 제조

히드록시시트로넬올 10.0 g (57.4 밀리몰), 브롬화리튬 10.0 g, (111.5 밀리몰), 2,4,6-콜리딘 7.0 g (7.6 ㎖, 57.7 밀리몰) 및 디메틸포름아미드 100 ㎖를 혼합하고 실온에서 교반시켰다. 염화메탄술포닐 6.6 g (4.44 ㎖, 57.4 밀리몰)을 약 5분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 브롬화리튬 5.0 g, 염화메탄술포닐 4.4 ㎖ 및 2,4,6-콜리딘 7.6 ㎖를 추가로 첨가하고 4일 동안 혼합물을 교반시켰다. H₂O 및 에테르로 혼합물을 희석하고 에테르층 세척물을 포화 Cu(NO₃)₂및 물로 추출하고 증발 건조시켜 표제 화합물 8.7 g (37 밀리몰)을 연황색 오일로서 얻었다.

단계 b: MDL 104,487의 제조

실시예 7, 단계 a의 생성물을 2,6-디-t-부틸-4-메르캅토페놀 8.8 g (37 밀리몰), 중탄산칼륨 3.7 g (37 밀리몰) 및 이소프로판올 100 ㎖의 혼합물과 한데 합하고 가열하여 환류시켰다. 1시간 동안 혼합물을 계속 환류시키고 반응 혼합물의 온도가 82 ℃가 될 때까지 용매를 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고 농축 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고 실리카 겔/Na₂SO₄로 여과시키고 증발 건조하여 오일 37.0 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 출발 물질 (약 100-130 ℃, 0.1 mmHg)을 다른 분획물 수거 전에 수거할 수 있다. 분획물을 추가로 수거하여 (160-175 ℃, 0.1 mmHg) 잔류물 13.8 g을 얻었다. 잔류물을 CCl₄, CCl₄:CH₂Cl₂(1:1) 및 CH₂Cl₂로 순차적으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 10.6 g을 황색 오일로서 얻었다.

C₂₄H₄₂O₂S에 대한 분석:

계산치: C, 73.04; H, 10.73.

실측치: C, 73.19; H, 10.92.

〈실시예 8〉

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-

(MDL 104,535)

2,6-디-t-부틸-1,4-히드로퀴논 6.7 g (30 밀리몰), R-(-)-시트로넬릴 브로마이드 6.6 g (6.0 ㎖, 30 밀리몰) 및 아세토니트릴 150 ㎖ (아르곤하에 탈기됨)의 혼합물을 실온에서 교반시키고 탄산칼륨 4.2 g (30 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 양성 아르곤하에 가열하여 환류시키고 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 추가로 환류시키고 요오드화칼륨을 첨가하고 약 6시간 동안 추가로 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고 농축 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하고 실리카 겔/Na₂SO₄로 여과하고 증발 건조시켜 오일 11.0 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 분획물 10.8 g을 수거하고 (120-130 ℃, 0.1 mmHg 및 150-180 ℃, 0.1 mmHg) 오일을 쿠겔로어 내에서 재증류시켰다. 분획물을 추가로 수거하여 (160-175 ℃, 0.1 mmHg) 잔류물 13.8 g을 얻었다. 출발 물질 2.2 g (120 ℃ 이하, 0.1 mmHg) 및 표제 화합물 8.3 g (135-150 ℃, 0.1 mmHg)을 연황색 오일로서 수거하였다.

C₂₄H₄₀O₂에 대한 분석:

계산치: C, 79.94; H, 11.18.

실측치: C, 79.96; H, 11.10.

〈실시예 9〉

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-,

(MDL 105,411)

2-t-부틸히드로퀴논 7.0 g (42 밀리몰), R-(-)-시트로넬릴 브로마이드 9.2 g (42 밀리몰) 및 아세토니트릴 150 ㎖ (진공하에 탈기됨)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 탄산칼륨 5.8 g (42 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 양성 아르곤하에 밤새 교반시키며 환류시켰다. 요오드화칼륨 2.0 g을 첨가하고 3일 동안 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 농축 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하고 실리카 겔/Na₂SO₄로 여과시키고 증발 건조하여 오일 13.0 g을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 출발 물질 1.3 g (120 ℃ 이하, 0.1 mmHg)을 수거하였다. 분획물을 추가로 수거하여 (140-170 ℃, 0.1 mmHg) 잔류물 8.9 g을 얻었고, 이를 재증류하여 (140-160 ℃, 0.1 mmHg) 7.5 g을 수거하고 CHCl₃로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 7.1 g을 연황색 오일로서 얻었다.

C₂₀H₃₂O₂에 대한 분석:

계산치: C, 78.89; H, 10.60.

실측치: C, 79.73; H, 10.86.

〈실시예 10〉

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

(MDL 107,059)

2,5-디-t-부틸-1,4-히드로퀴논 11.1 g (50 밀리몰), S-(+)-시트로넬릴 브로마이드 11.0 g (50 밀리몰), 탄산칼륨 6.9 g 및 아세토니트릴 150 ㎖ (아르곤하에 탈기됨)의 혼합물을 2일 동안 교반시키며 가열 환류하였다. 디메틸포름아미드 약 15 ㎖ 및 요오드화나트륨 약 0.5 g을 첨가하고 밤새 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 농축 염산으로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하고 실리카 겔/Na₂SO₄로 여과시키고 증발 건조시켜 오일 19.2 g을 얻었다. 오일을 헥산과 혼합하였다. 얻은 침전물을 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 출발 물질을 수거하였다 (120 ℃ 이하, 0.1 mmHg). 분획물을 추가로 수거하여 (155-180 ℃, 0.1 mmHg) 오일 9.2 g을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:CH₂Cl₂: 4:1)를 사용하여 정제하고 증발 건조하여 담황색 오일 8.4 g을 얻었다. 담황색 오일을 쿠겔로어 내에서 재증류하여 표제 화합물 8.2 g (150-165 ℃, 0.1 mmHg)을 오일로서 얻었다.

C₂₄H₄₀O₂에 대한 분석:

계산치: C, 79.94; H, 11.18.

실측치: C, 80.68; H, 11.08.

〈실시예 11〉

부탄산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]페닐 에스테르

디메틸아세트아미드 100 ㎖ 중 실시예 5의 생성물 4.9 g (13.5 밀리몰) 및 수소화나트륨 0.6 g (오일 중 60 %, 15 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 모노에틸숙시닐클로라이드 2.46 g (15 밀리몰)을 반응 혼합물에 교반시키며 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 90 ℃에서 2시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하고 증발 건조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 100 ㎖와 한데 합하고 가열 환류시켰다. 수산화나트륨 (물 20 ㎖ 중 1.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후 물로 희석하고 냉각시켰다. 농축 염산으로 수성 현탁액을 산성화하고 혼합물을 에테르 및 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 증발 건조하여 표제 화합물을 얻어 이를 헥산으로부터 결정화하였다.

〈실시예 12〉

아세트산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르, (S)-

실시예 1의 생성물 6.02 g (16.7 밀리몰), 수소화나트륨 0.67 g (오일 중 60 %, 16.7 밀리몰) 및 디메틸아세트아미드 50 ㎖의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 염화아세틸 2.6 g (33.5 밀리몰)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고 반응을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물 및 에테르로 희석하고 층들을 분리하였다. 에테르 층을 증발 건조시켜 조 표제 화합물을 얻었다. 쿠겔로어 내에서 증류시킨 후 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 13〉

아세트산, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르

실시예 9의 생성물 4.67 g (15.3 밀리몰), 트리에틸아민 3.04 g (30 밀리몰) 및 에테르 100 ㎖의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 염화아세틸 2.4 g (30 밀리몰)을 교반시키며 서서히 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 후 물로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기층을 증발 건조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 쿠겔로어 내에서 증류하여 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 14〉

프로피온산, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르, (S)-

에테르 150 ㎖ 중 실시예 10의 생성물 7.21 g (20 밀리몰), 트리에틸아민 2.53 g (25 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 염화프로피오닐 23 g (25 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 물 및 에테르를 첨가하고 층들을 분리시켰다. 유기층을 증발시켜 오일을 얻은 후 이를 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 15〉

부티르산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르

에테르 150 ㎖ 중 실시예 4의 생성물 7.53 g (20 밀리몰), 트리에틸아민 2.53 g (25 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 염화부티릴 2.66 g (25 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 물 및 에테르를 첨가하고 층들을 분리시켰다. 유기층을 증발시켜 오일을 얻은 후 이를 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 16〉

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

트리메틸히드로퀴논 10.0 g (66 밀리몰, 위스콘신주 53233 밀워키 소재, Aldrich Chemical Co.), S-(+)-시트로넬릴 브로마이드 14.47 g (66 밀리몰), 탄산칼륨 9.12 g (66 밀리몰), 요오드화나트륨 9.9 g 및 아세토니트릴 150 ㎖의 혼합물을 가열 환류시키고 5일 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 물 및 에테르로 희석하고 층들을 분리시켰다. 유기층을 증발 건조하여 오일을 얻었다. 오일을 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 재증류시켜 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 17〉

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

실시예 16의 상기 반응 생성물을 크로마토그래피한 후 증류하여 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 18〉

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3-메틸-2-부테닐)티오]-

실시예 4의 방법에 의해 4-브로모-2-메틸-2-부텐 6.25 g (41.9 밀리몰)을 사용하여 제조하였다. 이를 쿠겔로어 내에서 증류하여 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 19〉

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3-메틸부탄)옥시]-

실시예 6의 방법에 의해 1-브로모-3-메틸부탄 7.55 g (0.05 몰)을 사용하여 제조하였다. 이를 쿠겔로어 내에서 증류하여 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 20〉

아세트산, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르, (S)-

단계 a: 4-아세톡시-2,3,5-트리메틸페놀의 제조

트리메틸히드로퀴논 15.2 g (0.1 몰), 트리에틸아민 25.3 g (0.25 몰) 및 에테르 500 ㎖의 혼합물을 얼음조에서 교반시켰다. 염화아세틸 19.6 g (0.25 몰)을 교반시키며 서서히 첨가하고 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온시킨 후 물로 세척하고 층들을 분리하였다. 에테르 층을 증발 건조시켰다. 메탄올 300 ㎖ 중에서 얻은 디아세테이트를 용해하였다. 강한 수산화암모늄 11 ㎖를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔류물을 에테르 중에서 용해시켰다. 에테르 층을 물로 세척하고 증발 건조하였다. 헥산-에테르로부터 재결정하여 4-아세톡시-2,3,5-트리메틸페놀 16.7 g (융점 = 106-107 ℃)을 얻었다.

단계 b: 아세트산, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르, (S)-의 제조

4-아세톡시-2,3,5-트리메틸페놀 8.1 g (41.7 밀리몰), S-(+)-시트로넬릴 브로마이드 9.14 g (41.7 밀리몰), 브롬화리튬 3.6 g (41.7 밀리몰), 탄산칼륨 5.8 g (41.7 밀리몰) 및 아세토니트릴 150 ㎖의 혼합물을 3일 동안 교반하며 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물을 희석하고 농축 염산으로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 증발 건조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 증류한 후 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

하기 화합물들을 실시예 1 내지 20에 상기 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.

페놀, 2,6-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-,

페놀, 2,6-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

페놀, 2,6-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-

페놀, 2,6-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-,

페놀, 2,6-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)-

페놀, 2,6-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (R)-

페놀, 2,6-디에틸-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,6-디에틸-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,5-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-,

페놀, 2,5-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

페놀, 2,5-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-

페놀, 2,5-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-,

페놀, 2,5-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)-

페놀, 2,5-디에틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (R)-

페놀, 2,5-디에틸-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,5-디에틸-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,6-디프로필-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-,

페놀, 2,6-디프로필-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-

페놀, 2,5-디프로필-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-

페놀, 2,5-디프로필-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-,

페놀, 2,6-디이소프로필-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)-

페놀, 2,6-디이소프로필-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (R)-

페놀, 2,5-디이소프로필-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,5-디이소프로필-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-,

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-,

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)-

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (R)-

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-,

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-,

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)-

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (R)-

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,3,5-트리메틸-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3-메틸-2-부테닐)티오]-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3-메틸-2-부테닐)티오]-,

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-[(3-메틸-2-부테닐)티올]-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3-메틸부틸)옥시]-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3-메틸부틸)옥시]-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3-히드록시-3-메틸부틸)옥시]-,

아세트산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르,

아세트산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르, (R)-

아세트산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르,

아세트산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르, (S)-

아세트산, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르, (R)-

아세트산, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]페닐 에스테르,

아세트산, 2,3,6-트리메틸-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]페닐 에스테르,

프로피온산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르,

프로피온산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르, (R)-

프로피온산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르,

프로피온산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르, (S)-

프로피온산, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르, (R)-

프로피온산, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]페닐 에스테르,

부티르산, 2,3,6-트리메틸-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]페닐 에스테르,

부티르산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르,

부티르산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]페닐 에스테르, (R)-

부티르산, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르,

부탄산, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르, (S)-

부탄산, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]페닐 에스테르, (R)-

부탄산, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]페닐 에스테르,

부탄산, 2,3,6-트리메틸-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)옥시]페닐 에스테르.

Z가 메틸렌인 화학식 (1)의 화합물 제조의 일반적인 합성법을 반응식 (B)에 설정하며, 다른 식으로 언급되지 않는 한 모든 치환기는 상기 정의된 바와 같다.

〈반응식 B〉

일반적으로 화학식 (1c)의 페놀은 두 단계의 반응식 (B)에 따라 제조될 수 있다. 단계 a에서 화학식 3의 적절한 할로알칸 또는 할로알켄을 마그네슘 할로겐화물 염을 형성하기 위하여 적합한 비양성자성 용매, 예를 들면 에틸 에테르 중에서 마그네슘 금속과 반응시킨다. 이어서 마그네슘 할로겐화물 염 (그리냐드 시약)을 화학식 4의 적절한 알킬 4-히드록시-벤즈알데히드 (또는 적합하게 보호되는 유도체)와 반응시켜 화학식 5의 알콜을 얻는다. 단계 b에서 화학식 5의 알콜은 당업계에 잘 알려지고 인지되어 있는 바와 같은 다양한 환원 기술 및 방법에 의해 화학식 1b의 바람직한 페놀로 환원될 수 있다. 예를 들면, 화학식 5의 알콜을 액상 암모니아 중에서 나트륨과 반응시킴으로써 버치(Birch) 환원에 의해 환원시킬 수 있다.

화학식 1d의 페놀 에스테르는 화학식 1c의 페놀을 반응식 A에 상기 기재된 바와 같은 표준 아실화 기술에 따라 아실화함으로써 제조될 수 있다.

반응식 B에 나타낸 일반적인 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 시판되고 있거나 표준 기술 및 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 바람직하지 않은 부반응을 방지할 필요가 있는 경우 반응식 B에서 화학식 4의 알킬-4-히드록시-벤즈알데히드의 1-페놀 관능기를 반응식 A에 상기된 바와 같이 표준 페놀 차단제로 그리냐드 반응 전에 차단시킬 수 있다.

하기 실시예는 반응식 B에 기재된 바와 같은 통상적인 합성법을 예시한다. 이 실시예는 단시 예시로만 인지되고 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

〈실시예 21〉

페놀, 2,3,6-트리메틸-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (R)-

단계 a:

마그네슘 240 ㎎ (10 밀리몰) 및 무수 에틸 에테르를 불활성 분위기하에 혼합하였다. 무수 에틸 에테르 중 S-(+)-시트로넬릴 브로마이드 2.19 g (10 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 마그네슘 금속이 용해될 때까지 교반시켰다. 무수 에틸 에테르 중 2,3,5-트리메틸-4-히드록시벤즈알데히드 1.7 g (10 밀리몰)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 에테르 층을 분리하고 물로 세척하고 건조시켰다 (MgSO₄). 화학식 5의 적절한 중간체를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

단계 b:

나트륨 금속 520 ㎎ (22.6 밀리몰) 및 액상 암모니아 13 ㎖를 혼합하였다. 이 용액에 에틸 알콜 0.5 g 및 에틸 에테르 5 ㎖ 중 실시예 19, 단계 a의 중간체 3.04 g (10 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 청색이 사라진 후 물 13 ㎖를 조심스럽게 첨가하고 에틸 에테르로 추출하고 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

별법으로, Z가 메틸렌인 화학식 (1)의 화합물을 반응식 C에 설정된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 다른 식으로 언급되지 않는 한 모든 치환기는 상기 기재된 바와 같다.

〈반응식 C〉

일반적으로, 화학식 1b의 페놀을 먼저 화학식 3의 적절한 할로알칸 또는 할로알켄을 에틸 에테르와 같은 적절한 비양성자성 용매 중에서 마그네슘 할로겐화물 염을 형성하기 위하여 마그네슘 금속과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 마그네슘 할로겐화물 염 (그리냐드 시약)을 화학식 6의 적절한 알킬-4-히드록시-벤질할리드 (또는 적합하게 보호되는 유도체)와 반응시켜 화학식 1c의 목적하는 페놀을 얻었다.

화학식 1d의 페놀 에스테르를 반응식 A에 상기 기재된 바와 같이 표준 아실화 기술에 따라 화학식 1c의 페놀을 아실화함으로써 제조할 수 있다.

반응식 C에 기재된 일반적인 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 시판되고 있거나 표준 기술 및 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들면 3,5-디메틸-4-아세톡시-벤질브로마이드의 제조는 문헌 [Tetrahedron 33, 3097-103 (1977)]에 기재되어 있다. 3,5-디메틸-4-아세톡시-벤질브로마이드는 표준 가수분해 방법에 의해 상응하는 페놀성 출발 물질로 전환될 수 있다.

바람직하지 않은 부반응을 방지할 필요가 있는 경우 반응식 C에서 화학식 6의 알킬-4-히드록시-벤질할리드의 1-페놀 관능기는 반응식 A에 상기 기재된 바와 같이 표준 페놀 차단제에 의해 그리냐드 반응 전에 차단될 수 있다.

하기 실시예는 반응식 C에 기재된 통상적인 합성법을 제시한다. 실시예는 단지 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

〈실시예 22〉

페놀, 2,6-디에틸-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (R)-

마그네슘 240 ㎎ (10 밀리몰) 및 무수 에틸 에테르를 불활성 분위기하에 혼합하였다. 무수 에틸 에테르 중 S-(+)-시트로넬릴 브로마이드 2.19 g (10 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 마그네슘 금속이 용해될 때까지 교반시켰다. 무수 에틸 에테르 중 4-브로모메틸-2,6-디에틸페놀 2.43 g (10 밀리몰) 용액을 첨가하고 혼합물을 반응이 완결될 때까지 환류시켰다. 얼음/염산 혼합물 상에 따라 붓고 층들을 분리시켰다. 에테르 층을 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 얻어 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

〈실시예 23〉

아세트산, 2,6-디에틸-4-[(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (R)-

에테르 150 ㎖ 중 실시예 20의 생성물 6.05 g (20 밀리몰), 트리에틸아민 2.53 g (25 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 염화아세틸 1.96 g (25 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 물 및 에테르를 첨가하고 층들을 분리시켰다. 유기층을 증발시켜 오일을 얻고, 이를 쿠겔로어 내에서 증류시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름)하여 표제 화합물을 얻었다.

하기 화합물은 실시예 21-23에 상기 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (R)-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (S)-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-, (R)-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-, (S)-,

벤젠옥탄올, 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-,

벤젠옥탄올, 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-, (R)-,

벤젠옥탄올, 3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-, (S)-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (R)-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (S)-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-, (R)-,

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-, (S)-,

벤젠옥탄올, 3,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-,

벤젠옥탄올, 3,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-, (R)-,

벤젠옥탄올, 3,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-, (S)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (R)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (S)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-, (R)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸노닐)-, (S)-,

벤젠옥탄올, 3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-,

벤젠옥탄올, 3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-, (R)-,

벤젠옥탄올, 3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-α,α,ε-트리메틸-, (S)-,

벤젠옥탄올, 4-(아세톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-α,α,ε-트리메틸-,

벤젠옥탄올, 4-(아세톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-α,α,ε-트리메틸-, (R)-,

벤젠옥탄올, 4-(아세톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-α,α,ε-트리메틸-, (S)-,

벤젠옥탄올, 4-(아세톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-,

벤젠옥탄올, 4-(아세톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (R)-,

벤젠옥탄올, 4-(아세톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4,8-디메틸-7-노네닐)-, (S)-.

화학식 (1)의 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 이해한다. 입체이성질체 구조를 나타내기 위한 표준 양식에 따라 해석되는 바와 같이 상기 구조 화학식과 일치하는 모든 입체이성질체 형태를 본 발명의 범위에 포함하고자 한다.

화학식 (1)의 바람직한 화합물은 Z가 수소, 아세틸 또는 숙시닐, 바람직하게는 수소이고, R₁은 메틸 또는 t-부틸이고, R₂및 R₃은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 t-부틸이고, R₄는 수소 또는 메틸인 것이다. 보다 바람직한 화합물로는:

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)티오]-,

페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-,

페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, 및

페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "환자"란 만성 염증성 질병, 아테롬성동맥경화증, 과콜레스테린혈증 치료를 필요로 하거나, 또는 혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1의 시토킨 유도 발현 억제를 필요로 하는 온혈 동물 또는 포유류를 의미한다. 인간을 포함하여 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 래빗 및 영장류가 이 용어 의미의 범위내에 있음을 인지한다.

아테롬성동맥경화증이란 아테롬성동맥경화증 병변 또는 플라크의 발전 및 성장을 특징으로 하는 질병 상태이다. 아테롬성동맥경화증 치료를 필요로 하는 환자의 구별은 당업자들의 능력 및 지식내에 있다. 예를 들면, 임상적으로 상당한 아테롬성동맥경화증으로 고통받거나 임상적으로 상당한 아테롬성동맥경화증이 발전할 위험이 있는 개인은 아테롬성동맥경화증 치료를 필요로 하는 환자이다. 당업자인 임상의는 임상 시험, 물리적 조사 및 의학/가계 연보를 사용하여 특정 개인이 아테롬성동맥경화증 치료를 필요로 하는 환자인지를 쉽게 결정할 수 있다.

화학식 (1)의 화합물의 아테롬성동맥경화 유효량은 이를 필요로 하는 환자에서 아테롬성동맥경화증의 발전 또는 성장을 억제하는데 효과적인 양이다. 따라서, 아테롬성동맥경화증 환자의 성공적인 치료는 아테롬성동맥경화증 병변 또는 플라크 발전 또는 성장을 효율적으로 감속하고, 방해하고, 저지하거나 정지시키는 것을 포함하며, 아테롬성동맥경화증의 총 제거를 나타내는 것은 아니다. 또한, 당업계의 통상적인 숙련가는 아테롬성동맥경화증의 성공적인 치료는 아테롬성동맥경화증 병변 또는 플라크 형성을 방지하는 예방을 포함할 수 있음을 이해한다.

LDL 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 불포화 지방산 부분과 같은 LDL 지질의 과산화는 혈관벽에 후속적으로 침착되고 포말세포로 전환되는 대식세포 내의 콜레스테롤 침착을 용이하게 함이 알려져 있다. LDL 지질의 과산화 억제를 필요로 하는 환자의 구별은 당업계의 통상적인 숙련가의 능력 및 지식 내에 있다. 예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 아테롬성동맥경화증 치료를 필요로 하는 개인은 또한 LDL 지질의 과산화의 억제를 필요로 하는 환자이다. 화학식 (1)의 화합물의 항산화제 유효량은 환자의 혈액 내에 LDL 지질의 과산화를 억제하는데 유효한 양이다.

과콜레스테린혈증은 당업계의 통상적인 숙련가에 의해 정상으로 여겨지는 것을 초과하여 임상적으로 상당한 양 상승되는 혈청 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 수준을 특징으로 하는 질병 상태이다. 과콜레스테린혈증 치료를 필요로 하는 환자는 당업계의 통상적인 숙련가의 능력 및 지식에 의해 구별된다. 예를 들면, 임상 실험실 시험에 의해 결정되는 바와 같이 당업계의 통상적인 숙련가에 의해 정상으로 여겨지는 것보다 실질적으로 및 만성적으로 상승되는 혈청 콜레스테롤 수준 또는 LDL 콜레스테롤 수준을 갖는 개인은 과콜레스테린혈증 치료를 필요로 하는 환자이다. 추가되는 예에 의하면 과콜레스테린혈증이 발전할 위험이 있는 개인은 또한 과콜레스테린혈증 치료를 필요로 하는 환자일 수 있다. 당업계의 숙련된 임상의는 임상 시험, 물리적 조사 및 의학/가계 연보를 사용하여 과콜레스테린혈증으로 고통받고 과콜레스테린혈증이 발전할 위험이 있는 환자를 쉽게 구별하고 특정 개인이 과콜레스테린혈증을 필요로 하는 환자인지를 쉽게 결정할 수 있다.

"만성 염증성 질병"이란 구별될 수 있는 자극 또는 미생물 병원체가 없는 지속적인 염증을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 의미한다. 화학식 (1)의 화합물 치료가 특히 유용할 염증성 질병으로는 천식, 만성 염증, 류마티스성 관절염, 자기면역 당뇨병, 이식 거부증 및 종양 맥관형성증이 있다. 화학식 (1)의 화합물의 치료 유효량은 환자에게 단일 또는 다중 투여량을 투여할 때 만성 염증성 질병에 관련된 증상을 경감시키는데 유효한 양이다. 화학식 (1)의 화합물의 혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1 억제 유효량은 환자에게 단일 또는 다중 투여량을 투여할 때 혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1 매개 상태에 관련된 증상을 경감시키는데 유효한 양이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 만성 염증성 질병 또는 혈관 세포 유착 분자-1 매개 상태의 "증상 경감"이란 치료 없이 예상보다 심각성을 감소시키는 것을 의미하고 질병의 전체 제거 또는 치유를 의미하는 것은 아니다. 또한, 증상 경감이란 예방을 포함한다.

화학식 (1)의 화합물의 치료 유효량 또는 유효 투여량, 항산화 유효량 또는 유효 투여량, 혈장 콜레스테롤 저하량 또는 저하 투여량, 항아테롬성동맥경화 유효량 또는 유효 투여량 또는 VCAM-1 및(또는) ICAM-1 억제 유효량을 결정하는 경우, 포유류 종류; 크기, 나이 및 일반적 건강; 앓고 있는 구체적인 질병; 질병의 감염 또는 심각 정도; 개별적인 환자의 반응; 투여되는 구체적인 화합물; 투여 형식; 투여되는 제제의 생체 이용률; 선택되는 투여량 섭생법; 부수 의약의 사용 및 기타 관련 상황과 같은 다수의 인자가 진단의에 의해 고려되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 (1)의 화합물의 치료 유효량, 항산화 유효량, 혈장 콜레스테롤 저하량, 항아테롬성동맥경화 유효량 또는 VCAM-1 및(또는) ICAM-1 억제 유효량은 일반적으로 1일 당 체중 1킬로그램 당 약 1 밀리그램 (㎎/㎏/일) 내지 1일 당 체중 1킬로그램 당 약 5 그램 (gm/kg/일)으로 변화할 것이다. 1일 당 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 투여량이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 VCAM-1 및(또는) ICAM-1 발현 억제제이다. 본 발명의 화합물은 시토킨에 의한 VCAM-1 및(또는) ICAM-1 업레귤레이션의 억제를 통해 억제 효과를 미치고, 천식, 만성 염증, 류마티스성 관절염, 자기면역 당뇨병 등; 아테롬성동맥경화증 및 과콜레스테린혈증 증상의 경감을 방지하거나 제공하는 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명은 최종 용도 적용에서 이의 유효도를 설명하기 위하여 임의의 특정 이론 또는 제안되는 메카니즘에 의해 제한되는 것은 아니다.

환자를 치료하는 경우 화학식 (1)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 포함하여 유효량의 화합물을 생체 이용 가능하게 하는 임의의 형태 또는 형식으로 투여될 수 있다. 예를 들면 화합물은 경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경피 투여, 비내 투여, 직장 투여 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제제를 제조하는 당업계의 숙련가는 치료하고자 하는 질병 상태, 질병 단계 및 기타 관련 상황에 따라 투여의 적당한 형태 및 모드를 쉽게 선택할 수 있다 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing Co. (1990)].

화학식 (1)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 한데 합함으로써 제조되는 제약 조성물 또는 의약 형태로 투여될 수 있으며, 이의 비율 및 특성은 투여 경로, 및 표준 제약상 수행에 의해 결정된다.

제약 조성물 또는 의약은 제약학적 기술에 잘 알려진 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분용 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상, 반고상, 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구 용도로 적용될 수 있고 환자에게 정제, 캡슐제, 좌약제, 액제, 현탁액제 등의 형태로 투여될 수 있다.

제약 조성물은 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이는 젤라틴 캡슐에 포함되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여 목적상 화학식 (1)의 화합물은 부형제에 혼입되고 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 와퍼, 검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분인 화학식 (1)의 화합물을 4 % 이상 함유하여야 하지만, 구체적인 형태에 따라 변할 수 있으며, 단위의 4 중량% 내지 약 70 중량%일 수 있다. 조성물에 존재하는 활성 성분 양은 투여에 적합한 단위 투여량 형태를 얻을 수 있는 것이다.

정제, 환제, 캡슐, 트로치 등은 또한 하나 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 예를 들면 미세결정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드 이산화규소와 같은 활주제; 자당 또는 사카린과 같은 감미제가 첨가될 수 있고, 또한 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제와 같은 풍미제가 첨가될 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우 상기 형태의 물질 뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 기타 투여 단위 형태는 예를 들면 코팅과 같이 투여 단위의 물리적 형태를 변형하는 기타 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 설탕, 셸랙, 또는 기타 장용 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 성분 뿐만 아니라 감미제로서 자당 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용되는 양에서 제약학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.

비경구 투여 목적상 화학식 (1)의 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물을 0.1 중량% 이상 함유하여야 하지만, 0.1 내지 약 50 중량%로 변할 수 있다. 이러한 조성물내에 존재하는 활성 성분의 양은 적합한 투여량을 얻을 수 있는 것이다.

또한 용액 또는 현탁액은 화학식 (1)의 화합물의 용해도 및 기타 특성에 따라 하나 이상의 보조제, 예를 들면 주입용 물, 염수용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 살균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 독성 조절제를 포함할 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱제 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 투여 바이알에 포함될 수 있다.

〈실시예 24〉

인간 대동맥 평활근 세포 또는 증식 인간 제정맥 내피성 세포에 있어서 선택된 페놀성 항산화제에 의한 VCAM-1 및 ICAM-1 시토킨 유도 발현의 억제 백분율

클로네틱스 (Clonetics, San Diego, CA)로부터 얻은 증식 인간 제정맥 내피성 세포 (HUVEC) 또는 인간 대동맥 평활근 세포 (HASMC)를 1 ㎠ 당 20,000 세포로 웰 당 100 ㎕ 배지 중 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 배양물을 2일 동안 성장 배지 (EGM 또는 SMGM2, Clonetics, San Diego, CA) 내에 유지시킨 후 시토킨 또는 약물을 첨가하였다. 20 내지 24시간 동안 시토킨 (+) 또는 (-) 화합물을 첨가한 후 유착 분자 수준에 대해 분석하였다. 종양 괴사 인자 (Genzyme, Cambridge, MA)를 배양물에 500 내지 1000 유닛/㎖로 첨가하여 ICAM-1 발현을 자극하였다. 인터루킨-4 (GIBCO-BRL, Gaithersburg, MD)를 배양물에 100-200 pg/㎖로 첨가하여 VCAM-1 발현을 자극하였다. (세포 함유 플레이트로 개별적인 96-웰 플레이트 상에 차례로 희석된 시토킨 (+) 화합물 100 ㎕를 이동시킴으로써 첨가하였다. 배양물에 대해 배지를 교환하지 않고, 이펙터를 첨가하였다). 배양물 배지를 제거하고 실온에서 핸크스 (Hanks) 완충 염수용액 (HBSS)으로 단층을 2회 세척하였다. 1차 항체 (뉴욕주 레이크 플라시드 Upstate Biotechnology, Inc.로부터의 항인간 VCAM-1 또는 메인주 웨스트부르크 Immunotech, Inc.로부터의 항인간 ICAM-1)을 각 웰 (메릴랜드주 가이더스버그 GIBCO-BRL, HBSS 및 5 % 갓 태어난 송아지 혈청 중 1 ㎍/㎖)에 첨가하고 1시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션시켰다. 웰을 HBSS로 2회 세척한 후 HBSS 및 5 % 갓 태어난 송아지 혈청 중 말 무우 과산화효소 (캘리포니아주 허큘리스, BioRad)에 콘쥬게이션된 염소 항마우스 IgG의 1/1000 희석액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 웰을 HBSS로 3회 세척한 후 TMB 기질 (캘리포니아주 허큘리스, BioRad) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 1N H₂SO₄50 ㎕ 첨가에 의해 청색이 생긴 후에 반응을 멈추었다. 플레이트 판독기로 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.

하기 표 1에 인간 대동맥 평활근 세포 (HASMC)를 사용하여 VCAM-1 및 ICAM-1을 억제하는 본 발명의 선택된 화합물의 성능을 요약하였다. 상기 실험에서 세포를 인터루킨-4로 코인큐베이션하여 VCAM-1 발현을 자극하고 종양 괴사 인자-알파로 ICAM-1 발현을 자극하였다.

인간 대동맥 평활근 세포 (HASMC) 중 VCAM-1 및 ICAM-1의 억제

화합물 번호 (MDL No.)	VCAM-1 (억제% 50 μM)^*	ICAM-1 (억제% 50 μM)^@
103,960	33.9 ± 6	0 ± 12
104,191	42.9 ± 7	22 ± 0
104,535	26.4 ± 14	(10 ±5)
^*3회 시행 평균
^@2회 시행 평균, 괄호 안의 숫자는 음수를 나타냄.

하기 표 2에는 증식 인간 제정맥 내피성 세포 (HUVEC)를 사용하여 VCAM-1을 선택적으로 억제하거나 VCAM-1 및 ICAM-1 모두를 억제하는 본 발명의 다양한 화합물의 성능을 요약하였다. 상기 실험에서 세포를 세포 표면 유착 분자 발현을 분석하기 약 20 내지 24시간 전에 제시된 화합물과 함께 종양 괴사 인자-알파로 코인큐베이션시켰다.

인간 제정맥 내피성 세포 (HUVEC) 중 VCAM-1 및(또는) ICAM-1의 억제

화합물 번호 (MDL No.)	VCAM-1 (억제% 50 μM)^*	ICAM-1 (억제% 50 μM)^@
103,960	25.7	9.5
104,191	34.3	70.5
104,535	(2.5)	11.5
^*3회 시행 평균, 괄호 안의 숫자는 음수를 나타냄.
^@2회 시행 평균

또한, 이러한 화합물의 생체내 활성을 상승된 VCAM-1 수준을 포함하는 것으로 예상되는 염증의 다른 모델에서 분석하였다. 천식과 같은 호흡성 질병 모델은 난알부민-감작 모델이다 [Kung, T.T. 등, Int. Arch. Allergy Immunol. 105, 83-90 (1994)]. 이러한 폐동맥 염증 모델은 IgE 매개이고 호산구증다증 (천식성 인간과 같음)을 포함한다. 실험용 동물로부터 얻은 기관지 폐포 세정 (BAL) 유체를 가용성 유착 분자 발현 및 백혈구 축적을 포함하는 다수의 매개변수에 대해 분석할 수 있다. 유착 분자 발현은 면역조직화학에 의해 실험용 동물의 조직, 특히 폐 내에서 분석할 수 있다. 청구되는 화합물의 효과는 VCAM-1 발현의 업레귤레이션을 저지하여야 하고 BAL 유체 중의 호산구 축적을 억제하여야 한다. 억제제는 항-ICAM-1 모노클론 항체에 반응하는 것으로 이미 나타난 보조 관절염의 래트 모델에서 시험할 수 있다 [Ingo, Y 등, J. Immunol. 147, 4167-4171 (1991)]. 이러한 모델에서 유착 분자 발현은 실험용 동물의 지절 (결합부)에서 분석된다. 자기면역 당뇨병에 대해서는 화합물을 NOD 마우스 모델에서 질병의 발생을 지연하거나 선택적 전이를 방지하는 성능에 대하여 시험할 수 있다 [Heinke, E. W. 등, Diabetes 42, 1721-1730 (1993); Baron, J. L. 등, J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994)]. 또한, 조직 (예, 췌장)에서의 VCAM-1 발현 수준을 모니터할 수 있을 뿐만 아니라 실험용 동물의 당뇨병의 발전을 모니터할 수 있다. 이식 거부증에 대한 치료 잠재성은 심장 이인자형이식 생존을 모니터함으로써 분석될 수 있다 [C3H/He 수용체로 이식된 Balb/c 심장, Isobe, M. 등, J. Immunol. 153, 5810-5818 (1994)]. 항-VCAM-1 및 항-VLA-4 모노클론 항체의 생체내 투여는 상기 마우스 모델에서 심장 이인자형이식 및 가용성 항원에 대한 면역억제를 유도한다. 종양 전이 및 맥관형성에 대한 화합물의 효과는 다수의 모델에서 평가될 수 있다. 이의 예로는 실험용 전이에 대한 B16 (쥐) 및 M24met (인간) 흑색종 모델이 있다 [Fidler, I. J., Cnacer Res. 35, 218-224 (1975); Meuller, B. M. 등, Cancer Res. 51, 2193-2198]. 화합물의 활성은 발전하는 폐 전이 갯수에 대한 이의 효과 뿐만 아니라 마우스 호흡성 모델에 대해 상기 기재된 바와 같이 폐에서의 VCAM-1 발현에 대한 이의 효과에 의해 분석될 수 있다. 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 항맥관형성 화합물 평가용 모델은 마우스에 피하 주입된 기본막 단백질과 혼합된 맥관형성 인자의 혼합물에 대한 혈관 반응을 모니터하는 것을 포함한다 [Passaniti, A. 등, Lab. Invest. 67, 519-528 (1992)]. 맥관형성은 마트리겔 (matrigel)에 점증되는 혈관수 및 겔의 헤모글로빈 함량에 의해 평가된다. 유착 분자 발현 및 백혈구 축적은 상기 모든 실시예와 같이 면역조직화학 방법에 의해 측정될 수 있다.

〈실시예 25〉

콜레스테롤 공급된 뉴질랜드 화이트 래빗 암컷에서의 화학식 (1)의 화합물의 과콜레스테린혈증 및 항산화 효과

A. 실험 프로토콜

5개의 독립적인 실험을 하기 방식으로 수행하였다. 각 연구는 대조군 및 MDL 화합물로 처리된 1 내지 5군 (N = 1군 당 5)으로 이루어졌다. 뉴질랜드 화이트 래빗 암컷 (Hazelton, 약 2.0-2.3 ㎏)에게 0.4 % MDL 화합물의 존재 또는 부재하에 0.2 % 콜레스테롤 풍부 래빗 차우 (chow) (Purina #5322)를 공급하였다. 100 % 에탄올 중에서 MDL 화합물을 용해시켰다. MDL 혼합물을 차우에 분무하고 화학 증기 후드에서 밤새 건조시켰다. 대조 차우에 에탄올을 분무하였다. 래빗에게 7일 동안 1일 당 먹이 100 그램을 주고 (0.6 % MDL 103,491을 14일 동안 공급함), 임의량의 물을 허용하였다. 7일째 되는 날, 래빗 (밤새 금식시킴)의 귀주변 정맥으로부터 채혈하였다 (약 2 ㎖). 래빗을 과량의 이산화탄소에 의해 안락사시켰다. 총체중 및 간 중량을 그램으로 기록하였다. 먹이를 그램/일/래빗으로 기록하였다. 임상 화학용 새로운 혈청 분취량, 지방단백질 콜레스테롤 측정치, 티오바르비투르산 반응 물질 (TBARS), 및 혈청 중 화합물 및 대사산물 농도를 사용하였다. 이후의 화합물 및 대사산물 농도 측정을 위하여 -20 ℃에서 간 (약 5 그램 분취량)을 냉동시켰다.

B. 임상 화학

혈액을 30분 동안 실온에서 응괴시켰다. GH 회전기를 갖는 베크만 GPKR 원심분리기 중 3000 rpm으로 5 ℃에서 10분 동안 원심분리한 후 혈청을 얻었다. 총 콜레스테롤 (CHOL, kit#44334) 및 트리글리세리드 (TG, kit#44120)에 대하여 로쉬(Roche) 진단용 시약을 사용하여 COBAS MIRA 자동분석기 (Roche Diagnostics)에 의해 분석하였다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 ㎎/dL로 계산하였다.

C. TBARS 분석

TBARS는 시료 중에 지질 산화의 정성 표시이다. 이러한 분석에서 CuSO₄로 혈청 지질의 산화를 개시하여 말론디알데히드 (MDA)와 같은 알데히드를 형성하였다. 티오바르비트루산으로 인큐베이션할 때 알데히드의 흡광도는 530-540 ㎚에서 검출할 수 있다. 대조 혈청 값보다 낮은 TBARS 값은 화합물의 상대적 산화 억제 성능을 제시한다. 혈청 50 ㎕를 0.9 % 염수 50 ㎕ 및 5 mM CuSO₄용액 400 ㎕와 혼합하고 37 ℃에서 5시간 동안 인큐베이션시킴으로써 측정하였다. 20 % 트리클로로아세트산 1.0 ㎖의 첨가에 의해 반응을 중단하였다. 이어서 0.05 N 수산화나트륨 중 0.67 % 티오바르비투르산 1.0 ㎖를 첨가하고 혼합하고 시료를 30분 동안 90 ℃에서 인큐베이션시켰다. 시료를 빠르게 원심분리하여 용해되지 않은 물질을 펠릿이 되게 하고, 상등액을 96-웰 마이크로적정 플레이트로 이동시켰다. 바이오테크 (Biotek) 모델 EL311 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 제조된 MDA 나노몰을 말론알데히드 비스(디메틸아세탈)로부터 제조된 MDA 0 내지 10 나노몰의 표준 곡선으로부터 계산하였다. 처리 래빗으로부터의 혈청 시료를 MDL 화합물을 수용하지 않는 대조 래빗으로부터의 혈청 시료와 비교하였다.

D. 혈청 및 간 중 화합물 및 대사산물 농도의 HPLC 정량화

모 화합물 및 대사산물, 비스페놀 및 디페노퀴논의 혈청 및 간 농도를 워터스 (Waters) 990 파워라인 시스템을 사용하여 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 간 (1 그램)을 PBS, pH 7.4 5.0 ㎖로 폴리트론 (Polytron) 조직 균질화기를 사용하여 20 내지 30초 동안 5로 설정하여 균질화시켰다. 혈청 또는 간 균등질 100 ㎕를 디에틸 에테르:에탄올 (3:1) 2.0 ㎖에 첨가하며 튜브를 볼텍싱시킴으로써 추출하였다. 시료 튜브를 캡핑하고 GH 3.7 회전기가 장착된 베크만 (Beckman) GPKR 원심분리기 내에서 3500 rpm으로 5 ℃에서 10분 동안 원심분리시켰다. 상등액을 투명 튜브로 이동시키고 N₂하에 건조시켰다. 시료를 아세토니트릴:헥산:0.1 M 암모늄 아세테이트 (90:6.5:3.5, 부피비) 200 ㎕로 재구성하였다. 워터스 델타팩 C18-300Å 칼럼 상에 100 ㎕를 주입하고 유동 속도 1.5 ㎖/분으로 83 % 아세토니트릴:17 % 물 이동상으로 용출하였다. 흡광도를 240, 254 및 420 ㎚에서 기록하였다. 화합물 농도를 공지된 양의 확실한 모 화합물로부터 회수에 대해 보정한 후에 계산하였다. 농도를 혈청 ㎍/㎖ 및 간 ㎍/g으로 계산하였다.

E. 지방단백질 부분획물(subfraction) 콜레스테롤 수준의 HPLC 분리 및 정량화

워터스 파워라인 HPLC계 시스템에 부착된 세파로스 (Sepharose) 6HR 칼럼 (1 x 30 ㎝, Pharmacia) 상에서 지방단백질 분획물 (매우 낮은 밀도 지방단백질 VLDL, 저밀도 지방단백질 LDL 및 고밀도 지방단백질 HDL)을 분리시켰다. 칼럼 상에 혈청 50 ㎕를 주입하고 포스페이트 완충 염수, pH 7.4로 유동 속도 0.5 ㎖/분으로 용출하였다. 콜레스테롤 시약 (Roche Diagnostics, kit #44334, 물 20 ㎖에 이어 0.9 % 염수 20 ㎖로 희석됨)을 0.2 ㎖/분으로 포스트 칼럼 용출액에 첨가하고 37 ℃에서 5분 동안 결합 PFTE 크라토스 (Kratos) 반응 코일 (Applied Biosystems) 내에서 인큐베이션시켰다. 500 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 지방단백질 부분획물을 (총 혈청 콜레스테롤) x (각 부분획물에 대한 곡선 아래 면적%)에 의해 정량화하였다.

하기 표 3 및 4는 이러한 시험 방법의 개별적인 실험으로부터의 요약 데이타를 제공한다.

콜레스테롤 공급된 뉴질랜드 화이트 래빗 암컷에서의 화학식 (1)의 화합물의 대조 백분율로서의 과콜레스테린혈증 및 항산화 효과

MDL#	다이어트%	먹이	체중	lw/bw	총 콜레스테롤	LDL	HDL	TRIG	TBARS
103,294	0.4	103 %	100 %	105 %	94 %	82 %	192 %	197 %	35 %
N = 5마리 래빗/군; 밤새 금식시킴.
래빗에게 7일 동안 먹이를 줌.
다이어트 % = (MDL 화합물 중량/먹이 중량) x (100)
표 3의 데이타는 대조 % = (처리군 평균/대조군 평균) x (100)과 같이 표준화하였다.
먹이 = 래빗 당 1일 당 먹은 그램
체중 = 체중 그램
LW/BW = (간 중량/체중 그램)
CHOL = 총 콜레스테롤 ㎎/dL
LDL = 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 mg/dL
HDL = 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 mg/dL
TRIG = 트리글리세리드, mg/dL
TBARS = 티오바르비투르산 반응 물질, 나노몰 MDA로 표시됨

래빗 혈청 및 간 중 약물 및 대사산물 농도

MDL#	다이어트%	혈청 모계 Bis Quin	간 모계 Bis Quin
103,294	0.4	19.8	0	0	77	0	0
N = 5마리 래빗/군; 밤새 금식시킴.
7일 동안 래빗에게 먹이를 줌.
다이어트 % = (MDL 화합물 중량/식사 중량) x (100)
표 4의 데이타는 평균 (N = 5)으로서 나타내고 대조값에 대해 표준화시키지 않음.
혈청 모계 = 혈청 ㎍/㎖로서의 모 화합물 농도
혈청 Bis = 혈청 ㎍/㎖로서의 비스페놀 농도
혈청 Quin = 혈청 ㎍/㎖로서의 디페노퀴논 농도
간 모계 = 간 ㎍/g으로서의 모 화합물 농도
간 Bis = 간 ㎍/g으로서의 비스페놀 농도
간 Quin = 간 ㎍/g으로서의 디페노퀴논 농도

〈실시예 26〉

스프라그-다울리 래트 수컷 생체내 스크린에 의한 화학식 (1)의 화합물의 항산화 활성 및 생체이용율 측정

A. 실험 프로토콜

통상적인 실험은 래트 4 내지 6개 군 (N = 군 당 5마리)을 포함하는데, 1군은 MDL 화합물을 수용하지 않은 대조군이고 나머지 군들은 0.3 % MDL 화합물로 처리된다. 화합물의 일부를 0.3 %에서 반복하거나 보다 낮은 투여량 0.1 %에서 재평가하였다. 5개 군 중에서 스프라그-다울리 래트 수컷 50 내지 100 g (인디아나주 인디아나폴리스 Harlan Laboratories)을 4일 동안 규정식 혼합물로서 MDL 화합물의 존재 또는 부재하에 임의량의 물 및 푸리나 로덴트 (Purina Rodent) 차우 (#5002)를 공급하며 유치하였다. MDL 화합물 1.2 그램을 로덴트 차우 (#5002) 400 그램과 혼합함으로써 규정식 혼합물 (0.3 %)을 제조하였다. MDL 화합물을 먹이 약 50 그램과 막자사발 및 막자를 사용하여 혼합하였다. 나머지 먹이에 첨가하고 회전 혼합기 상에서 3시간 동안 혼합하였다. 5일 째 오전에 금식시키지 않은 래트를 이산화탄소로 마취시키고 심장 천자에 의해 혈액을 수거하였다. 치경 탈구에 의해 래트를 희생시켰다. 체중 및 간 중량을 그램으로 기록하였다. 먹이 소비를 그램/일/래트로 기록하였다. 사망한 래트를 사망율로서 기록하였다. 임상 화학용 새로운 혈청 분취량, 티오바르비투르산 반응 물질 (TBARS) 및 콘쥬게이션 디엔 측정치를 사용하였다. 혈청 분취량 (약 0.5 ㎖) 및 전체 간을 -20 ℃에서 이후에 화합물 및 대사산물 농도 측정을 위하여 냉동시켰다.

B. 임상 화학

혈액을 실온에서 30분 동안 응괴시켰다. JS-4.2 회전기가 장착된 베크만 J-6M-E 원심분리기 내에서 3000 rpm으로 4 ℃에서 10분 동안 원심분리시킨 후 혈청을 얻었다. COBAS MIRA S 자동분석기 (Roche Diagnostics)에 의해 알칼리 포스페이트 (ALP, kit#44553), 알라닌 아미노기전이효소 (ALT, kit#42375), 아스파르테이트 아미노기전달효소 (AST, kit#42381), 총 콜레스테롤 (CHOL, kit#44334), 트리글리세리드 (TG, kit#44120), 및 글루코스 (GLU, kit#44558)와 같은 임상 화학 측정용 로쉬 진단제를 사용하여 새로운 혈청을 분석하였다. ALP, ALT, 및 AST를 단위/L로서 계산하였다. 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 글루코스를 mg/dL로 계산하였다.

C. 혈청 및 간 중 화합물 및 대사산물 농도의 HPLC 정량화

모 화합물 및 대사산물, 비스페놀 및 디페노퀴논의 혈청 및 간 농도를 워터스 990 파워라인 시스템을 사용하여 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 간 (1 그램 시료)을 PBS, pH 7.4 5.0 ㎖로 폴리트론 조직 균질화기를 사용하여 20 내지 30초 동안 5에 설정하여 균질화시켰다. 혈청 또는 간 균등질 100 ㎕를 디에틸 에테르:에탄올 (3:1) 2.0 ㎖에 첨가하며 튜브를 볼텍싱시킴으로써 추출하였다. 시료 튜브를 캡핑하고 10분 동안 5 ℃에서 3500 rpm으로 GH 3.7 회전기가 장착된 베크만 GPKR 원심분리기 내에서 원심분리하였다. 상등액을 투명 튜브로 이동시키고 N₂하에 건조시켰다. 시료를 아세토니트릴:헥산:0.1M 암모늄 아세테이트 (90:6.5:3.5, 부피비)로 재구성하였다. 이어서, 워터스 델타팩 C18-300Å 칼럼 상에 주입하고 유동 속도 1.5 ㎖/분으로 83 % 아세토니트릴:17 % 물 이동상으로 용출하였다. 파장 240, 254 및 420 ㎚에서 흡광도를 기록하였다. 화합물 농도를 공지된 양의 확실한 모 화합물로부터 회수에 대해 보정한 후에 계산하였다. 농도를 ㎍/㎖로 계산하였다. 농도를 간 ㎍/g으로 계산하였다.

D. 티오바르비투르산 반응 물질 (TBARS) 분석

이러한 분석법에서 혈청 지질의 산화를 CuSO₄로 개시하여 말론디알데히드 (MDA)와 같은 알데히드를 형성하였다. 티오바르비투르산으로 인큐베이션할 때 알데히드 흡광도를 530-540 ㎚에서 검출할 수 있다. 상기 실시예에서 기재된 바와 같이 대조 혈청 값보다 낮은 TBARS 값은 시료에서 지질의 산화를 억제하는 시험 화합물의 상대적인 성능을 나타낸다. 혈청 100 ㎕를 5 mM CuSO₄용액 400 ㎕와 혼합하고 37 ℃에서 3시간 동안 인큐베이션시킴으로써 TBARS를 측정하였다. 20 % 트리클로로아세트산 1.0 ㎖를 첨가하여 반응을 중단하였다. 이어서 0.05N 수산화나트륨 중 0.67 % 티오바르비투르산 1.0 ㎖를 첨가하고 혼합하고 시료를 30분 동안 90 ℃에서 인큐베이션시켰다. 시료를 빠르게 원심분리하여 용해되지 않은 물질을 펠릿이 되게 하고 상등액을 96-웰 마이크로적정 플레이트로 이동시켰다. 바이오테크 모델 EL311 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 제조된 MDL 나노몰을 말론알데히드 비스(디메틸아세탈)로부터 제조된 MDL 0 내지 10 나노몰 표준 곡선으로부터 계산하였다. 처리 래트로부터의 혈청 시료를 MDL 화합물을 수용하지 않은 대조 래트로부터의 혈청 시료와 비교하였다.

E. 콘쥬게이션 디엔 결정

콘주게이션 디엔 래그 상은 지질 산화의 또다른 표시이다. Cu⁺²에 노출된 지질은 230 내지 235 ㎚에서 자외선을 흡수하는 콘쥬게이션 디엔을 형성한다. 디엔 형성의 래그 상은 지질의 산화량을 표시한다. 대조 시료보다 긴 래그 상은 산화 억제를 나타낸다. 콘쥬게이션 디엔 래그 상을 30 ℃에서 바리언 (Varian) DMS200 분광기 (일정 온도의 5개 큐베트 시료 교환기가 장착됨)를 사용하여 측정하였다. 수거된 혈청 20 ㎕를 포스페이트 완충 염수 pH 7.5 3.0 ㎖ 함유 큐베트에 첨가하고 혼합하였다. 모든 큐베트의 흡광도를 측정하고 최저 흡수 시료를 사용하여 0에 장치 기준선을 설정하였다. 다음, 1 mM CuSO₄용액 100 ㎕를 첨가하고 즉시 혼합하였다. 각 큐베트의 흡광도를 840분 동안 2분 간격으로 기록하였다. 데이타를 얻고 마이크로소프트 EXCEL^(R)스프레드시트로 이동시켜 곡선을 완만하게 하고 편차를 얻었다. 래그 시간을 수학적으로 분으로서 측정하였다. 혈청 시료 (N = 5)를 수거하였으며, 제공된 데이타는 2개 측정치의 평균값이다. 처리 래트로부터의 혈청 시료를 MDL 화합물을 수용하지 않는 대조 래트로부터의 혈청 시료와 비교하였다.

하기 표 5, 6 및 7은 상기 시험 방법의 개별적인 실험으로부터의 요약 데이타를 나타낸다. 표 5는 스프라그-다울리 래트 수컷에서의 혈청 화학물질의 측정치를 나타내고, 표 6은 동물 매개변수를 나타내고, 표 7은 혈청 및 간 내에 약물 또는 대사산물 농도를 나타낸다.

스프라그-다울리 래트 수컷에서의 화학식 (1)의 화합물의 대조 백분율로서의 항산화 효과

MDL No.	Diet %	ALP	AST	ALT	CHOL	GLUC	TRIG	TBARS	콘쥬게이션 디엔(분)
103,294	0.3	124 %	88 %	132 %	102 %	103 %	56 %	18 %	ND^*
103,649	0.3	74 %	82 %	119 %	89 %	101 %	143 %	29 %	375
103,714	0.3	111 %	104 %	120 %	90 %	95 %	122 %	21 %	ND
103,960	0.3	125 %	102 %	117 %	113 %	110 %	80 %	24 %	363
104,102	0.3	101 %	82 %	114 %	100 %	98 %	127 %	71 %	229
104,191	0.3	81 %	146 %	149 %	109 %	106 %	112 %	20 %	708
104,487	0.3	137 %	124 %	129 %	127 %	92 %	108 %	87 %	ND
104,535	0.3	151 %	94 %	108 %	103 %	112 %	60 %	11 %	ND
105,411	0.3	76 %	87 %	122 %	105 %	96 %	100 %	29 %	400
107,059	0.3	118 %	140 %	116 %	89 %	96 %	35 %	78 %	201
^*ND = 측정되지 않음.
N = 1군 당 5마리 래트
다이어트 % = (MDL 화합물 중량/먹이 중량) x (100)
콘쥬게이션 디엔 = 콘쥬게이션 디엔 래그 상 (분) (수거된 시료 2개 측정치의 평균, N = 5)
콘쥬게이션 디엔 및 다이어트 백분율을 제외한 표 5의 데이타 대조 % = (처리군 평균/대조군 평균) x 100과 같이 표준화하였다.
ALP = 알칼리 인산효소, U/㎖
AST = 아스파르테이트 아미노기전이효소, U/㎖
ALT = 알라닌 아미노기전이효소, U/㎖
CHOL = 총 콜레스테롤, ㎎/dL
TG = 트리글리세리드, ㎎/dL
GLU = 글루코스, ㎎/dL
TBARS = 티오바르비투르산 반응 물질, MDA 나노몰로서 나타냄

대조 백분율로서의 동물 매개변수

MDL No.	다이어트 %	먹이	체중	lw/bw	사망율
103,294	0.3	108 %	101 %	129 %	0 %
103,649	0.3	95 %	94 %	111 %	0 %
103,714	0.3	102 %	103 %	121 %	0 %
103,960	0.3	105 %	100 %	130 %	0 %
104,102	0.3	92 %	97 %	121 %	0 %
104,191	0.3	76 %	92 %	126 %	0 %
104,487	0.3	90 %	95 %	150 %	0 %
104,535	0.3	95 %	102 %	119 %	0 %
105,411	0.3	95 %	101 %	114 %	0 %
107,059	0.3	95 %	95 %	107 %	0 %
N = 5마리 래트/군
다이어트 % = (MDL 화합물 중량/식사 중량) x (100)
표 6의 데이타는 표 5에 제시된 공식에 의해 표준화하였다.
먹이 = 래트 당 1일 당 먹은 그램
체중 = 중량 (그램)
LW/BW = 간 중량/체중 (그램)
사망율 = 1군 당 사망

래트 혈청 및 간 내에 약물 및 대사산물 농도

MDL No.	다이어트 %	혈청모 Bis Quin	간모 Bis Quin
103,294	0.3	21.7	0	0	64.6	0	0
103,649	0.3	1.4	0	0	0	0	0
103,714	0.3	2.7	0	0	0	0	0
103,960	0.3	8.7	0	0	47.3	39.4	0
104,102	0.3	32.8	0	0	481	0	0
104,191	0.3	6.9	0	0	16.1	0	0
104,487	0.3	4.1	0	0	3.8	11.5	0
104,535	0.3	16.3	0	0	60.3	0	0
105,411	0.3	1.1	0	0	0	0	0
107,059	0.3	0	0	0	0	0	0
표 7의 데이타는 평균값 (N = 5)으로 나타내고 대조값에 대하여 표준화하지 않음.
혈청 모계 = 혈청 ㎍/㎖로서의 모 화합물 농도
혈청 Bls = 혈청 ㎍/㎖로서의 비스페놀 농도
혈청 Quin = 혈청 ㎍/㎖로서의 디페노퀴논 농도
간 모계 = 간 ㎍/g으로서의 모 화합물 농도
간 Bis = 간 ㎍/g으로서의 비스페놀 농도
간 Quin = 간 ㎍/g으로서의 디페노퀴논 농도

〈실시예 27〉

콜레스테롤 공급된 뉴질랜드 화이트 래빗 암컷에서의 화학식 (1)의 화합물의 항아테테롬성동맥경화 효과

A. 실험 프로토콜

4개의 독립적인 실험을 수행하였다. 각 실험은 대조군 및 MDL 화합물로 처리된 1 내지 5개 군 (N = 1군 당 5 마리)으로 이루어졌다. 뉴질랜드 화이트 래빗 암컷 (Hazelton, 약 2.0-2.3 ㎏)에게 0.4 % MDL 화합물의 존재 또는 부재하에 1 % 콜레스테롤 풍부 래빗 차우 (Purina #5322)를 공급하였다. 100 % 에탄올 중에서 MDL 화합물을 용해시키고, 차우에 분무하고 화학 증기 후드에서 밤새 건조시켰다. 별법으로 MDL 화합물은 래빗 먹이 (Purina)로 혼입될 수 있다. 대조 차우에 에탄올을 분무하였다. 래빗에게 70일 동안 1일 당 먹이 100 그램을 주고, 임의량의 물을 허용하였다. 래빗 (밤새 금식시킴)의 귀주변 정맥으로부터 정기적으로 채혈 (약 2 ㎖)하여 혈청 콜레스테롤 수준을 모니터하였다. 70일째 되는 날, 래빗을 과량의 이산화탄소에 의해 안락사시켰다. 총 체중 및 간 중량을 그램으로 기록하였다. 먹이를 그램/일/래빗으로 기록하였다. 임상 화학용 새로운 혈청 분취량, 지방단백질 콜레스테롤 측정치, 티오바르비투르산 반응 물질 (TBARS), 및 혈청 중 화합물 및 대사산물 농도를 사용하였다. 이후에 화합물 및 대사산물 농도 측정을 위하여 -20 ℃에서 간 (약 5 그램 분취량)을 냉동시켰다.

각각 래빗이 사망한 직후 대동맥을 해부하였다. 외부 지방 조직의 변연절제 후 상행 아치로부터 장골 분기로 대동맥을 절제하였다. 대동맥을 밤새 포스페이트 완충 염수, pH 7.4 중에 4 ℃에서 최종 변연절제시킬 때까지 저장하였다. 열린 대동맥을 종방향으로 절단하고 수단 IV로 염색하였다. 염색한 후 대동맥을 평평하게 고정하고 이미지를 전기적으로 얻은 후 수단친화 병변 면적을 정량화하였다.

B. 임상 화학

혈액을 30분 동안 실온에서 응괴시켰다. GH 3.7 회전기가 장착된 베크만 GPKR 원심분리기 중에서 3000 rpm으로 5 ℃에서 10분 동안 원심분리한 후 혈청을 얻었다. 총 콜레스테롤 (CHOL, kit#44334) 및 트리글리세리드 (TG, kit#44120)에 대하여 로쉬 진단제를 사용하여 COBAS MIRA 자동분석기 (Roche Diagnostics)에 의해 분석하였다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 ㎎/dL로 계산하였다.

C. TBARS 분석

CuSO₄로 혈청 지질의 산화를 개시하여 말론디알데히드 (MDA)와 같은 알데히드를 형성하였다. 티오바르비트루산으로 인큐베이션할 때 알데히드의 흡광도를 530-540 ㎚에서 검출하였다. 혈청 50 ㎕를 0.9 % 염수 50 ㎕ 및 5 mM CuSO₄용액 400 ㎕와 혼합하고 37 ℃에서 5시간 동안 인큐베이션시킴으로써 TBARS를 측정하였다. 20 % 트리클로로아세트산 1.0 ㎖의 첨가에 의해 반응을 멈추었다. 이어서 0.05 N 수산화나트륨 중 0.67 % 티오바르비투르산 1.0 ㎖를 첨가하고 혼합하고 시료를 30분 동안 90 ℃에서 인큐베이션시켰다. 시료를 빠르게 원심분리하여 용해되지 않은 물질을 펠릿이 되게 하고, 상등액을 96-웰 마이크로적정 플레이트로 이동시켰다. 바이오테크 모델 EL311 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 제조된 MDA 나노몰을 말론알데히드 비스(디메틸아세탈)로부터 제조된 MDA 0 내지 10 나노몰의 표준 곡선으로부터 계산하였다. 처리 래빗으로부터의 혈청 시료를 MDL 화합물을 수용하지 않는 비교 래빗으로부터의 혈청 시료와 비교하였다.

D. 혈청 및 간 중 화합물 및 대사산물 농도의 HPLC 정량화

모 화합물 및 대사산물, 비스페놀 및 디페노퀴논의 혈청 및 간 농도를 워터스 990 파워라인 시스템을 사용하여 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 간 (1 그램)을 PBS, pH 7.4 5.0 ㎖로 폴리트론 조직 균질화기를 사용하여 20 내지 30초 동안 5로 설정하여 균질화시켰다. 혈청 또는 간 균등질 100 ㎕를 디에틸 에테르:에탄올 (3:1) 2.0 ㎖에 첨가하며 튜브를 볼텍싱시킴으로써 추출하였다. 시료 튜브를 캡핑하고 GH 3.7 회전기가 장착된 베크만 GPKR 원심분리기 중에서 3500 rpm으로 5 ℃에서 10분 동안 원심분리시켰다. 상등액을 투명 튜브로 이동시키고 N₂하에 건조시켰다. 시료를 아세토니트릴:헥산:0.1M 암모늄 아세테이트 (90:6.5:3.5, 부피비) 200 ㎕로 재구성하였다. 이어서, 워터스 델타팩 C18-300Å 칼럼 상에 100 ㎕를 주입하고 유동 속도 1.5 ㎖/분으로 83 % 아세토니트릴:17 % 물 이동상으로 용출하였다. 파장 240, 254 및 420 ㎚에서 흡광도를 기록하였다. 화합물 농도를 공지된 양의 확실한 모 화합물로부터 회수에 대해 보정한 후에 계산하였다. 농도를 혈청 ㎍/㎖ 및 간 ㎍/g으로 계산하였다.

E. 지방단백질 부분획물 콜레스테롤 수준의 HPLC 분리 및 정량화

워터스 파워라인 HPLC 시스템에 부착된 세파로스 6HR 칼럼 (1 x 30 ㎝, Pharmacia) 상에서 VLDL, LDL 및 HDL의 지방단백질 분획물을 분리시켰다. 칼럼 상에 혈청 50 ㎕를 주입하고 포스페이트 완충 염수, pH 7.4로 유동 속도 0.5 ㎖/분으로 용출하였다. 콜레스테롤 시약 (Roche Diagnostics, kit #44334, 물 20 ㎖에 이어 0.9 % 염수 20 ㎖로 희석됨)을 0.2 ㎖/분으로 포스트 칼럼 용출액에 첨가하고 37 ℃에서 5분 동안 결합 PFTE 크라토스 반응 코일 (Applied Biosystems) 중에 인큐베이션시켰다. 500 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 지방단백질 부분획물을 (총 혈청 콜레스테롤) x (각 부분획물에 대한 곡선 아래 면적%)에 의해 정량화하였다.

또한, 화학식 (1)의 화합물은 예를 들면 고무, 플라스틱, 지방, 석유 제품 등과 같이 정상적으로 산화 열화 처리되는 무기 물질 중 화학 항산화 첨가제로서 사용될 수 있다. 일반적으로 보호하고자 하는 물질의 산화 열화를 억제하기에 충분한 농도인 화학식 (1)의 화합물의 예방량을 산화 처리되는 물질과 혼합한다. 화학식 (1)의 화합물의 예방량은 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 1.0 중량%로 변할 것이다.

Claims

하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 입체이성질체.

〈화학식 1〉

상기 식 중, X는

으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

Y는 티오, 옥시 또는 메틸렌기이고,

Z는 수소 또는 -C(O)-(CH₂)_m-Q이며, 여기서 Q는 수소 또는 -COOH이고, m은 정수 1, 2, 3 또는 4이고,

R₁은 C₁-C₆알킬이고,

R₂, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이다.
제1항에 있어서, R₁이 메틸 또는 t-부틸이고, R₂및 R₃이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 t-부틸이고, R₄가 수소 또는 메틸이고, Z가 수소, 아세틸 또는 숙시닐인 화합물.
제1항에 있어서, X는

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제3항에 있어서, Z가 수소, 아세틸 또는 숙시닐이고, R₁이 메틸 또는 t-부틸이고, R₂및 R₃이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 t-부틸이고, R₄가 수소 또는 메틸인 화합물.
제4항에 있어서, Z가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 -C(O)-(CH₂)_m-Q이며, 여기서 Q는 수소 또는 -COOH이고, m은 정수 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
제6항에 있어서, R₁이 메틸 또는 t-부틸이고, R₂및 R₃이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 t-부틸이고, R₄가 수소 또는 메틸인 화합물.
제2항에 있어서, Z가 티오인 화합물.
제2항에 있어서, Z가 옥시인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-, (S)인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)티오]-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸옥틸)티오]-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(7-히드록시-3,7-디메틸옥틸)티오]-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (R)-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-인 화합물.
제1항에 있어서, 페놀, 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[(3,7-디메틸-6-옥테닐)옥시]-, (S)-인 화합물.
항아테롬성동맥경화 유효량의 제1항 기재의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 아테롬성동맥경화증의 진전 억제 방법.
항아테롬성동맥경화 유효량의 제1항 기재의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아테롬성동맥경화증 환자의 치료 방법.
항산화 유효량의 제1항 기재의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 LDL 콜레스테롤의 과산화 억제 방법.
혈장 콜레스테롤 저하량의 제1항 기재의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 혈장 콜레스테롤 수준의 저하 방법.
혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1 억제 유효량의 제1항 기재의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1의 시토킨 유도 발현의 억제 방법.
치료 유효량의 제1항 기재의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 염증성 질병으로 고통받는 환자의 치료 방법.
제25항에 있어서, 염증성 질병이 천식인 방법.
제25항에 있어서, 염증성 질병이 만성 염증인 방법.
제25항에 있어서, 염증성 질병이 류마티스성 관절염인 방법.
제25항에 있어서, 염증성 질병이 자기면역 당뇨병인 방법.
제25항에 있어서, 염증성 질병이 이식 거부증인 방법.
제25항에 있어서, 염증성 질병이 종양 맥관형성증인 방법.
제약학적 활성 물질로서 사용하기 위한 제1항 기재의 화합물.
아테롬성동맥경화증 진전 억제용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 화합물의 용도.
아테롬성동맥경화증 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 화합물의 용도.
LDL 콜레스테롤 과산화 억제용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 화합물의 용도.
혈장 콜레스테롤 수준 저하용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 화합물의 용도.
혈관 세포 유착 분자-1 및(또는) 세포간 유착 분자-1의 시토킨-유도 발현 억제용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 화합물의 용도.
만성 염증성 질병용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 기재의 화합물의 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질병이 천식인 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질병이 만성 염증인 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질병이 류마티스성 관절염인 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질병이 자기면역 당뇨병인 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질병이 이식 거부증인 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질병이 종양 맥관형성증인 용도.