JPH0811130B2

JPH0811130B2 - 腎臓透析膜、血漿分離膜、ゾンデ、血漿浄化基材の如き抗炎症性で医療用、または外科用の不溶性物品

Info

Publication number: JPH0811130B2
Application number: JP61084012A
Authority: JP
Inventors: ポールカルノマリー; ジヨゼフオンヴイツクジヤツクリーン; ジヨゼフオンヴイツクマルセル; カザチカンヌミツシエル; ラバルデニ
Original assignee: コンパニーオリアンデュストリエソシエテアノニム
Priority date: 1985-04-11
Filing date: 1986-04-11
Publication date: 1996-02-07
Anticipated expiration: 2011-02-07
Also published as: JPS61238246A; EP0201378A1; CA1297475C; FR2580178B1; EP0201378B1; FR2580178A1; DE3682613D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗炎症性医療用、または外科用不溶性物品に
関するものである。

生物の炎症反応は生物を異物の侵入から防御するため
の現象全体に相当するものであり、この現象は多数の体
液機構と細胞機構を巻込み、治癒に導くか、病的で慢性
的な炎症に導く。炎症はまた組織の物理的な損傷や、化
学反応、病原菌または各種の抗原の導入より引き起され
る。炎症の生理学的な開始剤は蛋白質であり、前記の刺
激の作用下で各種の機構、特に細胞分解に導く補体系の
活性化機構を活性化し、活動化させる。

この補体系の活性化は抗原に結合したIgG、またはIgM
型の抗体により開始される。また、この活性化は補体系
の蛋白質と活性化剤表面、例えばポリサッカライド表面
との接触により抗体の不存在下に開始される。

急性の炎症は治癒に導くために生ずる正常の反応であ
る。しかし、局所的治療上異物表面を生物と接触させる
場合には、これは例えば血液透析装置、血漿分離装置、
ゾンデ、移植組織、人口嚢、等の場合であるが、生物の
炎症反応を減じ、良好な条件下に治療を実施できるよう
にするため、これらの表面により惹起された補体系の活
性化を阻止することは大事なことと考えられる。上皮損
傷のため経皮通路のレベルで炎症反応を引き起すゾンデ
取付けの場合が特にそうである。また生体液の対外での
浄化処理の場合もそうであり、これは時間を置いて補体
系の活性化を引き起し、例えば腎臓透析、または血漿浄
化の場合には事故につながるものである。

また、補体系の活性化を引き起さず、また補体系が別
の手段によって活性化されたとき、この補体系の活性化
を阻止する医療用、および／もしくは外科用の物品を作
るために利用しうる新規な生体用材料（バイオマテリア
ル）を見出すためいろいろと研究が行われてきた。

近年、生物学的活性を有する特定の置換基を固定した
ポリマーから外科、または医療で利用する上で重要な性
質を示す新規な生体用材料が解明されてきた。

例えばヨーロッパ特許EP−Ａ−0023854はポリマー鎖
上に基Ｘ、および／もしくはＹ、および／もしくはＶ
（Ｘは−SO₃R₁、また−R₃SO₃R₁基を表わし、R₁は水素原
子、または生物学的に相容性の金属であり、R₃は−CH₂
−CO−NH−R₄基であり、R₄は置換、または未置換のアル
キル、アリール、またはアルキルアリール基、または置
換、または未置換のを表わし;YはSO₂−R₂、またはR₃−SO₂−R₂基で、R₂はア
ミノ官能基が−SO₂−結合に結合したアミノ酸残基であ
り;Vは−CH₂−CO−NH−CHR−COOH基であり、Ｒはアミノ
酸の側鎖である）の固定による抗凝血性のポリマーを開
示している。ポリマーとしてはポリスチレン、またはポ
リサッカライド、例えばデキストランが用いられる。こ
れらの生体用材料は基Ｘ、および／もしくはＹ、および
／もしくはＶの存在により抗凝血性を示す。しかし、Ｘ
が−SO₃R₁のとき、抗凝血性はポリマーが同時に基Ｙ、
および／もしくはＶを含むときだけ現われる。同様に、
ポリマーに固定されている基がＶのときは、抗凝血性は
ポリマーが同じく基Ｘ、および／もしくはＹを含むとき
だけに観察される。

これらの研究にひきつづき、補体系を活性化させな
い、または補体系が他の手段によって活性化されたと
き、この補体系の活性化を阻止する性質をポリマーに与
える置換基を含むポリマー、またはコポリマー系の生体
用材料が研究されてきた。

これらの研究にひきつづき、ヨーロッパ特許EP−Ａ−
0023854で用いる置換基は同様に補体系の活性化を阻止
する性質があり、更に−SO₃R₁、またはＶの如き基はSO₃
R₁の場合にはＹ、および／もしくはＶの如き別の基をと
もなわないポリマーに、Ｖの場合には、Ｘ、および／も
しくはＹの如き別の基をともなわないポリマーにこの性
質を付与できることが判った。

従って、本発明は特定の置換基を含むポリマーから成
る抗炎症性の医療用、および／もしくは外科用の不溶性
物品を提供することを目的とするものである。

本発明では医療用、および／もしくは外科用の不溶性
物品は下記の式：１） −（CH₂）_mCOOR¹（式中、R¹は水素原子、または
生理学的に許容できる金属を表わし、ｍは０、または１
〜15の整数である）、２） −CH₂−CO−NH−Ｘ（式中、Ｘは−R²−Ｈを表わ
し、R²はｎが１〜４の整数のまたは置換、未置換のアルキレン、アリーレン、または
アルキレンアリーレン基を表わす）、３） −（CH₂）_ｍ−COY（式中、Ｙはアミノ官能基が−
CO−結合に結合したアミノ酸、またはアミノ酸塩の誘導
基を表わし、ｍは０、または１〜15の整数である）、４） −SO₃R¹（式中、R¹は前記の意味である）、（式中、R³、R⁴は同一、または異なってもよく、OR¹、
またはＹを表わし、R¹は前記の意味であり、Ｙはアミノ
官能基が−PO−結合に結合したアミノ酸の誘導基を表わ
し、ｍは０、または１〜15の整数である）、および（式中、Ｙはそのアミノ官能基がCO結合に結合したアミ
ノ酸の誘導基を表わし、ｎは１〜４の整数である）の基
から選ばれた補体系の活性化阻止基が統計学的に固定さ
れた置換可能な基をその鎖上に含むポリマー、またはコ
ポリマーから少くなくとも一部が成り、但し前記が−SO
₃R¹、またはｍが１の−（CH₂）_mCOY基であるときは、ポ
リマーまたはコポリマーがただ一種類の阻止基のみを含
むことを特徴とするものである。

本発明で用いるポリマー、コポリマーは補体系の活性
化剤でもよい。この場合、補体系の前記の活性化阻止基
の固定によりこれらのポリマー、コポリマーは補体系の
不活性化剤になることができる。

同様に、本発明は補体系の不活性化ポリマー、コポリ
マーにも適用できる。この場合、上記の阻止基の固定化
によりこれらのポリマーを別の作因によって引き起され
る補体系の活性化の阻止剤となる。

本発明に用いるポリマー、コポリマーとしては各種の
ものが使用できる。特にポリサッカライド、ポリスチレ
ン、ポリアクリロニトリル、ポリプロピレン、セルロー
ズ、またはセルローズ誘導体のポリマー、ポリ酢酸ビニ
ル、アセチルポリビニルアルコール、芳香族ポリスルホ
ンの如きポリマーが用いられる。また、ポリマー混合
物、およびコポリマー、例えばアクリロニトリル−ブタ
ジエン−スチレン・コポリマーの如きアクリロニトリル
・コポリマーも使用できる。

本発明で使用するポリマーの中では、ポリサッカライ
ド、例えばデキストランとセルローズ、およびポリスチ
レンを挙げることができる。

また本発明では補体系の活性化を阻止するこのほかの
基、特に抗凝血性のある公知の或る種の基も使用でき
る。

また、本発明は抗補体性の医療用、または外科用の物
品を得るために、下記の式：１） −（CH₂）_mCOOR¹（式中、R¹は水素原子、または
生理学的に許容できる金属を表わし、ｍは０、または１
〜15の整数である）、２） −CH₂−CO−NH−Ｘ（式中、Ｘはｐが０、または
１であるR²−（SO₃）_ｐ−R¹を表わし、R¹は水素原子、
または生理学的に許容できる金属を表わすも、ｐが０の
ときはR¹は水素原子を表わし、R²はｎが１〜４の整数で
あるまたは置換、または未置換のアルキレン、アリーレン、
またはアルキレンアリーレン基を表わす）、３） −CH₂−CO−NH−R²−SO₂−Ｙ（式中、R²はｎが１
〜４の整数であるまたは置換、または未置換アルキレン、アリーレン、ま
たはアルキレンアリーレン基を表わし、Ｙはそのアミノ
官能基が−SO₂−結合に結合したアミノ酸、またはアミ
ノ酸塩の誘導基を表わす）、４） −SO₂Y（式中、Ｙは前記の意味である）、５） −（CH₂）_mCOY（式中、Ｙはそのアミノ官能基が
−CO−結合に結合したアミノ酸の誘導基を表わし、ｍは
０、または１〜15の整数である）、６） −SO₃R¹（式中、R¹は前記の意味である）、（式中、R³、R⁴は同一、または異なっていてもよく、OR
¹、またはＹを表わし、R¹は前記の意味であり、Ｙはそ
のアミノ官能基が−PO−結合に結合したアミノ酸の誘導
基を表わし、ｍは０、または１〜15の整数である）、お
よび（式中、Ｙはそのアミノ官能基がCO結合に結合したアミ
ノ酸の誘導基を表わし、ｎは１〜４の整数である）の基
から選ばれた補体系の活性化阻止基が統計的に固定され
た置換可能な基をその鎖上に含むポリマー、またはコポ
リマーの利用にある。

一般に補体系の活性化剤であるポリサッカライドの場
合は、前記の基を固定化することでポリサッカライドを
補体系の不活性化剤にすることができ、これは一般にこ
のようなポリマーで作る透析膜、または血漿分離膜の製
作上特に重要である。

ポリサッカライドの場合、重合体に固定する阻止基は
一般に−CH₂COOR¹、−CH₂−CO−Ｙ、−CH₂−CO−NH−Ｘ
から選ばれる。上記の式ではR¹は水素原子、または生理
学的に許容できる金属、例えばナトリウムを表わし、Ｙ
はそのアミノ官能基がCO結合に結合した天然、または合
成アミノ酸、またはこのアミノ酸の塩の誘導基を表わ
す。

本発明で用いるアミノ酸の例としてはグルタミン酸、
アスパラギン酸、メチオニン、システイン、システイン
酸、プロリン、ヒドロキシプロリン、スレオニン、セリ
ン、チロシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、
ロイシン、ε−アミノカプロン酸、β−アラニン、γ−
アミノ−Ｎ−酪酸、δ−アミノ−Ｎ−吉草酸、２−アミ
ノアジピン酸を挙げることができる。

Ｙはまたは下記の式のアミノ酸の誘導基を表わす。

（式中、ｒは０、または１〜３の整数、ｓは１〜３の整
数、R¹は前記の意味である）、または２） NH−（CH₂）_ｔ−COOR¹（式中、ｔは１〜15の整
数、R¹は上記の意味である）、前記の式ではＸは下記の式の基を表わす、 R²（SO₃）_ｐ−R¹ （式中、ｐ＝０または１、R¹は前記の如く水素原子、ま
たは生理学的に許容できる金属を表わすも、ｐ＝０のと
きはR¹は水素原子を表わし、R²はｎが１〜４の整数であ
るまたは置換、または未置換のアルキレン、アリーレン、
またはアルキレンアリーレン基を表わす）。

本発明で用いるアルキレン基の例としてはエチレン、
トリエチレン、テトラメチレン、等を挙げることができ
る。また、異なる２ケの炭素原子上の水素原子を炭化水
素鎖から離脱させて分岐飽和炭化水素の誘導基を用いる
ことができる。

本発明で使用するアリーレン基の例としてはフェニレ
ン基を挙げることができる。

抗炎症性を示す改質ポリサッカライドの例としては−
CH₂−COOR¹基で改質しデキストラン、式−CH₂−COOR¹、の基で改質したデキストラン、また−CH₂COOR¹基で改質
したセルローズを挙げることができる。

ポリマーがポリスチレンのときは抗炎症性をポリマー
に付与するためにポリマー鎖上に固定する量は一般に式
−SO₂−Ｙ、SO₃R¹、−CH₂CO−NH−Ｘ、−CH₂CO−NH−R²
−SO₂−Ｙ、COY−COOR¹、およびの基から選ばれる。

これらの式では、基R¹、R²、Ｘ、Ｙはサッカライド改
質に用いる基と同一の基を表わす。基R³、R⁴は前述の如
くOR¹、またはＹを表わし、ｎは１〜４の整数である。

本発明の改質ポリマーは従来の方法で製造できる。

例えば、阻止基が−SO₃R¹、および／もしくはSO₂−Ｙ
を含む生成物を得たい場合は、一般には第一段階で適切
な溶媒中でクロルスルホン酸と反応させてポリマーのク
ロルスルホン化を行い、次いで塩基媒体中で−SO₂Cl基
を−SO₃R¹基に転換し、場合によっては塩基媒体中で適
切量のアミノ酸と反応させて−SO₂−Ｙに転換する。ポ
リマーのスルホン化は一般にジクロルメタンとニトロメ
タンを含有する化合物中で行われ、アミノ酸の反応は水
−ジオキサン混合物を含有する媒体中で行われる。

また、−SO₂Y基は水不在下の塩基性媒体中で、一般に
はジクロルメタンとトリエチルアミンの媒体中でアミノ
酸エステルと反応させて−SO₂Cl基を転換させて得るこ
とができる。この場合、得られるポリマーを濃ソーダ液
で処理してけん化し、次いで下記の洗滌を行う。

固定化後、ポリマーを水洗し、次いで塩化ナトリウム
溶液とクエン酸ナトリウム溶液とでそれぞれ水洗滌し、
洗滌中はミカエリス（Michaelis）緩衝液でpHを約7.3に
保ち、次いで更に水洗し、最後に乾燥する。これにより
血漿成分と相互作用する不純物はすべて出来るだけ完全
に除去できる。

−CH₂CO−NH−Ｘ基を含むポリマーを望場合は、第一
段階でポリマーのカルボキシメチル誘導体を作り、次い
で第二段階で適切なアミン、または塩化ベンジルを固定
する。一般にアミンをポリマーのカルボキシメチル誘導
体にカップリングさせることはＮ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）を用
いて行う。

−CH₂CO−Ｙ基を固定化する場合には、第一段階でポ
リマーのカルボキシメチル誘導体を作り、次いで第二段
階で適切なアミノ酸を固定する。一般に、アミノ酸をポ
リマーのカルボキシメチル誘導体にカップリングさせる
ことはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−
ジヒドロキノリン（EEDQ）を用いて行う。

−COOR¹基を固定する場合は、出発ポリマーを塩化ア
ルミニウムの存在下塩化アセチルと反応させ、次いでア
セチル基を次亜臭酸ナトリウムで酸化してカルボニルに
転換させる。

を固定する場合は、出発ポリマーを塩化アルミニウムの
存在下三塩化リンと反応させ、次いで生成物を濾過分離
し、これを硝酸水溶液と反応させる。

を固定する場合は、出発ポリマーを三塩化アルミニウム
の存在下三塩化リンと反応させ、次いで分離後（例えば
濾過分離後）、三塩化ホスホリル基を塩素で酸化して四
塩化ホスホリル基を得る。このようにして得た基は既述
のアミノ酸（またはアミノ酸エステル）と反応する。

を固定する場合は、一般に第一段階で適切な溶媒中でク
ロルスルホン酸との反応によりポリマーのクロルスルホ
ン化を行い、次いで−SO₂Cl基を−SO₃基に転換し、次い
でスルホン化ポリマーに式の酸を固定し、次いで適切量の対応するアミノ酸と反応
させてCOOH基をCOY基に転換する。

ポリマーの改質に用いる方法に応じて、一般にポリマ
ーは前記の部類に属するいろいろな異なる基を含み、例
えばをポリサッカライドに固定するときは、一般に前記の基
だけでなく、−CH₂−COOR¹基、をも含むポリサッカライドが得られる。この場合、ポリ
マーの抗炎症性を良好にするには−CH₂−COOR¹基の数が
基材ポリマーの置換可能基の少くとも35％、の数が基材ポリマーの置換可能基の少くとも５％である
ことが好ましい。

ポリスチレンの場合、このポリマーに式−SO₂Yの基を
固定したいときは、一般に式−SO₃R¹の基を同様に固定
する。

−COOR¹基、またはを有するポリスチレンの場合は、未置換ベンゼン環に−
SO₃R¹の基を同様に固定することができる。

本発明によればこのようなポリマーから成る医療用、
および／もしくは外科用の物品は特に腎臓透析膜、また
は血漿分離膜、ゾンデ、血漿浄化基材である。

腎臓透析膜、または血漿分離膜の場合はこれらの膜を
ポリサッカライド、例えばセルローズで作り、好ましく
は式−CH₂−COOR¹、−CH₂−CO−Ｙ、CH₂−CO−NH−Ｘ
（式中、R¹、Ｘ、Ｙは前記の意味である）の基から選ば
れた阻止基を固定して膜表面を改質する。これらの膜は
薄膜、または管の形状でよい。

医療用、または外科用のゾンデの場合は、ゾンデは通
常用いられるようなポリマー、またはコポリマー、例え
ばポリオレフィン、またはオレフィン・コポリマー、す
なわち、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル・コポリ
マーから作ることができるが、本発明では生物と接触す
ることになっているその表面はポリスチレンを基材ポリ
マーにグラフト化し、次いで式−SO₂Y、−SO₃R¹、−CH₂
CO−NH−Ｘ、−COOR¹、−CH₂−CO−NHR²−SO₂Y、COY、および／もしくは（式中、R¹、R³、R⁴、Ｘ、Ｙは前記の意味である）の補
体系の活性化阻止基を固定させて改質する。

表面の改質は生物の炎症反応を避けるため特に経皮通
路のレベルで行うのがよい。

アフィニティ・クロマトグラフィ用、または血漿浄化
用基材の場合は従来の基材を用い、前記の補体系の活性
化阻止基を統計的に固定した置換可能基をその鎖上に含
むポリマーで基材を被覆して、基材表面を改質する。こ
の基材は補体系の活性化阻止基として式−CH₂COOR¹、CH
₂−CO−Ｙ、および／もしくはCH₂−CO−NH−Ｘの基を含
んだ網状デキストランで被覆したシリカ粒子から成るも
のでもよい。

本発明のこのほかの特徴と利点は添付図面を参照した
以下の実施例から明白となると考えるが、実施例は例示
のためであって、本発明を限定するものではない。

実施例１ −CH₂COONa基を有する下記の式のポリデキストランａ）調製エピクロルヒドリンで網状化したデキストランであ
り、商品名セファデクスG25で市販されている網状ポリ
デキストランを出発物質として用い、セルローズの場合
のブッテミィ（Bouttemy）の開示する方法を用いてカル
ボキメチル化によりこれを改質する。次いでこのように
して改質した網状ポリデキストラン（CMセファデック
ス）の性質を測定すると、カルボキシメチル化率は18％
〜95.5％であり、−CH₂COOR¹基の割合は出発ポリデキス
トランの置換可能基の18％〜95.5％を示すものである。

ｂ）補体系の活性化に対するポリマーの効果まず、−CH₂COONa基を有するCMセファデックスを粉砕
して平均粒径を15μｍとし、次いで微細粒子を除去し
て、粉末を生理的緩衝液中でpH7.4に調整する（VBS⁺⁺緩
衝液、またはMgEGTA緩衝液）、ポリマーの膨潤率は約4.
65±0.05（容量）である。

VBS⁺⁺緩衝液は42.5g/のNaClに1.875g/の5,5−ジ
エチルバルビタール・ナトリウム、2.875g/の5,5−ジ
エチルバルビツル酸ナトリウムを含有し、pH7.4の冷所
保存、５倍濃縮液から調製する。この稀釈液（VBS^--）1
00mlに0.03MのCaCl₂0.5ml、0.1MのMgCl₂0.5mlを加え、V
BS⁺⁺緩衝液を得る。

MgEGTA緩衝液はEGTA（0.16M）6.08g、MgCl₂（0.04M）
0.816g、蒸留水75mlを含有し、２℃に保存した母液を10
Nソーダ液でpHを7.4〜7.5に調整し、次いで蒸留水を加
えて100mlにして作る。操作時にはこの緩衝液を稀釈し
て母液のGVB^--1/20゜として、8mMのEGTAと2mMのMg²⁺を
含むMgEGTA緩衝液を得る。

次いで、補体系の活性化に対するCMセファデックスの
効果を従来の手段により、または代りの手段で確かめる
一連の試験を行う。

この二つの場合、対応する緩衝液中で1/4に稀釈した
正常のヒトの血清1mlにつきCMセファデックス8.75mgを
用いる。

溶血管中に緩衝液VBS、またはMgEGTA1.5ml中のCMセフ
ァデックス26.2mgと同じMgECTA、またはVBS⁺⁺中で1/2に
稀釈した正常のヒトの血清1.5mlを入れる。撹拌下37℃
で１時間保ち、CH₅₀の定量で従来の手段および代りの手
段の活性化を測定し、蛋白質Ｂの定量で代りの手段の活
性化を測定する。

1.従来の手段と代りの手段との両方による活性化の定量この場合、活性化は抗GRM抗体で被覆した羊の赤血球
の溶解させる血清（GRM）の容量を判定して測定する。
これらの細胞（EA）は２回VBS²⁺緩衝液で洗滌し、1.5×
10⁸/mlに調整する。これは蒸留水中で1/30に稀釈した細
胞液の412nmでの光学密度0.429に相当する。定量は次の
ように行う。

溶血管中にVBS²⁺（VBS^--緩衝液100ml＋0.03M CaCl₂0.
5ml＋0.1M MgCl₂0.5ml）中で1/20に稀釈した定量する正
常のヒトの血清（SHN）0.2mlを入れ、次いで下記の手順
で正常のヒトの血清中で２倍づつ稀釈をつぎつぎに行
い、抗体（EA）で被覆された羊の赤血球（1.5×10⁸/m
l）0.2mlを加える。

自然溶解：細胞のT₀を測定するため、溶血管中にVBS²⁺
緩衝液0.2mlと抗体で被覆した羊の赤血球0.2mlを入れ
る。

細胞の全溶解:T₁₀₀を測定するため、溶血管中にVBS²⁺緩
衝液0.2mlと羊の赤血球EA0.2mlを入れる。

この各種の溶血管を37℃に昇温し、撹拌下同温度に40
分間保つ。次いで全溶解測定管を除き、0.15N冷NaCl2.4
mlで反応を停止させる。全溶解測定管には蒸留水2.4ml
を入れる。ついで、溶血管を2,800RPMで遠心分離にか
け、412nmで上澄液の光学密度DOを測定する。

溶解率ｙは下記の式から求め、次いで残留補体系の蛋白質率をCMセファデックスと接
触させなかった対照血清を基準にして羊の赤血球（EA）
溶解率から計算する。

ｙが高ければ高いほど（DOが高い）、補体系のポリマ
ーによる活性化はより少くなる。これらの値はml当りの
単位で表わされ、溶血単位50（CH₅₀）はEA50％溶解に必
要な血清量である。CH₅₀は次のようにして計算する。溶
解率ｙから、グラフ上でを関数として稀釈血清量（0.2ml;0.1ml、等・・・）を
プロットして、EAの溶解率50％を得るのに必要な血清量を読みとる。この定量の確度は
10％である。

−CH₂COONa基の割合が18％〜95.5％のCMセファデック
スでの結果を第１図に示す。図はポリマーの−CH₂COO N
a基の含有量（％）の関数として残留CH₅₀を示してい
る。この図から、補体系の活性化はポリマーの−CH₂COO
Na基含有量の増加とともに減少し、−CH₂COO Na基95.5
％では補体系の活性化は実質的に得られない。この図で
は点線はポリマーを使用しない対照の管を示す。

2.代りの手段による活性化代りの手段による活性化の定量は抗体とC3b断片で被
覆された羊の赤血球を用いて蛋白質Ｂの溶血定量による
ものである。これらの細胞（EAC4−3b）はVBS^--緩衝液1
00mlにゼラチン1ml（水100mlに10gの濃度）、デキスト
ローズ100ml（水100mlにαD⁺グルコーズ25gの濃度）、
0.03MのCaCl₂1ml、0.1M MgCl₂1mlを添加して得たpH7.4
の生理学的緩衝液DGVB⁺⁺中に懸濁させる。添加するデキ
ストローズはC3転化酵素の生成を促進する。すなわち、
媒体は低張性になるからである。ゼラチンは蛋白質の非
特定の吸収を低下させる。

溶血定量では細胞を１×10⁸/mlに調整する（蒸留水中
で1/30に稀釈した細胞懸濁液での0.286nmの光学密
度）。この細胞懸濁液に血清中で定量される蛋白質Ｂ以
外の代りにC3転化酵素の生成に必要な蛋白質を過剰に添
加する。例えば、1/100に稀釈された因子Ｄと因子ＰをD
GVB⁺⁺緩衝液であらかじめ２回洗滌した細胞懸濁液に添
加する。

溶血定量は次のようにして行う。

溶血管中にDGVB⁺⁺緩衝液で1/40000に稀釈した正常の
ヒトの血清0.1ml、EAC4−3b0.1ml、P/100 0.1ml、D/10
0 0.1mlを入れる。

下記の手順により定量する血清に異なる稀釈を２倍づ
つつぎつぎと行う。

自然溶解T₀と細胞の全溶解T₁₀₀を測定するために溶血
管中にEAC4−C3b、P/100、D/100を0.1ml、DGVB⁺⁺緩衝液
0.1mlを入れる。

溶血管を湯浴上で撹拌下で30℃に30分間保って、代り
の増強C3転化酵素C3bBbPを生成する。次いで40mMのエチ
レンジアミン四酢酸（EDTA）を含む生理学的緩衝液で1/
20に稀釈したラットの血清0.3mlを添加し、血清の他の
成分をEDTAで封鎖してその干渉を排除して、C₅、・・・
C₉から過剰に分解に必要な蛋白質を生成させる。湯浴上
で撹拌下37℃で60分間保ち、次いで全溶解の管を除き、
0.15Mの冷NaCl1.6mlを用いて反応を停止させ、全溶解の
管には蒸留水1.6mlを加える。2800RPMで遠心分離し、41
2nmで上澄液の光学密度（DO）を測定する。

光学密度DOから溶解率を求めることができる。

ｙが高ければ高いほど、ポリマーは補体の代りの手段
を活性化を低下させる。

CMセファデックスと接触しない対照血清を基準として
赤血球溶解率からCMセファデックスと一緒にあらかじめ
処理した正常のヒトの血清の蛋白質Ｂの残留率を計算す
る。従って、細胞当りの転化酵素活性点の数に相当する
値であるＺ＝−lr（１−ｙ）を求めることができる。

これらの結果を第２図に示す。図はセファデックスの
−CH₂COO Na基の置換率の関数として残留蛋白質Ｂの百
分率を示すもので、前と同じように補体系の不活性化は
−CH₂COO Na基の含有量に正比例することが判る。図中
の点線はCMセファデックス不在下の正常のヒトの血清で
実施した試験を示す。

3.補体の２種の手段の放射免疫定量一連の標準試料を下記の手順で調製する。

¹²⁵±−C3_a（C3_a ^＊）の１容量部を公知の変化量の冷C
3_aの１容量部に添加し、抗体である抗C3_a（AC1）を添加
し、周囲温度で30分間保持し、次いで第２の抗体である
抗AC1を添加し（AC2）、既に形成されている錯体に結合
する。反応は0.15Mの冷NaClで停止させ、全量を遠心分
離にかけ、生成した沈澱物の放射能を測定する。これに
より冷C3_aの量を関数とするAC2−AC1−C3_a ^＊のグラフが
作成できる。定量する血清は高分子量化合物の沈澱剤
（ポリエチレングリコール）で処理する。遠心分離後、
定量する上澄液１容量部を標準試料で記載の手順に従っ
てC3_a ^＊１容量部に添加する。血清がポリマーと共存す
る媒体で、この方法で二種の手段（VBS⁺⁺中）の活性
化、または代りの手段（MgEGTA中）の活性化を測定す
る。

Ｃ）補体系の活性化に対するポリマーの阻止効果 1.セファデックスG25による活性化補体系を活性化するものとして公知のセファデックス
G25による補体系の活性化に対するカルボキシメチル・
セファデックスの効果を検討する。活性樹脂を成すセフ
ァデックスG25をVBS⁺⁺緩衝液中で調整して、約15μｍの
粒径とする。一定の濃度（正常のヒトの血清ml当り8.75
mg）のセファデックスG25と1/4に稀釈した正常のヒトの
血清ml当り5mg、10mg、または15mgの割合のカルボキシ
メチル・セファデックスG25を接触させる。試料はVBS⁺⁺
で1/4に稀釈した正常のヒトの血清、VBS⁺⁺1/4に稀釈し
た正常のヒトの血清ml当り8.75mgの割合のセファデック
スG25、緩衝液VBS⁺⁺で1/4に稀釈した正常のヒトの血清m
g当り５、10、15mgの割合の95％カルボキシメチル置換
セファデックG25である。溶血管をそれぞれ撹拌下37℃
で１時間保ち、CH₅₀を測定して補体系の二種の手段の活
性化を求める。

得られた結果は第３図に示す。図中、直線１は正常の
ヒトの血清ml当りのmg数で表わしたカルボキシメチル・
セファデックス含有量を関数とした。CH₅₀残留率を示
し、曲線２は95％CMセファデックス単独で得られた結果
を示し、直線３は正常のヒトの血清単独を示すものであ
る。

この図から、補体活性化の阻止率は試験に用いるカル
ボキシメチル・セファデックスG25の量とともに増加す
ることが判る。例えば、95％カルボキシメチル・セファ
デックスは10mg/mlSHN1/4でVBS⁺⁺で1/4稀釈SHNml当りセ
ファデックス8.75mgによる補体系の血球活性化を50％阻
止する。

2.ウサギ赤血球による活性化この試験では溶血定量により活性化を測定してウサギ
の赤血球による補体系の活性化に対するCMセファデック
スの効果を検討する。

この定量には検量曲線を作成し、次の方法でウサギの
赤血球（GRL）の50％、または100％溶血できる正常のヒ
トの血清（SHN）の濃度を設定する。いろいろの量のSHN
（10、11、・・・、36μ）をMgEGTA緩衝液で250μ
に調整する。MgEGTA緩衝液には10⁸/mlのGRLが100μ添
加してある。これを湯浴上で撹拌下37℃で40分間保ち、
412nmで上澄液の光学密度DOを測定して、試験時に管内
に存在するSHNの量の関数としてGRLの溶解率を求める。
その結果を第４図に示す。図はこれらの条件で得た検量
曲線、または使用した正常のヒトの血清の量の関数とし
てのGRLの溶解率（％）を示す。

カルボキシメチル・セファデックスG25の効果を評価
するためにいろいろな量のこのポリマーをMgEGTA緩衝液
で250μに調整してGRL50％、または100％溶血できるS
HNの一定量に添加する。MgEGTA中にGRLが10⁸箇/mlの濃
度の液100μを添加し、湯浴上で撹拌下37℃に40分間
保ち、次いで3000rpmで遠心分離し、412nmで上澄液の光
学密度を測定する。

GRLの溶解率（％）は添加ポリマー量の関数として求
める。正常のヒトの血清のないブランク試験をカルボキ
シメチル・セファデックスG25と共に行い、このポリマ
ーとGRLとを接触させてもGRLの溶解は生じないことが判
る。この条件下で測定した光学密度からもかゝる効果は
立証されていない。

これらの結果は第５図に示す。図はいろいろなポリマ
ーについてのウサギのGRLの分解率（％）を示すもの
で、この図から95％置換率のカルボキシメチル・セファ
デックスを３〜5mg添加するとGRLの分解率は低くなり、
従ってこのポリマーは補体系の活性化に対して阻止効果
があることが判る。

実施例２下記の式の改質、網状化ポリデキストランａ）ポリマーの調製この生成物は次のようにして調製する。

酸性型の76％置換率のカルボキシメチル・セファデッ
クスG25を用い、次のようにしてベンジルアミンをこれ
に固定させる。

250cm²容量のフラスコ内で撹拌しながらカルボキシメ
チル・セファデックス5gを水60cm³に分散させ、無水エ
タノール160mlに溶解したＮ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDA）20gの溶液
をゆっくりと加え、30分間撹拌をつづける。ついで、ベ
ンジルアミン4.4cm³を加え、この混合物を24時間撹拌
し、次いで濾過して生成物を回収する。蒸留水で充分に
洗滌し、次いで無水エタノール、更にもう一度水で洗滌
し、真空下40℃で24時間乾燥器で乾燥する。

次いで、このようにして得た生成物を次のようにして
スルホン化する。

上記のようにして得た生成物5gをニトロメタン500cm²
中に撹拌しながら分散させ、次いでクロロスルホン酸2.
8cm³をゆっくりと加え、２時間撹拌をつづける。生成物
を濾過して回収し、これを充分にニトロメタンで、次い
で蒸留水で洗滌し、このようにして得た生成物を1Nのソ
ーダ溶液中に２時間入れて、これを完全に加水分解させ
る。生成物を濾過して回収し、これを充分に蒸留水で洗
滌し、真空下40℃で24時間乾燥器で乾燥する。

このようにして得た生成物は−CH₂COO Na基53％、 10％、 13％、非置換OH基24％を含む。

このようにして得たポリマー（CMBS）は平均粒径が30
μｍであり、微細粒子除去後、生理学的緩衝液でpH7.4
（VBS^--）に調整する。膨潤率は約4.65±0.05（容量）
である。

ｂ）補体系の活性加に対するポリマーの効果実施例１と同様にして二種の手段、また代りの手段単
独による補体系の活性化に対するポリマーの効果を確め
る。この試験は実施例の条件と同じ条件で行う。この条
件では従来の手段でも代りの手段でも補体系の活性化は
得られない。

ｃ）ウサギの赤血球による補体系の活性化に対するポリ
マーの効果この効果を実施例１の条件と同じ条件で確かめる。そ
の結果は第６図に示す。図はポリマーの含有量（mg）の
関数としてCRLの溶解率（％）を示すものである。この
図からこのポリマーは実施例１のカルボキシメチル・セ
ファデックスよりもやゝ阻止性は劣る。これは同一結果
を得るのにCMセファデックスよりも多くのCMBSを必要と
するからである。しかし、CMBSはウサギの赤血球による
補体系の活性化に対して阻止効果がある。

実施例３ −SO₃Na基で改質した下記の式のポリスチレンａ）ポリマーの調製１晩周囲温度でポリスチレン25gをジクロルメタン360
ml中で膨潤させ、次いでクロルスルホン酸140mlを加
え、この懸濁液を周囲温度で７時間撹拌する。次いで、
粗樹脂を濾過し、用心してジクロルメタン、アセトンで
洗滌し、真空下50℃で乾燥する。次いで、このようにし
て得たスルホン化ポリスチレンを2Nのソーダ液を用い周
囲温度で加水分解し、濾過し、水滌し、真空下乾燥す
る。得られた生成物は−SO₃Naで68％置換され、その膨
潤率は1.93であり、平均粒径は30μｍである。

ｂ）ウサギ赤血球による補体系の活性化に対する効果この効果を実施例１と２の条件と同じ条件下で求め
る。その結果を第７図に示す。曲線７は用いたポリマー
の重量（mg）の関数としてウサギの赤血球の溶解率
（％）を示す。この図からSO₃Na基を有するポリスチレ
ンはウサギの赤血球による補体系の活性化に体する阻止
効果がしることが判る。すなわち0.9mgでGRL50％を阻止
する。

実施例４ −SO₃Na、−SO₂Y（式中、Ｙはアスパラギン酸の誘導
基である）の基を有し、下記の式のポリスチレン：ａ）ポリマーの調製まず、実施例３のようにポリスチレンをクロルスルホ
ン化し、次いでこのクロルスルホン化ポリスチレンにア
スパラギン酸を次のようにして固定する。

アスパラギン酸メチル・エステル塩酸塩15ミリモルを
ジクロルメタン150mlに溶解し、これにトリエチルアミ
ン1.5gを加える。ついで、クロルスルホン化ポリスチレ
ン2gを加え、２時間たってからトリメチルアミンを1g加
える。１晩たって反応を停止させ、ポリマーを濾過し、
充分にアルコール、次いで2M、1M、0.01Mのソーダ液
で、次いで水で洗滌し、真空下乾燥する。このようにし
て−SO₂Y基の数が置換モチーフの92％を占める上記の式
のポリマーが得られる。

このポリマー（PS−SO₂AA）は膨潤率が1.89、平均粒
径が14.3μｍである。

ｂ）ウサギの赤血球による補体系の活性化に対するポリ
マーの効果この効果を実施例１の条件と同じ条件で樹脂をMgEGTA
緩衝液中で調整してから求める。この結果を第７図に示
す。図中、曲線２は本ポリマー（PS−SO₂AA）を示し、
本ポリマーは実施例３のスルホン化ポリスチレン（PS−
SO₃Na）よりも阻止効果が高いことが判る。すなわち、P
S−SO₂AA0.3mgで充分にGRL50％阻止できるが、PS−SO₃N
a0.9mgが同じ結果を得るのに必要である。

実施例５ −COO Na基で改質した下記の式のポリスチレンａ）ポリマーの調製ポリスチレン樹脂（12g）を１晩ジクロルメタン150ml
中で膨潤させる。次いで、フラスコを氷中に浸け、CH₃C
OCl9.9ml、次いでACl₃15gを少しづつ加える。この混合
物を周囲温度で２日間撹拌し、次いで濾過し、ジオキサ
ン−水−塩酸の混合物で洗滌して生成したアルミナを除
去し、次いでソーダ液、水で洗滌して、最後に乾燥す
る。次いで、前記の樹脂を氷浴上でジオキサン−水の混
合物100ml中に入れ、水200mlに溶かしたNaOH48gを加
え、次いでゆっくりとBr₂16mlを加える。周囲温度で２
時間保ってから、樹脂を1Mのソーダ液、次いで0.01Mの
ソーダ液で洗滌してから、乾燥する。得られたポリマー
は90％以上置換している。

ｂ）補体系の活性化に対するポリマーの効果この効果を実施例１の条件と同じ条件で確かめる。こ
の条件中でCOO Naで改質したポリスチレン10mgは補体系
の活性化に何んの効果もないことが判った。

ｃ）セファデックスG25による補体系の活性化に対する
ポリマーの効果この効果を実施例１と同じ条件で確かめる。その結果
からこのポリマーはセファデックスG25による補体系の
活性化に対して阻止効果があることが判った。

実施例６で改質した下記の式のポリスチレンａ）ポリマーの調製出発ポリマー2gにPCl₃14ml加え、周囲温度に30分間保
ってからAlCl₃1.86gを加え、次いでこの混合物を80℃で
５時間加熱してから、生成物を濾過し、クロロホルム
で、次いでジオキサンで洗滌し、次いでジオキサン−硝
酸−水（2:1:1容量比）の混合物300mlで48時間処理す
る。このようにして得た樹脂を濾過後稀ソーダ液で処理
し、真空下乾燥する。得られたポリマーは約50％置換し
ていた。

ｂ）補体系の活性化に対するポリマーの効果の占める置換基が50％であるポリマーについて、このポ
リマー10mgを用いて実施例１と同じ条件でこの効果を調
べた。この条件下で蛋白質Ｂの残留率は100％であるこ
とが確かめられたが、これはこのポリマーは補体系を活
性化しないことを示すものである。

ｃ）セファデックスG25による補体系の活性化に対する
ポリマーの効果ポリマー10mgを用い、実施例１と同じ条件でこの効果
を調べると、この10mgで充分にセファデックスG25によ
る補体系の活性化を阻止できることが確かめられた。

実施例７ −CH₂−COO Na基で改質したセルローズａ）ポリマーの調製オスパル・アンデュストリー・メジュー（Hospal Iud
ustrie,Meyzieu）社からキュプロファン（Cuprophane）
の商品名で市販されているセルローズ150PT Lot296598
を281mg（1.73ミリモチーフ）3MのNaOH9.2mlに入れ、次
いでモノクロ酢酸0.49g（5.19ミリモル）を加える。こ
れは3.5のカルボキシメチル化率（酸／モチーフ）に対
応する。混合物を20℃で17時間撹拌し、次いで重合体を
溶液から分離し、メタノール、次いで水で洗滌する。酢
酸を添加してpHを７に調整し、エタノールで洗滌し、濾
過乾燥する。

自動定量と赤外線分光分析で行ったカルボキシメチル
官能基の酸−塩定量から乾燥ポリマーグラム当り約１ミ
リ当量の置換率が得られることが判った。

ｂ）補体系の活性化に対するポリマーの効果まず、未改質のキュプロファンが補体系の活性化剤で
あることを1/4に稀釈した正常のヒトの血清とVBS⁺⁺緩衝
液とMgEGTA緩衝液中でいろいろの量の未改質キュプロフ
ァンを用いて実施例1c）３の操作手順に従って放身免疫
定量試験を37℃で１時間保持して行って確かめる。この
試験を行う前にキュプロファンを0.15M NaClと対応する
緩衝液（VBS⁺⁺、またはMgEGTA）で洗滌する。その結果
を第８図に示す。図は用いたポリマー量（SHNのml当り
のmg）の関数として上澄液のC3_a量（mg/ml×10^-3）で示
してある。この図では曲線１はVBS⁺⁺緩衝液で行った試
験を示し、曲線２はMgEGTA緩衝液で行った試験を示す。
キュプロファンは従来の手段と代りの手段で補体系を活
性することが判った。

反対に同一条件でVBS⁺⁺緩衝液を用いてSHN ml当り48m
gの量のカルボキシメチルキュプロファンは補体系を活
性化しないとが判った。

同様に、実施例1b）１の操作手順で行った試験ではカ
ルボキシメチルキュプロファンは従来の手段と代りの手
段により補体系を活性化しないことが判った。

実施例８カルボキシメチルセルローズ腎臓透析膜の製作平板状、または中空状の従来のセルローズ製の透析膜
を実施例７に開示の操作手順でカルボキシメチル化し、
人血と接触する膜面に−CH₂COO Na基を固定して改質す
る。このようにして補体系を活性化しない性質を示す腎
臓透析膜を得た。

実施例９ポリエチレン・ゾンデの製作ポリエチレン製ゾンデの生物と接触することになって
いる部分にポリスチレンをグラスト化する。すなわち、
改質するゾンデの部分をスチレン溶液に浸してコバルト
60源からのγ線照射を酸素の不在下でこの部分に行って
実施する。次いで、このようにしてグラフト化したポリ
スチレンをクロルメタンとニトロメタンの混合物中で膨
潤させ、次いでクロルスルホン酸を20分間循環して通過
させ、この操作をもう一度行ってクロルスルホン化して
改質する。クロルスルホン化後、ゾンデを同じ溶媒に溶
かしたアミノ酸のエステルで24時間処理する。次いでNa
OHでけん化し、水とミカエリス（Michaelis）緩衝液で
充分な時間洗滌する。

このようにして経皮通路のレベルで補体系の活性化を
阻止できるゾンデを得る。

【図面の簡単な説明】

第１図はカルボキシメチル・セファデックスの−CH₂COO
Na基の置換率を関数とした補体系の活性化を示すグラ
フ、第２図は−CH₂−COO Na基の置換率を関数とするカ
ルボキシメチル・セファデックスによる補体系の活性化
を示すグラフ、第３図は用いたポリマー量の関数として
カルボキシメチル・セファデックスの阻止効果を示すグ
ラフ、第４図は本発明のポリマーの阻止効果を評価する
ための検量曲線、第５図は用いたポリマー量の関数とし
てカルボキシメチル・セファデックスの阻止効果を示す
グラフ、第６図は用いたポリマー量の関数としてCMBSセ
ファデックスの阻止効果を示すグラフ、第７図は用いた
ポリマー量の関数として置換ポリスチレンの阻止効果を
示すグラフ、第８図は用いたセルローズ量の関数として
セルローズによる補体系の活性化効果を示すグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ミツシエルカザチカンヌフランス国パリ 75014 ルユデユコマンダンムシヨツト 20 (72)発明者デニラバルフランス国パレソ 91120 レオーヴイヴエ 103 (56)参考文献欧州特許出願公開23854（ＥＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式：１）−（CH₂）_mCOOR¹（式中R¹は水素原子または生理学
的に許容できる金属を表わし、ｍは０または１〜15の整
数である）、２）−CH₂−CO−NH−Ｘ（式中、Ｘは−R²−Ｈを表わ
し、R²はｎが１〜４の整数であるまたは置換または未置換のアルキレン基、アリーレン基
またはアルキレンアリーレン基を表わす）、３）−（CH₂）_ｍ−CO−Ｙ（式中、Ｙはそのアミノ官能
基が−CO−結合に結合したアミノ酸またはアミノ酸塩の
誘導基を表わし、ｍは０または１〜15の整数である）、４）−SO₃R¹（式中、R¹は上記の意味を有する）、（式中、R³、R⁴は同一または異なってもよく、OR¹また
はＹを表わし、R¹は前記の意味を有し、Ｙはアミノ官能
基が−PO−結合に結合したアミノ酸の誘導基を表わし、
ｍは０または１〜15の整数であり、但し、R³及びR⁴は、
ｍが０であるときは、OHまたはＹである）、そして（式中、Ｙはそのアミノ官能基がCO結合に結合したアミ
ノ酸の誘導基を表わし、ｎは１〜４の整数である）の基
から選ばれた補体系の活性化阻止基が統計的に固定され
た置換可能な基をその鎖上に含むポリマーまたはコポリ
マーから少くなくとも一部が成り、但し前記基が−SO₃R
¹またはｍが１の−（CH₂）_mCOY基であるときは、前記ポ
リマーまたはコポリマーがただ一種類の阻止基のみを含
むことを特徴とする医療用または外科用の不溶性物品。
【請求項２】前記ポリマーが、−CH₂COOR¹−CH₂CO−Ｙ
または−CH₂−CO−NH−Ｘから選ばれた基が統計的に固
定されているポリサッカライドである特許請求の範囲第
（１）項に記載の物品。
【請求項３】−CH₂COOR¹、を含むことを特徴とする特許請求の範囲第（２）項に記
載の物品。
【請求項４】−CH₂−COOR¹基を含む特許請求の範囲第
（２）項に記載の物品。
【請求項５】前記ポリマーが、式：−SO₃R¹、 −CH₂−CO−NH−Ｘ、COOR¹、−COY、（式中、R¹、R³、R⁴、Ｘ、Ｙは前記の通りである）の基
から選ばれた基を含むポリスチレンである特許請求の範
囲第（１）項に記載の物品。
【請求項６】前記ポリマーが、−COONa基を含むポリス
チレンである特許請求の範囲第（１）項に記載の物品。
【請求項７】−SO₃Na基を含むポリスチレンから少くと
も一部がなる特許請求の範囲第（１）項に記載の物品。
【請求項８】式：−CH₂COOR¹−、−CH₂−CO−Ｙ−、−C
H₂−CO−NH−Ｘ（式中、R¹は水素原子または生理学的に
許容できる金属を表わし、Ｙはアミノ官能基がCO結合に
結合したアミノ酸の誘導基を表わし、Ｘはｐ＝０または
１である−R²−（SO₃）_ｐ−R¹を表わし、R¹は水素原子
または生理学的に許容できる金属を表わし、但し、ｐ＝
０のとき、R¹は水素原子を表し、R²はｎが１〜４の整数
であるまたは置換もしくは未置換アルキレン、アリーレンまた
はアルキレンアリーレン基を表わす）基から選ばれた補
体系の活性化阻止基が統計的に固定されている置換可能
基をその鎖上に含むポリサッカライドからすくなくとも
一部が成ることを特徴とする腎臓透析膜。
【請求項９】前記ポリサッカライドがセルロースであ
り、前記阻止基が−CH₂−COOR¹基（式中、R¹は水素原子
または生理学的に許容できる金属を表わす）である特許
請求の範囲第（８）項に記載の膜。
【請求項１０】医療用または外科用ゾンデであって、ポ
リマーまたはコポリマーから成り、生物と接触する表面
が、ポリスチレンを前記ポリマーまたはコポリマーにグ
ラフト化し、式：−SO₂Y、SO₃R¹、−CH₂−CO−NH−Ｘ、 −CH₂−CO−NHR²−SO₂−Ｙ、および／または（式中、R¹は水素原子または生理学的に許容できる金属
を表わし、R³およびR⁴は同一または異なってもよく、OR
¹またはＹを表わし、Ｙはそのアミノ官能基が−SO₂−、
−CO−、または−PO−結合に結合したアミノ酸の誘導基
を表わし、Ｘはｐ＝０または１であるR²−（SO₃）_ｐ−R
¹を表わし、R¹は水素原子または生理学的に許容できる
金属を表わし、但し、ｐ＝０のとき、R¹は水素原子を表
わし、R²はｎが１〜４の整数であるまたは置換もしくは未置換のアルキレン、アリーレンま
たはアルキレンアリーレン基を表わし、ｎは１〜４の整
数である）の基を固定することによって改良されている
ことを特徴とする医療用または外科用ゾンデ。
【請求項１１】前記ポリマーがポリエチレンである特許
請求の範囲第（10）項に記載のゾンデ。
【請求項１２】下記の式：１） −（CH₂）_mCOOR¹（式中、R¹は水素原子または生
理学的に許容できる金属を表わし、ｍは０または１〜15
の整数である）、２） −CH₂−CO−NH−Ｘ（式中、Ｘはｐが０または１
のR²−（SO₃）_ｐ−R¹を表わし、R¹は水素原子または生
理学的に許容できる金属を表わし、但し、ｐが０のと
き、R¹は水素原子を表わし、R²はｎが１〜４の整数であ
るまたは置換もしくは未置換アルキレン、アリーレンまた
はアルキレンアリーレン基を表わす）、３） −CH₂−CO−NH−R²−SO₂−Ｙ（式中、R²はｎが１
〜４の整数であるまたは置換もしくは未置換アルキレン、アリーレンまた
はアルキレンアリーレン基を表わし、Ｙはそのアミノ官
能基が−SO₂−結合に結合したアミノ酸の誘導基を表わ
す）、４） −SO₂Y（式中、Ｙは前記の意味である）、５） −（CH₂）_mCOY（式中、Ｙはそのアミノ官能基が
−CO−結合に結合したアミノ酸の誘導基を表わし、ｍは
０または１〜15の整数を表わす）、６） −SO₃R¹（式中、R¹は前記の意味である）、（式中、R³及びR⁴は同一または異なってもよく、OR¹ま
たはＹを表わし、R¹は前記の意味であり、Ｙはアミノ官
能基が−PO−結合に結合したアミノ酸の誘導基を表わ
し、ｍは０または１〜15の整数である）、および（式中、Ｙはそのアミノ官能基がCO結合に結合したアミ
ノ酸の誘導基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）の
基から選ばれた補体系の活性化阻止基が統計的に固定さ
れた置換可能な基をその鎖上に含むポリマーでその表面
が被覆されたシリカ粒子から成ることを特徴とする補体
系の活性化を起さないアフィニティ・クロマトグラフィ
または血漿浄化用基材。
【請求項１３】前記ポリマーが架橋デキストリンである
特許請求の範囲第（12）項に記載の基材。
【請求項１４】前記活性阻止基が、式：−CH₂COOR¹、−
CH₂−CO−Ｙおよび−CH₂−CO−NH−Ｘから選ばれる特許
請求の範囲第（12）又は（13）項に記載の基材。