JPH0789871A - コラゲナーゼの高用量局所形剤 - Google Patents

コラゲナーゼの高用量局所形剤

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JPH0789871A
JPH0789871A JP33527792A JP33527792A JPH0789871A JP H0789871 A JPH0789871 A JP H0789871A JP 33527792 A JP33527792 A JP 33527792A JP 33527792 A JP33527792 A JP 33527792A JP H0789871 A JPH0789871 A JP H0789871A
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Harold Stern
ハロルド・スターン
David Yee
デヴィッド・イー
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Advance Biofactures of Curacao NV
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 非水性賦形剤中に酵素コラゲナーゼの高濃度
（賦形剤１ｇあたり少くとも約１５００ＡＢＣ単位のコ
ラゲナーゼ）を含有する局所適用のための医薬組成物。 【効果】 乾燥粉末デキストランを非水性賦形剤として
使用すると； １．活性成分の幾らかが軟膏マトリックス中に捕えられ
たまま残ることのある軟膏とは反対に、全活性成分が傷
の部位で利用できる。 ２．振り掛け又はスプレーにより適用しようとも、デキ
ストラン及び活性成分の均質乾燥粉末混合物は傷の部位
に達し、傷からの利用しうる水性液体がデキストランを
溶解し、活性成分を必要とするところでそれらを利用し
うるようにする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】コラゲナーゼ軟膏は２７年もの間Collagen
ase Santyl（登録商標）軟膏（ニューヨーク州、Lynbro
ok の Advance Biofactures Corp.）として米国で利用
されている。それは百万単位の患者に使用されて来た。
Santyl軟膏中のコラゲナーゼの濃度は、軟膏１ｇについ
て３００ＡＢＣ単位より大ではなかった。コラゲナーゼ
軟膏は又他の国々においても利用されている。それは火
傷及び皮膚潰瘍、特にじよくそう（bed sores)〔とこず
れ潰瘍(decubitus ulcers)〕の鮮創（debridement)に有
用である。これらの病巣の鮮創は、代表的には微生物感
染源である死及び染色組織を除くために必要である。更
に治癒はこの壊死材料が除去されるまで生じない。鮮創
の速度は従って治療上必須不可欠である。
【０００２】コラゲナーゼ軟膏は、多分その効能が受け
る価値がある程、三次火傷の処置における火傷中枢によ
って広く受容されていない。この受容の欠如は、コラゲ
ナーゼ軟膏が与えることができるよりも早い鮮創を三次
火傷が特に要求することの認知に大きな原因がある。外
科的手術又は麻酔の必要なしに烈しい火傷の更に早い鮮
創は治療上の進歩を構成する。
【０００３】より早い鮮創は又皮膚潰瘍の処置にも有用
である、何故ならそれはすぐれた費用と利点を提供する
からである。
【０００４】デキストランはある種の微生物（例えばLe
uconostoc mesenteroides)によって作られるポリサッカ
ライドであり、分枝鎖を生ぜしめるα−（１−３）−連
鎖の小さい画分を有し、α−（１−６）−連鎖によって
主として結合されたα−Ｄ−グルコピラノシル残基の鎖
からなる。デキストランは種々の分子量フラクションで
利用できる。４００００、７００００及び７５０００ド
ルトンの重量平均分子量を有するデキストランフラクシ
ョンは、血漿容量増量剤としての治療用途が見出され
た。４００００ドルトンフラクションは又血流補助薬と
しても使用される（Merck Index,１０版、No. ２９１１
参照）。更にデキストランは潤滑点眼剤及び子宮鏡検査
流体に使用される（ＰＤＲ、４５版、１９９１年参
照）。
【０００５】デキストランは薬用に認められた白色微粉
末として市場で入手できる。粉末は水を容易に吸収す
る、従って傷の乾燥剤として有用であり、充分な量の水
に完全に溶解性である。
【０００６】酵素、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、火
傷治療剤等の如き薬学的に活性な成分は、クリーム、軟
膏、ローション、溶液等として局所的に使用するための
賦形剤で通常稀釈する。多くのかかる賦形剤は医薬物質
の保存寿命を低下させる。
【０００７】本発明の一つの目的によれば、局所付与に
好適な乾燥粉末薬剤物質を乾燥粉末デキストランと均質
混合することによって医薬組成物を作る。薬剤物質又は
医薬は、治療上活性であるか又は水と混合したとき活性
になる材料を意味する。
【０００８】好ましい実施態様はデキストランとコラゲ
ナーゼの乾燥粉末均質混合物である。酵素コラゲナーゼ
はクロストリジウム・ヒストリチカム（Clostridium hi
stolyticum) による発酵から誘導され、クロマトフラフ
法で精製される。それは壊死組織中の天然及び変性コラ
ーゲンを消化する独特の能力を有する。有利には混合物
の１ｇがコラゲナーゼの５００〜５０００ＡＢＣ単位を
含有する、そして後述する如く、特に有利な混合物はデ
キストラン１ｇについてコラゲナーゼ２５００以上１０
０００又はそれ以上のＡＢＣ単位を含有する。それは一
般にじよくそうとして知られているとこずれ潰瘍及び火
傷の鮮創に有用である。混合物は火傷又は潰瘍上に振り
かけるか噴霧する、そしてデキストラン及びコラゲナー
ゼの均質混合物が罹患場所に達する。傷から出る液はデ
キストランを溶解し、それが必要とする活性酵素を利用
しうるようにする。
【０００９】本発明は更に医薬組成物を提供し、この医
薬組成物は、従来本発明者等の知る文献に述べられてい
るよりも大で、かつ従来実際に使用されているよりも非
常に大なるコラゲナーゼ濃度で、酵素コラゲナーゼと、
デキストラン又は他の非水性賦形剤を混合する。これら
の組成物は、火傷を処置するため局所的に使用したと
き、潰瘍及び他の傷が、望ましくない副作用を生ぜしめ
ることなく、死及び感染組織の急速鮮創を提供する。
【００１０】本発明のこの目的の医薬組成物は、賦形剤
１ｇについて少なくとも約１５００ＡＢＣ単位のコラゲ
ナーゼ、好ましくは賦形剤１ｇについて２５００以上１
００００まで又はそれ以上の範囲の単位のコラゲナーゼ
を含有する。多くの用途にとって、濃度は５０００単位
／ｇ賦形剤以上、例えば賦形剤１ｇについて８０００単
位であろう。一般にこれらの範囲で、軟膏におけるより
も粉末又は液体組成物で高い濃度を使用すべきである、
何故なら、前者では処置すべき部域上でより多く用いか
つ維持できるからである。軟膏のための好ましい範囲は
賦形剤１ｇについてコラゲナーゼ約１５００〜約５００
０ＡＢＣ単位であり、粉末又は液体のためには約２５０
０〜約１００００ＡＢＣ単位である。
【００１１】これらの医薬組成物は、滅菌したコラゲナ
ーゼ粉末を非水性固体又は液体賦形剤と均質混合するこ
とによって作る。使用しうる賦形剤には限定するもので
はないが、デキストラン、白色ワセリンＵＳＰ、ミリス
チン酸イソプロピルＮＦ、及びラクトースＮＦを含む。
更に抗生物質又は防腐剤粉末例えばPolysporin（登録商
標）抗生物質、ゲンタマイシン（gentamicin) 、及び／
又は銀サルファジアジンを加えることができ、又は賦形
剤それ自体を構成してもよい。
【００１２】非水性賦形剤とは、コラゲナーゼに対して
不活性である、即ちコラゲナーゼの生理学的活性に大き
な悪影響を与えない、そして実質的に水を含有しない液
体又は固体材料を意味する。水は望ましからぬ構成成分
である。文献に教示されたコラゲナーゼの水または他の
水性溶液は、それを使用のため前もって作ったとき、一
般に室温で２週間以上の安全な保存寿命を有しない。
【００１３】コラゲナーゼの効力試験は、非変性コラー
ゲン（牛腱から）のｐＨ７．２及び３７℃で２０〜２４
時間の消化に基づいている。分割されたペプチド結合の
数をニンヒドリンとの反応によって測定する。トリプシ
ン消化対照によって放出されるアミノ基を減ずる。コラ
ゲナーゼの１正味ＡＢＣ単位は、１分についてロイシン
の１．０９ナノモルに等しいニンヒドリン反応性材料を
可溶化するであろう。
【００１４】１ｍｇについて５０ＡＢＣ単位の最小効力
試験を有する滅菌したコラゲナーゼ粉末が入手できる。
効力試験は、バッチ毎にかなりそれより上の範囲である
ことができる、しかし、賦形剤１ｇについて所望の数の
コラゲナーゼ単位を与えるよう賦形剤と混合するために
粉末の重量を決定するに当って考慮に入れる。
【００１５】デキストランは、局所傷、火傷、感染、炎
症、裂傷、潰瘍に投薬の所望量を分配するのに有用であ
る。かかる投薬に当って、コラゲナーゼ及び他の酵素、
抗生物質、麻酔薬、抗真菌剤、抗炎症剤（ステロイド及
び非ステロイド）が含まれる。
【００１６】罹患した部域は触られないから、デキスト
ラン及び投薬のための乾燥粉末混合物は、クリーム、ゲ
ル、ローション、軟膏等として投薬されるときよりも痛
さを小さくできる。更にクリーム、ゲル、ローション又
は軟膏は包帯を巻く間で除去する必要がなく、デキスト
ラン配合物は可溶性であり、通常の食塩水の如き適切な
液でのゆるやかな洗浄がその部域をきれいにするのに必
要なだけである。
【００１７】乾燥粉末デキストランは、乾燥粉末医薬と
混合した形で、使用するため下記の更に別の利点を提供
する：
【００１８】1.それらは傷ついた位置で利用しうる液体
に溶解する。
【００１９】2.それらの溶解はその場で活性成分の放出
を与える。
【００２０】3.活性成分の幾らかが軟膏マトリックス中
に捕えられたまま残ることのある軟膏とは反対に、全活
性成分が傷の部位で利用できる。
【００２１】軟膏、クリーム及びローションの混合及び
チューブ及び／又はガラス瓶に充填することよりも、乾
燥成分の混合及び充填は費用がかからぬから、ここに示
した如きデキストランを用いることは経済的利点もあ
る。
【００２２】人間及び動物によって許容され、そして本
来治療活性を有しない種々の分子量で微細な乾燥粉末の
デキストランは安全であり、局所的に用いたとき、乾燥
医薬のためのキャリヤーとして有利に使用できる。
【００２３】振り掛け又はスプレーにより適用しようと
も、デキストラン及び活性成分の均質乾燥粉末混合物は
傷の部位に達し、傷からの利用しうる水性液体がデキス
トランを溶解し、活性成分を必要とするところでそれら
を利用しうるようにする。
【００２４】デキストラン及び局所用医薬の１種以上の
乾燥粉末均質混合物は、例えば下記のものを含む（百分
率は重量による）。
【００２５】A.鮮創剤としての０．５〜２０％コラゲナ
ーゼとデキストラン。
【００２６】B.局所的に使用したとき治療活性が認めら
れた他の酵素とデキストラン。
【００２７】C.抗生物質としての０．１％ゲンタマイシ
ンとデキストラン。
【００２８】D.他の抗生物質例えばネオスポリン、銀サ
ルファジアジン、クロラムフェニコール、及び他の局所
的に使用したとき安全かつ有効と考えられる抗生物質と
デキストラン。
【００２９】E.麻酔薬としての０．５〜２０％のベンゾ
カイニンとデキストラン。
【００３０】F.天然又は合成の他の局部麻酔薬例えばリ
ドカイン等とデキストラン。
【００３１】G.抗真菌剤としての１％のクロトリマゾー
ルとデキストラン。
【００３２】H.他の局所用抗真菌剤例えばナイスタチ
ン、ケトコナゾールとデキストラン。
【００３３】I.抗炎症剤としての０．０１〜２．５％の
ハイドロコルチゾンとデキストラン。
【００３４】J.他のステロイド又は非ステロイド系抗炎
症剤医薬、例えば局所的に使用しうるハルシノナイド、
トリアムシノロン、アトナイドとデキストラン。
【００３５】K.局所的に使用したとき安全かつ有効と思
われる他の治療薬剤とデキストラン。
【００３６】重量％の範囲を示したが、薬学の当業者な
ら、薬剤の活性及び使用目的に適切な濃度に基づいて選
択しうるであろう。特定の薬剤の１種以上の濃度を医者
にとって利用しうる。一般に大部分の医薬にとって、濃
度は混合物中の医薬約０．０１〜３０重量％の広い範囲
内であろう。
【００３７】使用するデキストランは通常２００００〜
１０００００ドルトン分子量の範囲であろう。意図する
用途が選択に影響を与える、分子量の高い程、粉末が傷
からの滲出液を吸収したときより粘稠な薬剤含有液を与
える。
【００３８】デキストラン及び大部分の他の乾燥賦形剤
は、精製されたコラゲナーゼ及び大部分の他の医薬と同
様に、微細な乾燥粉末として市場で入手できる。乾燥粉
末の混合は当業者の技術範囲内であり、市場で各種の装
置を得ることができる。例としてデキストランをとり、
低湿度又は湿度ゼロの制御された雰囲気中で混合し、包
装するのが最も良い。多くの薬剤は容易に酸化を受ける
ため、不活性雰囲気例えば窒素又はヘリウムを使用す
る。
【００３９】乾燥粉末を混合すること以外に、デキスト
ラン又は他の可溶性賦形剤及び所望の医薬を溶媒、通常
は水中に、別の水溶性溶媒例えば低級アルコールを用い
又は用いずに溶解し、冷却するか又は非溶媒を加えて溶
質を沈澱させ、続いて溶液を乾燥するか又は噴霧乾燥
し、又は溶液を凍結乾燥して医薬と賦形剤の乾燥粉末混
合物を得ることができる。必要ならば沈澱の乾燥とそれ
に続く粉砕を室温近く又はそれ以下で、前述した如き選
択した雰囲気中で行うべきである、同様に噴霧乾燥もで
き、これは真空中で有利に行うこともできる。かかる操
作の全ては当業者の技術範囲内である。
【００４０】最終生成物の粒度にはそれが容易に振り掛
けられるか流出する限り厳密な規制はない。
【００４１】デキストラン及び多くの他の粉末賦形剤は
湿分を容易に吸収し、多くの医薬物質は水によって悪影
響を受けるから、本発明の乾燥粉末医薬組成物は湿分が
入ることを防止するように包装すべきである、従って包
装材料は蒸気バリヤーであるべきであり、交換しうる閉
包は気密シールを確実にすべきである。
【００４２】包装は、それぞれの必要に応じて選択し、
設計した多くの形をとることができる：
【００４３】1.振出し容器、これによって混合物は開い
た表面部域から振り掛けることができる。
【００４４】2.エアロゾル容器（噴霧器）、これによっ
て混合物は、ゆるやかなガス又は空気パルスによって罹
患した部域に噴霧できる。
【００４５】3.例えば単一の単位投与量として混合物を
０．５〜３０ｇ含有しうる単一包装物。振出し器及び／
又はエアロゾル容器は容積制御をとりつけることがで
き、かくして予め定めた量（単一投与量）の粉末混合物
を放出させる。
【００４６】種々の方法による軟膏の製造は当業者の技
術範囲内にあり、市場で各種の装置を入手できる。本発
明の高投与量コラゲナーゼ軟膏は、ガラス瓶、絞り出し
チューブ、又は密閉した単一単位投与量包装で包装でき
る。
【００４７】液体と微粉末固体の混合は、高速羽根攪拌
機又は他の市場で入手しうる装置を用いることによる如
く、これも当業者の技術範囲内にある。本発明の液体組
成物は瓶、単一単位投与量包装物、又は好ましくは処置
すべき部位に噴霧するため、使用前に良く振って使用す
るエアゾロル容器中に包装できる。
【００４８】本発明の医薬組成物に１種以上の他の薬剤
を含有させることが望ましいことがある。感染に対する
一般的予防及び／又は既に存在する感染と打ち勝つため
しばしば抗生物質又は消毒剤を加える。他の有用な添加
剤には抗炎症剤及び局部麻酔薬又は鎮痛剤がある。
【００４９】医者、看護婦または他の使用者にとって好
都合なため、本発明の医薬組成物を含有する振出し器、
スプレー缶、チューブ又は他の包装を、任意の形での抗
生物質を含む別の振出し器、又はスプレー缶又は他の包
装と共に含む医薬キットを市販できる。抗生物質に加え
て又はそれ以外に、キット中で、別の包装中に、感染を
減少させるため、痛みを減ずるため、又は一般的治癒を
誘起させるための任意の薬剤を使用できる。
【００５０】前述した非水性賦形剤に加えて、本発明の
高投与量コラゲナーゼ組成物の観点で、使用しうる更に
別の例には粉末コーンスターチ、タルクがある。軟膏基
剤の別の例にはラノリンがある（注意：アレルギー
性）。好適な液体賦形剤には鉱物油、グリセロールがあ
る。賦形剤として使用するため提案した材料は先ず、か
なり長い期間、即ち所望の確実な保存寿命にわたってコ
ラゲナーゼに対して実質的に不活性であることを測定す
るため、目的配合物において試験しなければならない。
【００５１】図１は、ポリスポリン（Polysporin、登録
商標) 中の二つの異なる濃度（一つが他より１０倍大）
のコラゲナーゼを用い、下記実験No. １で測定した期間
の関数としての鮮創百分率を示す。
【００５２】図２は、ワセリン中の二つの異なる濃度
（一つが他より１０倍大）のコラゲナーゼを用い、下記
実験No. ２で測定した期間の関数としての鮮創百分率を
示す。
【００５３】図３は、ラクトースＮＦ中の二つの異なる
濃度（一つが他より５倍大）のコラゲナーゼを用い、下
記実験No. ３で測定した期間の関数としての鮮創百分率
を示す。
【００５４】高投与量コラゲナーゼの例 米国ニューヨーク州、リンブルックのAdvance Biofactu
res Corporation から滅菌コラゲナーゼを入手できる。
【００５５】白色ワセリンＵＳＰは Witco Chemical か
ら市場で入手できる。
【００５６】ポリスポリン（登録商標）は Burroughs W
ellcome から市場で入手できる。
【００５７】ラクトースＮＦは多くの供給源例えば DWV
Campina，Inc.より市場で入手できる。
【００５８】高投与量医薬製剤の鮮創効果を通常の投与
量製剤と比較するため多くの実験を行った。各実験にお
いて、多数のギニヤ豚に麻酔をかけ、沸とう水を含有す
る１００ｍｌビーカーで２０秒間温傷させることによっ
て両側（bilaterial) 第３度火傷を与えた。この方法は
良く規定された火傷を作り、そして再現性ある大きさの
焼痂（火傷の後のかさ）を作る。火傷の幾つかは標準量
のコラゲナーゼで処置した。他の火傷は標準量の１０倍
までで処置した。全ての火傷は抗生物質で処置した。鮮
創百分率を目視検査及び連続写真で評価した。
【００５９】下記実施例は標準投与量製剤と高投与量製
剤の間の差を示す。
【００６０】実験No. １：８匹のギニヤ豚に両側（bila
teral)で第３度火傷を与えた。火傷の中７匹は対照例で
あり、コラゲナーゼ粉末８００ＡＢＣ単位を含有したポ
リスポリン（登録商標）約１ｇを振り掛けて毎日処置し
た。次いで病巣は、滅菌ワセリンの薄層を含む３×３ｉ
ｎの滅菌ガーゼパッドでカバーした。この方法を４日間
繰返した。試験例はポリスポリン１ｇがコラゲナーゼ粉
末８０００ＡＢＣ単位を含有させたこと以外は同じ方法
で処置した。ポリスポリンの存在は、奇形変形菌(Prote
us mirabilis) 感染抵抗がゲンタマイシン粉末の使用を
必要とした。これはコラゲナーゼ／ポリスポリンで処理
後、但しガーゼパッドでのカバー前に傷に振り掛けた。
側（side) ６１Ｌ、６１Ｒ、６２Ｌ、６２Ｒ、６３Ｌ、
６３Ｒ、６４Ｌ及び６４Ｒは、火傷発生に続いて２日、
３日及び４日でゲンタマイシンで処置した。
【００６１】本実験の結果を表１及び図１に示す。８０
００ＡＢＣ単位を用いた平均百分率鮮創は、全４日間に
ついて８００ＡＢＣ単位を用いた鮮創より著しく良好で
あった〔ウイルコクソン（Wilcoxon) 試験に基づいた９
９％信頼度で〕。
【００６２】 表１：実験No. １（コラゲナーゼ／ポリスポリン）における鮮創百分率 ─────────────────────────── 湯傷後日数 処 置 側 1 2 3 4 ─────────────────────────── 対照例 57L 0 20 98 98 対照例 59R 0 75 95 95 対照例 60L 0 20 80 85 対照例 61L 0 75 95 95 対照例 62R 0 90 95 98 対照例 63R 50 90 95 98 対照例 64L 0 80 95 95 ─────────────────────────── 平 均 7 64 93 95 ─────────────────────────── 試験例 57R 85 99 99 100 試験例 58L 65 95 100 100 試験例 58R 75 98 100 100 試験例 59L 65 98 100 100 試験例 60R 50 100 100 100 試験例 61R 98 100 100 100 試験例 62L 80 95 98 98 試験例 63L 75 98 98 98 試験例 64R 95 100 100 100 ─────────────────────────── 平 均 76 98 99 100 ─────────────────────────── Ｕ＊ 0.5 0 1 3 ─────────────────────────── ＊全Ｕ値は９９％信頼度で有意である〔２本尾試験（two − tailed test）〕
【００６３】実験No. ２：８匹のギニヤ豚に両側で第３
度火傷を与えた。火傷の半分は対照例であり、ワセリン
１ｇについてコラゲナーゼ２７０ＡＢＣ単位を含む白色
ワセリンＵＳＰの軟膏約３ｇを含む滅菌ガーゼパッドを
適用して毎日処理した。この方法を４日間繰返した。試
験例側は、ワセリン１ｇについてコラゲナーゼ粉末２７
００ＡＢＣ単位を含有したワセリンを使用したこと以外
は同じ方法で処置した。コラゲナーゼ／ワセリン軟膏を
適用する前に、動物８０、８１、８２及び８３の火傷上
にゲンタマイシン粉末を振り掛けた。同様に動物８６、
８７、８８及び８９にも銀サルファジアジン粉末を用い
た。
【００６４】この実験の結果を表２及び図２に示す。再
び標準投与量処置よりも、高投与量処置が著しく早く鮮
創したことが判る。
【００６５】 表２：実験No. ２（コラゲナーゼ／ワセリン）における鮮創百分率 ─────────────────────────── 湯傷後日数 処 置 側 1 2 3 4 ─────────────────────────── 対照例 80R 0 15 25 70 対照例 81L 0 30 50 85 対照例 82R 0 0 20 65 対照例 83L 0 0 35 40 対照例 86L 10 25 85 98 対照例 87R 5 20 45 65 対照例 88L 5 50 90 98 対照例 89R 5 35 90 90 ─────────────────────────── 平 均 3 22 55 76 ─────────────────────────── 試験例 80L 25 50 98 98 試験例 81R 15 70 80 80 試験例 82R 20 65 90 98 試験例 83R 0 30 75 90 試験例 86R 20 30 75 98 試験例 87L 5 50 80 90 試験例 88R 25 65 85 90 試験例 89L 45 85 100 100 ─────────────────────────── 平 均 19 56 85 93 ─────────────────────────── Ｕ 8.5＊ 6＊ 15.5 14.5 ─────────────────────────── ＊９５％信頼度で有意である（２本尾試験）
【００６６】実験No. ３：７匹のギニヤ豚に両側で第３
度の火傷を与えた。火傷の半分は対照例であり、傷に銀
サルファジアジンを、続いてコラゲナーゼ粉末８００Ａ
ＢＣ単位を含有したラクトースＮＦ約１ｇを振り掛けて
毎日処置した。次いで火傷を、滅菌ワセリンの薄層を含
む３×３ｉｎの滅菌ガーゼパッドでカバーした。この方
法を４日間繰返した。試験例側は、ラクトースＮＦ各１
ｇにコラゲナーゼ粉末４０００ＡＢＣ単位を含有させた
こと以外は同じ方法を繰返した。
【００６７】この実験の結果を表３及び図３に示す。再
び標準投与量処置よりも、高投与量処置が著しく早く鮮
創したことが判る。
【００６８】 表３：実験No. ３（コラゲナーゼ／ラクトース）における鮮創百分率 ─────────────────────────── 湯傷後日数 処 置 側 1 2 3 4 ─────────────────────────── 対照例 91L 30 60 95 95 対照例 92R 0 15 75 95 対照例 94L 5 50 80 95 対照例 101L 0 20 75 90 対照例 102R 0 0 5 50 対照例 103L 0 0 20 85 対照例 113R 0 25 65 80 ─────────────────────────── 平 均 5 24 59 84 ─────────────────────────── 試験例 91R 75 85 98 98 試験例 92L 35 65 95 98 試験例 94R 35 85 98 98 試験例 101R 10 50 75 95 試験例 102L 15 60 80 98 試験例 103R 0 35 50 75 試験例 113L 5 70 85 98 ─────────────────────────── 平 均 25 64 83 94 ─────────────────────────── Ｕ 8＊ 4＊ 11 7.5＊ ─────────────────────────── ＊９５％信頼度で有意である（２本尾試験）
【００６９】デキストランを用いる実施例 デキストラン／コラゲナーゼ組合せを用いて処置したと
き、及びコラゲナーゼ含有軟膏〔サンチル（Santyl)
（登録商標）；米国ニューヨーク州リンブルックのAdva
nce Biofactures Corp．によって製造されたもので白色
ワセリンＵＳＰ１ｇについてコラゲナーゼ２５０ＡＢＣ
単位を含む〕を用いて処置したときの火傷の鮮創速度の
比較をした。
【００７０】サンチル軟膏の鮮創効果に対し、デキスト
ラン／コラゲナーゼ組合せの鮮創効果を比較するため、
合計１８匹のギニヤ豚を含む四つの火傷実験を行った。
全ての場合において抗生物質を使用した。１３匹の側を
それぞれ３ｇのサンチル軟膏で処置した。７匹側はデキ
ストラン／コラゲナーゼ混合物で処置した。粘着を避け
るため、デキストラン／コラゲナーゼ適用を含む全ての
面上で、滅菌ワセリンの薄層を有する滅菌ガーゼパッド
を使用した。０．５ｇのデキストラン／コラゲナーゼ組
合せが、火傷面での１回適用量である。
【００７１】実験No. Ｉ：サンチル軟膏と組合せて抗生
物質としてネオスポリン粉末を使用した。粉末を傷の面
上に振り掛けた。デキストラン１ｇについてコラゲナー
ゼ粉末７５０ＡＢＣ単位を含有するデキストランと組合
せて抗生物質としてゲンタマイシンクリームを使用し
た。実験の最初の４８時間で、デキストラン／コラゲナ
ーゼ組合せは早い鮮創を示した。第４日目までに、全て
の側が同じ百分率鮮創を示した。デキストラン／コラゲ
ナーゼ組合せを用いたとき、火傷部域の縁はより完全に
鮮創していた。
【００７２】実験No. II：０．１％のゲンタマイシンサ
ルフェート粉末を含有するサンチル軟膏を、デキストラ
ン中にコラゲナーゼ粉末のそれぞれ７５０ＡＢＣ単位／
ｇ及び３７５ＡＢＣ単位／ｇ濃度でのデキストラン／コ
ラゲナーゼ／ゲンタマイシンサルフェート粉末に対して
比較した。粉末は０．１％のゲンタマイシンサルフェー
トを含有していた。コラゲナーゼ７５０ＡＢＣ単位／ｇ
濃度を有するデキストラン／コラゲナーゼ／ゲンタマイ
シン粉末は、最初の４８時間で他の二つの試験製剤より
も早い鮮創を示した。第４日目までに、全ての側が同じ
百分率鮮創を示した。デキストラン／コラゲナーゼ組合
せを用いたとき、火傷部域の縁はより完全に鮮創してい
た。
【００７３】実験No. III ：この実験は、コラゲナーゼ
の１５００ＡＢＣ単位／ｇ濃度を含有するデキストラン
／コラゲナーゼ／ゲンタマイシン組合せを用いて、更に
２匹の動物を処置したこと以外は実験No. IIと同じであ
った。結果は、三つの全て異なるコラゲナーゼ濃度を用
いたデキストラン／コラゲナーゼ組合せが最初の４８時
間で早い鮮創を示した、そして１５００ＡＢＣ単位／ｇ
濃度がサンチル軟膏に比して最も早いことを示した。
【００７４】実験No. IV：サンチル軟膏の鮮創効果を、
デキストラン１ｇについてコラゲナーゼ粉末１５００Ａ
ＢＣ単位と組合せたデキストラン／コラゲナーゼの鮮創
効果と比較した。使用した抗生物質は銀サルファジアジ
ン粉末であり、処置適用前に傷表面上に振り掛けた。実
験の終りに（４日）、デキストラン／コラゲナーゼ処置
側は、サンチル軟膏処置側よりも大なる鮮創百分率を有
していた。
【図面の簡単な説明】
【図１】ポリスポリン中の二つの異なる濃度（一つが他
より１０倍大）のコラゲナーゼを用い、実験No. １で測
定した期間の関数としての鮮創百分率を示す。
【図２】ワセリン中の二つの異なる濃度（一つが他より
１０倍大）のコラゲナーゼを用い、実験No. ２で測定し
た期間の関数としての鮮創百分率を示す。
【図３】ラクトースＮＦ中の二つの異なる濃度（一つが
他より５倍大）のコラゲナーゼを用い、実験No. ３で測
定した期間の関数としての鮮創百分率を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/06 Ｇ 9/14 31/545 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 47/06 Ｂ 47/26 Ｂ 47/36 Ｂ //(Ａ６１Ｋ 38/46 ＡＤＡ 31:545） (Ａ６１Ｋ 38/46 ＡＤＡ 31:71） Ａ６１Ｊ 1/00 ３７０ Ａ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｕ Ｌ (Ａ６１Ｋ 37/54 ＡＤＡ 31:545） (Ａ６１Ｋ 37/54 ＡＤＡ 31:71）

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非水性賦形剤及び賦形剤１ｇについて少
    なくとも約１５００ＡＢＣ単位のコラゲナーゼの均質混
    合物を含有することを特徴とする局所使用のための医薬
    組成物。
  2. 【請求項２】 軟膏の形であることを特徴とする請求項
    １の組成物。
  3. 【請求項３】 賦形剤がペトロラタムであることを特徴
    とする請求項２の組成物。
  4. 【請求項４】 賦形剤１ｇについてコラゲナーゼ約１５
    ００〜約５０００ＡＢＣ単位を含有することを特徴とす
    る請求項２又は３の組成物。
  5. 【請求項５】 賦形剤が乾燥粉末であることを特徴とす
    る請求項１の組成物。
  6. 【請求項６】 賦形剤がラクトースであることを特徴と
    する請求項５の組成物。
  7. 【請求項７】 賦形剤がPolysporin（登録商標）である
    ことを特徴とする請求項５の組成物。
  8. 【請求項８】 賦形剤がデキストランであることを特徴
    とする請求項５の組成物。
  9. 【請求項９】 賦形剤１ｇについて約２５００〜約１０
    ０００ＡＢＣ単位のコラゲナーゼを含有することを特徴
    とする請求項５〜８の何れか１項の組成物。
  10. 【請求項１０】 デキストラン及びコラゲナーゼの乾燥
    粉末均質混合物を含有することを特徴とする医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 デキストラン及び局所適用に好適な医
    薬の乾燥粉末均質混合物を含有することを特徴とする医
    薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記医薬が酵素であることを特徴とす
    る請求項１１の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記医薬が抗生物質であることを特徴
    とする請求項１１の組成物。
  14. 【請求項１４】 約０．０１〜３０重量％の医薬を含有
    することを特徴とする請求項１１の組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜９の何れか１項の組成物を
    適用することを特徴とする局所的に処置しうる体の傷又
    は他の状態を処置する方法。
  16. 【請求項１６】 状態が火傷であることを特徴とする請
    求項１５の方法。
  17. 【請求項１７】 状態がとこずれ潰瘍であることを特徴
    とする請求項１５の方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１０〜１４の何れか１項の組成
    物を適用することを特徴とする体の傷又は他の状態を処
    置する方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１４の何れか１項の医薬組
    成物を含有することを特徴とする分配容器。
  20. 【請求項２０】 組成物の単一単位量を分配することを
    特徴とする請求項１９の容器。
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