DE19825794A1 - Collagenase-Applikationsform - Google Patents
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Abstract
Es wird eine äußerlich anwendbare Arzneiform für Collagenase beschrieben, die Collagenase in einer Konzentration von etwa 30 bis 300 Units pro ml enthält und die es erlaubt, die Collagenase in einer Menge von mehr als 5 Units pro cm·2· Wundfläche aufzubringen. Diese Applikationsform eignet sich sowohl zur Entfernung von devitalisiertem Gewebe als auch von nekrotischem Schorf aus Wunden.
Description
Collagenase (Merck-Index 12. Auflage, 1996, Nr. 2544) ist ein
proteolytisches Enzym, welches aus Clostridium histolyticum
gewonnen und in Form von Salben zur Entfernung von nekrotischen
Belägen in der Wundreinigung (Debridement) verwendet wird. Solche
Salben enthalten die Collagenase in einer Menge von bis zu ca.
2 Einheiten (Units) pro Gramm Salbe. Mit diesen Salben werden
in der Regel gute Ergebnisse erzielt.
Bei schweren Verbrennungen werden häufig größere Bereiche von
Gewebe zerstört, und es bleibt totes, devitalisiertes Gewebe
zurück. Aus diesem entsteht ein nekrotischer Schorf, dessen
enzymatische oder chirurgische Entfernung eine absolute Grund
voraussetzung für das Einsetzen der Wundheilung bzw. für eine
erfolgreiche Hauttransplantation darstellt. Bislang verstrich
eine relativ lange Zeit therapeutisch ungenutzt, bis entschieden
werden konnte, ob der Belag chirurgisch entfernt (mit an
schließender Transplantation) werden mußte oder ob die körpereigene
Re-Epithelialisierung abgewartet werden konnte.
Native proteolytische Enzyme aus körpereigenem Gewebe können die
Ablösung des nekrotischen Schorfs vom Wundgrund bewirken. Dieser
Prozeß ist jedoch sehr langwierig, und es ist während dieser
Zeit schwierig, die Wunden vor Infektionen zu schützen. Es ist
deshalb häufig eine aggressive chirurgische Wundbehandlung zum
Debridement von adhärentem Belag angezeigt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Anwendung hoch
dosierter Collagenase-Applikationsformen die Entstehung des
nekrotischen Schorfs aus devitalisiertem Gewebe verhindern kann,
aber auch bei vorhandenem nekrotischem Schorf zu einem raschen
Debridement führt. Damit ist es erstmals möglich geworden, das
chirurgische Debridement durch ein enzymatisches zu ersetzen. So
kann selbst bei tiefen Wunden auf eine chirurgische Entfernung
der Wundbeläge verzichtet werden.
Gegenstand der Erfindung ist eine äußerlich anwendbare Arzneiform
für Collagenase, welche die Collagenase in einer Konzentration
von etwa 30 bis 300 Units pro ml enthält, so daß hochdosierte
Therapie ermöglicht wird.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben
genannten Collagenase-Arzneiform zur Verhinderung der Entstehung
nekrotischen Schorfs aus devitalisiertem Gewebe.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben
genannten Collagenase- Arzneiform zur raschen Entfernung des
Wundbelags bei bestehender Nekrose.
Als Collagenase kann jede Collagenase mit hinreichender Reinheit
verwendet werden. Man kann die Collagenase beispielsweise gemäß
dem deutschen Patent 1.642.578 oder der deutschen Offenlegungs
schrift 195 32 906 erhalten.
Die Applikationsform soll die Collagenase in einer Menge von etwa
30 bis 300, vorzugsweise etwa 80-120 Units pro ml enthalten. Die
Definition einer Unit an Collagenase ergibt sich aus Z. Physiol.
Chem. 322, 267-272 (1960). Mit Hilfe dieser Collagenase-Zube
reitung wird es möglich, die Collagenase ohne Mühe in einer Menge
von mehr als 5 Units pro cm2 Wundfläche aufzutragen.
Als Applikationsformen für die neue Anwendung eignen sich
Lösungen, Cremes, Salben, Gele, Puder und Sprays. Bevorzugt sind
solche Grundlagen, aus denen das Enzym leicht freigesetzt wird,
die kompatibel mit dem Enzym sind und die keine negativen Effekte
auf die Wundheilung ausüben. Diese Formen lassen sich in üblicher
Weise herstellen.
Es kann zweckmäßig sein, in die Applikationsformen weitere
Wirkstoffe, wie beispielsweise Antibiotika (Chloramphenicol),
mit einzuarbeiten.
Diese neue Applikationsform eignet sich sowohl zur Entfernung
von devitalisiertem Gewebe als auch von nekrotischem Schorf aus
Wunden. Das Hauptanwendungsgebiet für die neue Collagenase-Form
sind Verbrennungswunden. Weitere Anwendungsgebiete sind Ulcera
der verschiedensten Genese, insbesondere Ulcus cruris und
Dekubitus.
Die neue Applikationsform wird ein- oder mehrmals täglich ange
wendet, bis die Wunde praktisch sauber ist. Die Behandlung er
folgt so lange, bis die Wunde praktisch frei von devitalisiertem
Gewebe und/oder nekrotischem Schorf ist.
Die neue Methode der Wundreinigung hat den Vorteil, daß das
tote Gewebe bereits sofort nach der Verbrennung entfernt werden
kann, weil die Collagenase nur totes Gewebe abbaut, lebendes
Gewebe hingegen nicht angreift. Man muß also nicht wie beim
chirurgischen Verfahren warten, bis das tote Gewebe sichtbar
wird. Die neue Methode führt wegen der schnellen Wundreinigung
- 1. zu einer geringeren Gefahr von Infektionen,
- 2. zu einer geringeren Belastung des Patienten durch Schmerzen und Blutverlust, die bei der chirurgischen Methode unver meidlich sind,
- 4. zu einem frühzeitigem Erkennen der Wundtiefe, was für ein optimale Wundbehandlung von Bedeutung ist,
- 5. zu einer Einsparung von Blutkonserven und
- 6. zu einer schnelleren Wundheilung und damit auch zu einer geringeren Narbenbildung.
Der folgende Versuch zeigt die gute Wirkung der neuen Zube
reitungsform bei Verbrennungen:
In 16 anästhesierten Ratten (Gewicht 450-600 g) wurden 3 cm2
große Verbrennungen 3. Grades mittels eines 90°C heißen runden
Metallstempels an zwei enthaarten Stellen auf dem Rücken erzeugt.
Bei 8 Tieren wurde jeweils auf eine dieser Stellen 0,3 ml
Collagenase-Gel (erhalten gemäß Beispiel 1 und Beispiel 2)
aufgetragen und am Tag 1 alle 4 h erneuert. An den Tagen 2-5
erfolgte die Behandlung einmal täglich. Danach waren alle mit
Collagenase behandelten Wunden frei von Belägen.
Den nicht behandelten Tieren wurde am Tag 6 jeweils eine der
entstandenen Nekrosen chirurgisch entfernt. Der weitere Heilungs
verlauf der Wunden wurde beobachtet. Dabei zeigte sich, daß
die mit Collagenase behandelten Wunden nach 18 Tagen und die
chirurgisch behandelten Wunden nach 23 Tagen geschlossen waren.
Die nicht behandelten Wunden zeigten nach dieser Zeit lediglich
einen Rückgang auf die Hälfte der ursprünglichen Größe.
295 g Collagenase mit einer Ausgangsaktivität von 1196 U/g wurden
in 1200 ml eiskalter 0,1 mM Calciumacetat-Lösung gelöst und in
einer Ultrafiltrationsanlage, bestückt mit Membranmodulen mit
einer Ausschlußgrenze von 10 000 Da, auf 400 ml konzentriert.
Unter Konstanthaltung dieses Volumens durch Zutropfen von ins
gesamt 2000 ml entionisiertem. Wasser wurde dann diafiltriert.
Während der Diafiltration wurde der pH-Wert durch tropfenweisen
Zusatz von Trishydroxyethylaminomethan oder Natronlauge auf 7,6
gehalten. Dann wurde - unter kräftigem Weiterrühren und Konstant
haltung des pH-Wertes - auf ein Volumen von 320 ml konzentriert.
Nach Sterilfiltration und aseptischer Lyophilisation dieses
Enzymkonzentrats erhielt man 54,9 g einer Collagenase mit einer
Aktivität von 5800 U/g.
Alle Schritte wurden bei einer Temperatur von unter 6°C durch
geführt.
5000 Units steriler Collagenase werden in 10 ml sterilem Wasser
gelöst und dann bei 4 bis 8°C mit 40 ml einer sterilen 21%igen
Poloxamer®-407-Lösung, die 3% Propylenglykol enthält, gemischt.
Dadurch erhält man eine hochdosierte Applikationsform mit von
100 Units Collagenase pro ml, die in der Kälte flüssig ist und
bei Temperaturen von < 25°C zu einem Gel erstarrt.
Das Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch wurden 15 000 Units
steriler Collagenase in die Lösung bzw. das Gel eingearbeitet.
Claims (3)
1. Äußerlich anwendbare Arzneiform für Collagenase, dadurch ge
kennzeichnet, daß sie die Collagenase in einer Konzentration
von etwa 30 bis 300 Units pro ml enthält.
2. Verwendung der Collagenase-Arzneiform gemäß Anspruch 1
zur Verhinderung der Entstehung nekrotischen Schorfs aus
devitalisiertem Gewebe.
3. Verwendung der Collagenase-Arzneiform gemäß Anspruch 1 zur
raschen Entfernung des Wundbelags bei bestehender Nekrose.
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