JPH0812577A - 外傷性脳損傷防御剤 - Google Patents
外傷性脳損傷防御剤Info
- Publication number
- JPH0812577A JPH0812577A JP14296394A JP14296394A JPH0812577A JP H0812577 A JPH0812577 A JP H0812577A JP 14296394 A JP14296394 A JP 14296394A JP 14296394 A JP14296394 A JP 14296394A JP H0812577 A JPH0812577 A JP H0812577A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- brain
- protecting agent
- propylenedinicotinamide
- acceptable salt
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 頭部外傷や脳外科手術施行時など、脳組織の
圧迫や裂傷を起こした際に二次的におこる脳組織傷害で
ある脳損傷に対し、投与方法が簡便で、生体膜の透過性
が良好でかつ安全性の高い優れた薬剤を提供する。 【構成】 （±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチンア
ミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含
有することを特徴とする外傷性脳損傷防御剤。
圧迫や裂傷を起こした際に二次的におこる脳組織傷害で
ある脳損傷に対し、投与方法が簡便で、生体膜の透過性
が良好でかつ安全性の高い優れた薬剤を提供する。 【構成】 （±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチンア
ミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含
有することを特徴とする外傷性脳損傷防御剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は（±）−Ｎ，Ｎ’−プロ
ピレンジニコチンアミド（一般名：ニカラベン）または
その薬学上許容しうる塩を有効成分として含有すること
を特徴とする脳損傷防御剤および頭部外傷や脳外科手術
に伴う脳組織損傷防御剤に関する。
ピレンジニコチンアミド（一般名：ニカラベン）または
その薬学上許容しうる塩を有効成分として含有すること
を特徴とする脳損傷防御剤および頭部外傷や脳外科手術
に伴う脳組織損傷防御剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳損傷は、頭部外傷や脳外科手術施行時
など、脳組織の圧迫や裂傷を起こした際に、二次的にお
こる脳組織傷害である。従来よりこれらの傷害に対して
は、特に有効な治療方法が確立されておらず、唯一その
随伴事象として脳組織内に水分が貯留する脳浮腫に対し
て、マンニトール、グリセオール（登録商標、中外製薬
株式会社製）等の高張液が使用されているのみである。
しかしながら、この療法も一旦起こった随伴事象に対す
る対症療法に過ぎず、脳組織損傷そのものに対する原因
療法が切望されているのが実状である。
など、脳組織の圧迫や裂傷を起こした際に、二次的にお
こる脳組織傷害である。従来よりこれらの傷害に対して
は、特に有効な治療方法が確立されておらず、唯一その
随伴事象として脳組織内に水分が貯留する脳浮腫に対し
て、マンニトール、グリセオール（登録商標、中外製薬
株式会社製）等の高張液が使用されているのみである。
しかしながら、この療法も一旦起こった随伴事象に対す
る対症療法に過ぎず、脳組織損傷そのものに対する原因
療法が切望されているのが実状である。
【０００３】一方、ニカラベンは公知化合物であり、例
えば特開昭５６−７５４７４号公報にはニカラベンが抗
血栓剤、抗動脈硬化剤、血管攣縮抑制剤として有効であ
ることが、また特開平６−１４５０５７号公報には、ニ
カラベンが放射線傷害防護剤として有用であることが記
載されている。
えば特開昭５６−７５４７４号公報にはニカラベンが抗
血栓剤、抗動脈硬化剤、血管攣縮抑制剤として有効であ
ることが、また特開平６−１４５０５７号公報には、ニ
カラベンが放射線傷害防護剤として有用であることが記
載されている。
【０００４】しかしながら、ニカラベン及びその薬学上
許容しうる塩が外傷性脳損傷防御剤として有用である旨
の記載は知られていない。
許容しうる塩が外傷性脳損傷防御剤として有用である旨
の記載は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】前述したように、外傷
性脳損傷の治療は高張液の使用による対症療法が行われ
ているのみであり、投与方法が簡便で、生体膜の透過性
が良好でかつ安全性の高い優れた脳損傷防御剤が熱望さ
れていた。
性脳損傷の治療は高張液の使用による対症療法が行われ
ているのみであり、投与方法が簡便で、生体膜の透過性
が良好でかつ安全性の高い優れた脳損傷防御剤が熱望さ
れていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、これらの
問題点を解消すべく鋭意研究を重ねた結果、ニカラベン
及びその薬学上許容しうる塩がこれらの問題点を解決
し、脳組織損傷を防御する作用があることを見出し、本
発明に至った。
問題点を解消すべく鋭意研究を重ねた結果、ニカラベン
及びその薬学上許容しうる塩がこれらの問題点を解決
し、脳組織損傷を防御する作用があることを見出し、本
発明に至った。
【０００７】本発明の脳損傷防御剤であるニカラベン
は、例えば特開昭５６−７５４７４号公報または特開平
２−２５６６６４号公報に記載された方法により合成す
ることができる。
は、例えば特開昭５６−７５４７４号公報または特開平
２−２５６６６４号公報に記載された方法により合成す
ることができる。
【０００８】また、本発明で用いるニカラベンの薬学上
許容しうる塩は、通常の医薬品に使用される酸とニカラ
ベンとの塩であれば良く、特に限定されない。具体的に
は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸
塩、および酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩など
の有機酸塩を挙げることができる。
許容しうる塩は、通常の医薬品に使用される酸とニカラ
ベンとの塩であれば良く、特に限定されない。具体的に
は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸
塩、および酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩など
の有機酸塩を挙げることができる。
【０００９】本発明の脳損傷防御剤を生体に投与する場
合は、経口的にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈
内、動脈内、経皮等の非経口的に投与することができる
が、好ましくは静脈内に投与するのがよい。
合は、経口的にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈
内、動脈内、経皮等の非経口的に投与することができる
が、好ましくは静脈内に投与するのがよい。
【００１０】生体に投与する場合、ニカラベン及びその
薬学上許容しうる塩は適当な剤型に製剤化するのが好ま
しく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル
剤、丸剤、トローチ剤、チュワブル剤、シロップ剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏剤、パップ剤、
坐剤、エリキシル剤等に製剤化して使用することができ
る。これらの剤型に製剤化するには薬学上許容しうる適
当な担体、賦形剤、添加剤等を用いて行うことができ
る。
薬学上許容しうる塩は適当な剤型に製剤化するのが好ま
しく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル
剤、丸剤、トローチ剤、チュワブル剤、シロップ剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏剤、パップ剤、
坐剤、エリキシル剤等に製剤化して使用することができ
る。これらの剤型に製剤化するには薬学上許容しうる適
当な担体、賦形剤、添加剤等を用いて行うことができ
る。
【００１１】本発明の脳損傷防御剤を静脈内投与する際
に好ましい剤型は液剤であり、液剤を調製するには、例
えば精製水、生理食塩水、エタノール・プロピレングリ
コール・グリセリン・ポリエチレングリコール等のアル
コール類、トリアセチン等の溶媒を用いて行うことがで
きる。このような製剤にはさらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、安定剤のような補助剤を加えても良い。
に好ましい剤型は液剤であり、液剤を調製するには、例
えば精製水、生理食塩水、エタノール・プロピレングリ
コール・グリセリン・ポリエチレングリコール等のアル
コール類、トリアセチン等の溶媒を用いて行うことがで
きる。このような製剤にはさらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、安定剤のような補助剤を加えても良い。
【００１２】また錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等
の固形製剤を調製するには、例えば重炭酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、デンプン、ショ糖、マンニトール、カ
ルボキシメチルセルロース等の担体、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン等の添
加剤を加えて常法により行うことができる。またセルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレー
ト、スチレン−無水マレイン酸共重合体、メタクリル酸
−メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性物質の有機溶
媒あるいは水中溶液を吹き付けて、腸溶性被膜を施し
て、腸溶性製剤として製剤化することもできる。散剤、
顆粒剤等の腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともでき
る。
の固形製剤を調製するには、例えば重炭酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、デンプン、ショ糖、マンニトール、カ
ルボキシメチルセルロース等の担体、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン等の添
加剤を加えて常法により行うことができる。またセルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレー
ト、スチレン−無水マレイン酸共重合体、メタクリル酸
−メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性物質の有機溶
媒あるいは水中溶液を吹き付けて、腸溶性被膜を施し
て、腸溶性製剤として製剤化することもできる。散剤、
顆粒剤等の腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともでき
る。
【００１３】薬学上許容しうる担体には、その他、通常
必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤あるいは
防腐剤を含む。
必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤あるいは
防腐剤を含む。
【００１４】本発明の脳損傷防御剤におけるニカラベン
及びその薬学上許容しうる塩の濃度は、１０-12〜１０
-1ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０-5〜１０-3ｍｇ／ｍｌで
ある。また患者に対し投与する場合、患者の性別、体
型、体質、年齢等により異なるが、通常約０．０１μｇ
〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲で行う。投与は単回で行う場
合は１〜３回／日、静脈内持続投与を行う場合は、１日
１回、２〜２４時間かけて行うことができる。
及びその薬学上許容しうる塩の濃度は、１０-12〜１０
-1ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０-5〜１０-3ｍｇ／ｍｌで
ある。また患者に対し投与する場合、患者の性別、体
型、体質、年齢等により異なるが、通常約０．０１μｇ
〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲で行う。投与は単回で行う場
合は１〜３回／日、静脈内持続投与を行う場合は、１日
１回、２〜２４時間かけて行うことができる。
【００１５】以下に実施例を記載して本発明をさらに詳
細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定さ
れるものではない。
細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定さ
れるものではない。
【００１６】
【００１７】
【実施例１】切創内のマクロファージ及び反応性マイクログリア動態 脳組織の圧迫や裂傷をおこした際、生体内の細胞応答と
してマクロファージの浸潤や、反応性マイクログリアの
増殖が見られる。これらの応答がイニシエーターとな
り、二次的な脳損傷が進展していくと考えられている。
以下の実験では脳損傷の進展に関連のあるマクロファー
ジ及び反応性マイクログリアの動態について調べた。
してマクロファージの浸潤や、反応性マイクログリアの
増殖が見られる。これらの応答がイニシエーターとな
り、二次的な脳損傷が進展していくと考えられている。
以下の実験では脳損傷の進展に関連のあるマクロファー
ジ及び反応性マイクログリアの動態について調べた。
【００１８】７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの右頭
頂部に、切創（３ｍｍ×２ｍｍ）を作成し実験に供し
た。切創３０分前、２．５時間後、以後２４時間毎に生
理的食塩水で希釈したニカラベン（２００ｍｇ／ｍｌ）
０．２ｍｌを腹腔内投与し、３・５・７日後に脳を摘出
した。摘出した脳は８０％エタノールにて固定後、厚さ
６μのパラフィン包埋冠状切片を作成した。切片におい
て抗ＥＤ−１抗体を用いてマクロファージと反応性マイ
クログリアを同定し、脳表から１．０ｍｍの深さに、厚
さ０．１ｍｍの層を設定し、創内及び創縁から０．１ｍ
ｍ毎の小範囲内（０．１×０．１ｍｍ2）の陽性細胞数
を計数した。対照群としてはニカラベンと同量の生理的
食塩水を使用した。結果を表１及び２に示す。
頂部に、切創（３ｍｍ×２ｍｍ）を作成し実験に供し
た。切創３０分前、２．５時間後、以後２４時間毎に生
理的食塩水で希釈したニカラベン（２００ｍｇ／ｍｌ）
０．２ｍｌを腹腔内投与し、３・５・７日後に脳を摘出
した。摘出した脳は８０％エタノールにて固定後、厚さ
６μのパラフィン包埋冠状切片を作成した。切片におい
て抗ＥＤ−１抗体を用いてマクロファージと反応性マイ
クログリアを同定し、脳表から１．０ｍｍの深さに、厚
さ０．１ｍｍの層を設定し、創内及び創縁から０．１ｍ
ｍ毎の小範囲内（０．１×０．１ｍｍ2）の陽性細胞数
を計数した。対照群としてはニカラベンと同量の生理的
食塩水を使用した。結果を表１及び２に示す。
【００１９】
【表１】
【表２】 表１及び表２から明かななように、マクロファージ及び
反応性マイクログリアがニカラベンの投与により減少
し、脳組織損傷を防御することが確認された。
反応性マイクログリアがニカラベンの投与により減少
し、脳組織損傷を防御することが確認された。
Claims (8)
- 【請求項１】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として
含有することを特徴とする脳損傷防御剤。 - 【請求項２】注射剤であることを特徴とする請求項１記
載の脳損傷防御剤。 - 【請求項３】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩の濃度が１０-12
ｍｇ／ｍｌ〜１０-1ｍｇ／ｍｌである請求項１または２
記載の脳損傷防御剤。 - 【請求項４】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩の濃度が１０-5ｍ
ｇ／ｍｌ〜１０-3ｍｇ／ｍｌである請求項３記載の脳損
傷防御剤。 - 【請求項５】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として
含有することを特徴とする外傷性脳組織損傷防御剤。 - 【請求項６】注射剤であることを特徴とする請求項５記
載の外傷性脳組織損傷防御剤。 - 【請求項７】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩の濃度が１０-12
ｍｇ／ｍｌ〜１０-1ｍｇ／ｍｌである請求項５または６
記載の外傷性脳組織損傷防御剤。 - 【請求項８】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩の濃度が１０-5ｍ
ｇ／ｍｌ〜１０-3ｍｇ／ｍｌである請求項７記載の外傷
性脳組織損傷防御剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14296394A JPH0812577A (ja) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | 外傷性脳損傷防御剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14296394A JPH0812577A (ja) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | 外傷性脳損傷防御剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0812577A true JPH0812577A (ja) | 1996-01-16 |
Family
ID=15327739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14296394A Pending JPH0812577A (ja) | 1994-06-24 | 1994-06-24 | 外傷性脳損傷防御剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0812577A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001068094A1 (fr) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Toshio Tanaka | Inducteurs de l'heme-oxygenase-1 ou activateurs d'induction |
-
1994
- 1994-06-24 JP JP14296394A patent/JPH0812577A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001068094A1 (fr) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Toshio Tanaka | Inducteurs de l'heme-oxygenase-1 ou activateurs d'induction |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040309 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20040510 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20040831 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20041029 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20041215 |
|
| A912 | Removal of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20050114 |