JP2820652B2 - アテローム性動脈硬化症治療に有用な抗酸化活性および脂質低下活性を有するラクトン - Google Patents
アテローム性動脈硬化症治療に有用な抗酸化活性および脂質低下活性を有するラクトンInfo
- Publication number
- JP2820652B2 JP2820652B2 JP7332407A JP33240795A JP2820652B2 JP 2820652 B2 JP2820652 B2 JP 2820652B2 JP 7332407 A JP7332407 A JP 7332407A JP 33240795 A JP33240795 A JP 33240795A JP 2820652 B2 JP2820652 B2 JP 2820652B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- carbon atoms
- lactone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アテローム性動脈
硬化の病変および血管の病変の治療に有用な、式
(I):
硬化の病変および血管の病変の治療に有用な、式
(I):
【0002】
【化14】
【0003】(式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容
しうる塩に関する。さらに詳しくは、アテローム性動脈
硬化ならびに虚血性心臓障害、脳血栓症および末梢の動
脈症のような多くの関連のある血管の病変の原因であ
る、低密度リポタンパク質(LDL)の酸化的修飾を予
防および/または遅らせることができる、式(I)で示
されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩
に関する。
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容
しうる塩に関する。さらに詳しくは、アテローム性動脈
硬化ならびに虚血性心臓障害、脳血栓症および末梢の動
脈症のような多くの関連のある血管の病変の原因であ
る、低密度リポタンパク質(LDL)の酸化的修飾を予
防および/または遅らせることができる、式(I)で示
されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩
に関する。
【0004】また、本発明は、式(IV):
【0005】
【化15】
【0006】(式中、R1、R2およびR3は前記と同
じ)で示されるヒドロキノンから出発して式(VIII):
じ)で示されるヒドロキノンから出発して式(VIII):
【0007】
【化16】
【0008】(式中、R1、R2、R3およびR6は前記と
同じ)で示される3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピランを製造し、式(VIII)で示されるこれらのベンゾ
ピランを5−ブロモペンタン酸アルキルと反応させて式
(II):
同じ)で示される3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピランを製造し、式(VIII)で示されるこれらのベンゾ
ピランを5−ブロモペンタン酸アルキルと反応させて式
(II):
【0009】
【化17】
【0010】(式中、R1、R2、R3、R4、R5および
R6は前記と同じ)で示されるケトンをえ、それを式(I
II):
R6は前記と同じ)で示されるケトンをえ、それを式(I
II):
【0011】
【化18】
【0012】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6お
よびR7は前記と同じ)で示されるアルコールに還元し
て、環化により式(I)で示される所望のラクトンを合
成する、式(I)で示されるラクトンの製造法に関す
る。
よびR7は前記と同じ)で示されるアルコールに還元し
て、環化により式(I)で示される所望のラクトンを合
成する、式(I)で示されるラクトンの製造法に関す
る。
【0013】さらに、本発明は、式(I)で示されるラ
クトンの合成に使用される、式(II):
クトンの合成に使用される、式(II):
【0014】
【化19】
【0015】(式中、R1、R2、R3、R4、R5および
R6は前記と同じ)で示される化合物および式(III):
R6は前記と同じ)で示される化合物および式(III):
【0016】
【化20】
【0017】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6お
よびR7は前記と同じ)で示される化合物に関する。
よびR7は前記と同じ)で示される化合物に関する。
【0018】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アテ
ローム性動脈硬化症は動脈壁の変性の過程を伴い、工業
国における主な死因である虚血性心臓障害(狭心症およ
び心筋梗塞)ならびに脳血栓症などの多くの血管病変の
主な原因を代表している。
ローム性動脈硬化症は動脈壁の変性の過程を伴い、工業
国における主な死因である虚血性心臓障害(狭心症およ
び心筋梗塞)ならびに脳血栓症などの多くの血管病変の
主な原因を代表している。
【0019】広範に広がりかつ重要な前記病変の原因を
理解し、可能な治療的処置を見出すために多くの努力が
実行されてきている。
理解し、可能な治療的処置を見出すために多くの努力が
実行されてきている。
【0020】アテローム性動脈硬化症は、異なる因子お
よび細胞型が様々な方法で関与する複合した病因をもつ
過程を伴う。ロス・アール(Ross R.)はニューイング
ランド・ジャーナル・オブ・メディスン(New Engl.J.M
ed.)、第314巻、488〜495頁、1986年に
おいて、多くの危険因子にさらされることにより引きお
こされる内皮のダメージは、アテロームの発生における
主要な出来事を表わしていると推定し、アメリカン・ジ
ャーナル・オブ・パソロジー(Amer.J.Pathol.)、第1
43巻、987〜1001頁、1993年においてさら
に、高脂血症を特徴づけ、糖尿病の病変をしばしば悪化
させる脂質およびコレステロールが血清中に高濃度で存
在することがそのような内皮のダメージの誘導ならびに
アテローム性プラークの進行および複雑化の重要な原因
であることを発見している。コレステロールおよび低密
度リポタンパク質(LDL)の血漿レベルを低下させるこ
とを狙いとする薬理学的な介入は、シュタインベルク・
ディー(Steinberg D.)がジェイ・エイ・エム・エイ
(J.A.M.A.)、第253巻、2080〜2086頁、1
985年およびアテロスクレロシス(Atherosclerosi
s)、第3巻、283〜301頁、1983年で報告し
たように、動脈の冠状の病変の予防およびアテローム性
プラークの治療に効果的であることが証明されている。
シュタインベルク・ディーがニューイングランド・ジャ
ーナル・オブ・メディスン、第320巻、915〜92
4頁、1989年において報告しているように、LDL
に関連するアテローム形成の危険性は、それらの血漿濃
度だけでなく、それらの質量な特徴にも結びつくように
思われ、血漿におけるまたは動脈壁におけるLDLの構
造および組成の可能な修飾が、事実これらの巨大分子を
よりアテローム形成性、すなわちアテローム性プラーク
の形成をより起こしやすくし、より刺激しやすくしう
る。血漿または動脈壁の内皮の細胞に存在する酸化剤の
作用によりおける酸化過程は、インビボでLDLが受け
うる修飾の中で非常に重要である。エスターバウアー・
エイチ(Esterbauer H.)らがブリト・メド・ブル(Bri
t.Med.Bull.)、第49巻、566〜576頁、199
3年に報告しているように、疫学的調査の結果をえた多
くのインビトロおよびインビボの実験は、前記酸化過程
の機構はアテローム性動脈硬化症の発達において鍵とな
る出来事を表わしているという仮説を支持している。
よび細胞型が様々な方法で関与する複合した病因をもつ
過程を伴う。ロス・アール(Ross R.)はニューイング
ランド・ジャーナル・オブ・メディスン(New Engl.J.M
ed.)、第314巻、488〜495頁、1986年に
おいて、多くの危険因子にさらされることにより引きお
こされる内皮のダメージは、アテロームの発生における
主要な出来事を表わしていると推定し、アメリカン・ジ
ャーナル・オブ・パソロジー(Amer.J.Pathol.)、第1
43巻、987〜1001頁、1993年においてさら
に、高脂血症を特徴づけ、糖尿病の病変をしばしば悪化
させる脂質およびコレステロールが血清中に高濃度で存
在することがそのような内皮のダメージの誘導ならびに
アテローム性プラークの進行および複雑化の重要な原因
であることを発見している。コレステロールおよび低密
度リポタンパク質(LDL)の血漿レベルを低下させるこ
とを狙いとする薬理学的な介入は、シュタインベルク・
ディー(Steinberg D.)がジェイ・エイ・エム・エイ
(J.A.M.A.)、第253巻、2080〜2086頁、1
985年およびアテロスクレロシス(Atherosclerosi
s)、第3巻、283〜301頁、1983年で報告し
たように、動脈の冠状の病変の予防およびアテローム性
プラークの治療に効果的であることが証明されている。
シュタインベルク・ディーがニューイングランド・ジャ
ーナル・オブ・メディスン、第320巻、915〜92
4頁、1989年において報告しているように、LDL
に関連するアテローム形成の危険性は、それらの血漿濃
度だけでなく、それらの質量な特徴にも結びつくように
思われ、血漿におけるまたは動脈壁におけるLDLの構
造および組成の可能な修飾が、事実これらの巨大分子を
よりアテローム形成性、すなわちアテローム性プラーク
の形成をより起こしやすくし、より刺激しやすくしう
る。血漿または動脈壁の内皮の細胞に存在する酸化剤の
作用によりおける酸化過程は、インビボでLDLが受け
うる修飾の中で非常に重要である。エスターバウアー・
エイチ(Esterbauer H.)らがブリト・メド・ブル(Bri
t.Med.Bull.)、第49巻、566〜576頁、199
3年に報告しているように、疫学的調査の結果をえた多
くのインビトロおよびインビボの実験は、前記酸化過程
の機構はアテローム性動脈硬化症の発達において鍵とな
る出来事を表わしているという仮説を支持している。
【0021】実際にシュタインベルク・ディーは、ニュ
ーイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第3
20巻、915〜924頁、1989年において、進行
したアテローム性動脈硬化症の患者のアテローム病巣
に、酸化された低密度リポタンパク質であるOX−LD
Lおよび抗OX−LDL抗体が存在することを示してい
る。さらに、ウィザム・ジェイ・エル(Witzum J.L.)
およびシュタインベルク・ディーにより、ジャーナル・
オブ・クリニカル・インベスティゲーション(J.Clin.I
nvest.)、第88巻、1785〜1792頁、1991
年において、OX−LDLは内皮細胞に対し毒性を有
し、単球およびリンパ球に対する炎症誘導活性(pro-in
flammatory activity)とマクロファージおよび泡沫細
胞の形成を伴う平滑筋細胞による取込みに対する増加し
た感受性を示すことが報告されている。ロス・アールが
ネイチャー(Nature)、第362巻、801〜809
頁、1993年に報告しているように、そのような特性
はアテローム病巣の形成および進行の過程において重要
な役割を持ちうる。
ーイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第3
20巻、915〜924頁、1989年において、進行
したアテローム性動脈硬化症の患者のアテローム病巣
に、酸化された低密度リポタンパク質であるOX−LD
Lおよび抗OX−LDL抗体が存在することを示してい
る。さらに、ウィザム・ジェイ・エル(Witzum J.L.)
およびシュタインベルク・ディーにより、ジャーナル・
オブ・クリニカル・インベスティゲーション(J.Clin.I
nvest.)、第88巻、1785〜1792頁、1991
年において、OX−LDLは内皮細胞に対し毒性を有
し、単球およびリンパ球に対する炎症誘導活性(pro-in
flammatory activity)とマクロファージおよび泡沫細
胞の形成を伴う平滑筋細胞による取込みに対する増加し
た感受性を示すことが報告されている。ロス・アールが
ネイチャー(Nature)、第362巻、801〜809
頁、1993年に報告しているように、そのような特性
はアテローム病巣の形成および進行の過程において重要
な役割を持ちうる。
【0022】LDLはコレステロールだけではなく、ト
コフェロール、カロチン、リコペンおよびユビキノール
−10のような多くの内生の抗酸化剤の存在により過酸
化から保護されているが、過酸化に対し高い感受性を有
するポリ不飽和脂肪酸(略してPUFA)にも富む粒子
である。
コフェロール、カロチン、リコペンおよびユビキノール
−10のような多くの内生の抗酸化剤の存在により過酸
化から保護されているが、過酸化に対し高い感受性を有
するポリ不飽和脂肪酸(略してPUFA)にも富む粒子
である。
【0023】LDLの酸化は、PUFAを脂質のヒドロ
ペルオキシドにすばやく変えることができる遊離基によ
って導かれる脂質の過酸化の連鎖反応である(伝播期
(propagation period))。
ペルオキシドにすばやく変えることができる遊離基によ
って導かれる脂質の過酸化の連鎖反応である(伝播期
(propagation period))。
【0024】内生の抗酸化剤は、過酸化遊離基(peroxy
lic radicals)の有効な捕捉(scavenging)により伝播
の連鎖に作用(challenge)し、内生の抗酸化剤が使い
尽くされるときのみ脂質のヒドロペルオキシド濃度は上
昇する(潜伏期(latency period))。
lic radicals)の有効な捕捉(scavenging)により伝播
の連鎖に作用(challenge)し、内生の抗酸化剤が使い
尽くされるときのみ脂質のヒドロペルオキシド濃度は上
昇する(潜伏期(latency period))。
【0025】酸化の過程において、ヒドロペルオキシ
ド、主にマロンジアルデヒド(MDA)および4−ヒドロ
キシノネナール(4-hydroxynonenal)の分解に由来する
モノ不飽和アルデヒド(monounsaturated aldehydes)
とともに生成する酸素の反応性種(reactive species)
は、主なLDLアポタンパク質であるB−100アポリ
ポタンパク質(アポ(apo)B-100)の一次構造に重大な
変化をもたらす。バンデリセ・エル(Vanderyse L.)ら
がアテロスクレロシス、第97巻、187〜199頁、
1992年に報告しているように、マクロファージによ
りLDL吸収を補助することによりそのような修飾が、
コレステロールのエステルの細胞内蓄積およびのちのア
テローム性プラークの発達をともなう泡沫細胞の形成を
引きおこす。
ド、主にマロンジアルデヒド(MDA)および4−ヒドロ
キシノネナール(4-hydroxynonenal)の分解に由来する
モノ不飽和アルデヒド(monounsaturated aldehydes)
とともに生成する酸素の反応性種(reactive species)
は、主なLDLアポタンパク質であるB−100アポリ
ポタンパク質(アポ(apo)B-100)の一次構造に重大な
変化をもたらす。バンデリセ・エル(Vanderyse L.)ら
がアテロスクレロシス、第97巻、187〜199頁、
1992年に報告しているように、マクロファージによ
りLDL吸収を補助することによりそのような修飾が、
コレステロールのエステルの細胞内蓄積およびのちのア
テローム性プラークの発達をともなう泡沫細胞の形成を
引きおこす。
【0026】シュタインベルク・ディーらはプロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
ザ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイ
ツ・オブ・アメリカ(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)、第8
4巻、7725〜7729頁、1987年において、L
DLに対して抗酸化作用をもつ化合物が、抗アテローム
性動脈硬化剤(anti-atherosclerotic drugs)としてど
のように役割をはたすことができるのかを示している。
抗酸化作用をもつ物質による処置の有効性は、インビト
ロ、動物モデルおよびインビボでのビタミンEの使用に
限定された観察結果にもとづいている。エスタバウァー
・エイチらがアメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・ニュートリション(Amer.J.Clin.Nutr.)、第53
巻、314S〜321S、1991年において報告して
いるように、実際にLDLのアテローム形成の可能性
(atherogenic potentialities)は、たとえばプロブコ
ール(probucol)またはビタミンEのような抗酸化剤の
存在下でLDLがインキュベートされたときにインビト
ロで著しく低下する。
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
ザ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイ
ツ・オブ・アメリカ(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)、第8
4巻、7725〜7729頁、1987年において、L
DLに対して抗酸化作用をもつ化合物が、抗アテローム
性動脈硬化剤(anti-atherosclerotic drugs)としてど
のように役割をはたすことができるのかを示している。
抗酸化作用をもつ物質による処置の有効性は、インビト
ロ、動物モデルおよびインビボでのビタミンEの使用に
限定された観察結果にもとづいている。エスタバウァー
・エイチらがアメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・ニュートリション(Amer.J.Clin.Nutr.)、第53
巻、314S〜321S、1991年において報告して
いるように、実際にLDLのアテローム形成の可能性
(atherogenic potentialities)は、たとえばプロブコ
ール(probucol)またはビタミンEのような抗酸化剤の
存在下でLDLがインキュベートされたときにインビト
ロで著しく低下する。
【0027】キタ・ティー(Kita T.)らがプロシーデ
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
ザ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイ
ツ・オブ・アメリカ、第84巻、5928〜5931
頁、1987年に報告しているように、家族性高コレス
テロール血症を患い、LDLレベルの高いワタナベウサ
ギ(Watanabe rabbit)により行なった研究は、たとえ
プロブコールがLDLの血漿レベルを実質的に変更しな
くても、プロブコールによる処置がアテローム病巣を低
減させることを示した。
ィングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
ザ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイ
ツ・オブ・アメリカ、第84巻、5928〜5931
頁、1987年に報告しているように、家族性高コレス
テロール血症を患い、LDLレベルの高いワタナベウサ
ギ(Watanabe rabbit)により行なった研究は、たとえ
プロブコールがLDLの血漿レベルを実質的に変更しな
くても、プロブコールによる処置がアテローム病巣を低
減させることを示した。
【0028】リム・イー・ビー(Rimm E.B.)らがニュ
ーイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第3
28巻、1450〜1456頁、1993年およびスタ
ンパー・エム・ジェイら(Stampfer M.J.)らがニュー
イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第32
8巻、1444〜1449頁、1993年に報告したよ
うに、大規模な展望研究(perspective study)は、男
性と女性の両方において大量のビタミンEを摂取するこ
とと血管病変の危険性を低下させることとの関係を示
す。現在、アテローム性動脈硬化症の重要な付随原因
(concause)である、家族性ヘテロ接合高コレステロー
ル血症、合併型家族性高脂血症、dis−β−リポタン
パク質血症、家族性高トリグリセリド血症および多遺伝
性高コレステロール血症などの脂肪代謝の異常(disord
er)の治療は、フィブラート(fibrates)(たとえばゲ
ムフィブロジル(Gemfibrozil))、ニコチン酸、胆汁
酸を結合(sequester)する樹脂およびヒドロキシメチ
ルグルタリルCoA(HMGCoA)レダクターゼの阻害剤の
ような脂質低下活性をもつ薬剤の使用にもとづくもので
ある。これらの薬剤の代謝効果は、つぎに示す2つの機
構を通じてコレステロール(LDL)およびトリグリセリ
ド(VLDL-LDL)の一部の血漿濃度を低下させることであ
る。すなわち、LDLの媒介レセプターの除去(mediat
ed receptor-removal)の増大、またはVLDL−LD
Lの合成の低下である。ベテリッジ・ディー・ジェイ
(Betteridge D.J.)がカレント・オピニオン・イン・
リピドロジー(Current Opinion in Lipidology)、第
4巻、49〜55頁、1993年に報告しているよう
に、トリグリセリドの血漿濃度はニコチン酸およびフィ
ブラートによる治療によりもっとも影響されるが、一般
的に血漿中のLDL濃度は、スタチン(statins)とと
もに胆汁酸を結合する樹脂、HMGCoAレダクターゼ
の阻害剤によりもっともよく低下する。したがって、前
記の考えにもとづき脂質低下活性および抗酸化活性の両
方をもつ分子により、リポタンパク質代謝(lipoprotei
c metabolism)異常の治療およびアテローム性動脈硬化
症の予防において、重要な治療上の発展が示されると考
えることは合理的である。
ーイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第3
28巻、1450〜1456頁、1993年およびスタ
ンパー・エム・ジェイら(Stampfer M.J.)らがニュー
イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第32
8巻、1444〜1449頁、1993年に報告したよ
うに、大規模な展望研究(perspective study)は、男
性と女性の両方において大量のビタミンEを摂取するこ
とと血管病変の危険性を低下させることとの関係を示
す。現在、アテローム性動脈硬化症の重要な付随原因
(concause)である、家族性ヘテロ接合高コレステロー
ル血症、合併型家族性高脂血症、dis−β−リポタン
パク質血症、家族性高トリグリセリド血症および多遺伝
性高コレステロール血症などの脂肪代謝の異常(disord
er)の治療は、フィブラート(fibrates)(たとえばゲ
ムフィブロジル(Gemfibrozil))、ニコチン酸、胆汁
酸を結合(sequester)する樹脂およびヒドロキシメチ
ルグルタリルCoA(HMGCoA)レダクターゼの阻害剤の
ような脂質低下活性をもつ薬剤の使用にもとづくもので
ある。これらの薬剤の代謝効果は、つぎに示す2つの機
構を通じてコレステロール(LDL)およびトリグリセリ
ド(VLDL-LDL)の一部の血漿濃度を低下させることであ
る。すなわち、LDLの媒介レセプターの除去(mediat
ed receptor-removal)の増大、またはVLDL−LD
Lの合成の低下である。ベテリッジ・ディー・ジェイ
(Betteridge D.J.)がカレント・オピニオン・イン・
リピドロジー(Current Opinion in Lipidology)、第
4巻、49〜55頁、1993年に報告しているよう
に、トリグリセリドの血漿濃度はニコチン酸およびフィ
ブラートによる治療によりもっとも影響されるが、一般
的に血漿中のLDL濃度は、スタチン(statins)とと
もに胆汁酸を結合する樹脂、HMGCoAレダクターゼ
の阻害剤によりもっともよく低下する。したがって、前
記の考えにもとづき脂質低下活性および抗酸化活性の両
方をもつ分子により、リポタンパク質代謝(lipoprotei
c metabolism)異常の治療およびアテローム性動脈硬化
症の予防において、重要な治療上の発展が示されると考
えることは合理的である。
【0029】本発明の対象である誘導体は、抗酸化特性
および脂質低下特性を与えられており、とくにLDLの
酸化的修飾を予防および/または遅延する能力を示す。
すなわちこれらの誘導体は、過酸化遊離基(peroxylic
radicals)の効果的な捕捉により、脂質の過酸化の伝播
(propagation)の連鎖と競合する。
および脂質低下特性を与えられており、とくにLDLの
酸化的修飾を予防および/または遅延する能力を示す。
すなわちこれらの誘導体は、過酸化遊離基(peroxylic
radicals)の効果的な捕捉により、脂質の過酸化の伝播
(propagation)の連鎖と競合する。
【0030】低密度リポタンパク質(LDL)の酸化的修
飾は、すでにわかっているように、アテローム性動脈硬
化症の病理発生の鍵となる出来事を表わしている。その
ため、本発明の目的である誘導体はアテローム性動脈硬
化症の治療および虚血性心臓障害(狭心症および心筋梗
塞)、脳血栓症、末梢の動脈症(periferal atheriopat
hies)などの多くの血管病変の予防において有効な治療
上の用途を見出すことができる。
飾は、すでにわかっているように、アテローム性動脈硬
化症の病理発生の鍵となる出来事を表わしている。その
ため、本発明の目的である誘導体はアテローム性動脈硬
化症の治療および虚血性心臓障害(狭心症および心筋梗
塞)、脳血栓症、末梢の動脈症(periferal atheriopat
hies)などの多くの血管病変の予防において有効な治療
上の用途を見出すことができる。
【0031】
【課題を解決するための手段】本発明は、アテローム性
動脈硬化の病変および血管の病変の治療に有用な、式
(I):
動脈硬化の病変および血管の病変の治療に有用な、式
(I):
【0032】
【化21】
【0033】(式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容
しうる塩に関する。
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示されるラクトンおよびそれらの薬理学的に許容
しうる塩に関する。
【0034】前記のラクトンにおいて、式(I)で示さ
れるラクトンが式(I)(式中、R1、R2およびR3は
メチル基を表わし、R4、R5およびR7は、独立して水
素原子またはメチル基を表わし、R6はメチル基または
エチル基を表わす)で示されるラクトンであるばあい、
薬理学的に許容しうる塩がアラニン、リジン、アルギニ
ン、アスパラギン、グリシンおよびトロメタモルの塩か
ら選択されることを特徴とするばあい、式(I)で示さ
れるラクトンが6,6,9,13,15,16−ヘキサ
メチル−14−ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ
[10.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリ
エン−7−オンであるばあい、式(I)で示されるラク
トンが9−エチル−14−ヒドロキシ−6,6,13,
15,16−ペンタメチル−2,8−ジオキサビシクロ
[10.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリ
エン−7−オンであるばあい、式(I)で示されるラク
トンが14−ヒドロキシ−9,13,15,16−テト
ラメチル−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]
ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オンで
あるばあい、式(I)で示されるラクトンが9−エチル
−14−ヒドロキシ−13,15,16−トリメチル−
2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]ヘキサデカ
−12,14,16−トリエン−7−オンであるばあ
い、ならびに式(I)で示されるラクトンが9−エチル
−6,6,9,13,15,16−ヘキサメチル−14
−ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.
0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オ
ンであるばあいが好ましい。
れるラクトンが式(I)(式中、R1、R2およびR3は
メチル基を表わし、R4、R5およびR7は、独立して水
素原子またはメチル基を表わし、R6はメチル基または
エチル基を表わす)で示されるラクトンであるばあい、
薬理学的に許容しうる塩がアラニン、リジン、アルギニ
ン、アスパラギン、グリシンおよびトロメタモルの塩か
ら選択されることを特徴とするばあい、式(I)で示さ
れるラクトンが6,6,9,13,15,16−ヘキサ
メチル−14−ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ
[10.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリ
エン−7−オンであるばあい、式(I)で示されるラク
トンが9−エチル−14−ヒドロキシ−6,6,13,
15,16−ペンタメチル−2,8−ジオキサビシクロ
[10.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリ
エン−7−オンであるばあい、式(I)で示されるラク
トンが14−ヒドロキシ−9,13,15,16−テト
ラメチル−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]
ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オンで
あるばあい、式(I)で示されるラクトンが9−エチル
−14−ヒドロキシ−13,15,16−トリメチル−
2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]ヘキサデカ
−12,14,16−トリエン−7−オンであるばあ
い、ならびに式(I)で示されるラクトンが9−エチル
−6,6,9,13,15,16−ヘキサメチル−14
−ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.
0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オ
ンであるばあいが好ましい。
【0035】さらに、本発明は、式(I):
【0036】
【化22】
【0037】(式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示されるラクトンの製造法であって、(a)式
(IV):
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示されるラクトンの製造法であって、(a)式
(IV):
【0038】
【化23】
【0039】(式中、R1、R2およびR3は炭素数1〜
3のアルキル基を表わす)で示されるヒドロキノンを、
該ヒドロキノン1モル当量に対して、式(V):
3のアルキル基を表わす)で示されるヒドロキノンを、
該ヒドロキノン1モル当量に対して、式(V):
【0040】
【化24】
【0041】(式中、R6は炭素数1〜3のアルキル基
を表わす)で示されるアルキルビニルケトン2〜3モル
当量と、オルトギ酸トリメチル1.2〜1.4モル当量
の存在下、触媒量の濃硫酸と炭素数1〜3のアルコール
中、不活性ガス雰囲気下、室温で16〜24時間、反応
させること、(b)結果としてえられた式(VI):
を表わす)で示されるアルキルビニルケトン2〜3モル
当量と、オルトギ酸トリメチル1.2〜1.4モル当量
の存在下、触媒量の濃硫酸と炭素数1〜3のアルコール
中、不活性ガス雰囲気下、室温で16〜24時間、反応
させること、(b)結果としてえられた式(VI):
【0042】
【化25】
【0043】(式中、R1、R2、R3およびR6は前記と
同じ)で示される3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピランを、該ベンゾピラン1モル当量に対して、無水酢
酸4〜6モル当量と、塩基性有機溶媒中、20〜30℃
の温度で30分間〜24時間、反応させること、(c)
1:1〜5:1の割合のアセトン−水混合物中、40〜
60℃の温度で2〜8時間、濃塩酸で処理して式(VI
I):
同じ)で示される3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾ
ピランを、該ベンゾピラン1モル当量に対して、無水酢
酸4〜6モル当量と、塩基性有機溶媒中、20〜30℃
の温度で30分間〜24時間、反応させること、(c)
1:1〜5:1の割合のアセトン−水混合物中、40〜
60℃の温度で2〜8時間、濃塩酸で処理して式(VI
I):
【0044】
【化26】
【0045】(式中、R1、R2、R3およびR6は前記と
同じ)で示される結果としてえられるエステルの2位の
ヒドロキシル基を選択的に脱保護化すること、(d)結
果としてえられた式(VIII):
同じ)で示される結果としてえられるエステルの2位の
ヒドロキシル基を選択的に脱保護化すること、(d)結
果としてえられた式(VIII):
【0046】
【化27】
【0047】(式中、R1、R2、R3およびR6は前記と
同じ)で示される化合物を、該化合物1モル当量に対し
て、水素化ナトリウム1〜2モル当量および式(IX):
同じ)で示される化合物を、該化合物1モル当量に対し
て、水素化ナトリウム1〜2モル当量および式(IX):
【0048】
【化28】
【0049】(式中、R4およびR5は独立して水素原子
または炭素数1〜3のアルキル基を表わし、Alkは炭
素数1〜6のアルキル基を表わす)で示される5−ブロ
モペンタン酸アルキル1〜2モル当量と、不活性ガス雰
囲気下、芳香族炭化水素と極性溶媒との混合物より調製
された溶媒中、60〜70℃の温度で2〜24時間、反
応させること、(e)結果としてえられた式(X):
または炭素数1〜3のアルキル基を表わし、Alkは炭
素数1〜6のアルキル基を表わす)で示される5−ブロ
モペンタン酸アルキル1〜2モル当量と、不活性ガス雰
囲気下、芳香族炭化水素と極性溶媒との混合物より調製
された溶媒中、60〜70℃の温度で2〜24時間、反
応させること、(e)結果としてえられた式(X):
【0050】
【化29】
【0051】(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6お
よびAlkは前記と同じ)で示される化合物を水酸化ナ
トリウムおよび水酸化カリウムよりなる群から選択され
た無機塩基で、炭素数1〜3のアルコール中、20℃〜
反応混合物の沸点の間の温度で2〜24時間、処理して
加水分解すること、(f)結果としてえられた式(I
I):
よびAlkは前記と同じ)で示される化合物を水酸化ナ
トリウムおよび水酸化カリウムよりなる群から選択され
た無機塩基で、炭素数1〜3のアルコール中、20℃〜
反応混合物の沸点の間の温度で2〜24時間、処理して
加水分解すること、(f)結果としてえられた式(I
I):
【0052】
【化30】
【0053】(式中、R1、R2、R3、R4、R5および
R6は前記と同じ)で示される化合物を、該化合物1モ
ル当量に対して、水素化ホウ素ナトリウム5〜12モル
当量で、炭素数1〜3のアルコール中、25〜50℃の
温度で10分間〜6時間、処理することにより還元し
て、式(III):
R6は前記と同じ)で示される化合物を、該化合物1モ
ル当量に対して、水素化ホウ素ナトリウム5〜12モル
当量で、炭素数1〜3のアルコール中、25〜50℃の
温度で10分間〜6時間、処理することにより還元し
て、式(III):
【0054】
【化31】
【0055】(式中、R7は水素原子を表わし、R1、R
2、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ)で示される
化合物をえる、または、(g)式(II)(式中、R1、
R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ)で示され
る化合物を、グリニャール試薬と、無水エーテル性溶媒
中20℃〜反応混合物の沸点の間の温度で、1〜3時
間、反応させ、ついで反応混合物を塩酸水溶液で処置し
て式(III)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6お
よびR7は前記と同じ)で示される化合物をえること、
および、アセトニトリル中の式(III)(式中、R1、R
2、R3、R4、R5、R6およびR7は前記と同じ)で示さ
れる化合物を、2,2´−ジピリジルジスルフィド2〜
2.2モル当量およびトリフェニルホスフィン2〜2.
2モル当量を用い、続いて過塩素酸銀水和物2〜3モル
当量を用いて、芳香族炭化水素中、12〜24時間、2
5℃〜反応混合物の沸点の間の温度で環化すること、か
らなる前記ラクトンの製造法に関する。
2、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ)で示される
化合物をえる、または、(g)式(II)(式中、R1、
R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ)で示され
る化合物を、グリニャール試薬と、無水エーテル性溶媒
中20℃〜反応混合物の沸点の間の温度で、1〜3時
間、反応させ、ついで反応混合物を塩酸水溶液で処置し
て式(III)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6お
よびR7は前記と同じ)で示される化合物をえること、
および、アセトニトリル中の式(III)(式中、R1、R
2、R3、R4、R5、R6およびR7は前記と同じ)で示さ
れる化合物を、2,2´−ジピリジルジスルフィド2〜
2.2モル当量およびトリフェニルホスフィン2〜2.
2モル当量を用い、続いて過塩素酸銀水和物2〜3モル
当量を用いて、芳香族炭化水素中、12〜24時間、2
5℃〜反応混合物の沸点の間の温度で環化すること、か
らなる前記ラクトンの製造法に関する。
【0056】また、本発明は式(I)で示されるラクト
ンの合成における中間体である、式(II):
ンの合成における中間体である、式(II):
【0057】
【化32】
【0058】(式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数
1〜3のアルキル基を表わし、R4およびR5は独立して
水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で
示される化合物に関する。
1〜3のアルキル基を表わし、R4およびR5は独立して
水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で
示される化合物に関する。
【0059】前記化合物(II)において、式(II)で示
される化合物が2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキ
シ−2−(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチ
ルフェノキシ]ペンタン酸であるばあい、式(II)で示
される化合物が2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキ
シ−2−(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメ
チルフェノキシ]ペンタン酸であるばあい、式(II)で
示される化合物が5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オ
キソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペ
ンタン酸であるばあい、ならびに式(II)で示される化
合物が5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
であるばあいが好ましい。ついで、本発明は式(I)で
示されるラクトンの合成における中間体である、式(II
I):
される化合物が2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキ
シ−2−(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチ
ルフェノキシ]ペンタン酸であるばあい、式(II)で示
される化合物が2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキ
シ−2−(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメ
チルフェノキシ]ペンタン酸であるばあい、式(II)で
示される化合物が5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オ
キソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペ
ンタン酸であるばあい、ならびに式(II)で示される化
合物が5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
であるばあいが好ましい。ついで、本発明は式(I)で
示されるラクトンの合成における中間体である、式(II
I):
【0060】
【化33】
【0061】(式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示される化合物に関する。前記化合物(III)に
おいて、式(III)で示される化合物が2,2−ジメチ
ル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
であるばあい、式(III)で示される化合物が2,2−
ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキ
シペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペ
ンタン酸であるばあい、式(III)で示される化合物が
5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチル)
−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸であ
るばあい、式(III)で示される化合物が5−[4−ヒ
ドロキシ−2−(3−ヒドロキシペンチル)−3,5,
6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸であるばあい、
ならびに式(III)で示される化合物が2,2−ジメチ
ル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3
−メチルペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸であるばあいが好ましい。
1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR7は独
立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表わ
す)で示される化合物に関する。前記化合物(III)に
おいて、式(III)で示される化合物が2,2−ジメチ
ル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
であるばあい、式(III)で示される化合物が2,2−
ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキ
シペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペ
ンタン酸であるばあい、式(III)で示される化合物が
5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチル)
−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸であ
るばあい、式(III)で示される化合物が5−[4−ヒ
ドロキシ−2−(3−ヒドロキシペンチル)−3,5,
6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸であるばあい、
ならびに式(III)で示される化合物が2,2−ジメチ
ル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−3
−メチルペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸であるばあいが好ましい。
【0062】
【発明の実施の形態】式(I)、(II)および(III)
で示される化合物において、R1、R2、R3およびR6は
炭素数1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR
7は独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基
を表わす。本発明の達成において好ましい化合物では、
R1、R2およびR3はメチル基を表わし、R4、R5およ
びR7は独立して水素原子またはメチル基を表わし、R6
はメチル基またはエチル基を表わす。式(I)で示され
るラクトンならびに式(II)および式(III)で示され
る対応中間体は以下のスキーム1に示す工程によってえ
られる。
で示される化合物において、R1、R2、R3およびR6は
炭素数1〜3のアルキル基を表わし、R4、R5およびR
7は独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基
を表わす。本発明の達成において好ましい化合物では、
R1、R2およびR3はメチル基を表わし、R4、R5およ
びR7は独立して水素原子またはメチル基を表わし、R6
はメチル基またはエチル基を表わす。式(I)で示され
るラクトンならびに式(II)および式(III)で示され
る対応中間体は以下のスキーム1に示す工程によってえ
られる。
【0063】
【化34】
【0064】式(VI)で示される3,4−ジヒドロ−2
H−1−ベンゾピランは、炭素数1〜3のアルコール
中、不活性ガス雰囲気下、−5〜0℃の温度で、式(I
V)で示されるヒドロキノンを、前記ヒドロキノン1モ
ル当量に対して、式(V)で示されるアルキルビニルケ
トン2〜3モル当量とオルトギ酸トリメチルエステル
1.2〜1.4モル当量および濃硫酸の触媒量(cataly
tic amounts)の存在下、反応させ、前記反応を室温で
16〜24時間続けることによりえられる。式(VI)で
示される生成物は、前記溶媒の蒸発および続きうる溶媒
またはアルコール、エーテルおよび炭化水素からなる有
機溶媒混合物からの結晶化によりえられる。シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製され、低温下、二重層
(double layer)において結晶化されうる、式(VII)
で示されるエステルは、式(VI)で示される生成物を、
前記生成物1モル当量に対して、無水酢酸4〜6モル当
量でピリジンのような塩基性有機溶媒中、20〜30℃
の温度で30分間〜24時間、好ましくは1〜24時間
処理することによりえられる。式(VII)で示されるエ
ステルのピラン環の2位のヒドロキシル基の選択的脱保
護(selective deprotection)は、1:1〜5:1、好
ましくは1.25:1の割合のアセトン/水混合物中、
濃塩酸を40〜60℃の温度で、2〜8時間かけて添加
することにより達成される。式(VIII)で示される化合
物は、有機溶媒の混合物、好ましくはアセトン/水の混
合物からの低温での結晶化により回収される。式(X)
で示される生成物は、式(VIII)で示される生成物を、
前記生成物1モル当量に対して、水素化ナトリウム1〜
2モル当量および式(IX)で示される5−ブロモペンタ
ン酸アルキル1〜2モル当量と不活性ガス雰囲気下、芳
香族炭化水素の混合物、好ましくはベンゼンまたはトル
エンと極性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドとの
混合物よりなる溶媒中、60〜70℃の温度で2〜24
時間反応させることによりえられる。前記生成物はシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製され回収される。
式(X)で示される生成物は、水酸化カリウムおよび水
酸化ナトリウムから選択される無機塩基を用いる、炭素
数1〜3のアルコール中、20℃から反応混合物の沸点
の間の温度での2〜24時間アルカリ性加水分解(alka
line hydrolysis)に供され、式(II)で示される化合
物がえられる。式(III)(式中、R7が水素原子を表わ
す)で示される化合物は、式(II)で示される化合物を
水素化ホウ素ナトリウム5〜12モル当量を用い、炭素
数1〜3のアルコール中、25〜50℃の温度で10分
〜6時間還元することによりえられる。生成物は、適当
な有機溶媒を用いた抽出および前記溶媒の蒸発また引き
続く直鎖または環式炭化水素と塩素化有機溶媒(organi
c chlorinated solvents)の混合物からの結晶化により
回収される。式(III)(式中、R7が炭素数1〜3のア
ルキル基を表わす)で示される化合物は、式(II)で示
される化合物をグリニャール試薬と、20℃から反応混
合物の沸点の間の温度で、無水エーテル性溶媒、好まし
くは無水エチルエーテル中で1〜3時間反応させること
により合成される。塩酸水溶液を用いて酸性化(acidif
y)したのち、エーテル性溶液を分離し、未精製の生成
物は溶媒の蒸発により単離され、適当な有機溶媒混合物
を用いてシリカゲルを用いてろ過することにより精製さ
れる。式(I)で示されるラクトンは、始めに式(II
I)で示される化合物を有機溶媒、好ましくはアセトニ
トリル中、前記ラクトン1モル当量に対して、2,2´
−ジピリジルジスルフィド2〜2.2モル当量およびト
リフェニルホスフィン2〜2.2モル当量と反応させ、
ついで芳香族炭化水素、好ましくはp−キシレン中で過
塩素酸銀水和物(silver perchlorate hydrate)2〜3
モル当量と反応させて式(III)で示される化合物を環
化することによりえられる。25℃から反応混合物の沸
点の間の温度で12〜24時間後、式(I)で示される
ラクトンは溶媒の蒸発および適当な溶媒を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによるろ過により回収され、要
すれば、続いて結晶化により精製される。式(I)で示
されるラクトンの薬理学的に許容される塩は、炭素数1
〜6のアルコール、環式または非環式エーテルおよびそ
れらの混合物から選択される溶媒に溶解した適当な塩基
の等モル量またはわずかに過剰量(前記ラクトン1モル
当量に対して1.1〜1.2モル当量)を、同じ溶媒混
合物に溶解した式(I)で示されるラクトンと0℃から
室温の間の温度で低温混合(cold mixing)し、沈殿し
た塩をろ過することによりえられる。
H−1−ベンゾピランは、炭素数1〜3のアルコール
中、不活性ガス雰囲気下、−5〜0℃の温度で、式(I
V)で示されるヒドロキノンを、前記ヒドロキノン1モ
ル当量に対して、式(V)で示されるアルキルビニルケ
トン2〜3モル当量とオルトギ酸トリメチルエステル
1.2〜1.4モル当量および濃硫酸の触媒量(cataly
tic amounts)の存在下、反応させ、前記反応を室温で
16〜24時間続けることによりえられる。式(VI)で
示される生成物は、前記溶媒の蒸発および続きうる溶媒
またはアルコール、エーテルおよび炭化水素からなる有
機溶媒混合物からの結晶化によりえられる。シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製され、低温下、二重層
(double layer)において結晶化されうる、式(VII)
で示されるエステルは、式(VI)で示される生成物を、
前記生成物1モル当量に対して、無水酢酸4〜6モル当
量でピリジンのような塩基性有機溶媒中、20〜30℃
の温度で30分間〜24時間、好ましくは1〜24時間
処理することによりえられる。式(VII)で示されるエ
ステルのピラン環の2位のヒドロキシル基の選択的脱保
護(selective deprotection)は、1:1〜5:1、好
ましくは1.25:1の割合のアセトン/水混合物中、
濃塩酸を40〜60℃の温度で、2〜8時間かけて添加
することにより達成される。式(VIII)で示される化合
物は、有機溶媒の混合物、好ましくはアセトン/水の混
合物からの低温での結晶化により回収される。式(X)
で示される生成物は、式(VIII)で示される生成物を、
前記生成物1モル当量に対して、水素化ナトリウム1〜
2モル当量および式(IX)で示される5−ブロモペンタ
ン酸アルキル1〜2モル当量と不活性ガス雰囲気下、芳
香族炭化水素の混合物、好ましくはベンゼンまたはトル
エンと極性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドとの
混合物よりなる溶媒中、60〜70℃の温度で2〜24
時間反応させることによりえられる。前記生成物はシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製され回収される。
式(X)で示される生成物は、水酸化カリウムおよび水
酸化ナトリウムから選択される無機塩基を用いる、炭素
数1〜3のアルコール中、20℃から反応混合物の沸点
の間の温度での2〜24時間アルカリ性加水分解(alka
line hydrolysis)に供され、式(II)で示される化合
物がえられる。式(III)(式中、R7が水素原子を表わ
す)で示される化合物は、式(II)で示される化合物を
水素化ホウ素ナトリウム5〜12モル当量を用い、炭素
数1〜3のアルコール中、25〜50℃の温度で10分
〜6時間還元することによりえられる。生成物は、適当
な有機溶媒を用いた抽出および前記溶媒の蒸発また引き
続く直鎖または環式炭化水素と塩素化有機溶媒(organi
c chlorinated solvents)の混合物からの結晶化により
回収される。式(III)(式中、R7が炭素数1〜3のア
ルキル基を表わす)で示される化合物は、式(II)で示
される化合物をグリニャール試薬と、20℃から反応混
合物の沸点の間の温度で、無水エーテル性溶媒、好まし
くは無水エチルエーテル中で1〜3時間反応させること
により合成される。塩酸水溶液を用いて酸性化(acidif
y)したのち、エーテル性溶液を分離し、未精製の生成
物は溶媒の蒸発により単離され、適当な有機溶媒混合物
を用いてシリカゲルを用いてろ過することにより精製さ
れる。式(I)で示されるラクトンは、始めに式(II
I)で示される化合物を有機溶媒、好ましくはアセトニ
トリル中、前記ラクトン1モル当量に対して、2,2´
−ジピリジルジスルフィド2〜2.2モル当量およびト
リフェニルホスフィン2〜2.2モル当量と反応させ、
ついで芳香族炭化水素、好ましくはp−キシレン中で過
塩素酸銀水和物(silver perchlorate hydrate)2〜3
モル当量と反応させて式(III)で示される化合物を環
化することによりえられる。25℃から反応混合物の沸
点の間の温度で12〜24時間後、式(I)で示される
ラクトンは溶媒の蒸発および適当な溶媒を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによるろ過により回収され、要
すれば、続いて結晶化により精製される。式(I)で示
されるラクトンの薬理学的に許容される塩は、炭素数1
〜6のアルコール、環式または非環式エーテルおよびそ
れらの混合物から選択される溶媒に溶解した適当な塩基
の等モル量またはわずかに過剰量(前記ラクトン1モル
当量に対して1.1〜1.2モル当量)を、同じ溶媒混
合物に溶解した式(I)で示されるラクトンと0℃から
室温の間の温度で低温混合(cold mixing)し、沈殿し
た塩をろ過することによりえられる。
【0065】本発明の達成においては、アミノ酸、とく
にアラニン、リジン、アルギニン、アスパラギンおよび
グリシンならびにトロメタモル(trometamol)などの有
機化合物の塩が好ましい。
にアラニン、リジン、アルギニン、アスパラギンおよび
グリシンならびにトロメタモル(trometamol)などの有
機化合物の塩が好ましい。
【0066】融点の測定は、キャピラリー融点測定装置
(capillary melting point apparatus)、エレクトロ
サーマル(Electrothermal)を用い、補正(correctio
n)なしで行なった。赤外線吸収スペクトルは通常、パ
ーキンエルマー社製(The Perkin Elmer corporation)
分光光度計モデル983/G(Perkin Elmer mod.983/G
spectrophotometer)を用い、ほかの方法が記載されて
いないときは臭化カリウム中に標本を調製し、4000
〜600nmのスペクトルを記録することによりえた。
1H−NMRスペクトルは、室温で、200MHzのバ
リアン ジェミニ分光計(Varian Gemini spectromete
r)を用い、引用された溶媒中、内部標準としてテトラ
メチルシランを使用し記録し、シグナルの共鳴はp.
p.m.で表わした。以下に記載したデータにおいて測
定に関連する元素およびその数は全角で示している。13
C−NMRスペクトル測定は、バリアン ジェミニ 2
00分光計(Varian Gemini 200 spectrometer)を用
い、内部標準としてテトラメチルシランおよび溶媒とし
て実施例に記載した溶媒を使用して50.3MHzで行
なった。以下に記載したデータにおいて測定に関連する
元素およびその数は全角で示している。質量スペクトル
は、VG 7070E質量分析計を使用し、70eVの
イオン化電圧、6KVの加速電圧で記録した。
(capillary melting point apparatus)、エレクトロ
サーマル(Electrothermal)を用い、補正(correctio
n)なしで行なった。赤外線吸収スペクトルは通常、パ
ーキンエルマー社製(The Perkin Elmer corporation)
分光光度計モデル983/G(Perkin Elmer mod.983/G
spectrophotometer)を用い、ほかの方法が記載されて
いないときは臭化カリウム中に標本を調製し、4000
〜600nmのスペクトルを記録することによりえた。
1H−NMRスペクトルは、室温で、200MHzのバ
リアン ジェミニ分光計(Varian Gemini spectromete
r)を用い、引用された溶媒中、内部標準としてテトラ
メチルシランを使用し記録し、シグナルの共鳴はp.
p.m.で表わした。以下に記載したデータにおいて測
定に関連する元素およびその数は全角で示している。13
C−NMRスペクトル測定は、バリアン ジェミニ 2
00分光計(Varian Gemini 200 spectrometer)を用
い、内部標準としてテトラメチルシランおよび溶媒とし
て実施例に記載した溶媒を使用して50.3MHzで行
なった。以下に記載したデータにおいて測定に関連する
元素およびその数は全角で示している。質量スペクトル
は、VG 7070E質量分析計を使用し、70eVの
イオン化電圧、6KVの加速電圧で記録した。
【0067】シリカゲルクロマトグラフィーは、クラー
ク・スティル・ダブリュー(ClarkStill W.)らがジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Ch
em.)、第43巻、2923頁、1978年に記載した
方法にしたがい、実施例に記載した溶離剤を用いた60
F254 シリカゲル(230〜240メッシュ−メ
ルク社製)を使用することにより行なった。
ク・スティル・ダブリュー(ClarkStill W.)らがジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Ch
em.)、第43巻、2923頁、1978年に記載した
方法にしたがい、実施例に記載した溶離剤を用いた60
F254 シリカゲル(230〜240メッシュ−メ
ルク社製)を使用することにより行なった。
【0068】本発明の目的である式(I)で示されるラ
クトンの薬理学的活性は、抗酸化特性および脂質低下特
性を予測するのに役立つと考えられている一連のインビ
トロ試験により測定した。抗酸化活性は、ステインブレ
チャー・ユー・ピー(Steinbrecher U.P.)がジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Che
m.)、第262巻、3603〜3608頁、1987年
に記載した方法にしたがい、天然のリポタンパク質(L
DL)を銅(II)イオン(cupric ion)とともにインキ
ュベートするという化学的方法により引きおこされるL
DLの酸化的修飾を予防するおよび/または遅らせる式
(I)で示されるラクトンの能力により評価した。脂質
過酸化物(lipidic peroxides)の分解に由来するアル
デヒドの濃度のモニターによるLDLの酸化の程度の評
価およびB−100アポリポタンパク質の修飾の観察
は、使用した実験のアプローチを表わしている。ラクト
ンの抗酸化活性は、LDLの酸化に対する抵抗性のパラ
メーターを表わす潜伏期(latency period)の持続期間
で表わした。LDLは、ハベル・エイチ(Havel H.)が
ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーショ
ン(J.Clin.Invest.)、第34巻、1345〜1353
頁、1955年に記載した方法にしたがい、8時間以上
絶食した健常者よりEDTAの存在下で採取した血液よ
りえたヒト血漿から単離した。ビスキング−サーバ透析
チューブ(Visking-Serva dialysis tube)を用い、E
DTA(0.24mM)を添加したリン酸緩衝液(PB
S)中、4℃で72時間透析した溶液を、多孔度0.4
5μの膜(ミレックスHVフィルター(Millex HV Filt
ers))によりろ過し、ついでローリー・オー(Lowry
O.)らがジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー(J.Biol.Chem.)、第193巻、265〜275
頁、1951年に記載した方法にしたがいタンパク質濃
度を測定した。前記溶液を、PBS−EDTAを用いて
濃度500μgタンパク質/mlに希釈し、えられたL
DLを、エタノールに可溶化したラクトンの存在下
(1.7μl/ml LDL)、42℃で45分間イン
キュベートした。インキュベーション終了時に、前記溶
液を氷上45分間放置し、PBS中、4℃で36時間透
析した。LDLの酸化を37℃で5μM硫酸銅(II)を
用いて行ない、4℃に冷却し0.24mM EDTAを
添加することにより実験時間で停止した。前記LDL溶
液は4℃に保ち、実験を行なう間は遮光した。LDLの
酸化の程度は、メソッズ・イン・エンザイモロジー(Me
thods in Enzymology)、第52巻、1978年に記載
されたTBARS法にしたがい、標準としてマロンジア
ルデヒド(MDA)を用い、チオバルビツール酸に対し
反応性であり分解物であるアルデヒドの含量の分光光度
的測定(λ=535nm-パーキンエルマー社製分光光度計モ
デル ラムダ1(Perkin Elmer spectrophotometer mo
d.Lambda 1))により調べた。LDLタンパク質1mg
あたりのMDA(ng)として表わされる分光光度計に
よる計測の結果を酸化時間の関数として示し、シグモイ
ド型の推移(sigmoidal development)を有するグラフ
をえた(図1〜3)。潜伏の間隔(latency interval)
は、変曲点における曲線に対する接線の横軸の軸線の切
片により決定した。本発明の実施例3および6に記載し
たラクトンについての結果を表1に示す。前記ラクトン
がプロブコールよりも非常に高い抗酸化活性を示すこと
は非常に興味深い。実際のところ、プロブコールの10
分の1以下の濃度で同等の潜伏期間の延長が認められ
る。表1に本発明の化合物および参考化合物に関する潜
伏期間を示す。
クトンの薬理学的活性は、抗酸化特性および脂質低下特
性を予測するのに役立つと考えられている一連のインビ
トロ試験により測定した。抗酸化活性は、ステインブレ
チャー・ユー・ピー(Steinbrecher U.P.)がジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Che
m.)、第262巻、3603〜3608頁、1987年
に記載した方法にしたがい、天然のリポタンパク質(L
DL)を銅(II)イオン(cupric ion)とともにインキ
ュベートするという化学的方法により引きおこされるL
DLの酸化的修飾を予防するおよび/または遅らせる式
(I)で示されるラクトンの能力により評価した。脂質
過酸化物(lipidic peroxides)の分解に由来するアル
デヒドの濃度のモニターによるLDLの酸化の程度の評
価およびB−100アポリポタンパク質の修飾の観察
は、使用した実験のアプローチを表わしている。ラクト
ンの抗酸化活性は、LDLの酸化に対する抵抗性のパラ
メーターを表わす潜伏期(latency period)の持続期間
で表わした。LDLは、ハベル・エイチ(Havel H.)が
ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーショ
ン(J.Clin.Invest.)、第34巻、1345〜1353
頁、1955年に記載した方法にしたがい、8時間以上
絶食した健常者よりEDTAの存在下で採取した血液よ
りえたヒト血漿から単離した。ビスキング−サーバ透析
チューブ(Visking-Serva dialysis tube)を用い、E
DTA(0.24mM)を添加したリン酸緩衝液(PB
S)中、4℃で72時間透析した溶液を、多孔度0.4
5μの膜(ミレックスHVフィルター(Millex HV Filt
ers))によりろ過し、ついでローリー・オー(Lowry
O.)らがジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー(J.Biol.Chem.)、第193巻、265〜275
頁、1951年に記載した方法にしたがいタンパク質濃
度を測定した。前記溶液を、PBS−EDTAを用いて
濃度500μgタンパク質/mlに希釈し、えられたL
DLを、エタノールに可溶化したラクトンの存在下
(1.7μl/ml LDL)、42℃で45分間イン
キュベートした。インキュベーション終了時に、前記溶
液を氷上45分間放置し、PBS中、4℃で36時間透
析した。LDLの酸化を37℃で5μM硫酸銅(II)を
用いて行ない、4℃に冷却し0.24mM EDTAを
添加することにより実験時間で停止した。前記LDL溶
液は4℃に保ち、実験を行なう間は遮光した。LDLの
酸化の程度は、メソッズ・イン・エンザイモロジー(Me
thods in Enzymology)、第52巻、1978年に記載
されたTBARS法にしたがい、標準としてマロンジア
ルデヒド(MDA)を用い、チオバルビツール酸に対し
反応性であり分解物であるアルデヒドの含量の分光光度
的測定(λ=535nm-パーキンエルマー社製分光光度計モ
デル ラムダ1(Perkin Elmer spectrophotometer mo
d.Lambda 1))により調べた。LDLタンパク質1mg
あたりのMDA(ng)として表わされる分光光度計に
よる計測の結果を酸化時間の関数として示し、シグモイ
ド型の推移(sigmoidal development)を有するグラフ
をえた(図1〜3)。潜伏の間隔(latency interval)
は、変曲点における曲線に対する接線の横軸の軸線の切
片により決定した。本発明の実施例3および6に記載し
たラクトンについての結果を表1に示す。前記ラクトン
がプロブコールよりも非常に高い抗酸化活性を示すこと
は非常に興味深い。実際のところ、プロブコールの10
分の1以下の濃度で同等の潜伏期間の延長が認められ
る。表1に本発明の化合物および参考化合物に関する潜
伏期間を示す。
【0069】
【表1】
【0070】酸化過程の阻害は、「タイタン ゲル マ
ルチ−スロット リポ−17電気泳動システム(Titan
gel Multi-slot lipo-17 electrophoresis system)」
キット(カタログ番号3095)、ヘレナ ラボラトリ
ーズ(Helena Laboratories)製に記載された方法を使
用し、アガロースゲルを用いた電気泳動分析によるB−
100アポリポタンパク質の表面の負の電荷の変化を評
価することにより定性的にも検討した。
ルチ−スロット リポ−17電気泳動システム(Titan
gel Multi-slot lipo-17 electrophoresis system)」
キット(カタログ番号3095)、ヘレナ ラボラトリ
ーズ(Helena Laboratories)製に記載された方法を使
用し、アガロースゲルを用いた電気泳動分析によるB−
100アポリポタンパク質の表面の負の電荷の変化を評
価することにより定性的にも検討した。
【0071】バイオ−ホレイシス水平型電気泳動槽バイ
オ−ラド(Bio-Phoresis Horizontal Electrophoresis
Cell Bio-Rad)(カタログ番号1702900)(バイ
オ−ラド社製)を電気泳動のセルとして使用した。LD
Lの酸化により引き起こされるB−100アポリポタン
パク質の表面の負の電荷の修飾は、アニオン性電気泳動
移動度(anionic electrophoretic mobility)の上昇を
生じる。それゆえ、抗酸化物質の存在下における移動度
という前記の電気泳動データの変化の評価は、バンデリ
セ・エル(Vanderyse L.)らがアテロスクレロシス(At
herosclerosis)、第97巻、187〜199頁、19
92年において報告しているように、本発明の化合物の
抗酸化能力の間接的な測定を示す。
オ−ラド(Bio-Phoresis Horizontal Electrophoresis
Cell Bio-Rad)(カタログ番号1702900)(バイ
オ−ラド社製)を電気泳動のセルとして使用した。LD
Lの酸化により引き起こされるB−100アポリポタン
パク質の表面の負の電荷の修飾は、アニオン性電気泳動
移動度(anionic electrophoretic mobility)の上昇を
生じる。それゆえ、抗酸化物質の存在下における移動度
という前記の電気泳動データの変化の評価は、バンデリ
セ・エル(Vanderyse L.)らがアテロスクレロシス(At
herosclerosis)、第97巻、187〜199頁、19
92年において報告しているように、本発明の化合物の
抗酸化能力の間接的な測定を示す。
【0072】前記の評価は、前記化合物と対照との差異
を最大にするために0、60、90、120、150、
180、360分後に行なった。天然のLDLの移動度
を0と同等である基準(reference)(電気泳動的移動
なし)とし、一方エタノールのみの存在下における36
0分後の銅で酸化されたLDLのバンドの移動度を10
0と同等である基準としてとった。対照としてエタノー
ルを使用し、濃度10μMの実施例3および6のラクト
ンならびにプロブコールについて、180分後および3
60分後の百分率の変化として表わした相対的な電気泳
動移動度(REM)のデータを表2に示す。前記データ
は、LDLの酸化による修飾を防ぐことによって、前記
ラクトンはプロブコールよりもいちじるしく効果的な方
法により、LDLの電気泳動移動度を低下することを示
している。表2に本発明の化合物、プロブコールおよび
エタノール(対照化合物)についてアガロース上の電気
泳動活性を示す。
を最大にするために0、60、90、120、150、
180、360分後に行なった。天然のLDLの移動度
を0と同等である基準(reference)(電気泳動的移動
なし)とし、一方エタノールのみの存在下における36
0分後の銅で酸化されたLDLのバンドの移動度を10
0と同等である基準としてとった。対照としてエタノー
ルを使用し、濃度10μMの実施例3および6のラクト
ンならびにプロブコールについて、180分後および3
60分後の百分率の変化として表わした相対的な電気泳
動移動度(REM)のデータを表2に示す。前記データ
は、LDLの酸化による修飾を防ぐことによって、前記
ラクトンはプロブコールよりもいちじるしく効果的な方
法により、LDLの電気泳動移動度を低下することを示
している。表2に本発明の化合物、プロブコールおよび
エタノール(対照化合物)についてアガロース上の電気
泳動活性を示す。
【0073】
【表2】
【0074】酸化の過程の阻害は、ラエムリ・ユー・ケ
イ(Laemmli U.K.)がネイチャー(Nature)、第227
巻、680頁、1970年に記載した方法にしたがい、
ドデシル硫酸ナトリウムの存在下、ポリアクリルアミド
ゲルを用いた電気泳動分析(SDS-PAGE)によるB−10
0アポリポタンパク質の分画化(fragmentation)の研
究によっても評価された。B−100アポリポタンパク
質の消失の定量的評価は、クマーシーブリリアントブル
ー(Coomassie Brillant Blue)を用いて、着色したの
ち、長さ13.5cmの電気泳動プレート上で、λ=6
33nmにおける吸光度のデンシトメーターによる多次
元的測定(densitometric unidimensional measuremen
t)により行なった。ゲルの調製および着色に使用した
試薬、参考標準(SDS-PAGE スタンダード ブロードレ
ンジ(SDS-PAGE standards Broad Range)−カタログ番
号161−0317)、グラジエントフォーマー(grad
ientformer)(グラジエントフォーマ バイオ−ラド
モデル385(gradient former Bio-Rad Mod.385))
および電気泳動セル(プロテアンII(Protean II))は
バイオ−ラッド(Bio-Rad)製であった。フィーダー(f
eeder)はLKB ファルマシア モデル2197(LKB
Pharmacia Mod.2197)、デンシトメーターはインテグ
レーター LKB 2220(integrators LKB 2220)
およびLKB2190 ゲルスキャン ソフトウェア
パッケージ(GelScan Software Package)を用いたファ
ルマシア LKB モデル2222−020 ウルトラ
スキャン XL(Pharmacia LKB Mod.2222-020 Ultrasc
an XL)であった。LDLの酸化的修飾は、低分子量の
フラグメントの不均一混合物中のB−100アポリポタ
ンパク質の分解をともなう。それゆえ、そのような分解
の評価により、フォン・エル・ジー(Fong L.G.)らが
ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J.LipidRe
s.)、第28巻、1466〜1477頁、1987年に
報告しているように、本発明の化合物の抗酸化効果を予
測する徴候が示される。SDS−PAGE上の酸化修飾
について、すべて10μMの濃度で使用した実施例3お
よび6のラクトンならびに参考としてのプロブコールに
ついて、1mmあたりの吸光度単位で表わされるB−1
00アポリポタンパク質のピーク面積に関するデンシト
メーターの値(densitometric value)を表3に示す。
イ(Laemmli U.K.)がネイチャー(Nature)、第227
巻、680頁、1970年に記載した方法にしたがい、
ドデシル硫酸ナトリウムの存在下、ポリアクリルアミド
ゲルを用いた電気泳動分析(SDS-PAGE)によるB−10
0アポリポタンパク質の分画化(fragmentation)の研
究によっても評価された。B−100アポリポタンパク
質の消失の定量的評価は、クマーシーブリリアントブル
ー(Coomassie Brillant Blue)を用いて、着色したの
ち、長さ13.5cmの電気泳動プレート上で、λ=6
33nmにおける吸光度のデンシトメーターによる多次
元的測定(densitometric unidimensional measuremen
t)により行なった。ゲルの調製および着色に使用した
試薬、参考標準(SDS-PAGE スタンダード ブロードレ
ンジ(SDS-PAGE standards Broad Range)−カタログ番
号161−0317)、グラジエントフォーマー(grad
ientformer)(グラジエントフォーマ バイオ−ラド
モデル385(gradient former Bio-Rad Mod.385))
および電気泳動セル(プロテアンII(Protean II))は
バイオ−ラッド(Bio-Rad)製であった。フィーダー(f
eeder)はLKB ファルマシア モデル2197(LKB
Pharmacia Mod.2197)、デンシトメーターはインテグ
レーター LKB 2220(integrators LKB 2220)
およびLKB2190 ゲルスキャン ソフトウェア
パッケージ(GelScan Software Package)を用いたファ
ルマシア LKB モデル2222−020 ウルトラ
スキャン XL(Pharmacia LKB Mod.2222-020 Ultrasc
an XL)であった。LDLの酸化的修飾は、低分子量の
フラグメントの不均一混合物中のB−100アポリポタ
ンパク質の分解をともなう。それゆえ、そのような分解
の評価により、フォン・エル・ジー(Fong L.G.)らが
ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J.LipidRe
s.)、第28巻、1466〜1477頁、1987年に
報告しているように、本発明の化合物の抗酸化効果を予
測する徴候が示される。SDS−PAGE上の酸化修飾
について、すべて10μMの濃度で使用した実施例3お
よび6のラクトンならびに参考としてのプロブコールに
ついて、1mmあたりの吸光度単位で表わされるB−1
00アポリポタンパク質のピーク面積に関するデンシト
メーターの値(densitometric value)を表3に示す。
【0075】
【表3】
【0076】前記データは、本発明の化合物が予見され
た時間において、B−100アポリポタンパク質のピー
ク面積をほぼ一定に維持したことから理解できるよう
に、本発明の化合物はプロブコールよりも効率的な方法
でB−100アポリポタンパク質の消失を防ぐことを示
している。
た時間において、B−100アポリポタンパク質のピー
ク面積をほぼ一定に維持したことから理解できるよう
に、本発明の化合物はプロブコールよりも効率的な方法
でB−100アポリポタンパク質の消失を防ぐことを示
している。
【0077】いくつかの式(I)で示されるラクトンの
脂質低下活性は、バーンハード・ジェイ・ダブリュー
(Barnhard J.W.)がアメリカン・ジャーナル・オブ・
カルディオロジー(Amer.J.Cardiol.)、第62巻、5
2B〜56B頁1988年に記載したように、コレステ
ロール、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレ
ステロールのエステルのような細胞の脂質の合成におよ
ぼす前記ラクトンの影響を試験することにより、インビ
トロで評価した。
脂質低下活性は、バーンハード・ジェイ・ダブリュー
(Barnhard J.W.)がアメリカン・ジャーナル・オブ・
カルディオロジー(Amer.J.Cardiol.)、第62巻、5
2B〜56B頁1988年に記載したように、コレステ
ロール、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレ
ステロールのエステルのような細胞の脂質の合成におよ
ぼす前記ラクトンの影響を試験することにより、インビ
トロで評価した。
【0078】脂質の合成は、ヒト悪性ヘパトーマ(He
pG2−アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクショ
ン(American Type Culture Collection))由来の細胞を
14C−アセテート(acetate)(アマーシャム(Amersha
m)製)の存在下でインキュベートし、スキップスキー
・ブイ・ピー(Skipski V.P.)らがバイオケミカ・エト
・バイオフィジカ・アクタ(Biochem. Biophys. Act
a)、第106巻、386〜396頁、1965年に記
載した方法にしたがうシリカゲル(メルク(Merck)F25
4)を用いたクロマトグラフィーにより分離し、ゲラル
ディ・イー(GherardiE.)およびカランドラ・エス(Ca
landra S.)がリピッズ(Lipids)、第15巻、108
〜112頁、1980年に報告した方法にしたがい、β
−カウンターベックマン シンチレーター(β−counte
r Beckman scintillator)を用いたシンチログラフィッ
ク ドウセージ(scintillographic dosage)により主
な脂質クラス(lipidic class)における放射性前駆体
の取り込みを測定することにより検討した。
pG2−アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクショ
ン(American Type Culture Collection))由来の細胞を
14C−アセテート(acetate)(アマーシャム(Amersha
m)製)の存在下でインキュベートし、スキップスキー
・ブイ・ピー(Skipski V.P.)らがバイオケミカ・エト
・バイオフィジカ・アクタ(Biochem. Biophys. Act
a)、第106巻、386〜396頁、1965年に記
載した方法にしたがうシリカゲル(メルク(Merck)F25
4)を用いたクロマトグラフィーにより分離し、ゲラル
ディ・イー(GherardiE.)およびカランドラ・エス(Ca
landra S.)がリピッズ(Lipids)、第15巻、108
〜112頁、1980年に報告した方法にしたがい、β
−カウンターベックマン シンチレーター(β−counte
r Beckman scintillator)を用いたシンチログラフィッ
ク ドウセージ(scintillographic dosage)により主
な脂質クラス(lipidic class)における放射性前駆体
の取り込みを測定することにより検討した。
【0079】表4および5に示されたデータは、正の対
照として用いたプロブコールおよびゲムフィブロジルな
らびに負の対照として用いた溶媒エタノールと比較し
た、前記ラクトンの、培養プレートについて1分間あた
りのカウント(cpm)の放射活性で表わされる様々な
脂質クラスにおける14C−アセテートの取り込みに関す
るものである。
照として用いたプロブコールおよびゲムフィブロジルな
らびに負の対照として用いた溶媒エタノールと比較し
た、前記ラクトンの、培養プレートについて1分間あた
りのカウント(cpm)の放射活性で表わされる様々な
脂質クラスにおける14C−アセテートの取り込みに関す
るものである。
【0080】
【表4】
【0081】表4に示すデータは、実施例3および6の
ラクトンはゲムフィブロジルと同程度、プロブコールよ
りは少なくコレステロール合成を阻害したことを示して
いる。しかしながら、コレステロールのエステル合成に
関しては、前記2種のラクトンはプロブコールの活性
(約35〜45%)よりも高い活性(60〜75%)を
示し、ゲムフィブロジルの活性(70〜75%)とはま
ったく同等の活性を示した。ほかの脂質のクラスに関す
るデータでは、前記の2種のラクトンは、脂肪酸および
リン脂質の合成に対して、プロブコールおよびゲムフィ
ブロジルの両方とほとんど同等の影響を与えるが、ゲム
フィブロジルのみが著しい活性を示すトリグリセリド合
成への影響はほとんどなかったことを強調している。
ラクトンはゲムフィブロジルと同程度、プロブコールよ
りは少なくコレステロール合成を阻害したことを示して
いる。しかしながら、コレステロールのエステル合成に
関しては、前記2種のラクトンはプロブコールの活性
(約35〜45%)よりも高い活性(60〜75%)を
示し、ゲムフィブロジルの活性(70〜75%)とはま
ったく同等の活性を示した。ほかの脂質のクラスに関す
るデータでは、前記の2種のラクトンは、脂肪酸および
リン脂質の合成に対して、プロブコールおよびゲムフィ
ブロジルの両方とほとんど同等の影響を与えるが、ゲム
フィブロジルのみが著しい活性を示すトリグリセリド合
成への影響はほとんどなかったことを強調している。
【0082】
【表5】
【0083】括弧内の百分率は、対照すなわち生理溶液
に対する様々な脂質クラスにおける14C−アセテートの
低下を表わしている。実施例3および6に記載されたラ
クトンの毒性は、シンギ・アール(Cingi R.)らがトキ
シコル・インビトロ(Toxicol.in vitro)、第5巻、1
19〜125頁、1991年に報告した方法にしたが
い、HepG2細胞におよぼす細胞毒性効果(cytotoxi
c effect)により、インビトロで評価した。集密的細胞
(confluence cell)を被験生成物に24時間さらし
た。インキュベーション終了時、単層を可溶化し、溶解
産物(lysate)の吸光度をλ260nmで測定した。吸
光度の値は、存在する巨大分子の直接的な関数(direct
function)であり、それゆえ、細胞数の間接的な関数
である。表6に、HepG2細胞において全巨大分子の
50%低下を引きおこすことのできる、エタノール溶液
中およびジメチルスルホキシド溶液中の両方における、
本発明の化合物濃度で表わしたLD50値を示す。
に対する様々な脂質クラスにおける14C−アセテートの
低下を表わしている。実施例3および6に記載されたラ
クトンの毒性は、シンギ・アール(Cingi R.)らがトキ
シコル・インビトロ(Toxicol.in vitro)、第5巻、1
19〜125頁、1991年に報告した方法にしたが
い、HepG2細胞におよぼす細胞毒性効果(cytotoxi
c effect)により、インビトロで評価した。集密的細胞
(confluence cell)を被験生成物に24時間さらし
た。インキュベーション終了時、単層を可溶化し、溶解
産物(lysate)の吸光度をλ260nmで測定した。吸
光度の値は、存在する巨大分子の直接的な関数(direct
function)であり、それゆえ、細胞数の間接的な関数
である。表6に、HepG2細胞において全巨大分子の
50%低下を引きおこすことのできる、エタノール溶液
中およびジメチルスルホキシド溶液中の両方における、
本発明の化合物濃度で表わしたLD50値を示す。
【0084】
【表6】
【0085】前記データは、本試験で調べた2種のラク
トンがプロブコールおよびゲムフィブロジルよりも非常
に低い細胞毒性を示すことを証明している。
トンがプロブコールおよびゲムフィブロジルよりも非常
に低い細胞毒性を示すことを証明している。
【0086】
【実施例】以下に記載する実施例は、本発明の説明とし
て考慮されねばならないものであり、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。
て考慮されねばならないものであり、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。
【0087】実施例12,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]
ペンタン酸 (a)5−[4−アセトキシ−2−(3−オキソブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]−2,2−
ジメチルペンタン酸イソプロピル ベンゼン240ml中に6−アセトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−1−ベンゾピラン14.0g(0.053mo
l)を、含有する溶液を窒素雰囲気下、ゆっくりと滴下
することによりジメチルスルホキシド100ml中に9
7%水素化ナトリウム1.82g(0.074mol)
を含有する懸濁液に加えた。40分後、前記溶液をベン
ゼン60ml中に2,2−ジメチル−5−ブロモペンタ
ン酸イソプロピル13.3g(0.053mol)を含
有する溶液中に滴下し、混合物を65℃で19時間反応
させた。ついで前記反応混合物をエチルエーテルおよび
水で希釈し、10%塩酸水溶液によりpH5に酸性化
し、生成物を塩化エチレン−エチルエーテル(90:1
0)の溶離剤を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーにより純粋に回収した。溶媒蒸発後、以下の化学
−物理学的特性を有する油状物質13.03gを58%
の収率でえた。
オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]
ペンタン酸 (a)5−[4−アセトキシ−2−(3−オキソブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]−2,2−
ジメチルペンタン酸イソプロピル ベンゼン240ml中に6−アセトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−1−ベンゾピラン14.0g(0.053mo
l)を、含有する溶液を窒素雰囲気下、ゆっくりと滴下
することによりジメチルスルホキシド100ml中に9
7%水素化ナトリウム1.82g(0.074mol)
を含有する懸濁液に加えた。40分後、前記溶液をベン
ゼン60ml中に2,2−ジメチル−5−ブロモペンタ
ン酸イソプロピル13.3g(0.053mol)を含
有する溶液中に滴下し、混合物を65℃で19時間反応
させた。ついで前記反応混合物をエチルエーテルおよび
水で希釈し、10%塩酸水溶液によりpH5に酸性化
し、生成物を塩化エチレン−エチルエーテル(90:1
0)の溶離剤を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーにより純粋に回収した。溶媒蒸発後、以下の化学
−物理学的特性を有する油状物質13.03gを58%
の収率でえた。
【0088】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
1.20(6H,s,ジェミナルCH3);1.23(6H,d,J
=6.2Hz,2つのイソプロピルのCH3);1.71(4H,
m,-CH2CH2C);2.02(3H,s,芳香環のCH3);
2.04(3H,s,芳香環のCH3);2.15(3H,s,CH
3-CO-);2.16(3H,s,芳香環のCH3);2.34
(3H,s,CH3COO); 2.54−2.68(2H,m,-CH
2-);2.78−2.90(2H,m,-CH2-);3.6
0−3.70(2H,m,CH2O);5.00(1H,m,J=6.2H
z,イソプロピルのCH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.6
(芳香環のCH3);13.1(芳香環のCH3);13.
2(芳香環のCH3);20.6(CH3COO-);21.7
(-COCH3);21.9(OCH(CH3)2);25.2((C
H3)2CCO);26.1(CH2);29.9(CH2);3
7.1(CH2);42.1(CH2CCO-);44.0(CH
2CH2CO);67.6(イソプロピルのCH);73.8
(OCH2);126.8;128.2;128.7;1
31.3;144.9;153.9(芳香環の6C);
169.6(CH3COO-);177.7(CCOO-);20
8.6(-CO-) IR(フィルム)ν(cm-1):1757,1719
(C=O) MS(m/z):434(M+),222,171,1
29,43 (b)2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸 95%エタノール90ml中に5−[4−アセトキシ−
2−(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフ
ェノキシ]−2,2−ジメチルペンタン酸イソプロピル
12.8g(0.029mol)を含有する溶液に、水
酸化カリウム14.9g(0.264mol)を含有す
る95%エタノール90mlを加えた。前記反応混合物
を90℃で22時間維持し、ついでエチルエーテルおよ
び水を加えることにより希釈し、10%塩酸水溶液を用
いてpH5に酸性化し、生成物をエチルエーテルを用い
て抽出した。溶媒の蒸発によりえた未精製の生成物を、
塩化メチレン−エチルエーテル(60:40)の溶離剤
を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより
精製した。生成物5.58gを55%の収率でえた。前
記生成物は以下の化学−物理学的特性を示した。
1.20(6H,s,ジェミナルCH3);1.23(6H,d,J
=6.2Hz,2つのイソプロピルのCH3);1.71(4H,
m,-CH2CH2C);2.02(3H,s,芳香環のCH3);
2.04(3H,s,芳香環のCH3);2.15(3H,s,CH
3-CO-);2.16(3H,s,芳香環のCH3);2.34
(3H,s,CH3COO); 2.54−2.68(2H,m,-CH
2-);2.78−2.90(2H,m,-CH2-);3.6
0−3.70(2H,m,CH2O);5.00(1H,m,J=6.2H
z,イソプロピルのCH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.6
(芳香環のCH3);13.1(芳香環のCH3);13.
2(芳香環のCH3);20.6(CH3COO-);21.7
(-COCH3);21.9(OCH(CH3)2);25.2((C
H3)2CCO);26.1(CH2);29.9(CH2);3
7.1(CH2);42.1(CH2CCO-);44.0(CH
2CH2CO);67.6(イソプロピルのCH);73.8
(OCH2);126.8;128.2;128.7;1
31.3;144.9;153.9(芳香環の6C);
169.6(CH3COO-);177.7(CCOO-);20
8.6(-CO-) IR(フィルム)ν(cm-1):1757,1719
(C=O) MS(m/z):434(M+),222,171,1
29,43 (b)2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸 95%エタノール90ml中に5−[4−アセトキシ−
2−(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフ
ェノキシ]−2,2−ジメチルペンタン酸イソプロピル
12.8g(0.029mol)を含有する溶液に、水
酸化カリウム14.9g(0.264mol)を含有す
る95%エタノール90mlを加えた。前記反応混合物
を90℃で22時間維持し、ついでエチルエーテルおよ
び水を加えることにより希釈し、10%塩酸水溶液を用
いてpH5に酸性化し、生成物をエチルエーテルを用い
て抽出した。溶媒の蒸発によりえた未精製の生成物を、
塩化メチレン−エチルエーテル(60:40)の溶離剤
を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより
精製した。生成物5.58gを55%の収率でえた。前
記生成物は以下の化学−物理学的特性を示した。
【0089】融点=106〜108℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(6
H,s,2つのジェミナルCH3);1.72−1.88(4
H,m,CH2CH2C);2.10(3H,s,芳香環のC
H3);2.18(9H,s,2つの芳香環のCH3およびC
H3CO);2.56−2.70(2H,m,CH2);2.8
0−3.00(2H,m,CH2);3.60−3.70(2
H,m,CH2O) IR(KBr)ν(cm-1):3363(OH),17
37(C=O),1702(C=O) MS(m/z):350(M+);222;164;4
3 実施例22,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシブチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸 メタノール125ml中に2,2−ジメチル−5−[4
−ヒドロキシ−2−(3−オキソブチル)−3,5,6
−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸4.2g(0.0
12mol)を含有する溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム4.9g(0.129mol)を加えた。室温下で4
時間後、前記反応混合物に、エチルエーテルを加え、6
M塩酸水溶液を加え、ついでエチルエーテルを蒸発させ
ることにより生成物を回収した。生成物3.92gを9
3%の収率でえた。前記生成物は以下の化学−物理学的
特性を示した。
H,s,2つのジェミナルCH3);1.72−1.88(4
H,m,CH2CH2C);2.10(3H,s,芳香環のC
H3);2.18(9H,s,2つの芳香環のCH3およびC
H3CO);2.56−2.70(2H,m,CH2);2.8
0−3.00(2H,m,CH2);3.60−3.70(2
H,m,CH2O) IR(KBr)ν(cm-1):3363(OH),17
37(C=O),1702(C=O) MS(m/z):350(M+);222;164;4
3 実施例22,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシブチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸 メタノール125ml中に2,2−ジメチル−5−[4
−ヒドロキシ−2−(3−オキソブチル)−3,5,6
−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸4.2g(0.0
12mol)を含有する溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム4.9g(0.129mol)を加えた。室温下で4
時間後、前記反応混合物に、エチルエーテルを加え、6
M塩酸水溶液を加え、ついでエチルエーテルを蒸発させ
ることにより生成物を回収した。生成物3.92gを9
3%の収率でえた。前記生成物は以下の化学−物理学的
特性を示した。
【0090】融点=44〜46℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15(3
H,d,J=6.8Hz,CH3CH);1.30(6H,s,ジェミナルC
H3);1.50−1.90(6H,m,3つのCH2);
2.10(3H,s,芳香環のCH3);2.18(6H,s,2
つの芳香環のCH3);2.65−2.88(2H,m,CH
2);3.52−3.72(3H,m,CH2およびOH);
5.48(2H,broad s,2つのOH) IR(KBr)ν(cm-1):3213(OH),17
02(C=O) MS(m/z):352(M+),224,206,1
64 実施例36,6,9,13,15,16−ヘキサメチル−14−
ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.
0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オ
ン 5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチル)
−3,5,6−トリメチルフェノキシ]−2,2−ジメ
チルペンタン酸2.0g(0.005mol)に、窒素
雰囲気下、無水アセトニトリル60ml中に溶解した
2,2´−ジピリジルスルフィド2.5g(0.011
mol)を加え、ついでトリフェニルホスフィン3.0
g(0.011mol)を加え、えられた混合物を4時
間、25℃で維持した。ついで前記反応混合物をp−キ
シレン70mlを用いて希釈し、還流するためにあらか
じめ加熱したp−キシレン150ml中に、過塩素酸銀
水和物(silver perchlorate hydrate)2.74g
(0.012mol)を含有する溶液にゆっくりと滴下
した。前記反応混合物を18時間煮沸し、ついで未精製
の生成物を溶媒を蒸発することにより回収し、溶離剤と
して石油エーテル−エチルエーテル(50:50)を使
用したシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精
製した。46%の収率でえた純粋な生成物0.77g
は、以下の化学−物理学的特性を示した。
H,d,J=6.8Hz,CH3CH);1.30(6H,s,ジェミナルC
H3);1.50−1.90(6H,m,3つのCH2);
2.10(3H,s,芳香環のCH3);2.18(6H,s,2
つの芳香環のCH3);2.65−2.88(2H,m,CH
2);3.52−3.72(3H,m,CH2およびOH);
5.48(2H,broad s,2つのOH) IR(KBr)ν(cm-1):3213(OH),17
02(C=O) MS(m/z):352(M+),224,206,1
64 実施例36,6,9,13,15,16−ヘキサメチル−14−
ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.
0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オ
ン 5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチル)
−3,5,6−トリメチルフェノキシ]−2,2−ジメ
チルペンタン酸2.0g(0.005mol)に、窒素
雰囲気下、無水アセトニトリル60ml中に溶解した
2,2´−ジピリジルスルフィド2.5g(0.011
mol)を加え、ついでトリフェニルホスフィン3.0
g(0.011mol)を加え、えられた混合物を4時
間、25℃で維持した。ついで前記反応混合物をp−キ
シレン70mlを用いて希釈し、還流するためにあらか
じめ加熱したp−キシレン150ml中に、過塩素酸銀
水和物(silver perchlorate hydrate)2.74g
(0.012mol)を含有する溶液にゆっくりと滴下
した。前記反応混合物を18時間煮沸し、ついで未精製
の生成物を溶媒を蒸発することにより回収し、溶離剤と
して石油エーテル−エチルエーテル(50:50)を使
用したシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精
製した。46%の収率でえた純粋な生成物0.77g
は、以下の化学−物理学的特性を示した。
【0091】融点=127〜130℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.18(3
H,s,CH3C);1.22(3H,d,J=6.4Hz,CH3CH);
1.27(3H,s,CH3C);1.50−1.90(5H,m,
2 CH2およびCH2);2.12(3H,s,芳香環のC
H3);2.14(3H,s,芳香環のCH3);2.16
(3H,s,芳香環のCH3);2.35(1H,m,CH2);
2.55(1H,m,CH2);3.05(1H,m,CH2);3.
65(2H,m,CH2O);4.50(1H,s,OH);4.8
5(1H,m,CHO)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3
(芳香環のCH3);12.6(芳香環のCH3);13.
6(芳香環のCH3);19.2(CH3CH);21.8
(CH2);23.5(CH3C);26.1(CH2);2
8.6(CH2);36.0(CH2);38.1(C
H2);42.7(C);69.6(CH);73.1
(CH2);120.0;121.2;128.1;13
1.5;148.5;150.2(6つの芳香環の
C);177.8(COO) IR(KBr)ν(cm-1):3452(OH),17
09(C=O) MS(m/z):334(M+),206,164,1
19,91 実施例42,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸 (a)3,4−ジヒドロ−2−エチル−6−ヒドロキシ
−2−メトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1−
ベンゾピラン メタノール150ml中にトリメチルヒドロキノン3
0.0g(0.198mol)を含有する溶液に、オル
トギ酸トリメチルエステル30ml(0.274mo
l)を加え、窒素雰囲気下0℃に冷却し、濃硫酸0.6
mlを加えた。前記溶液に、エチルビニルケトン39m
l(0.396mol)を60分かけて温度を一定に維
持しながら滴下した。前記反応混合物は室温下で20時
間維持し、未精製の生成物を減圧下で溶媒を蒸発させる
ことにより回収し、石油エーテル−エチルエーテル(7
0:30)の溶離剤を用いたシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにより精製した。続いてエチルエーテルお
よびn−ヘキサンからの2重層における結晶化により8
0%の収率で純粋な生成物39.6gをえた。前記生成
物は以下の化学−物理学的特性を示した。
H,s,CH3C);1.22(3H,d,J=6.4Hz,CH3CH);
1.27(3H,s,CH3C);1.50−1.90(5H,m,
2 CH2およびCH2);2.12(3H,s,芳香環のC
H3);2.14(3H,s,芳香環のCH3);2.16
(3H,s,芳香環のCH3);2.35(1H,m,CH2);
2.55(1H,m,CH2);3.05(1H,m,CH2);3.
65(2H,m,CH2O);4.50(1H,s,OH);4.8
5(1H,m,CHO)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3
(芳香環のCH3);12.6(芳香環のCH3);13.
6(芳香環のCH3);19.2(CH3CH);21.8
(CH2);23.5(CH3C);26.1(CH2);2
8.6(CH2);36.0(CH2);38.1(C
H2);42.7(C);69.6(CH);73.1
(CH2);120.0;121.2;128.1;13
1.5;148.5;150.2(6つの芳香環の
C);177.8(COO) IR(KBr)ν(cm-1):3452(OH),17
09(C=O) MS(m/z):334(M+),206,164,1
19,91 実施例42,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸 (a)3,4−ジヒドロ−2−エチル−6−ヒドロキシ
−2−メトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1−
ベンゾピラン メタノール150ml中にトリメチルヒドロキノン3
0.0g(0.198mol)を含有する溶液に、オル
トギ酸トリメチルエステル30ml(0.274mo
l)を加え、窒素雰囲気下0℃に冷却し、濃硫酸0.6
mlを加えた。前記溶液に、エチルビニルケトン39m
l(0.396mol)を60分かけて温度を一定に維
持しながら滴下した。前記反応混合物は室温下で20時
間維持し、未精製の生成物を減圧下で溶媒を蒸発させる
ことにより回収し、石油エーテル−エチルエーテル(7
0:30)の溶離剤を用いたシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにより精製した。続いてエチルエーテルお
よびn−ヘキサンからの2重層における結晶化により8
0%の収率で純粋な生成物39.6gをえた。前記生成
物は以下の化学−物理学的特性を示した。
【0092】融点=97〜99℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.0(3H,
t,J=7.3Hz,-CCH2CH3);1.57−2.10(4H,m,2
CH2);2.13(3H,s,芳香環のCH3);2.18
(6H,s,2つの芳香環のCH3);2.42−2.90
(2H,m,CH2);3.20(3H,s,OCH3);4.27
(1H,s,OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.5(-CC
H2CH3);11.7(芳香環のCH3);12.1(芳香
環のCH3);12.65(芳香環のCH3);20.2
(CH2);28.8(-(CH2)2-);48.9(OC
H3);99.7(アセタールのC);119.2;11
9.3;121.6;122.7;144.4;14
5.9(6つの芳香環のC)。
t,J=7.3Hz,-CCH2CH3);1.57−2.10(4H,m,2
CH2);2.13(3H,s,芳香環のCH3);2.18
(6H,s,2つの芳香環のCH3);2.42−2.90
(2H,m,CH2);3.20(3H,s,OCH3);4.27
(1H,s,OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.5(-CC
H2CH3);11.7(芳香環のCH3);12.1(芳香
環のCH3);12.65(芳香環のCH3);20.2
(CH2);28.8(-(CH2)2-);48.9(OC
H3);99.7(アセタールのC);119.2;11
9.3;121.6;122.7;144.4;14
5.9(6つの芳香環のC)。
【0093】IR(KBr)ν(cm-1):3469
(OH) MS(m/z):250(M+),164,221,1
89,87 (b)6−アセトキシ−3,4−ジヒドロ−2−エチル
−2−メトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1−
ベンゾピラン ピリジン37.5ml(0.465mol)中に3,4
−ジヒドロ−2−エチル−6−ヒドロキシ−2−メトキ
シ−5,7,8−トリメチル−2H−1−ベンゾピラン
32.3g(0.129mol)を含有する溶液に無水
酢酸61.5ml(0.720mol)を窒素雰囲気
下、滴下により加えた。前記混合物を1時間室温で反応
させ、未精製の生成物を塩化メチレンを用いて抽出し
た。有機層を硫酸銅(II)の飽和水溶液により洗浄し、
ついで水を用いて洗浄した。溶媒の蒸発後、生成物を石
油エーテル−エチルエーテル(70:30)を溶離剤と
して用いたシリカゲルのクロマトグラフィーカラムのろ
過により精製した。純粋な生成物はエチルエーテルおよ
びn−ヘキサンからの二重層における−20℃での結晶
化によりえた。86%の収率でえた前記化合物32.4
gは以下の化学−物理学的特性を示した。
(OH) MS(m/z):250(M+),164,221,1
89,87 (b)6−アセトキシ−3,4−ジヒドロ−2−エチル
−2−メトキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1−
ベンゾピラン ピリジン37.5ml(0.465mol)中に3,4
−ジヒドロ−2−エチル−6−ヒドロキシ−2−メトキ
シ−5,7,8−トリメチル−2H−1−ベンゾピラン
32.3g(0.129mol)を含有する溶液に無水
酢酸61.5ml(0.720mol)を窒素雰囲気
下、滴下により加えた。前記混合物を1時間室温で反応
させ、未精製の生成物を塩化メチレンを用いて抽出し
た。有機層を硫酸銅(II)の飽和水溶液により洗浄し、
ついで水を用いて洗浄した。溶媒の蒸発後、生成物を石
油エーテル−エチルエーテル(70:30)を溶離剤と
して用いたシリカゲルのクロマトグラフィーカラムのろ
過により精製した。純粋な生成物はエチルエーテルおよ
びn−ヘキサンからの二重層における−20℃での結晶
化によりえた。86%の収率でえた前記化合物32.4
gは以下の化学−物理学的特性を示した。
【0094】融点=71〜73℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95(3
H,t,J=7.4Hz,-CCH2CH3);1.60−1.90(2H,
m,CH2);1.92−2.20(2H,m,CH2);1.
96(3H,s,芳香環のCH3);2.05(3H,s,芳香環
のCH3);2.11(3H,s,芳香環のCH3);2.3
5(3H,s,OCOCH3);2.49−2.87(2H,m,C
H2);3.18(3H,s,OCH3)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.1(-CC
H2CH3);11.7(芳香環のCH3);12.1(芳香
環のCH3);13.0(芳香環のCH3);19.1(C
H2);20.6(OCOCH3);28.1(CH2);2
8.4(CH2);48.5(OCH3);99.6(アセ
タールのC);119.2;122.8;125.1;
126.8;141.5;147.9(6つの芳香環の
C);169.7(-OCOCH3) IR(KBr)ν(cm-1):1753(C=O) MS(m/z):292(M+),260,250,2
17,189,164,43 (c)6−アセトキシ−3,4−ジヒドロ−2−エチル
−2−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1
−ベンゾピラン 37%塩酸水溶液0.88mlをアセトン−水(5:
4)混合物225ml中に6−アセトキシ−3,4−ジ
ヒドロ−2−エチル−2−メトキシ−5,7,8−トリ
メチル−2H−1−ベンゾピラン32.0g(0.10
9mol)を含有する溶液に滴下した。溶媒120ml
を蒸留したのち、前記反応混合物をゆっくりと60℃に
冷却し、アセトン80mlを加えた。55℃で4時間
後、前記反応混合物を塩化メチレンを用いて3回抽出
し、未精製の生成物を溶媒の蒸発によりえ、石油エーテ
ル−エチルエーテル(60:40)の溶離剤を用いたシ
リカゲルのクロマトグラフィーカラムで精製した。純粋
な生成物は、エチルエーテル−n−ヘキサンからの二重
層における−20℃での結晶化によりえた。80%の収
率でえた前記生成物24.24gは以下の化学−物理学
的特性を示した。
H,t,J=7.4Hz,-CCH2CH3);1.60−1.90(2H,
m,CH2);1.92−2.20(2H,m,CH2);1.
96(3H,s,芳香環のCH3);2.05(3H,s,芳香環
のCH3);2.11(3H,s,芳香環のCH3);2.3
5(3H,s,OCOCH3);2.49−2.87(2H,m,C
H2);3.18(3H,s,OCH3)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.1(-CC
H2CH3);11.7(芳香環のCH3);12.1(芳香
環のCH3);13.0(芳香環のCH3);19.1(C
H2);20.6(OCOCH3);28.1(CH2);2
8.4(CH2);48.5(OCH3);99.6(アセ
タールのC);119.2;122.8;125.1;
126.8;141.5;147.9(6つの芳香環の
C);169.7(-OCOCH3) IR(KBr)ν(cm-1):1753(C=O) MS(m/z):292(M+),260,250,2
17,189,164,43 (c)6−アセトキシ−3,4−ジヒドロ−2−エチル
−2−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1
−ベンゾピラン 37%塩酸水溶液0.88mlをアセトン−水(5:
4)混合物225ml中に6−アセトキシ−3,4−ジ
ヒドロ−2−エチル−2−メトキシ−5,7,8−トリ
メチル−2H−1−ベンゾピラン32.0g(0.10
9mol)を含有する溶液に滴下した。溶媒120ml
を蒸留したのち、前記反応混合物をゆっくりと60℃に
冷却し、アセトン80mlを加えた。55℃で4時間
後、前記反応混合物を塩化メチレンを用いて3回抽出
し、未精製の生成物を溶媒の蒸発によりえ、石油エーテ
ル−エチルエーテル(60:40)の溶離剤を用いたシ
リカゲルのクロマトグラフィーカラムで精製した。純粋
な生成物は、エチルエーテル−n−ヘキサンからの二重
層における−20℃での結晶化によりえた。80%の収
率でえた前記生成物24.24gは以下の化学−物理学
的特性を示した。
【0095】融点=85〜87℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.05(3
H,t,J=7.4Hz,CCH2CH3);1.70−1.95(4H,m,
2 CH2);1.99(3H,s,芳香環のCH3);2.0
2(3H,s,芳香環のCH3);2.10(3H,s,芳香環のC
H3);2.32(3H,s,COCH3);2.61(1H,d,J
=1.9Hz,OH);2.65−2.86(2H,m,CH2)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.1(-CC
H2CH3);12.3(芳香環のCH3);12.5(芳香
環のCH3);13.0(芳香環のCH3);20.2(CH
2);20.95(COCH3);29.5(CH2);3
4.6(CH2);97.5(ヘミアセタール様のC);
118.6;123.4;125.5;127.4;1
40.9;148.5(6つの芳香環のC);170.
1(OCOCH3) IR(KBr)ν(cm-1):3382(OH),17
29(C=O) MS(m/z):278(M+),236,164 (d)5−[4−アセトキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]−2,2−
ジメチルペンタン酸イソプロピル ベンゼン500ml中に6−アセトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2−エチル−2−ヒドロキシ−5,7,8−トリ
メチル−2H−1−ベンゾピラン20.0g(0.07
2mol)を含有する溶液を窒素雰囲気下、ジメチルス
ルホキシド150ml中に97%水素化ナトリウム2.
07g(0.086mol)を含有する懸濁液にゆっく
りと滴下した。40分後、前記溶液を、60℃にしたベ
ンゼン100ml中に2,2−ジメチル−5−ブロモペ
ンタン酸イソプロピル21.6(0.086mol)を
含有する溶液に滴下し、前記混合物を3時間、60℃で
反応させた。ついで前記懸濁液をエチルエーテルおよび
水を用いて希釈し、10%塩酸水溶液を用いて酸性化
し、前記生成物を有機溶媒の蒸発により回収し、石油エ
ーテル−エチルエーテル(60:40)の溶離剤を用い
たシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し
た。溶媒の蒸発後、以下の化学−物理学的特性を有する
油状物質16.6gを83%の収率でえた。
H,t,J=7.4Hz,CCH2CH3);1.70−1.95(4H,m,
2 CH2);1.99(3H,s,芳香環のCH3);2.0
2(3H,s,芳香環のCH3);2.10(3H,s,芳香環のC
H3);2.32(3H,s,COCH3);2.61(1H,d,J
=1.9Hz,OH);2.65−2.86(2H,m,CH2)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.1(-CC
H2CH3);12.3(芳香環のCH3);12.5(芳香
環のCH3);13.0(芳香環のCH3);20.2(CH
2);20.95(COCH3);29.5(CH2);3
4.6(CH2);97.5(ヘミアセタール様のC);
118.6;123.4;125.5;127.4;1
40.9;148.5(6つの芳香環のC);170.
1(OCOCH3) IR(KBr)ν(cm-1):3382(OH),17
29(C=O) MS(m/z):278(M+),236,164 (d)5−[4−アセトキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]−2,2−
ジメチルペンタン酸イソプロピル ベンゼン500ml中に6−アセトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2−エチル−2−ヒドロキシ−5,7,8−トリ
メチル−2H−1−ベンゾピラン20.0g(0.07
2mol)を含有する溶液を窒素雰囲気下、ジメチルス
ルホキシド150ml中に97%水素化ナトリウム2.
07g(0.086mol)を含有する懸濁液にゆっく
りと滴下した。40分後、前記溶液を、60℃にしたベ
ンゼン100ml中に2,2−ジメチル−5−ブロモペ
ンタン酸イソプロピル21.6(0.086mol)を
含有する溶液に滴下し、前記混合物を3時間、60℃で
反応させた。ついで前記懸濁液をエチルエーテルおよび
水を用いて希釈し、10%塩酸水溶液を用いて酸性化
し、前記生成物を有機溶媒の蒸発により回収し、石油エ
ーテル−エチルエーテル(60:40)の溶離剤を用い
たシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し
た。溶媒の蒸発後、以下の化学−物理学的特性を有する
油状物質16.6gを83%の収率でえた。
【0096】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
0.95(3H,t,J=7.3Hz,COCH2CH3);1.12(6H,
s,C(CH3)2);1.18(6H,d,J=6.2Hz,OCH(C
H3)2);1.63(4H,m,CH2CH2);1.91(3
H,s,芳香環のCH3);1.98(3H,s,芳香環のC
H3);2.10(3H,s,芳香環のCH3);2.22(3
H,s,COCH3);2.35(2H,q,J=7.4Hz,COCH2C
H3);2.51(2H,m,CH2);2.80(2H,m,C
H2);3.58(2H,m,CH2O);4.90(1H,m,J=
6.5Hz,OCH(CH3)2)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.5(COC
H2CH3);13.1(芳香環のCH3);13.6(芳香
環のCH3);13.7(芳香環のCH3);21.1(CO
CH3);22.35(OCH(CH3)2);25.7((CH3)
2CCO);26.6(CH2CH2O);36.5(CH2);3
7.6(CH2);42.5(C(CH3)2);43.0(CH
2);67.9(CH(CH3)2);74.1(OCH2);1
26.9;128.3;128.8;131.65;1
44.9;154.0(6つの芳香環のC);169.
7(CH3COO);177.7(COO);211.3(C
O) IR(フィルム)ν(cm-1):1758(C=O)、
1716(C=O) MS(m/z):448(M+),279,236,1
71,129,43 (e)2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェ
ノキシ]ペンタン酸 95%エタノール300ml中に水酸化カリウム22.
6g(0.40mol)を含有する溶液を、窒素雰囲気
下、95%エタノール100ml中に5−[4−アセト
キシ−2−(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリ
メチルフェノキシ]−2,2−ジメチルペンタン酸イソ
プロピル20.0g(0.045mol)を含有する溶
液に加えた。前記反応混合物を加熱して18時間煮沸
し、ついでエチルエーテルおよび水を加えることにより
希釈し、10%塩酸水溶液を用いてpH5に酸性化し、
生成物をエチルエーテルを用いて抽出した。溶媒の蒸発
によりえた未精製の生成物を、エチルエーテルの溶離剤
を用いたシリカゲルカラムのろ過により精製した。続い
てn−ヘキサンからの結晶化によりえた65%の収率で
えた純粋な生成物11.1gは以下の化学−物理学的特
性を示した。
0.95(3H,t,J=7.3Hz,COCH2CH3);1.12(6H,
s,C(CH3)2);1.18(6H,d,J=6.2Hz,OCH(C
H3)2);1.63(4H,m,CH2CH2);1.91(3
H,s,芳香環のCH3);1.98(3H,s,芳香環のC
H3);2.10(3H,s,芳香環のCH3);2.22(3
H,s,COCH3);2.35(2H,q,J=7.4Hz,COCH2C
H3);2.51(2H,m,CH2);2.80(2H,m,C
H2);3.58(2H,m,CH2O);4.90(1H,m,J=
6.5Hz,OCH(CH3)2)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.5(COC
H2CH3);13.1(芳香環のCH3);13.6(芳香
環のCH3);13.7(芳香環のCH3);21.1(CO
CH3);22.35(OCH(CH3)2);25.7((CH3)
2CCO);26.6(CH2CH2O);36.5(CH2);3
7.6(CH2);42.5(C(CH3)2);43.0(CH
2);67.9(CH(CH3)2);74.1(OCH2);1
26.9;128.3;128.8;131.65;1
44.9;154.0(6つの芳香環のC);169.
7(CH3COO);177.7(COO);211.3(C
O) IR(フィルム)ν(cm-1):1758(C=O)、
1716(C=O) MS(m/z):448(M+),279,236,1
71,129,43 (e)2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェ
ノキシ]ペンタン酸 95%エタノール300ml中に水酸化カリウム22.
6g(0.40mol)を含有する溶液を、窒素雰囲気
下、95%エタノール100ml中に5−[4−アセト
キシ−2−(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリ
メチルフェノキシ]−2,2−ジメチルペンタン酸イソ
プロピル20.0g(0.045mol)を含有する溶
液に加えた。前記反応混合物を加熱して18時間煮沸
し、ついでエチルエーテルおよび水を加えることにより
希釈し、10%塩酸水溶液を用いてpH5に酸性化し、
生成物をエチルエーテルを用いて抽出した。溶媒の蒸発
によりえた未精製の生成物を、エチルエーテルの溶離剤
を用いたシリカゲルカラムのろ過により精製した。続い
てn−ヘキサンからの結晶化によりえた65%の収率で
えた純粋な生成物11.1gは以下の化学−物理学的特
性を示した。
【0097】融点=108〜110℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.05(3
H,t,J=7.3Hz,COCH2CH3);1.25(6H,s,C(C
H3)2);1.75(4H,s,2 CH2);2.15(3H,
s,芳香環のCH3);2.2(6H,s,2つの芳香環のCH
3);2.45(2H,q,J=7.0Hz,COCH2CH3);2.6
(2H,m,CH2);2.85(2H,m,CH2);3.7(2
H,s,OCH2);4.9(2H,broad s,2 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.2(COC
H2CH3);12.1(芳香環のCH3);12.6(芳香
環のCH3);13.3(芳香環のCH3);22.0(CO
CH2CH3);25.2(C(CH3)2);26.2(C
H2);36.2(CH2);37.2(CH2);42.2
(C(CH3)2);43.0(CH2);73.9(OC
H2);120.2;121.6;128.0;130.
7;148.6;149.6(6つの芳香環のC);1
84.3(COOH);211.9(CO) IR(KBr)ν(cm-1):3499(OH),17
15(C=O) MS(m/z):364(M+),236,164,5
7 実施例52,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸 メタノール240ml中に2,2−ジメチル−5−[4
−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチル)−3,5,
6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸8.0g(0.
022mol)を含有する溶液に、窒素雰囲気下、水素
化ホウ素ナトリウム9.04g(0.24mol)をゆ
っくりと加えた。室温下での1時間の反応ののち前記反
応混合物をエチルエーテル240mlを用いて希釈し6
N塩酸水溶液を用いて酸性化し、生成物をエチルエーテ
ルを用いて抽出した。溶媒の抽出後に93%の収率でえ
た純粋な生成物8.16gは以下の化学−物理学的特性
を示した。
H,t,J=7.3Hz,COCH2CH3);1.25(6H,s,C(C
H3)2);1.75(4H,s,2 CH2);2.15(3H,
s,芳香環のCH3);2.2(6H,s,2つの芳香環のCH
3);2.45(2H,q,J=7.0Hz,COCH2CH3);2.6
(2H,m,CH2);2.85(2H,m,CH2);3.7(2
H,s,OCH2);4.9(2H,broad s,2 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.2(COC
H2CH3);12.1(芳香環のCH3);12.6(芳香
環のCH3);13.3(芳香環のCH3);22.0(CO
CH2CH3);25.2(C(CH3)2);26.2(C
H2);36.2(CH2);37.2(CH2);42.2
(C(CH3)2);43.0(CH2);73.9(OC
H2);120.2;121.6;128.0;130.
7;148.6;149.6(6つの芳香環のC);1
84.3(COOH);211.9(CO) IR(KBr)ν(cm-1):3499(OH),17
15(C=O) MS(m/z):364(M+),236,164,5
7 実施例52,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸 メタノール240ml中に2,2−ジメチル−5−[4
−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチル)−3,5,
6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸8.0g(0.
022mol)を含有する溶液に、窒素雰囲気下、水素
化ホウ素ナトリウム9.04g(0.24mol)をゆ
っくりと加えた。室温下での1時間の反応ののち前記反
応混合物をエチルエーテル240mlを用いて希釈し6
N塩酸水溶液を用いて酸性化し、生成物をエチルエーテ
ルを用いて抽出した。溶媒の抽出後に93%の収率でえ
た純粋な生成物8.16gは以下の化学−物理学的特性
を示した。
【0098】融点=38〜42℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.9(3H,
t,J=8Hz,CH2CH3);1.25(6H,s,C(CH3)2);
1.4−1.65(m,4H,CH2CH2);1.7−1.
9(m,4H,CHCH2CH2);2.15(s,9H,3つの芳香
環のCH3);2.7−2.85(2H,m,CH2CH3);
3.3−3.45(m,1H,CH);3.6−3.75(m,
2H,OCH2);6.1−7.0(bs,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.4
(CH3);12.25(芳香環のCH3);12.7(芳
香環のCH3);13.5(芳香環のCH3);23.5
(CH2);25.45(CH3);26.3(CH2);3
0.2(CH2);37.2(CH2);42.35(q
C);72.8(CH);74.5(CH2);120.
5;121.6;127.75;131.3;149.
0;149.7(6つの芳香環のC);183.3(C
O) IR(KBr)ν(cm-1):3499(OH),17
10(C=O) MS(m/z):366(M+),348,322,2
38,220,165 実施例69−エチル−14−ヒドロキシ−6,6,13,15,
16−ペンタメチル−2,8−ジオキサビシクロ[1
0.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン
−7−オン 無水アセトニトリル110ml中に溶解した2,2´−
ジピリジルスルフィド4.76g(0.022mol)
およびトリフェニルホスフィン5.68g(0.022
mol)を、窒素雰囲気下、2,2−ジメチル−5−
[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシペンチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸4.0
0g(0.011mol)に加えた。25℃で3時間
後、前記反応混合物をp−キシレン120mlを用いて
希釈し、p−キシレン300ml中に過塩素酸銀水和物
5.2g(0.025mol)を含有する煮沸している
溶液に1時間かけて加えた。12時間煮沸後、未精製の
生成物を溶媒の蒸発により回収し、エチルエーテル−石
油エーテル(50:50)の溶離剤を用いたシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーにより精製した。エチルエ
ーテルおよびn−ヘキサンからの結晶化により46%の
収率でえた純粋な生成物1.76gは以下の化学−物理
学的特性を示した。
t,J=8Hz,CH2CH3);1.25(6H,s,C(CH3)2);
1.4−1.65(m,4H,CH2CH2);1.7−1.
9(m,4H,CHCH2CH2);2.15(s,9H,3つの芳香
環のCH3);2.7−2.85(2H,m,CH2CH3);
3.3−3.45(m,1H,CH);3.6−3.75(m,
2H,OCH2);6.1−7.0(bs,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.4
(CH3);12.25(芳香環のCH3);12.7(芳
香環のCH3);13.5(芳香環のCH3);23.5
(CH2);25.45(CH3);26.3(CH2);3
0.2(CH2);37.2(CH2);42.35(q
C);72.8(CH);74.5(CH2);120.
5;121.6;127.75;131.3;149.
0;149.7(6つの芳香環のC);183.3(C
O) IR(KBr)ν(cm-1):3499(OH),17
10(C=O) MS(m/z):366(M+),348,322,2
38,220,165 実施例69−エチル−14−ヒドロキシ−6,6,13,15,
16−ペンタメチル−2,8−ジオキサビシクロ[1
0.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン
−7−オン 無水アセトニトリル110ml中に溶解した2,2´−
ジピリジルスルフィド4.76g(0.022mol)
およびトリフェニルホスフィン5.68g(0.022
mol)を、窒素雰囲気下、2,2−ジメチル−5−
[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシペンチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸4.0
0g(0.011mol)に加えた。25℃で3時間
後、前記反応混合物をp−キシレン120mlを用いて
希釈し、p−キシレン300ml中に過塩素酸銀水和物
5.2g(0.025mol)を含有する煮沸している
溶液に1時間かけて加えた。12時間煮沸後、未精製の
生成物を溶媒の蒸発により回収し、エチルエーテル−石
油エーテル(50:50)の溶離剤を用いたシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーにより精製した。エチルエ
ーテルおよびn−ヘキサンからの結晶化により46%の
収率でえた純粋な生成物1.76gは以下の化学−物理
学的特性を示した。
【0099】融点=126〜128℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.9(t,J=
8Hz,3H,CH2CH3);1.2(s,3H,CH3);1.3
(s,3H,CH3);1.4−1.9(m,7H,CH2CH3,CH
2CH2 1H CH2CH2CH);2.15(s,9H,3つの芳香
環のCH3);2.35−2.6(m,2H,CH2CH);
2.9−3.1(m,1H,1H CH2CH2CH);3.5−3.
8(m,2H,CH2);4.55(s,1H,OH);4.75−
4.9(m,1H,CH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.4
(CH3);12.3(芳香環のCH3);12.7(芳香
環のCH3);13.7(芳香環のCH3);21.5(C
H2);23.5(CH3);26.6(2 CH2):28.
6(CH3);33.7(CH2);37.3(CH2);4
2.7(qC);72.8(CH2);74.9(CH);
120.0;121.2;128.1;131.9;1
48.4;150.3(6つの芳香環のC);178.
2(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3448(OH);1
699(C=O) MS(m/z):348(M+),220,165 実施例75−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソブチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 (a)5−[4−アセトキシ−2−(3−オキソブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
エチル ベンゼン270ml中に6−アセトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−1−ベンゾピラン15.0g(0.057mo
l)を含有する溶液およびジメチルスルホキシド45m
lを、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド110ml
中に97%水素化ナトリウム1.98g(0.080m
ol)を含有する懸濁液中にゆっくりと滴下した。40
分後、前記反応混合物をベンゼン80ml中に5−ブロ
モバレリアン酸エチル13.1g(0.062mol)
を含有する溶液にゆっくりと滴下し、前記混合物を65
℃で21時間反応させた。前記懸濁液をエチルエーテル
および水を用いて希釈し、10%塩酸水溶液により酸性
化した。前記の有機層を高さ4cmのシリカ層でろ過
し、溶媒および試薬の過剰量を170℃の温度、2.0
mbarの圧力で除去したのち生成物を純粋に回収し
た。75%の収率でえた粘稠な油状の純粋な生成物1
6.76gは以下の化学−物理学的特性を示した。
8Hz,3H,CH2CH3);1.2(s,3H,CH3);1.3
(s,3H,CH3);1.4−1.9(m,7H,CH2CH3,CH
2CH2 1H CH2CH2CH);2.15(s,9H,3つの芳香
環のCH3);2.35−2.6(m,2H,CH2CH);
2.9−3.1(m,1H,1H CH2CH2CH);3.5−3.
8(m,2H,CH2);4.55(s,1H,OH);4.75−
4.9(m,1H,CH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.4
(CH3);12.3(芳香環のCH3);12.7(芳香
環のCH3);13.7(芳香環のCH3);21.5(C
H2);23.5(CH3);26.6(2 CH2):28.
6(CH3);33.7(CH2);37.3(CH2);4
2.7(qC);72.8(CH2);74.9(CH);
120.0;121.2;128.1;131.9;1
48.4;150.3(6つの芳香環のC);178.
2(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3448(OH);1
699(C=O) MS(m/z):348(M+),220,165 実施例75−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソブチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 (a)5−[4−アセトキシ−2−(3−オキソブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
エチル ベンゼン270ml中に6−アセトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−1−ベンゾピラン15.0g(0.057mo
l)を含有する溶液およびジメチルスルホキシド45m
lを、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド110ml
中に97%水素化ナトリウム1.98g(0.080m
ol)を含有する懸濁液中にゆっくりと滴下した。40
分後、前記反応混合物をベンゼン80ml中に5−ブロ
モバレリアン酸エチル13.1g(0.062mol)
を含有する溶液にゆっくりと滴下し、前記混合物を65
℃で21時間反応させた。前記懸濁液をエチルエーテル
および水を用いて希釈し、10%塩酸水溶液により酸性
化した。前記の有機層を高さ4cmのシリカ層でろ過
し、溶媒および試薬の過剰量を170℃の温度、2.0
mbarの圧力で除去したのち生成物を純粋に回収し
た。75%の収率でえた粘稠な油状の純粋な生成物1
6.76gは以下の化学−物理学的特性を示した。
【0100】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
1.3(t,J=7.5Hz,3H,OCH2CH3);1.75−1.9
(m,4H,CH2CH2);2.1(s,6H,2つの芳香環のC
H3);2.15(s,6H,1つの芳香環のCH3およびCO
CH3);2.3−2.5(m,2H,CH2COOEt);2.3
5(s,3H,OCOCH3);2.55−2.7(m,2H,CH2C
H2COCH3);2.75−2.9(m,2H,CH2CH2COC
H3);3.6−3.8(m,2H,OCH2CH2);4.15
(q,J=7.5Hz,2H,OCH2CH3)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.4
(CH3);12.3(芳香環のCH3);12.7(芳香
環のCH3);13.7(芳香環のCH3);21.5(C
H2);23.5(CH3);26.6(2 CH2);28.
6(CH3);33.7(CH2);37.3(CH2);4
2.7(qC);72.8(CH2);74.9(CH);
120.0;121.2;128.1;131.9;1
48.4;150.3(6つの芳香環のC);178.
2(CO) IR(フィルム),ν(cm-1):1750,173
0,1710(3 C=O) MS(m/z):392(M+),347,277,2
65,129,101 (b)5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 0℃に冷却した96%エタノール60ml中に5−[4
−アセトキシ−2−(3−オキソブチル)−3,5,6
−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸エチル10.0g
(0.026mol)を含有する溶液に、水酸化カリウ
ム7.1g(0.127mol)を含有する96%エタ
ノール170mlをゆっくりと滴下しながら加えた。2
5℃で3時間後、前記溶液をエチルエーテルおよび水を
用いて希釈し、10%塩酸水溶液によりpH5に酸性化
し、層を分離後、未精製の生成物を溶媒の蒸発により回
収した。塩化メチレンおよびn−ヘキサンからの二重層
において、結晶化することにより67%の収率でえた、
純粋な生成物5.82gは以下の化学−物理学的特性を
示した。
1.3(t,J=7.5Hz,3H,OCH2CH3);1.75−1.9
(m,4H,CH2CH2);2.1(s,6H,2つの芳香環のC
H3);2.15(s,6H,1つの芳香環のCH3およびCO
CH3);2.3−2.5(m,2H,CH2COOEt);2.3
5(s,3H,OCOCH3);2.55−2.7(m,2H,CH2C
H2COCH3);2.75−2.9(m,2H,CH2CH2COC
H3);3.6−3.8(m,2H,OCH2CH2);4.15
(q,J=7.5Hz,2H,OCH2CH3)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.4
(CH3);12.3(芳香環のCH3);12.7(芳香
環のCH3);13.7(芳香環のCH3);21.5(C
H2);23.5(CH3);26.6(2 CH2);28.
6(CH3);33.7(CH2);37.3(CH2);4
2.7(qC);72.8(CH2);74.9(CH);
120.0;121.2;128.1;131.9;1
48.4;150.3(6つの芳香環のC);178.
2(CO) IR(フィルム),ν(cm-1):1750,173
0,1710(3 C=O) MS(m/z):392(M+),347,277,2
65,129,101 (b)5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソブチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 0℃に冷却した96%エタノール60ml中に5−[4
−アセトキシ−2−(3−オキソブチル)−3,5,6
−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸エチル10.0g
(0.026mol)を含有する溶液に、水酸化カリウ
ム7.1g(0.127mol)を含有する96%エタ
ノール170mlをゆっくりと滴下しながら加えた。2
5℃で3時間後、前記溶液をエチルエーテルおよび水を
用いて希釈し、10%塩酸水溶液によりpH5に酸性化
し、層を分離後、未精製の生成物を溶媒の蒸発により回
収した。塩化メチレンおよびn−ヘキサンからの二重層
において、結晶化することにより67%の収率でえた、
純粋な生成物5.82gは以下の化学−物理学的特性を
示した。
【0101】融点=104〜106℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75−
1.95(m,4H,CH2CH2);2.2−2.25(m,1
2H,3つの芳香環のCH3およびCOCH3);2.4−
2.55(m,2H,CH2COOH);2.55−2.7(m,2
H,CH2CH2COCH3);2.80−2.95(m,2H,CH2CH
2COCH3);3.6−3.75(m,2H,OCH2CH2)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.2
(芳香環のCH3);12.65(芳香環のCH3);1
3.4(芳香環のCH3);22.0(2CH2);30.
15(CH2およびCOCH3);34.2(CH2);44.
55(CH2);73.4(CH2);120.2;12
1.55;128.2;130.8;148.7;14
9.8(6つの芳香環のC);178.85(COO
H);209.1(COCH3) IR(KBr),ν(cm-1):3478(OH),1
709(2 C=O)MS(m/z):322
(M+),304,222,164 実施例85−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチル)
−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 メタノール150ml中に5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸5.0g(0.016mol)を含有
する溶液に、水素化ホウ素ナトリウム5.90g(0.
156mol)を50℃よりも低い温度で加えた。室温
下での反応30分後、前記反応混合物に、エチルエーテ
ルを加え、10%塩酸水溶液を加え、有機層の分離後、
未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収した。生成物
を、エチルエーテル−石油エーテル(95:5)の混合
物を用いた溶離による高さ3cmのシリカ層でろ過し、
続くクロロホルムおよびn−ヘキサンの溶液から結晶化
することにより精製した。82%の収率で生成物4.2
5gをえ、前記生成物は以下の化学−物理学的特性を有
した。
1.95(m,4H,CH2CH2);2.2−2.25(m,1
2H,3つの芳香環のCH3およびCOCH3);2.4−
2.55(m,2H,CH2COOH);2.55−2.7(m,2
H,CH2CH2COCH3);2.80−2.95(m,2H,CH2CH
2COCH3);3.6−3.75(m,2H,OCH2CH2)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.2
(芳香環のCH3);12.65(芳香環のCH3);1
3.4(芳香環のCH3);22.0(2CH2);30.
15(CH2およびCOCH3);34.2(CH2);44.
55(CH2);73.4(CH2);120.2;12
1.55;128.2;130.8;148.7;14
9.8(6つの芳香環のC);178.85(COO
H);209.1(COCH3) IR(KBr),ν(cm-1):3478(OH),1
709(2 C=O)MS(m/z):322
(M+),304,222,164 実施例85−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチル)
−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 メタノール150ml中に5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸5.0g(0.016mol)を含有
する溶液に、水素化ホウ素ナトリウム5.90g(0.
156mol)を50℃よりも低い温度で加えた。室温
下での反応30分後、前記反応混合物に、エチルエーテ
ルを加え、10%塩酸水溶液を加え、有機層の分離後、
未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収した。生成物
を、エチルエーテル−石油エーテル(95:5)の混合
物を用いた溶離による高さ3cmのシリカ層でろ過し、
続くクロロホルムおよびn−ヘキサンの溶液から結晶化
することにより精製した。82%の収率で生成物4.2
5gをえ、前記生成物は以下の化学−物理学的特性を有
した。
【0102】融点=91〜94℃1 H−NMR(CDCl3)ppm:1.15(d,J=6.5H
z,3H,CH3);1.5−1.7(m,2H,CHCH2);1.
75−1.95(m,4H,CH2CH2);2.15(s,9H,
3つの芳香環のCH3);2.35−2.50(m,2H,C
H2COOH);2.6−2.9(m,2H,CH2CH2CH);
3.5−3.8(m,3H,OCH2およびCH);6.1(b
s,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)ppm:12.3(芳香環
のCH3);12.7(芳香環のCH3);13.5(芳香
環のCH3);22.0(CH2);23.0(CH3);2
3.5(CH2);30.0(CH2);34.2(C
H2);39.2(CH2);66.9(CH);74.0
(CH2);120.5;121.6;127.8;13
0.9;149.1;149.4(6つの芳香環の
C);178.0(COOH) IR(KBr),ν(cm-1):3400(OH),1
709(C=O) MS(m/z):324(M+),224,206,1
65 実施例914−ヒドロキシ−9,13,15,16−テトラメチ
ル−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]ヘキサ
デカ−12,14,16−トリエン−7−オン 無水アセトニトリル100ml中に5−[4−ヒドロキ
シ−2−(3−ヒドロキシブチル)−3,5,6−トリ
メチルフェノキシ]ペンタン酸3.0g(0.009m
ol)を含有する溶液に、窒素雰囲気下、2,2´−ジ
ピリジルジスルフィド4.1g(0.019mol)を
加え、トリフェニルホスフィン4.9g(0.019m
ol)を加えた。25℃で4時間後、前記反応混合物を
無水p−キシレン120mlを用いて希釈し、煮沸して
いるp−キシレン420ml中に過塩素酸銀水和物4.
4g(0.021mol)を含有する溶液にゆっくりと
滴下した。18時間後、未精製の生成物を溶媒の蒸留に
より回収し、塩化メチレン−エチルエーテル(90:1
0)の混合物を用いた溶離によりシリカを4cmの高さ
で充填した層(packed layer)でろ過することにより精
製した。n−ヘキサンからの結晶化により、47%の収
率でえた純粋な生成物1.29gは以下の化学−物理学
的特性を示した。
z,3H,CH3);1.5−1.7(m,2H,CHCH2);1.
75−1.95(m,4H,CH2CH2);2.15(s,9H,
3つの芳香環のCH3);2.35−2.50(m,2H,C
H2COOH);2.6−2.9(m,2H,CH2CH2CH);
3.5−3.8(m,3H,OCH2およびCH);6.1(b
s,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)ppm:12.3(芳香環
のCH3);12.7(芳香環のCH3);13.5(芳香
環のCH3);22.0(CH2);23.0(CH3);2
3.5(CH2);30.0(CH2);34.2(C
H2);39.2(CH2);66.9(CH);74.0
(CH2);120.5;121.6;127.8;13
0.9;149.1;149.4(6つの芳香環の
C);178.0(COOH) IR(KBr),ν(cm-1):3400(OH),1
709(C=O) MS(m/z):324(M+),224,206,1
65 実施例914−ヒドロキシ−9,13,15,16−テトラメチ
ル−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]ヘキサ
デカ−12,14,16−トリエン−7−オン 無水アセトニトリル100ml中に5−[4−ヒドロキ
シ−2−(3−ヒドロキシブチル)−3,5,6−トリ
メチルフェノキシ]ペンタン酸3.0g(0.009m
ol)を含有する溶液に、窒素雰囲気下、2,2´−ジ
ピリジルジスルフィド4.1g(0.019mol)を
加え、トリフェニルホスフィン4.9g(0.019m
ol)を加えた。25℃で4時間後、前記反応混合物を
無水p−キシレン120mlを用いて希釈し、煮沸して
いるp−キシレン420ml中に過塩素酸銀水和物4.
4g(0.021mol)を含有する溶液にゆっくりと
滴下した。18時間後、未精製の生成物を溶媒の蒸留に
より回収し、塩化メチレン−エチルエーテル(90:1
0)の混合物を用いた溶離によりシリカを4cmの高さ
で充填した層(packed layer)でろ過することにより精
製した。n−ヘキサンからの結晶化により、47%の収
率でえた純粋な生成物1.29gは以下の化学−物理学
的特性を示した。
【0103】融点=173〜175℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(d,
J=6.5Hz,3H,CH3);1.6−2.05(m,6H,CH2CH
およびCH2CH2);2.05−2.32(m,1H,1H CH
2CH2CH);2.15(s,9H,3つの芳香環のCH3);
2.45−2.65(m,2H,CH2CO);2.98−3.
15(m,1H,1H CH2CH2CH);3.58−3.70(m,2
H,OCH2);4.57(s,1H,OH);4.72−4.8
7(m,1H,CH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3
(芳香環のCH3);12.7(芳香環のCH3);13.
4(芳香環のCH3);20.1(CH3);21.5(C
H2);23.0(CH2);30.7(CH2);35.8
(CH2);37.9(CH2);69.6(CH);7
2.6(CH2);120.1;121.29;128.
3;131.5;148.7;149.6(6つの芳香
環のC);174.2(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3395(OH);1
690(C=O) MS(m/z):306(M+),206,164 実施例105−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 (a)5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
エチル ジメチルスルホキシド30mlおよびベンゼン100m
l中に6−アセトキシ−3,4−ジヒドロ−2−エチル
−2−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1
−ベンゾピラン10.0g(0.036mol)を含有
する溶液を、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド50
ml中に97%水素化ナトリウム1.0g(0.040
mol)を含有する懸濁液中へ迅速に滴下した。60℃
で60分後、前記溶液を5℃まで冷却し、その溶液に5
−ブロモバレリアン酸エチル8.3g(0.040mo
l)を含有するベンゼン50mlを、25℃よりも低い
温度に維持しながらゆっくりと滴下することにより加え
た。24時間後、前記反応混合物をエチルエーテルおよ
び水を用いて希釈し、10%塩酸水溶液により酸性化
し、有機層を蒸発させて、未精製の生成物を回収した。
塩化メチレン−エチルエーテル(96:4)の溶離剤を
用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによりえ
た粘稠な油状の62%の収率でえた純粋な生成物9.0
6gは以下の化学−物理学的特性を示した。
J=6.5Hz,3H,CH3);1.6−2.05(m,6H,CH2CH
およびCH2CH2);2.05−2.32(m,1H,1H CH
2CH2CH);2.15(s,9H,3つの芳香環のCH3);
2.45−2.65(m,2H,CH2CO);2.98−3.
15(m,1H,1H CH2CH2CH);3.58−3.70(m,2
H,OCH2);4.57(s,1H,OH);4.72−4.8
7(m,1H,CH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3
(芳香環のCH3);12.7(芳香環のCH3);13.
4(芳香環のCH3);20.1(CH3);21.5(C
H2);23.0(CH2);30.7(CH2);35.8
(CH2);37.9(CH2);69.6(CH);7
2.6(CH2);120.1;121.29;128.
3;131.5;148.7;149.6(6つの芳香
環のC);174.2(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3395(OH);1
690(C=O) MS(m/z):306(M+),206,164 実施例105−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 (a)5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸
エチル ジメチルスルホキシド30mlおよびベンゼン100m
l中に6−アセトキシ−3,4−ジヒドロ−2−エチル
−2−ヒドロキシ−5,7,8−トリメチル−2H−1
−ベンゾピラン10.0g(0.036mol)を含有
する溶液を、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド50
ml中に97%水素化ナトリウム1.0g(0.040
mol)を含有する懸濁液中へ迅速に滴下した。60℃
で60分後、前記溶液を5℃まで冷却し、その溶液に5
−ブロモバレリアン酸エチル8.3g(0.040mo
l)を含有するベンゼン50mlを、25℃よりも低い
温度に維持しながらゆっくりと滴下することにより加え
た。24時間後、前記反応混合物をエチルエーテルおよ
び水を用いて希釈し、10%塩酸水溶液により酸性化
し、有機層を蒸発させて、未精製の生成物を回収した。
塩化メチレン−エチルエーテル(96:4)の溶離剤を
用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによりえ
た粘稠な油状の62%の収率でえた純粋な生成物9.0
6gは以下の化学−物理学的特性を示した。
【0104】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
1.1(t,J=7.5Hz,3H,CH2CH3);1.25(t,J=7.5
Hz,3H,OCH2CH3);1.75−1.9(m,4H,CH2CH
2);2.1(s,6H,2つの芳香環のCH3);2.15
(s,3H,1つの芳香環のCH3);2.3−2.5(m,7H,
CH2CH3,COCH3,CH2COOEt);2.5−2.75
(m,2H,CH2CH2COEt);2.75−2.9(m,2H,CH2C
H2COEt);3.6−3.75(m,2H,OCH2CH2);
4.15(q,J=7.5Hz,2H,OCH2CH3)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.3(CH
3);12.9(芳香環のCH3);13.4(芳香環の
CH3);13.5(芳香環のCH3);14.7(C
H3);20.9(CH3);22.1(2 CH2);30.
2(CH2);34.5(CH2);36.3(CH2);4
2.8(CH2);60.7(CH2);73.3(C
H2);126.8;128.2;128.7;131.
5;144.8;153.8(6つの芳香環のC);1
69.6(COOCH3);173.8(COOEt);21
1.3(COEt) IR(フィルム),ν(cm-1):1775,177
0,1734 (3 C=O) MS(m/z):406(M+),361,236,2
19 (b)5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 96%エタノール50ml中に5−[4−アセトキシ−
2−(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチル
フェノキシ]ペンタン酸エチル8.0g(0.020m
ol)を含有する溶液を0℃まで冷却し、その溶液に、
窒素雰囲気下、水酸化カリウム5.5g(0.098m
ol)を含有する96%エタノール70mlをゆっくり
と滴下することにより加えた。25℃で3時間後、前記
溶液をエチルエーテルおよび水を加えることにより希釈
し、10%塩酸水溶液を用いてpH5に酸性化し、有機
層の分離後、未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収し
た。エチルエーテルおよびn−ヘキサンからの結晶化に
より71%の収率でえた、純粋な生成物4.77gは以
下の化学−物理学的特性を示した。
1.1(t,J=7.5Hz,3H,CH2CH3);1.25(t,J=7.5
Hz,3H,OCH2CH3);1.75−1.9(m,4H,CH2CH
2);2.1(s,6H,2つの芳香環のCH3);2.15
(s,3H,1つの芳香環のCH3);2.3−2.5(m,7H,
CH2CH3,COCH3,CH2COOEt);2.5−2.75
(m,2H,CH2CH2COEt);2.75−2.9(m,2H,CH2C
H2COEt);3.6−3.75(m,2H,OCH2CH2);
4.15(q,J=7.5Hz,2H,OCH2CH3)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.3(CH
3);12.9(芳香環のCH3);13.4(芳香環の
CH3);13.5(芳香環のCH3);14.7(C
H3);20.9(CH3);22.1(2 CH2);30.
2(CH2);34.5(CH2);36.3(CH2);4
2.8(CH2);60.7(CH2);73.3(C
H2);126.8;128.2;128.7;131.
5;144.8;153.8(6つの芳香環のC);1
69.6(COOCH3);173.8(COOEt);21
1.3(COEt) IR(フィルム),ν(cm-1):1775,177
0,1734 (3 C=O) MS(m/z):406(M+),361,236,2
19 (b)5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 96%エタノール50ml中に5−[4−アセトキシ−
2−(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチル
フェノキシ]ペンタン酸エチル8.0g(0.020m
ol)を含有する溶液を0℃まで冷却し、その溶液に、
窒素雰囲気下、水酸化カリウム5.5g(0.098m
ol)を含有する96%エタノール70mlをゆっくり
と滴下することにより加えた。25℃で3時間後、前記
溶液をエチルエーテルおよび水を加えることにより希釈
し、10%塩酸水溶液を用いてpH5に酸性化し、有機
層の分離後、未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収し
た。エチルエーテルおよびn−ヘキサンからの結晶化に
より71%の収率でえた、純粋な生成物4.77gは以
下の化学−物理学的特性を示した。
【0105】融点=92〜93℃1 H−NMR δ(ppm):1.1(t,J=7.5Hz,3H,CH
2CH3);1.75−1.9(m,4H,CH2CH2);
2.15(s,9H,3つの芳香環のCH3);2.35−
2.5(m,4H,CH2CH3およびCH2COOH);2.5−
2.65(m,2H,CH2CH2COEt);2.8−2.95
(m,2H,CH2CH2COEt);3.6−3.75(m,2H,OCH
2CH2);5.0−7.0(bs,2H,2 OH)13 C−NMR δ(ppm):12.3(芳香環のC
H3):12.8(芳香環のCH3);13.4(芳香環の
CH3);22.0(CH2);22.1(CH2);30.
1(CH2);34.3(CH2);36.4(CH2);4
3.2(CH2);73.4(CH2);120.4;12
1.7;128.1;130.9;148.8;14
9.6(6つの芳香環のC);169.6(COOH);2
12.3(COEt) IR(KBr),ν(cm-1):3419(OH),1
709(2 C=O) MS(m/z):336(M+),236,164,5
7 実施例115−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 メタノール120ml中に5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェ
ノキシ]ペンタン酸4.1g(0.012mol)を含
有する溶液に、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム
4.6g(0.121mol)を1時間かけて加えた。
反応は直ちにおこり、温度が50℃まで上昇した。添加
終了時に、エチルエーテル70mlおよび10%塩酸水
溶液を前記反応混合物に加えた。有機層分離後の未精製
の生成物を溶媒の蒸発により回収した。真空下の低温蒸
発(cold evaporation)による有機溶媒のさらなる除去
により95%の収率でえた、純粋な生成物3.85gは
以下の化学−物理学的特性を示した。
2CH3);1.75−1.9(m,4H,CH2CH2);
2.15(s,9H,3つの芳香環のCH3);2.35−
2.5(m,4H,CH2CH3およびCH2COOH);2.5−
2.65(m,2H,CH2CH2COEt);2.8−2.95
(m,2H,CH2CH2COEt);3.6−3.75(m,2H,OCH
2CH2);5.0−7.0(bs,2H,2 OH)13 C−NMR δ(ppm):12.3(芳香環のC
H3):12.8(芳香環のCH3);13.4(芳香環の
CH3);22.0(CH2);22.1(CH2);30.
1(CH2);34.3(CH2);36.4(CH2);4
3.2(CH2);73.4(CH2);120.4;12
1.7;128.1;130.9;148.8;14
9.6(6つの芳香環のC);169.6(COOH);2
12.3(COEt) IR(KBr),ν(cm-1):3419(OH),1
709(2 C=O) MS(m/z):336(M+),236,164,5
7 実施例115−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシペンチ
ル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸 メタノール120ml中に5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェ
ノキシ]ペンタン酸4.1g(0.012mol)を含
有する溶液に、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム
4.6g(0.121mol)を1時間かけて加えた。
反応は直ちにおこり、温度が50℃まで上昇した。添加
終了時に、エチルエーテル70mlおよび10%塩酸水
溶液を前記反応混合物に加えた。有機層分離後の未精製
の生成物を溶媒の蒸発により回収した。真空下の低温蒸
発(cold evaporation)による有機溶媒のさらなる除去
により95%の収率でえた、純粋な生成物3.85gは
以下の化学−物理学的特性を示した。
【0106】融点=96〜99℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.9(t,J=
7.5Hz,3H,CH2CH3);1.35−1.5(m,2H,CH2C
H3);1.5−1.7(m,2H,CH2CH);1.75−
1.95(m,4H,CH2CH2);2.15(s,9H,3つの
芳香環のCH3);2.35−2.5(m,2H,CH2COO
H);2.6−2.85(m,2H,CH2CH2CH);3.25
−3.4(m,1H,CH);3.6−3.7(m,2H,OC
H2);6.3(bs,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3
(芳香環のCH3);12.8(芳香環のCH3);13.
5(芳香環のCH3);21.9(CH2);23.4(CH
2);30.0(CH2);30.1(CH2);34.3
(CH2);37.0(CH2);72.4(CH);7
3.9(CH2);120.5;121.6;127.
8;131.0;149.1;149.5(6つの芳香
環のC);178.7(COOH) IR(KBr),ν(cm-1):3408(OH),3
216(OH),1709(C=O) MS(m/z):338(M+),238,220,1
65 実施例129−エチル−14−ヒドロキシ−13,15,16−ト
リメチル−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]
ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オン 2,2´−ジピリジルジスルフィド4.0g(0.01
8mol)およびトリフェニルホスフィン4.7g
(0.018mol)を、窒素雰囲気下、無水アセトニ
トリル90ml中に5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸3.0g(0.009mol)を含有
する溶液に加えた。25℃で4時間後、前記反応混合物
を無水p−キシレン100mlを用いて希釈し、p−キ
シレン400ml中に過塩素酸銀水和物4.26g
(0.020mol)を含有する煮沸している溶液にゆ
っくりと滴下することにより加えた。17時間煮沸後、
未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収し、塩化メチレ
ン−エチルエーテル(90:10)の溶離剤を用いたシ
リカゲルの高さ4cmの充填層(Packed layer)で迅速
にろ過することにより精製した。エチルエーテル−n−
ヘキサンからの結晶化により64%の収率でえた、純粋
な生成物1.84gは以下の化学−物理学的特性を示し
た。
7.5Hz,3H,CH2CH3);1.35−1.5(m,2H,CH2C
H3);1.5−1.7(m,2H,CH2CH);1.75−
1.95(m,4H,CH2CH2);2.15(s,9H,3つの
芳香環のCH3);2.35−2.5(m,2H,CH2COO
H);2.6−2.85(m,2H,CH2CH2CH);3.25
−3.4(m,1H,CH);3.6−3.7(m,2H,OC
H2);6.3(bs,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.3
(芳香環のCH3);12.8(芳香環のCH3);13.
5(芳香環のCH3);21.9(CH2);23.4(CH
2);30.0(CH2);30.1(CH2);34.3
(CH2);37.0(CH2);72.4(CH);7
3.9(CH2);120.5;121.6;127.
8;131.0;149.1;149.5(6つの芳香
環のC);178.7(COOH) IR(KBr),ν(cm-1):3408(OH),3
216(OH),1709(C=O) MS(m/z):338(M+),238,220,1
65 実施例129−エチル−14−ヒドロキシ−13,15,16−ト
リメチル−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]
ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オン 2,2´−ジピリジルジスルフィド4.0g(0.01
8mol)およびトリフェニルホスフィン4.7g
(0.018mol)を、窒素雰囲気下、無水アセトニ
トリル90ml中に5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノ
キシ]ペンタン酸3.0g(0.009mol)を含有
する溶液に加えた。25℃で4時間後、前記反応混合物
を無水p−キシレン100mlを用いて希釈し、p−キ
シレン400ml中に過塩素酸銀水和物4.26g
(0.020mol)を含有する煮沸している溶液にゆ
っくりと滴下することにより加えた。17時間煮沸後、
未精製の生成物を溶媒の蒸発により回収し、塩化メチレ
ン−エチルエーテル(90:10)の溶離剤を用いたシ
リカゲルの高さ4cmの充填層(Packed layer)で迅速
にろ過することにより精製した。エチルエーテル−n−
ヘキサンからの結晶化により64%の収率でえた、純粋
な生成物1.84gは以下の化学−物理学的特性を示し
た。
【0107】融点=145〜146℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.9(t,J=
7.5Hz,3H,CH2CH3);1.5−2.35(m,9H);
2.1(s,3H,芳香環のCH3);2.12(s,3H,芳香
環のCH3);2.18(s,3H,芳香環のCH3);2.
35−2.7(m,2H,CH2CO);2.95−3.15
(m,1H);3.5−3.7(m,2H,OCH2);4.7−
4.9(m,2H,CHおよびOH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.1
(CH3);12.1(芳香環のCH3);12.4(芳香
環のCH3);13.2(芳香環のCH3);21.2(C
H2);22.2(CH2);26.7(CH2);30.9
(CH2);33.6(CH2);37.1(CH2);7
1.9(CH);75.1(CH2);76.7(C
H2);120.3;121.4;128.1;131.
9;148.6;149.8(6つの芳香環のC);1
64.1(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3433(OH);1
700(C=O) MS(m/z):320(M+),291,220,1
65 実施例132,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシ−3−メチルペンチル)−3,5,6−トリ
メチルフェノキシ]ペンタン酸 窒素雰囲気下、マグネシウム4.7g(0.192mo
l)を無水エチルエーテル中に完全に浸漬し、ついで無
水エチルエーテル60ml中にヨウ化メチル12ml
(0.019mol)を含有する溶液をゆっくりと滴下
することにより加え、前記反応混合物は発熱(exotherm
y)により沸点に達した。発熱反応終了時、煮沸しなが
ら前記反応混合物に、無水エチルエーテル600ml中
に2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3
−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸10.0g(0.027mol)を含有
する溶液をゆっくりと滴下することにより加えた。2時
間後、前記反応混合物を冷却し、10%塩酸水溶液を用
いて酸性化し、エーテル性溶液を分離し、溶媒の蒸発に
より回収した未精製の生成物を、酢酸エチル−塩化メチ
レン(10:1)の溶離剤を用いたシリカゲルのろ過に
より精製した。エチルエーテル−n−ヘキサンの混合物
からの結晶化により50%の収率でえた、純粋な生成物
5.13gは以下の化学−物理学的特性を示した。
7.5Hz,3H,CH2CH3);1.5−2.35(m,9H);
2.1(s,3H,芳香環のCH3);2.12(s,3H,芳香
環のCH3);2.18(s,3H,芳香環のCH3);2.
35−2.7(m,2H,CH2CO);2.95−3.15
(m,1H);3.5−3.7(m,2H,OCH2);4.7−
4.9(m,2H,CHおよびOH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.1
(CH3);12.1(芳香環のCH3);12.4(芳香
環のCH3);13.2(芳香環のCH3);21.2(C
H2);22.2(CH2);26.7(CH2);30.9
(CH2);33.6(CH2);37.1(CH2);7
1.9(CH);75.1(CH2);76.7(C
H2);120.3;121.4;128.1;131.
9;148.6;149.8(6つの芳香環のC);1
64.1(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3433(OH);1
700(C=O) MS(m/z):320(M+),291,220,1
65 実施例132,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−
ヒドロキシ−3−メチルペンチル)−3,5,6−トリ
メチルフェノキシ]ペンタン酸 窒素雰囲気下、マグネシウム4.7g(0.192mo
l)を無水エチルエーテル中に完全に浸漬し、ついで無
水エチルエーテル60ml中にヨウ化メチル12ml
(0.019mol)を含有する溶液をゆっくりと滴下
することにより加え、前記反応混合物は発熱(exotherm
y)により沸点に達した。発熱反応終了時、煮沸しなが
ら前記反応混合物に、無水エチルエーテル600ml中
に2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3
−オキソペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキ
シ]ペンタン酸10.0g(0.027mol)を含有
する溶液をゆっくりと滴下することにより加えた。2時
間後、前記反応混合物を冷却し、10%塩酸水溶液を用
いて酸性化し、エーテル性溶液を分離し、溶媒の蒸発に
より回収した未精製の生成物を、酢酸エチル−塩化メチ
レン(10:1)の溶離剤を用いたシリカゲルのろ過に
より精製した。エチルエーテル−n−ヘキサンの混合物
からの結晶化により50%の収率でえた、純粋な生成物
5.13gは以下の化学−物理学的特性を示した。
【0108】融点=128〜130℃1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.9(t,J
=7.5Hz,3H,CH2CH3);1.3(s,9H,C(CH3)2および
CH3COH);1.5−1.65(m,4H,CCH2CH2および
CH2CH3);1.75−1.85(m,4H,CH2CH2CH2
C);2.2(s,9H,3つの芳香環のCH3);2.6−
2.75(m,2H,CCH2CH2);3.6−3.7(m,2H,O
CH2);5.2−5.8(bs,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.8(C
H3);12.3(芳香環のCH3);12.7(芳香環の
CH3);13.5(芳香環のCH3);22.1(C
H2);25.2(2 CH3);26.4(CH2およびC
H3);34.8(CH2);37.3(CH2);42.0
(CH2);42.4(qC);73.8(qC);74.
2(CH2);120.2;121.1;128.1;1
32.3;148.7;149.6(6つの芳香環の
C);183.7(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3408(OH);1
692(C=O) MS(m/z):380(M+),362,234,1
65 実施例149−エチル−6,6,9,13,15,16−ヘキサメ
チル−14−ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ
[10.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリ
エン−7−オン 2,2´−ジピリジルジスルフィド4.65g(0.0
21mol)およびトリフェニルホスフィン5.75g
(0.022mol)を、無水アセトニトリル100m
l中に2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−ヒドロキシ−3−メチルペンチル)−3,5,6
−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸3.9g(0.0
11mol)を含有する溶液に加えた。室温で3時間
後、前記反応混合物を無水p−キシレン130mlを用
いて希釈し、p−キシレン340ml中に過塩素酸銀水
和物5.1g(0.025mol)を含有する煮沸して
いる溶液にゆっくりと滴下することにより加えた。前記
反応混合物を18時間煮沸し、ついで未精製の生成物を
溶媒の蒸発により回収し、エチルエーテル−塩化メチレ
ン(20:80)の溶離剤を用いたシリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにより精製した。エチルエーテルお
よびn−ヘキサン混合物からの結晶化により30%の収
率でえた、純粋な生成物1.2gは以下の化学−物理学
的特性を示した。
=7.5Hz,3H,CH2CH3);1.3(s,9H,C(CH3)2および
CH3COH);1.5−1.65(m,4H,CCH2CH2および
CH2CH3);1.75−1.85(m,4H,CH2CH2CH2
C);2.2(s,9H,3つの芳香環のCH3);2.6−
2.75(m,2H,CCH2CH2);3.6−3.7(m,2H,O
CH2);5.2−5.8(bs,3H,3 OH)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.8(C
H3);12.3(芳香環のCH3);12.7(芳香環の
CH3);13.5(芳香環のCH3);22.1(C
H2);25.2(2 CH3);26.4(CH2およびC
H3);34.8(CH2);37.3(CH2);42.0
(CH2);42.4(qC);73.8(qC);74.
2(CH2);120.2;121.1;128.1;1
32.3;148.7;149.6(6つの芳香環の
C);183.7(CO) IR(KBr),ν(cm-1):3408(OH);1
692(C=O) MS(m/z):380(M+),362,234,1
65 実施例149−エチル−6,6,9,13,15,16−ヘキサメ
チル−14−ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ
[10.4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリ
エン−7−オン 2,2´−ジピリジルジスルフィド4.65g(0.0
21mol)およびトリフェニルホスフィン5.75g
(0.022mol)を、無水アセトニトリル100m
l中に2,2−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−
(3−ヒドロキシ−3−メチルペンチル)−3,5,6
−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸3.9g(0.0
11mol)を含有する溶液に加えた。室温で3時間
後、前記反応混合物を無水p−キシレン130mlを用
いて希釈し、p−キシレン340ml中に過塩素酸銀水
和物5.1g(0.025mol)を含有する煮沸して
いる溶液にゆっくりと滴下することにより加えた。前記
反応混合物を18時間煮沸し、ついで未精製の生成物を
溶媒の蒸発により回収し、エチルエーテル−塩化メチレ
ン(20:80)の溶離剤を用いたシリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにより精製した。エチルエーテルお
よびn−ヘキサン混合物からの結晶化により30%の収
率でえた、純粋な生成物1.2gは以下の化学−物理学
的特性を示した。
【0109】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
1.20−1.50(s,9H+m,3H);1.50−2.0
5(m,9H);2.12(s,3H);2.16(s,6H);
2.70(m,1H);3.70(m,2H)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.2
(芳香環のCH3);13.0(芳香環のCH3);25.
1(qC);27.2(qC);29.8(CH2);3
7.1(CH2);42.1(CH2);73.8(CH
2O);120.4;132.4;150.0(3つの芳
香環のC);182.0(CO) MS(m/z):362(M+),165
1.20−1.50(s,9H+m,3H);1.50−2.0
5(m,9H);2.12(s,3H);2.16(s,6H);
2.70(m,1H);3.70(m,2H)13 C−NMR(CDCl3)δ(ppm):12.2
(芳香環のCH3);13.0(芳香環のCH3);25.
1(qC);27.2(qC);29.8(CH2);3
7.1(CH2);42.1(CH2);73.8(CH
2O);120.4;132.4;150.0(3つの芳
香環のC);182.0(CO) MS(m/z):362(M+),165
【0110】
【発明の効果】本発明によれば、アテローム性動脈硬化
およびそれに関連する血管の病変の治療に有用なラクト
ンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩が提供される。
およびそれに関連する血管の病変の治療に有用なラクト
ンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩が提供される。
【図1】負の対照であるエタノールを用いてえられた、
LDLの酸化に対する抵抗性のパラメーターを表わす潜
伏期間(分)を示すグラフである。
LDLの酸化に対する抵抗性のパラメーターを表わす潜
伏期間(分)を示すグラフである。
【図2】参考化合物であるプロブコール10μMを用い
てえられた前記潜伏期間を示すグラフである。
てえられた前記潜伏期間を示すグラフである。
【図3】本発明のラクトン(実施例6でえられた)1μ
Mを用いてえられた前記潜伏期間を示すグラフである。
Mを用いてえられた前記潜伏期間を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07C 51/09 C07C 51/09 59/90 59/90 (72)発明者 エレオノーラ ロマニョーリ イタリア共和国、40059 メジチーナ (ボローニャ)、ビア デラ パーチェ 12 (72)発明者 ステファーノ サグアッチ イタリア共和国、40133 ボローニャ、 ビア アルチェステ デ アムブリス 14 (72)発明者 シルバーノ ピアーニ イタリア共和国、40131 ボローニャ、 ビア ピエトロ インビティ 4 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 321/00 A61K 31/365 C07C 51/09 C07C 59/90 CA(STN) EPAT(QUESTEL) REGISTRY(STN)
Claims (20)
- 【請求項1】 アテローム性動脈硬化の病変および血管
の病変の治療に有用な、式(I): 【化1】 (式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数1〜3のアル
キル基を表わし、R4、R5およびR7は独立して水素原
子または炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で示され
るラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項2】 式(I)で示されるラクトンが式(I)
(式中、R1、R2およびR3はメチル基を表わし、R4、
R5およびR7は、独立して水素原子またはメチル基を表
わし、R6はメチル基またはエチル基を表わす)で示さ
れるラクトンである請求項1記載のラクトンおよびそれ
らの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項3】 薬理学的に許容しうる塩がアラニン、リ
ジン、アルギニン、アスパラギン、グリシンおよびトロ
メタモルの塩から選択されることを特徴とする請求項1
記載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる
塩。 - 【請求項4】 式(I)で示されるラクトンが6,6,
9,13,15,16−ヘキサメチル−14−ヒドロキ
シ−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]ヘキサ
デカ−12,14,16−トリエン−7−オンである請
求項2記載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容し
うる塩。 - 【請求項5】 式(I)で示されるラクトンが9−エチ
ル−14−ヒドロキシ−6,6,13,15,16−ペ
ンタメチル−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.
0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7−オ
ンである請求項2記載のラクトンおよびそれらの薬理学
的に許容しうる塩。 - 【請求項6】 式(I)で示されるラクトンが14−ヒ
ドロキシ−9,13,15,16−テトラメチル−2,
8−ジオキサビシクロ[10.4.0]ヘキサデカ−1
2,14,16−トリエン−7−オンである請求項2記
載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項7】 式(I)で示されるラクトンが9−エチ
ル−14−ヒドロキシ−13,15,16−トリメチル
−2,8−ジオキサビシクロ[10.4.0]ヘキサデ
カ−12,14,16−トリエン−7−オンである請求
項2記載のラクトンおよびそれらの薬理学的に許容しう
る塩。 - 【請求項8】 式(I)で示されるラクトンが9−エチ
ル−6,6,9,13,15,16−ヘキサメチル−1
4−ヒドロキシ−2,8−ジオキサビシクロ[10.
4.0]ヘキサデカ−12,14,16−トリエン−7
−オンである請求項2記載のラクトンおよびそれらの薬
理学的に許容しうる塩。 - 【請求項9】 式(I): 【化2】 (式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数1〜3のアル
キル基を表わし、R4、R5およびR7は独立して水素原
子または炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で示され
るラクトンの製造法であって、(a)式(IV): 【化3】 (式中、R1、R2およびR3は炭素数1〜3のアルキル
基を表わす)で示されるヒドロキノンを、該ヒドロキノ
ン1モル当量に対して、式(V): 【化4】 (式中、R6は炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で
示されるアルキルビニルケトン2〜3モル当量と、オル
トギ酸トリメチル1.2〜1.4モル当量の存在下、触
媒量の濃硫酸と炭素数1〜3のアルコール中、不活性ガ
ス雰囲気下、室温で16〜24時間、反応させること、
(b)結果としてえられた式(VI): 【化5】 (式中、R1、R2、R3およびR6は前記と同じ)で示さ
れる3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランを、該
ベンゾピラン1モル当量に対して、無水酢酸4〜6モル
当量と、塩基性有機溶媒中、20〜30℃の温度で30
分間〜24時間、反応させること、(c)1:1〜5:
1の割合のアセトン−水混合物中、40〜60℃の温度
で2〜8時間、濃塩酸で処理して式(VII): 【化6】 (式中、R1、R2、R3およびR6は前記と同じ)で示さ
れる結果としてえられるエステルの2位のヒドロキシル
基を選択的に脱保護化すること、(d)結果としてえら
れた式(VIII): 【化7】 (式中、R1、R2、R3およびR6は前記と同じ)で示さ
れる化合物を、該化合物1モル当量に対して水素化ナト
リウム1〜2モル当量および式(IX): 【化8】 (式中、R4およびR5は独立して水素原子または炭素数
1〜3のアルキル基を表わし、Alkは炭素数1〜6の
アルキル基を表わす)で示される5−ブロモペンタン酸
アルキル1〜2モル当量と、不活性ガス雰囲気下、芳香
族炭化水素と極性溶媒との混合物より調製された溶媒
中、60〜70℃の温度で2〜24時間、反応させるこ
と、(e)結果としてえられた式(X): 【化9】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびAlkは
前記と同じ)で示される化合物を水酸化ナトリウムおよ
び水酸化カリウムよりなる群から選択された無機塩基
で、炭素数1〜3のアルコール中、20℃〜反応混合物
の沸点の間の温度で2〜24時間、処理して加水分解す
ること、(f)結果としてえられた式(II): 【化10】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同
じ)で示される化合物を、該化合物1モル等量に対し
て、水素化ホウ素ナトリウム5〜12モル当量で、炭素
数1〜3のアルコール中、25〜50℃の温度で10分
間〜6時間、処理することにより還元して、式(II
I): 【化11】 (式中、R7は水素原子を表わし、R1、R2、R3、
R4、R5およびR6は前記と同じ)で示される化合物を
える、または、(g)式(II)(式中、R1、R2、
R3、R4、R5およびR6は前記と同じ)で示される化合
物を、グリニャール試薬と、無水エーテル性溶媒中20
℃〜反応混合物の沸点の間の温度で、1〜3時間、反応
させ、ついで反応混合物を塩酸水溶液で処置して式(II
I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は
前記と同じ)で示される化合物をえること、および、ア
セトニトリル中の式(III)(式中、R1、R2、R3、R
4、R5、R6およびR7は前記と同じ)で示される化合物
を、2,2´−ジピリジルジスルフィド2〜2.2モル
当量およびトリフェニルホスフィン2〜2.2モル当量
を用い、続いて過塩素酸銀水和物2〜3モル当量を用い
て、芳香族炭化水素中、12〜24時間、25℃〜反応
混合物の沸点の間の温度で環化すること、からなる前記
ラクトンの製造法。 - 【請求項10】 式(I)で示されるラクトンの合成に
おける中間体である、式(II): 【化12】 (式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数1〜3のアル
キル基を表わし、R4およびR5は独立して水素原子また
は炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で示される化合
物。 - 【請求項11】 式(II)で示される化合物が2,2−
ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソブ
チル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン
酸である請求項10記載の化合物。 - 【請求項12】 式(II)で示される化合物が2,2−
ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−オキソペ
ンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタ
ン酸である請求項10記載の化合物。 - 【請求項13】 式(II)で示される化合物が5−[4
−ヒドロキシ−2−(3−オキソブチル)−3,5,6
−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸である請求項10
記載の化合物。 - 【請求項14】 式(II)で示される化合物が5−[4
−ヒドロキシ−2−(3−オキソペンチル)−3,5,
6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸である請求項1
0記載の化合物。 - 【請求項15】 式(I)で示されるラクトンの合成に
おける中間体である、式(III): 【化13】 (式中、R1、R2、R3およびR6は炭素数1〜3のアル
キル基を表わし、R4、R5およびR7は独立して水素原
子または炭素数1〜3のアルキル基を表わす)で示され
る化合物。 - 【請求項16】 式(III)で示される化合物が2,2
−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロ
キシブチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペ
ンタン酸である請求項15記載の化合物。 - 【請求項17】 式(III)で示される化合物が2,2
−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロ
キシペンチル)−3,5,6−トリメチルフェノキシ]
ペンタン酸である請求項15記載の化合物。 - 【請求項18】 式(III)で示される化合物が5−
[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシブチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸である
請求項15記載の化合物。 - 【請求項19】 式(III)で示される化合物が5−
[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシペンチル)−
3,5,6−トリメチルフェノキシ]ペンタン酸である
請求項15記載の化合物。 - 【請求項20】 式(III)で示される化合物が2,2
−ジメチル−5−[4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロ
キシ−3−メチルペンチル)−3,5,6−トリメチル
フェノキシ]ペンタン酸である請求項15記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITBO940562A IT1274355B (it) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Lattoni ad attivita' antiossidante ed ipolipidemica utili nella terapia dell'aterosclerosi |
IT94A000562 | 1994-12-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08231535A JPH08231535A (ja) | 1996-09-10 |
JP2820652B2 true JP2820652B2 (ja) | 1998-11-05 |
Family
ID=11340165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7332407A Expired - Lifetime JP2820652B2 (ja) | 1994-12-21 | 1995-12-20 | アテローム性動脈硬化症治療に有用な抗酸化活性および脂質低下活性を有するラクトン |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5608084A (ja) |
EP (1) | EP0718295B1 (ja) |
JP (1) | JP2820652B2 (ja) |
AT (1) | ATE165354T1 (ja) |
DE (1) | DE69502168T2 (ja) |
DK (1) | DK0718295T3 (ja) |
ES (1) | ES2115308T3 (ja) |
GR (1) | GR3026702T3 (ja) |
IT (1) | IT1274355B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6680340B2 (en) * | 2000-08-21 | 2004-01-20 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3674836A (en) * | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
US4665091A (en) * | 1985-11-04 | 1987-05-12 | Merck & Co., Inc. | Macrocyclic lactone HMG-CoA reductase inhibitors |
US5196447A (en) * | 1991-08-08 | 1993-03-23 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting On Behalf Of Arizona State University | Neristatin 1 |
-
1994
- 1994-12-21 IT ITBO940562A patent/IT1274355B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-11-13 US US08/556,648 patent/US5608084A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-27 DE DE69502168T patent/DE69502168T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-27 AT AT95118629T patent/ATE165354T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-27 DK DK95118629T patent/DK0718295T3/da active
- 1995-11-27 ES ES95118629T patent/ES2115308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-27 EP EP95118629A patent/EP0718295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 JP JP7332407A patent/JP2820652B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-23 GR GR980400836T patent/GR3026702T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR3026702T3 (en) | 1998-07-31 |
IT1274355B (it) | 1997-07-17 |
DE69502168T2 (de) | 1998-08-13 |
US5608084A (en) | 1997-03-04 |
ES2115308T3 (es) | 1998-06-16 |
DE69502168D1 (de) | 1998-05-28 |
ATE165354T1 (de) | 1998-05-15 |
EP0718295A1 (en) | 1996-06-26 |
ITBO940562A0 (it) | 1994-12-21 |
JPH08231535A (ja) | 1996-09-10 |
ITBO940562A1 (it) | 1996-06-21 |
EP0718295B1 (en) | 1998-04-22 |
DK0718295T3 (da) | 1999-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6506206B2 (ja) | Pufa誘導体による酸化ストレス障害の緩和 | |
DE60222596T2 (de) | Fettsäureverbindungen und deren herstellung und verwendungen | |
KR0162081B1 (ko) | 4-하이드록시테트라하이드로피란-2-온 및 상응하는 디하이드록시카복실산유도체, 염 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이의 전구체 | |
JPH03246222A (ja) | コレステロール血症、脂血症及び血栓症の処置におけるトコトリエノール | |
JPH08507546A (ja) | 有力なカルシウム拮抗活性および酸化防止活性の両方を有する化合物および細胞保護剤としてのその使用 | |
JP2001509782A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化剤としてのアルキル―4―シリル―フェノールおよびそのエステル | |
JP2943089B2 (ja) | イソプレノイドホスホリパーゼ▲a2▼阻害剤およびそれを包含する製剤 | |
JPH07113021B2 (ja) | 新規ベンゾピラン化合物およびその製造法 | |
JP2007536238A (ja) | エストロゲン受容体で活性を持つ化合物 | |
JP2002519340A (ja) | 甲状腺ホルモン類似体およびそれらの調製方法 | |
KR100857626B1 (ko) | 신규의 지방산 유사체 | |
JP2820652B2 (ja) | アテローム性動脈硬化症治療に有用な抗酸化活性および脂質低下活性を有するラクトン | |
CA1221983A (en) | Halogenophenyl glyceride esters | |
JP2001504483A (ja) | 抗酸化剤として有用な置換フェノールおよびチオフェノール | |
JPH05502243A (ja) | 3―置換及び3,3―ジ置換4―オキソレチノイン酸及びそれらのエステル | |
US5698585A (en) | Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract | |
FR2509725A1 (fr) | (hydroxyalkyl)phenylsulfures, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
AU616500B2 (en) | New triene derivatives having a chromene structure, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US5055613A (en) | Metabolites of pentanedioic acid derivatives | |
JPH02275846A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
EP0504017A1 (fr) | Dérivés du benzopyrane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA1195982A (fr) | Procede de preparation de derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one | |
Baldazzi et al. | Medium sized lactones with hypolipidaemic and antioxidant activity: synthesis and biological evaluation of promising dual-action anti-atherosclerosis drugs | |
US5321046A (en) | Hypocholesterolemic unsymmetrical dithiol ketals | |
US5233063A (en) | Metabolites of pentanedioic acid derivatives |