JPH08151336A - 診断用造影剤 - Google Patents
診断用造影剤Info
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- JPH08151336A JPH08151336A JP7273486A JP27348695A JPH08151336A JP H08151336 A JPH08151336 A JP H08151336A JP 7273486 A JP7273486 A JP 7273486A JP 27348695 A JP27348695 A JP 27348695A JP H08151336 A JPH08151336 A JP H08151336A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 金属イオンが安定に２個以上導入された、生
理学的に許容でき、かつ単核型金属錯体化合物に比べて
より高い造影能を有する、オリゴマー金属錯体化合物を
含有する診断用造影剤の提供。 【解決手段】 二官能性配位子との反応にあずかる官能
基を２〜１０個有する有機化合物に少なくとも１種かつ
２個以上の二官能性配位子が結合した化合物であって、
二官能性配位子と結合後少なくとも１以上の水酸基を有
する化合物に、少なくとも１種かつ２個以上の金属イオ
ンが配位した、分子量１０００〜１００００であるオリ
ゴマー金属錯体を含有してなる診断用造影剤。
理学的に許容でき、かつ単核型金属錯体化合物に比べて
より高い造影能を有する、オリゴマー金属錯体化合物を
含有する診断用造影剤の提供。 【解決手段】 二官能性配位子との反応にあずかる官能
基を２〜１０個有する有機化合物に少なくとも１種かつ
２個以上の二官能性配位子が結合した化合物であって、
二官能性配位子と結合後少なくとも１以上の水酸基を有
する化合物に、少なくとも１種かつ２個以上の金属イオ
ンが配位した、分子量１０００〜１００００であるオリ
ゴマー金属錯体を含有してなる診断用造影剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、核磁気共鳴診断用
造影剤およびＸ線診断用造影剤、特にオリゴマー金属錯
体化合物および該化合物を含む診断用造影剤に関する。
造影剤およびＸ線診断用造影剤、特にオリゴマー金属錯
体化合物および該化合物を含む診断用造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】核磁気共鳴診断法が医学画像診断に初め
て用いられたのは、１９８０年代前半である。以来、核
磁気共鳴診断法は急速に進歩を遂げ、その高い空間分解
能や測定方法の多様性などから、現在では重要な画像診
断法の一つとなっている。核磁気共鳴診断法は、組織中
の水プロトンの緩和時間の差異をコントラストとして画
像化したものである。このコントラストをより増強さ
せ、診断能をより向上させる目的から、核磁気共鳴診断
用造影剤の開発が進められた。核磁気共鳴診断用造影剤
として、水プロトンの緩和時間に影響を及ぼすランタノ
イドイオンなどの緩和試薬が用いられた。しかし、遊離
したランタノイドイオンはそれ自体では毒性が高いため
直接生体内に導入することはできないので、生理的に適
応可能な配位子を用いて錯体化する事によって、毒性の
低減化が図られた。
て用いられたのは、１９８０年代前半である。以来、核
磁気共鳴診断法は急速に進歩を遂げ、その高い空間分解
能や測定方法の多様性などから、現在では重要な画像診
断法の一つとなっている。核磁気共鳴診断法は、組織中
の水プロトンの緩和時間の差異をコントラストとして画
像化したものである。このコントラストをより増強さ
せ、診断能をより向上させる目的から、核磁気共鳴診断
用造影剤の開発が進められた。核磁気共鳴診断用造影剤
として、水プロトンの緩和時間に影響を及ぼすランタノ
イドイオンなどの緩和試薬が用いられた。しかし、遊離
したランタノイドイオンはそれ自体では毒性が高いため
直接生体内に導入することはできないので、生理的に適
応可能な配位子を用いて錯体化する事によって、毒性の
低減化が図られた。
【０００３】例えば、核磁気共鳴診断用造影剤として現
在広く用いられているジエチレントリアミンペンタ酢酸
ガドリニウム塩（以下ＤＴＰＡ−Ｇｄと略す）〔特開昭
５８−２９７１８号公報〕はランタノイドイオンの中で
最も水プロトンへのＴ１緩和効果が大きいとされている
ガドリニウムイオンをジエチレントリアミンペンタ酢酸
（以下ＤＴＰＡと略す）で錯体化したものである。この
錯体化により、Ｇｄイオンの生体適応性が向上し、毒性
は低減されたがその画像表示尺度を示す緩和度は、Ｇｄ
イオン自体よりも低く約１／２になってしまった。従っ
て、この低下した緩和度を投与量の増加によって補うこ
とが必要となった。
在広く用いられているジエチレントリアミンペンタ酢酸
ガドリニウム塩（以下ＤＴＰＡ−Ｇｄと略す）〔特開昭
５８−２９７１８号公報〕はランタノイドイオンの中で
最も水プロトンへのＴ１緩和効果が大きいとされている
ガドリニウムイオンをジエチレントリアミンペンタ酢酸
（以下ＤＴＰＡと略す）で錯体化したものである。この
錯体化により、Ｇｄイオンの生体適応性が向上し、毒性
は低減されたがその画像表示尺度を示す緩和度は、Ｇｄ
イオン自体よりも低く約１／２になってしまった。従っ
て、この低下した緩和度を投与量の増加によって補うこ
とが必要となった。
【０００４】ＤＴＰＡ−Ｇｄに認められる上記のような
問題を解決するための緩和度の効率向上の試みとして、
単核錯体の繰り返しによる多核化が特開昭６３−４１４
６８号公報あるいは特開平２−１９６７７６号公報など
に記載されているが、せいぜい２核化もしくは３核化ま
でが限界であって、緩和度の向上に問題が残っていた。
問題を解決するための緩和度の効率向上の試みとして、
単核錯体の繰り返しによる多核化が特開昭６３−４１４
６８号公報あるいは特開平２−１９６７７６号公報など
に記載されているが、せいぜい２核化もしくは３核化ま
でが限界であって、緩和度の向上に問題が残っていた。
【０００５】その後、金属錯体の担体として高分子を用
いて、単位高分子当たりに複数の金属錯体を導入した多
核型金属錯体化合物を診断用造影剤として使用する試み
が検討された。その結果、プロトタイプの造影剤とし
て、ヒト血清アルブミン〔Ｏｇａｎ Ｍ．Ｄ．ら：Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，２２，６６５〜６７１（１
９８７）〕、デキストラン〔Ｂｒａｓｃｈ Ｒ．Ｃ．
ら：Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１７５，４８３〜４８８（１
９９０）、特開昭６１−１５５３３７号公報、特表昭６
３−５０１７９８号公報〕、デンプン〔特開昭６１−５
０１５７１号公報〕、ポリリジン〔特開昭６４−５４０
２８号公報〕など数万以上の高分子を担体として使用し
た核磁気共鳴診断用造影剤が登場し、緩和度を向上させ
ることに成功した。
いて、単位高分子当たりに複数の金属錯体を導入した多
核型金属錯体化合物を診断用造影剤として使用する試み
が検討された。その結果、プロトタイプの造影剤とし
て、ヒト血清アルブミン〔Ｏｇａｎ Ｍ．Ｄ．ら：Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，２２，６６５〜６７１（１
９８７）〕、デキストラン〔Ｂｒａｓｃｈ Ｒ．Ｃ．
ら：Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１７５，４８３〜４８８（１
９９０）、特開昭６１−１５５３３７号公報、特表昭６
３−５０１７９８号公報〕、デンプン〔特開昭６１−５
０１５７１号公報〕、ポリリジン〔特開昭６４−５４０
２８号公報〕など数万以上の高分子を担体として使用し
た核磁気共鳴診断用造影剤が登場し、緩和度を向上させ
ることに成功した。
【０００６】高分子をキャリヤーとする医薬品をデザイ
ンする場合には、非免疫原性、無毒性でなければなら
ず、体内残留性もあってはならないことが一般的な要件
となる。しかし、例えば分子量が１万を超える多糖類な
どの場合には、抗原性などの問題が生じることが知られ
ており〔Ｃ．Ｓｔｅｆｆｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｌｕｄｂｅ
ｒｇ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎ
ｄ Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂｉ
ｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，
１９８１，ｐｐ．２３５〜２４６〕、上記のようなプロ
トタイプの造影剤の場合、非免疫原性の要件を満たすこ
とができない。さらに、上記の高分子を担体に用いた多
核型金属錯体化合物はいずれも分子量が数万以上の高分
子化合物であるが故に、血中滞留性が１０数時間〜数日
と不必要に長くなり、その体内残留性も問題になる。こ
のことは抗原性に対する毒性発現を助長させる悪条件に
なるばかりか、場合によっては、長期滞留性に伴う配位
子からの金属イオンの遊離およびそれにともなう遊離配
位子の生成に起因した化学毒性を誘発する恐れも見逃せ
ない。
ンする場合には、非免疫原性、無毒性でなければなら
ず、体内残留性もあってはならないことが一般的な要件
となる。しかし、例えば分子量が１万を超える多糖類な
どの場合には、抗原性などの問題が生じることが知られ
ており〔Ｃ．Ｓｔｅｆｆｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｌｕｄｂｅ
ｒｇ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎ
ｄ Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂｉ
ｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，
１９８１，ｐｐ．２３５〜２４６〕、上記のようなプロ
トタイプの造影剤の場合、非免疫原性の要件を満たすこ
とができない。さらに、上記の高分子を担体に用いた多
核型金属錯体化合物はいずれも分子量が数万以上の高分
子化合物であるが故に、血中滞留性が１０数時間〜数日
と不必要に長くなり、その体内残留性も問題になる。こ
のことは抗原性に対する毒性発現を助長させる悪条件に
なるばかりか、場合によっては、長期滞留性に伴う配位
子からの金属イオンの遊離およびそれにともなう遊離配
位子の生成に起因した化学毒性を誘発する恐れも見逃せ
ない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、高分子多核
型金属錯体化合物の診断用造影剤に認められる上記の問
題に鑑み、生理学的に許容でき、かつ単核型金属錯体化
合物に比べてより高い造影能を有する、オリゴマー金属
錯体化合物を含有する診断用造影剤を提供することを目
的とする。
型金属錯体化合物の診断用造影剤に認められる上記の問
題に鑑み、生理学的に許容でき、かつ単核型金属錯体化
合物に比べてより高い造影能を有する、オリゴマー金属
錯体化合物を含有する診断用造影剤を提供することを目
的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は種々研究を
重ねた結果、少なくとも１個以上の水酸基を有し、かつ
二官能性配位子と結合し得る有機化合物をバックボーン
として金属錯体を２〜１０個結合せしめたオリゴマー金
属錯体化合物が、これらの諸問題を解決し得るとの知見
を得、本発明を完成した。即ち本発明は、二官能性配位
子との反応にあずかる官能基を２〜１０個有する有機化
合物に、少なくとも１種かつ２個以上の二官能性配位子
が結合した化合物であって、二官能性配位子と結合後少
なくとも１個以上の水酸基を有する化合物に、少なくと
も１種かつ２個以上の金属イオンが配位した、分子量１
０００〜１００００であるオリゴマー金属錯体化合物を
含有してなる診断用造影剤である。
重ねた結果、少なくとも１個以上の水酸基を有し、かつ
二官能性配位子と結合し得る有機化合物をバックボーン
として金属錯体を２〜１０個結合せしめたオリゴマー金
属錯体化合物が、これらの諸問題を解決し得るとの知見
を得、本発明を完成した。即ち本発明は、二官能性配位
子との反応にあずかる官能基を２〜１０個有する有機化
合物に、少なくとも１種かつ２個以上の二官能性配位子
が結合した化合物であって、二官能性配位子と結合後少
なくとも１個以上の水酸基を有する化合物に、少なくと
も１種かつ２個以上の金属イオンが配位した、分子量１
０００〜１００００であるオリゴマー金属錯体化合物を
含有してなる診断用造影剤である。
【０００９】
【発明の実施の形態】本明細書において、用語「オリゴ
マー金属錯体化合物」とは１分子中に少なくとも２個以
上１０個以下の金属錯体が結合した化合物を示すのに使
用する。
マー金属錯体化合物」とは１分子中に少なくとも２個以
上１０個以下の金属錯体が結合した化合物を示すのに使
用する。
【００１０】二官能性配位子との反応にあずかる官能基
を２〜１０個有する有機化合物とは、その骨格にアミド
結合、エーテル結合、エステル結合、ビニル結合、アセ
チル結合、アゾ結合、炭素結合、イミン結合またはイミ
ド結合等を含んでいてもよい直鎖状または分岐鎖状の分
子量が９０００以下の有機化合物である。
を２〜１０個有する有機化合物とは、その骨格にアミド
結合、エーテル結合、エステル結合、ビニル結合、アセ
チル結合、アゾ結合、炭素結合、イミン結合またはイミ
ド結合等を含んでいてもよい直鎖状または分岐鎖状の分
子量が９０００以下の有機化合物である。
【００１１】該有機化合物が有する二官能性配位子との
反応にあずかる官能基とは、アミノ基、カルボキシル
基、エポキシ基、アルデヒド基、カルボニル基、チオー
ル基、アリール基、イミダゾイル基、ヒドラジン基、水
酸基およびハロゲン原子等から選ばれるいずれか少なく
とも１種であり、２種以上が混在してもよい。
反応にあずかる官能基とは、アミノ基、カルボキシル
基、エポキシ基、アルデヒド基、カルボニル基、チオー
ル基、アリール基、イミダゾイル基、ヒドラジン基、水
酸基およびハロゲン原子等から選ばれるいずれか少なく
とも１種であり、２種以上が混在してもよい。
【００１２】二官能性配位子としては、上記官能基と結
合し得る架橋鎖部分を有する鎖式あるいは環式のポリア
ミノポリカルボン酸を使用する。好ましくは、配位部分
構造として、ＤＴＰＡおよびその誘導体、１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−
テトラ酢酸およびその誘導体、１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカン−１，４，８，１１−テトラ
酢酸およびその誘導体である。また、上記官能基と結合
し得る二官能性配位子の架橋鎖部分の官能基としては、
酸無水物、アミノ基、活性ハロゲン、アルコキシエステ
ル、スクシンイミジエステル、イソチオシアネートなど
が好ましい。具体的には、無水ＤＴＰＡ、１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１−アミノエチルカ
ルバモイルメチル−４，７，１０−トリス〔（Ｒ，Ｓ）
−メチル酢酸〕、１−（ｐ−イソチオシアネートベンジ
ル）−ＤＴＰＡ、２−（ｐ−イソチオシアネートベンジ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７，１０−テトラ酢酸などが例示される。
合し得る架橋鎖部分を有する鎖式あるいは環式のポリア
ミノポリカルボン酸を使用する。好ましくは、配位部分
構造として、ＤＴＰＡおよびその誘導体、１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−
テトラ酢酸およびその誘導体、１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカン−１，４，８，１１−テトラ
酢酸およびその誘導体である。また、上記官能基と結合
し得る二官能性配位子の架橋鎖部分の官能基としては、
酸無水物、アミノ基、活性ハロゲン、アルコキシエステ
ル、スクシンイミジエステル、イソチオシアネートなど
が好ましい。具体的には、無水ＤＴＰＡ、１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１−アミノエチルカ
ルバモイルメチル−４，７，１０−トリス〔（Ｒ，Ｓ）
−メチル酢酸〕、１−（ｐ−イソチオシアネートベンジ
ル）−ＤＴＰＡ、２−（ｐ−イソチオシアネートベンジ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
１，４，７，１０−テトラ酢酸などが例示される。
【００１３】本発明の診断用造影剤に含まれる水酸基
は、二官能性配位子との反応にあずかる官能基を２〜１
０個有する有機化合物中に含まれるものと、該有機化合
物と二官能性配位子との結合によって生じるもののいず
れであってもよい。水酸基が有機化合物中に含まれるも
のとしてはセリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、
チロシン（Ｔｙｒ）などの水溶性アミノ酸残基（以下ア
ミノ酸残基は３文字表記で記す）を含むオリゴペプチ
ド、脂肪酸誘導体、糖誘導体、アルコール誘導体などが
挙げられる。また、二官能性配位子との結合によって水
酸基が生じるものとしては、エポキシ重合体とアミノ基
を有する二官能性配位子との反応によるものなどが挙げ
られる。
は、二官能性配位子との反応にあずかる官能基を２〜１
０個有する有機化合物中に含まれるものと、該有機化合
物と二官能性配位子との結合によって生じるもののいず
れであってもよい。水酸基が有機化合物中に含まれるも
のとしてはセリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、
チロシン（Ｔｙｒ）などの水溶性アミノ酸残基（以下ア
ミノ酸残基は３文字表記で記す）を含むオリゴペプチ
ド、脂肪酸誘導体、糖誘導体、アルコール誘導体などが
挙げられる。また、二官能性配位子との結合によって水
酸基が生じるものとしては、エポキシ重合体とアミノ基
を有する二官能性配位子との反応によるものなどが挙げ
られる。
【００１４】前記オリゴペプチドは、クロマトグラフィ
ーにより純度良く分画したものが入手可能である。例え
ば、アプライドバイオシステム社ペプチド合成機により
合成し、固相ビーズに結合した状態から脱保護基とビー
ズ切り放しを同時に行い、その後逆相系カラムを用いた
高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）にて精製し、目
的ペプチドを得る。その他Ｆｍｏｃ法などのペプチド固
相合成法でも常套的に合成可能である。このように純度
よく分画されたオリゴペプチドを用いると、導入する二
官能性配位子および金属イオン数を明確にコントロール
し得るので、製剤学上均質なオリゴマー金属錯体化合物
の調製が可能である。
ーにより純度良く分画したものが入手可能である。例え
ば、アプライドバイオシステム社ペプチド合成機により
合成し、固相ビーズに結合した状態から脱保護基とビー
ズ切り放しを同時に行い、その後逆相系カラムを用いた
高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）にて精製し、目
的ペプチドを得る。その他Ｆｍｏｃ法などのペプチド固
相合成法でも常套的に合成可能である。このように純度
よく分画されたオリゴペプチドを用いると、導入する二
官能性配位子および金属イオン数を明確にコントロール
し得るので、製剤学上均質なオリゴマー金属錯体化合物
の調製が可能である。
【００１５】本発明にかかる有機化合物と二官能性配位
子との結合は、公知の方法によって行えばよい。例え
ば、二官能性配位子の架橋鎖末端が酸無水物の場合には
アミノ基を有する有機化合物とアルカリ水溶液中、室温
で撹拌することにより所望の化合物を得ることができ
る。また、二官能性配位子の架橋鎖末端がアミノ基の場
合にはエポキシ基を有する有機化合物と水溶液中、室温
で撹拌することにより容易に目的物を合成することがで
きる。この場合には有機化合物と二官能性配位子の結合
反応に伴い水酸基が生成する。
子との結合は、公知の方法によって行えばよい。例え
ば、二官能性配位子の架橋鎖末端が酸無水物の場合には
アミノ基を有する有機化合物とアルカリ水溶液中、室温
で撹拌することにより所望の化合物を得ることができ
る。また、二官能性配位子の架橋鎖末端がアミノ基の場
合にはエポキシ基を有する有機化合物と水溶液中、室温
で撹拌することにより容易に目的物を合成することがで
きる。この場合には有機化合物と二官能性配位子の結合
反応に伴い水酸基が生成する。
【００１６】本発明の金属イオンは、原子番号２１〜２
９，３１，３２，３７〜３９，４２〜４４，４９または
５６〜８３の群から画像診断の用途に従って選択され
る。本発明のオリゴマー金属錯体化合物が核磁気共鳴診
断に使用される場合には、金属イオンは常磁性でなけれ
ばならず、原子番号２６および５７〜７０のランタノイ
ド系元素のイオンからなる群から選択される。好ましく
は、Ｇｄ，Ｄｙ，Ｔｂ，Ｈｏ，ＥｒまたはＦｅである。
また、Ｘ線診断に使用される場合には、金属イオンは原
子番号５７〜７０のランタノイド系元素のイオンや原子
番号５６，７６，８２および８３の元素のイオンからな
る群から選択され、中でもＢｉ，ＰｂまたはＯｓが好適
である。使用する金属イオンは、金属自体またはその化
合物たとえば塩化物、酸化物等であってもよい。錯化は
常法により行われる。
９，３１，３２，３７〜３９，４２〜４４，４９または
５６〜８３の群から画像診断の用途に従って選択され
る。本発明のオリゴマー金属錯体化合物が核磁気共鳴診
断に使用される場合には、金属イオンは常磁性でなけれ
ばならず、原子番号２６および５７〜７０のランタノイ
ド系元素のイオンからなる群から選択される。好ましく
は、Ｇｄ，Ｄｙ，Ｔｂ，Ｈｏ，ＥｒまたはＦｅである。
また、Ｘ線診断に使用される場合には、金属イオンは原
子番号５７〜７０のランタノイド系元素のイオンや原子
番号５６，７６，８２および８３の元素のイオンからな
る群から選択され、中でもＢｉ，ＰｂまたはＯｓが好適
である。使用する金属イオンは、金属自体またはその化
合物たとえば塩化物、酸化物等であってもよい。錯化は
常法により行われる。
【００１７】得られた化合物は、少なくとも１個以上、
好ましくは２個以上の水酸基を含有し、２〜１０個の二
官能性配位子が化学結合し、この配位子部分に金属イオ
ンが配位したオリゴマー金属錯体化合物によって構成さ
れる。水プロトンの緩和度は、ＤＴＰＡ−Ｇｄに比べて
顕著に向上する。例えば、合成ペプチドＰｙｒ−Ｌｙｓ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ（以下ＯＰ１と略す）にＤＴＰ
Ａを２個結合させ、Ｇｄを配位させたＯＰ１−ＤＴＰＡ
−Ｇｄについてイン・ビトロにおけるプロトン緩和度を
測定した。水中でのＴ１緩和度は７．３（ｍＭ・
Ｓ）-1、Ｔ２緩和度は８．７（ｍＭ・Ｓ）-1といずれも
ＤＴＰＡ−Ｇｄの約２倍と顕著に増加したことが確認さ
れた。同様に、化１で示されるエポキシ重合体（以下Ｅ
Ｘ−５２１と略す）
好ましくは２個以上の水酸基を含有し、２〜１０個の二
官能性配位子が化学結合し、この配位子部分に金属イオ
ンが配位したオリゴマー金属錯体化合物によって構成さ
れる。水プロトンの緩和度は、ＤＴＰＡ−Ｇｄに比べて
顕著に向上する。例えば、合成ペプチドＰｙｒ−Ｌｙｓ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ（以下ＯＰ１と略す）にＤＴＰ
Ａを２個結合させ、Ｇｄを配位させたＯＰ１−ＤＴＰＡ
−Ｇｄについてイン・ビトロにおけるプロトン緩和度を
測定した。水中でのＴ１緩和度は７．３（ｍＭ・
Ｓ）-1、Ｔ２緩和度は８．７（ｍＭ・Ｓ）-1といずれも
ＤＴＰＡ−Ｇｄの約２倍と顕著に増加したことが確認さ
れた。同様に、化１で示されるエポキシ重合体（以下Ｅ
Ｘ−５２１と略す）
【００１８】
【化１】
【００１９】に１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１−アミノエチルカルバモイルメチル−４，
７，１０−トリス〔（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸〕（以下Ｄ
Ｏ３ＭＡと略す）を２個結合させ、Ｇｄを配位させたＥ
Ｘ−５２１−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄのイン・ビトロにおけ
る、Ｔ１緩和度は１３．８（ｍＭ・Ｓ）-1、Ｔ２緩和度
は１７．９（ｍＭ・Ｓ）-1といずれもＤＴＰＡ−Ｇｄの
約４倍と顕著な増加が見られた。
デカン−１−アミノエチルカルバモイルメチル−４，
７，１０−トリス〔（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸〕（以下Ｄ
Ｏ３ＭＡと略す）を２個結合させ、Ｇｄを配位させたＥ
Ｘ−５２１−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄのイン・ビトロにおけ
る、Ｔ１緩和度は１３．８（ｍＭ・Ｓ）-1、Ｔ２緩和度
は１７．９（ｍＭ・Ｓ）-1といずれもＤＴＰＡ−Ｇｄの
約４倍と顕著な増加が見られた。
【００２０】かかるオリゴマー金属錯体化合物は、常法
により薬学上許容されるアスコルビン酸、ｐ−アミノ安
息香酸等の安定化剤、水溶性緩衝液であるｐＨ調整剤、
Ｄ−マンニトール等の賦形剤等の任意の添加成分と混合
し、任意の形態の診断用造影剤とすることができるが，
好ましくは生理学的に許容できる水性溶剤に溶解させ、
溶液形態の診断用造影剤とする。
により薬学上許容されるアスコルビン酸、ｐ−アミノ安
息香酸等の安定化剤、水溶性緩衝液であるｐＨ調整剤、
Ｄ−マンニトール等の賦形剤等の任意の添加成分と混合
し、任意の形態の診断用造影剤とすることができるが，
好ましくは生理学的に許容できる水性溶剤に溶解させ、
溶液形態の診断用造影剤とする。
【００２１】本発明のオリゴマー金属錯体化合物を診断
用造影剤として使用する場合、その使用量は画像診断の
用途に応じて選択する。たとえば、核磁気共鳴診断用造
影剤として使用するためには、金属イオン量として一般
に０．０００１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．
００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。またＸ
線診断用造影剤として使用するためには、金属イオン量
として０．０１〜２０ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．
１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。通常は静脈内
に投与するが、場合により経口的あるいは動脈内に投与
してもよい。
用造影剤として使用する場合、その使用量は画像診断の
用途に応じて選択する。たとえば、核磁気共鳴診断用造
影剤として使用するためには、金属イオン量として一般
に０．０００１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．
００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。またＸ
線診断用造影剤として使用するためには、金属イオン量
として０．０１〜２０ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．
１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。通常は静脈内
に投与するが、場合により経口的あるいは動脈内に投与
してもよい。
【００２２】また、本発明のオリゴマー金属錯体化合物
は、水酸基を含有しているため良好な水溶性を有し、そ
れ自体で高濃度溶液の調製が可能である。従って、溶液
調製時に必ずしも溶解剤の使用を必要としない。オリゴ
マー金属錯体化合物であることから、単核化合物と比較
して調製溶液の全体のモル数を減少させることができ、
浸透圧の低下につながる。これらのことは、生体内投与
の際に、循環系の容量あるいは体液平衡に対する負荷を
軽減させ、安全性の上で有利となる。
は、水酸基を含有しているため良好な水溶性を有し、そ
れ自体で高濃度溶液の調製が可能である。従って、溶液
調製時に必ずしも溶解剤の使用を必要としない。オリゴ
マー金属錯体化合物であることから、単核化合物と比較
して調製溶液の全体のモル数を減少させることができ、
浸透圧の低下につながる。これらのことは、生体内投与
の際に、循環系の容量あるいは体液平衡に対する負荷を
軽減させ、安全性の上で有利となる。
【００２３】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定される
ものではない。化合物の略称および分析法は次のとおり
である。 ＤＴＰＡ ：ジエチレントリアミンペンタ酢酸 ＯＰ１ ：Ｐｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ ＯＰ２ ：Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ ＯＰ３ ：Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙ
ｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ ＤＯ３ＭＡ ：１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１−アミノエチルカルバモイルメチル−４，
７，１０−トリス〔（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸〕 ＥＸ−５２１：化２で示される化合物
説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定される
ものではない。化合物の略称および分析法は次のとおり
である。 ＤＴＰＡ ：ジエチレントリアミンペンタ酢酸 ＯＰ１ ：Ｐｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅ
ｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ ＯＰ２ ：Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ ＯＰ３ ：Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙ
ｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ ＤＯ３ＭＡ ：１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１−アミノエチルカルバモイルメチル−４，
７，１０−トリス〔（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸〕 ＥＸ−５２１：化２で示される化合物
【００２４】
【化２】
【００２５】ＥＳＩマススペクトルの測定はパーキンエ
ルマー製ＡＰＩ−III 質量分析計を用いて行った。赤外
吸収スペクトルの測定は臭化カリウム錠法により、島津
製作所製フーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ−ＩＲ８１０
０Ｍを用いて行った。緩和時間の測定は日本電子データ
ム製ＪＦＳＥ−６０型パスルＮＭＲ装置を用いて行っ
た。Ｇｄ濃度の測定はセイコー製ＩＣＰ発光分光分析装
置ＳＰＳ−１５００ＶＲを用いて行った。
ルマー製ＡＰＩ−III 質量分析計を用いて行った。赤外
吸収スペクトルの測定は臭化カリウム錠法により、島津
製作所製フーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ−ＩＲ８１０
０Ｍを用いて行った。緩和時間の測定は日本電子データ
ム製ＪＦＳＥ−６０型パスルＮＭＲ装置を用いて行っ
た。Ｇｄ濃度の測定はセイコー製ＩＣＰ発光分光分析装
置ＳＰＳ−１５００ＶＲを用いて行った。
【００２６】（実施例１） ＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄの合成 ＯＰ１（４１．４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を蒸留水
（４．６２５ｍｌ）に溶解させた後、４Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（０．３７５ｍｌ）を加えた。ここに無水ＤＴ
ＰＡ（０．２１５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下
で３時間撹拌反応させた。この反応溶液に塩化ガドリニ
ウム・６水和物（０．２２４ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加
えた後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を適量加え、ｐＨを
約７に調整した。本反応溶液を室温下で１５分間撹拌反
応した後、電気透析にて精製を行い、ＯＰ１−ＤＴＰＡ
−Ｇｄ（５５．４ｍｇ）を得た。分析結果は下記のとお
りである。 ＥＳＩ−マススペクトル（正イオン）: ｍ／ｚ ８１２
（３価イオン），ｍ／ｚ１２１７（２価イオン） 赤外吸収スペクトル：１７００ｃｍ-1（ＣＯ），３００
０ｃｍ-1（ＣＨ），３２００ｃｍ-1（ＮＨ）
（４．６２５ｍｌ）に溶解させた後、４Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（０．３７５ｍｌ）を加えた。ここに無水ＤＴ
ＰＡ（０．２１５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下
で３時間撹拌反応させた。この反応溶液に塩化ガドリニ
ウム・６水和物（０．２２４ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加
えた後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を適量加え、ｐＨを
約７に調整した。本反応溶液を室温下で１５分間撹拌反
応した後、電気透析にて精製を行い、ＯＰ１−ＤＴＰＡ
−Ｇｄ（５５．４ｍｇ）を得た。分析結果は下記のとお
りである。 ＥＳＩ−マススペクトル（正イオン）: ｍ／ｚ ８１２
（３価イオン），ｍ／ｚ１２１７（２価イオン） 赤外吸収スペクトル：１７００ｃｍ-1（ＣＯ），３００
０ｃｍ-1（ＣＨ），３２００ｃｍ-1（ＮＨ）
【００２７】（実施例２） ＯＰ２−ＤＴＰＡ−Ｇｄの合成 ＯＰ２（９５ｍｇ；０．０８９ｍｍｏｌ）を蒸留水
（３．８９ｍｌ）に溶解させた後、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（１．１１ｍｌ）を加えた。ここに無水ＤＴＰＡ
（０．６３６ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で
３時間撹拌反応させた。この反応溶液に塩化ガドリニウ
ム・６水和物（０．６６２ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を加
えた後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を適量加え、ｐＨを
約７に調整した。本反応溶液を室温下で１５分間撹拌反
応した後、電気透析にて精製を行い、ＯＰ２−ＤＴＰＡ
−Ｇｄ（４８．２ｍｇ）を得た。分析結果は下記のとお
りである。 ＥＳＩ−マススペクトル（正イオン）: ｍ／ｚ １０５
０（３価イオン），ｍ／ｚ １５８０（２価イオン） 赤外吸収スペクトル：１７００ｃｍ-1（ＣＯ），３００
０ｃｍ-1（ＣＨ），３２００ｃｍ-1（ＮＨ）
（３．８９ｍｌ）に溶解させた後、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（１．１１ｍｌ）を加えた。ここに無水ＤＴＰＡ
（０．６３６ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で
３時間撹拌反応させた。この反応溶液に塩化ガドリニウ
ム・６水和物（０．６６２ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を加
えた後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を適量加え、ｐＨを
約７に調整した。本反応溶液を室温下で１５分間撹拌反
応した後、電気透析にて精製を行い、ＯＰ２−ＤＴＰＡ
−Ｇｄ（４８．２ｍｇ）を得た。分析結果は下記のとお
りである。 ＥＳＩ−マススペクトル（正イオン）: ｍ／ｚ １０５
０（３価イオン），ｍ／ｚ １５８０（２価イオン） 赤外吸収スペクトル：１７００ｃｍ-1（ＣＯ），３００
０ｃｍ-1（ＣＨ），３２００ｃｍ-1（ＮＨ）
【００２８】（実施例３） ＯＰ３−ＤＴＰＡ−Ｇｄの合成 ＯＰ３（４５ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）を蒸留水
（４．４４ｍｌ）に溶解させた後、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（０．５６ｍｌ）を加えた。ここに無水ＤＴＰＡ
（０．３１９ｇ；０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３
時間撹拌反応させた。この反応溶液に塩化ガドリニウム
・６水和物（０．３３２ｇ；０．９ｍｍｏｌ）を加えた
後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を適量加え、ｐＨを約７
に調整した。本反応溶液を室温下で１５分間撹拌反応し
た後、電気透析にて精製を行い、ＯＰ３−ＤＴＰＡ−Ｇ
ｄ（４８．３ｍｇ）を得た。分析結果は下記のとおりで
ある。 赤外吸収スペクトル：１７００ｃｍ-1（ＣＯ），３００
０ｃｍ-1（ＣＨ），３２００ｃｍ-1（ＮＨ）
（４．４４ｍｌ）に溶解させた後、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（０．５６ｍｌ）を加えた。ここに無水ＤＴＰＡ
（０．３１９ｇ；０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３
時間撹拌反応させた。この反応溶液に塩化ガドリニウム
・６水和物（０．３３２ｇ；０．９ｍｍｏｌ）を加えた
後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を適量加え、ｐＨを約７
に調整した。本反応溶液を室温下で１５分間撹拌反応し
た後、電気透析にて精製を行い、ＯＰ３−ＤＴＰＡ−Ｇ
ｄ（４８．３ｍｇ）を得た。分析結果は下記のとおりで
ある。 赤外吸収スペクトル：１７００ｃｍ-1（ＣＯ），３００
０ｃｍ-1（ＣＨ），３２００ｃｍ-1（ＮＨ）
【００２９】（実施例４） ＥＸ−５２１−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄの合成 ＥＸ−５２１（０．１ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を蒸留水
（１．０ｍｌ）に溶解させた後、ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ
（０．５ｇ；７７．９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌し
た。２６時間後さらにＥＸ−５２１（０．０５ｇ；１
３．５ｍｍｏｌ）を加えさらに７０時間撹拌した。その
後反応溶液を分画分子量１，０００の透析膜を用い４８
時間透析し、未反応のＤＯ３ＭＡ−Ｇｄを取り除いた。
透析膜内の溶液を濃縮、減圧乾燥し、目的物の結晶
（０．３４ｇ）を得た（収率５０．７％）。分析結果は
下記のとおりである。 赤外吸収スペクトル：１６００ｃｍ-1（ＣＯＯ−），２
８３０ｃｍ-1（ＣＨ2 ），３２５０ｃｍ-1（ＯＨ） Ｇｄ濃度（ＩＣＰ発光分析）：１２．５ｗｔ％
（１．０ｍｌ）に溶解させた後、ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ
（０．５ｇ；７７．９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌し
た。２６時間後さらにＥＸ−５２１（０．０５ｇ；１
３．５ｍｍｏｌ）を加えさらに７０時間撹拌した。その
後反応溶液を分画分子量１，０００の透析膜を用い４８
時間透析し、未反応のＤＯ３ＭＡ−Ｇｄを取り除いた。
透析膜内の溶液を濃縮、減圧乾燥し、目的物の結晶
（０．３４ｇ）を得た（収率５０．７％）。分析結果は
下記のとおりである。 赤外吸収スペクトル：１６００ｃｍ-1（ＣＯＯ−），２
８３０ｃｍ-1（ＣＨ2 ），３２５０ｃｍ-1（ＯＨ） Ｇｄ濃度（ＩＣＰ発光分析）：１２．５ｗｔ％
【００３０】（実施例５） 緩和度（イン・ビトロ実験） ＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄ、ＯＰ２−ＤＴＰＡ−Ｇｄ、Ｅ
Ｘ−５２１−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄおよび比較対象としてＤ
ＴＰＡ−ＧｄをＧｄ濃度として４ｍＭとなるように蒸留
水に溶解させた。この化合物に露呈された水プロトンと
の関係をＮＭＲ（日本電子データム製、０．５Ｔ）によ
り、３７℃における緩和時間（Ｔ１およびＴ２ｍｓｅ
ｃ）として測定した。各緩和時間およびそれを基に算出
した緩和度（Ｒ１（ｍＭ・Ｓ）-1、Ｒ２（ｍＭ・
Ｓ）-1）を表１および表２に示す。
Ｘ−５２１−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄおよび比較対象としてＤ
ＴＰＡ−ＧｄをＧｄ濃度として４ｍＭとなるように蒸留
水に溶解させた。この化合物に露呈された水プロトンと
の関係をＮＭＲ（日本電子データム製、０．５Ｔ）によ
り、３７℃における緩和時間（Ｔ１およびＴ２ｍｓｅ
ｃ）として測定した。各緩和時間およびそれを基に算出
した緩和度（Ｒ１（ｍＭ・Ｓ）-1、Ｒ２（ｍＭ・
Ｓ）-1）を表１および表２に示す。
【００３１】３．８ｍＭのＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄは水
のＴ１値の約９０倍、Ｔ２値の約７３倍、４．０ｍＭの
ＯＰ２−ＤＴＰＡ−Ｇｄは水のＴ１値の約１１２倍、Ｔ
２値の約１１０倍、４．０ｍＭのＥＸ−５２１−ＤＯ３
ＭＡ−Ｇｄは水Ｔ１値の約１８２倍、Ｔ２値の約１５９
倍とその短縮効果は顕著であった。また、ＯＰ１−ＤＴ
ＰＡ−Ｇｄ、ＯＰ２−ＤＴＰＡ−ＧｄおよびＥＸ−５２
１−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄは、イン・ビトロにおいて同様の
手法で測定したＤＴＰＡ−Ｇｄよりも約２〜４倍と良好
な緩和度を有し、その有効性が明らかとなった。
のＴ１値の約９０倍、Ｔ２値の約７３倍、４．０ｍＭの
ＯＰ２−ＤＴＰＡ−Ｇｄは水のＴ１値の約１１２倍、Ｔ
２値の約１１０倍、４．０ｍＭのＥＸ−５２１−ＤＯ３
ＭＡ−Ｇｄは水Ｔ１値の約１８２倍、Ｔ２値の約１５９
倍とその短縮効果は顕著であった。また、ＯＰ１−ＤＴ
ＰＡ−Ｇｄ、ＯＰ２−ＤＴＰＡ−ＧｄおよびＥＸ−５２
１−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄは、イン・ビトロにおいて同様の
手法で測定したＤＴＰＡ−Ｇｄよりも約２〜４倍と良好
な緩和度を有し、その有効性が明らかとなった。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】（実施例６）ＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄのラ
ット静脈内投与直後の脳における造影効果 チオペンタール麻酔を施したエチルニトロソウレア誘発
脳腫瘍ラット（２３０．５ｇ，４２週齢）をＭＲＩ装置
の磁場内に伏臥位固定し、ＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液
（Ｇｄ濃度：０．２Ｍ）を尾静脈より投与（Ｇｄとして
０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）した。投与直後に、脳を含む頭
部域のＭＲＩ測定（横断像）を行った。装置はＯｍｅｇ
ａ ＣＳＩ（Ｂｒｕｋｅｒ社製）で、磁場強度は２．０
Ｔ、またイメージングコイルとしてバードケージ型ヘッ
ド用ハイパスコイルを使用し、撮影条件は、スピンエコ
ー法でスライス厚２ｍｍ、解像度２５６×１２８のＴ１
強調（ＴＲ＝６００ｍｓｅｃ，ＴＥ＝１２ｍｓｅｃ）で
行った。図１はＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液を投与した
直後のラットの脳を含む頭部断層を示す生物の形態写真
である。化合物投与により、脳腫瘍部位の信号強度が明
らかに増強された。
ット静脈内投与直後の脳における造影効果 チオペンタール麻酔を施したエチルニトロソウレア誘発
脳腫瘍ラット（２３０．５ｇ，４２週齢）をＭＲＩ装置
の磁場内に伏臥位固定し、ＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液
（Ｇｄ濃度：０．２Ｍ）を尾静脈より投与（Ｇｄとして
０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）した。投与直後に、脳を含む頭
部域のＭＲＩ測定（横断像）を行った。装置はＯｍｅｇ
ａ ＣＳＩ（Ｂｒｕｋｅｒ社製）で、磁場強度は２．０
Ｔ、またイメージングコイルとしてバードケージ型ヘッ
ド用ハイパスコイルを使用し、撮影条件は、スピンエコ
ー法でスライス厚２ｍｍ、解像度２５６×１２８のＴ１
強調（ＴＲ＝６００ｍｓｅｃ，ＴＥ＝１２ｍｓｅｃ）で
行った。図１はＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液を投与した
直後のラットの脳を含む頭部断層を示す生物の形態写真
である。化合物投与により、脳腫瘍部位の信号強度が明
らかに増強された。
【００３５】
【発明の効果】本発明による、少なくとも１個以上の水
酸基を有する分子量１０００〜１００００のオリゴマー
金属錯体化合物により単核型金属錯体化合物に比べてよ
り良好なプロトン緩和効果を得ることができる。すなわ
ち、表１および表２に示したように、ＤＴＰＡ−Ｇｄに
比べ本発明によるオリゴマー金属錯体化合物は、約２〜
４倍の高い緩和度を示すことが明らかになり、また図１
に示したラットの脳における造影効果からも見られるよ
うに、核磁気共鳴診断等の画像診断に有効な該オリゴマ
ー金属錯体を含有する診断用造影剤の提供が可能となっ
た。
酸基を有する分子量１０００〜１００００のオリゴマー
金属錯体化合物により単核型金属錯体化合物に比べてよ
り良好なプロトン緩和効果を得ることができる。すなわ
ち、表１および表２に示したように、ＤＴＰＡ−Ｇｄに
比べ本発明によるオリゴマー金属錯体化合物は、約２〜
４倍の高い緩和度を示すことが明らかになり、また図１
に示したラットの脳における造影効果からも見られるよ
うに、核磁気共鳴診断等の画像診断に有効な該オリゴマ
ー金属錯体を含有する診断用造影剤の提供が可能となっ
た。
【図１】ＯＰ１−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液を投与した直後の
ラットの脳を含む頭部断層を示す生物の形態写真であ
る。
ラットの脳を含む頭部断層を示す生物の形態写真であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 世利 重実 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内 (72)発明者 岩井 久美子 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】二官能性配位子との反応にあずかる官能基
を２〜１０個有する有機化合物に、少なくとも１種かつ
２個以上の二官能性配位子が結合した化合物であって、
二官能性配位子と結合後少なくとも１個以上の水酸基を
有する化合物に、少なくとも１種かつ２個以上の金属イ
オンが配位した、分子量１０００〜１００００であるオ
リゴマー金属錯体化合物を含有してなる診断用造影剤。 - 【請求項２】請求項１記載の二官能性配位子との反応に
あずかる官能基が、アミノ基、カルボキシル基、エポキ
シ基、アルデヒド基、カルボニル基、チオール基、アリ
ール基、イミダゾイル基、ヒドラジン基およびハロゲン
原子から選ばれる官能基のいずれか少なくとも１種であ
る請求項１記載の診断用造影剤。 - 【請求項３】二官能性配位子がジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、あるいは１，４，
８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，
８，１１−テトラ酢酸またはそれらの誘導体である請求
項１または２記載の診断用造影剤。 - 【請求項４】金属イオンが原子番号２６および５７〜７
１のランタノイド系元素のイオンからなる群から選択さ
れた請求項１〜３のいずれかに記載の診断用造影剤。 - 【請求項５】金属イオンがＧｄ，Ｄｙ，Ｔｂ，Ｈｏ，Ｅ
ｒあるいはＦｅのイオンである請求項４記載の診断用造
影剤。 - 【請求項６】金属イオンがＢｉ，ＰｂあるいはＯｓのイ
オンである請求項１〜３のいずれかに記載の診断用造影
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7273486A JPH08151336A (ja) | 1994-09-30 | 1995-09-27 | 診断用造影剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26181794 | 1994-09-30 | ||
| JP6-261817 | 1994-09-30 | ||
| JP7273486A JPH08151336A (ja) | 1994-09-30 | 1995-09-27 | 診断用造影剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08151336A true JPH08151336A (ja) | 1996-06-11 |
Family
ID=17367141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7273486A Pending JPH08151336A (ja) | 1994-09-30 | 1995-09-27 | 診断用造影剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0709100A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08151336A (ja) |
| KR (1) | KR100368840B1 (ja) |
| AU (1) | AU692590C (ja) |
| CA (1) | CA2159530A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19719033C1 (de) * | 1997-04-29 | 1999-01-28 | Schering Ag | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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