CN1935262B - 红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗人乳头瘤病毒药物的用途 - Google Patents

红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗人乳头瘤病毒药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及红色诺卡氏菌细胞壁骨架的用途，特别是在制备抗人乳头瘤病毒药物的新用途。

Description

红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗人乳头瘤病毒药物的用途
技术领域
本发明涉及红色诺卡氏菌细胞壁骨架的用途，特别是在制备抗人乳头瘤病毒药物的新用途。
背景技术
人乳头瘤病毒属于DNA病毒，人体皮肤及黏膜的复层鳞状上皮是其唯一宿主，目前尚未在体外培养成功。人乳头瘤病毒能引起人的皮肤和黏膜的多种良性乳头状瘤或疣，其中有些型别具有潜在的致癌性。
目前，已确定HPV病毒型别大约有120余种。依其感染的上皮所在部位分为皮肤型HPV和生殖道型HPV。约35种型别可感染妇女生殖道，约20种与肿瘤相关。根据不同型别HPV与引发肿瘤的危险程度，又分为高危型HPV和低危型HPV。如低危型HPV有：HPV6、11、42、43、44、CP8304等型，可引发外生殖器湿疣等良性病变，包括宫颈上皮低度病变(CIN-I)，高危型HPV有：HPV16、18、31、33、35、45、51、52、56、58、59、68等型，可引发宫颈上皮高度病变(CIN-II、CIN-III)及宫颈癌，尤其是HPV16、18型。
HPV病毒感染是一种世界上最常见的性传播疾病，与性行为因素相关。特别是HPV病毒感染是宫颈癌的重要病因，这一点已得到世界行内公认。所以人乳头瘤病毒感染严重危及人类的健康，甚至危及生命。
全世界妇女中，每年约有10％-15％的新感染病例，在大多数国家，HPV病毒感染非常常见。年轻的性活跃妇女HPV病毒感染率最高，感染的高峰年龄在18-28岁。大部分妇女HPV感染期比较短，一般在8-10个月左右便可消失。但仍有10％-15％的35岁以上的妇女有持续感染的情况。这些持续感染HPV的妇女则成为宫颈癌的高危人群。
据相关资料，全球有HPV感染者达到6.3亿人，仅美国就有2000万感染者。另外，在美国每年有550万人新被诊断患有HPV感染，其中100万人以上表现为生殖器疣。HPV感染已成为公共卫生问题。
世界卫生组织的统计资料表明，宫颈癌在全球妇女癌症死亡率中位居第二，在一些发展中国家甚至居于首位。每年全球有50万例新发宫颈癌病例，约20万人死于宫颈癌，其中80％的死亡发生在发展中国家。宫颈癌占发展中国家妇女恶性肿瘤的24％，在发达国家则占7％。进入21世纪，宫颈癌正在成为影响全球妇女健康的重大疾病之一。
据不完全统计，我国现有宫颈癌病人约13.8万，每年约有5万人死于宫颈癌，占世界宫颈癌新发病例总数的四分之一。但令专家们苦恼的是，由于早期筛查工作尚不完美，大量的宫颈癌患者往往都是在晚期被发现的，失去了宝贵的早期治疗机会，而且现在已出现宫颈癌年轻化的趋势。
HPV病毒感染的预防和治疗。
目前尚无特异预防方法，只能根据HPV传染方式，切断传播途径，是有效预防措施。
一般HPV传染后小的皮肤疣有自行消退的可能，一般无需处理。
但是因尖性湿疣病损范围大，可施手术，但常规外科手术切除有较高复发率。亦可用物理疗法电烙疗法、激光治疗等。
首先世界上尚无有效抗HPV病毒感染药物。治疗宫颈癌也是没有可靠的药物疗法。但是宫颈癌是第一个明确病因的癌症，而且其筛查方法日趋成熟，完全有可能通过普遍的筛查，实现早预防、早发现、早治疗。并且很有可能宫颈癌是人类征服的第一个癌症。
其次，世界上各国主要都是通过研发“疫苗”的方式，对人体免疫接种特异性疫苗来预防和治疗宫颈癌。因为通过使用疫苗，特别是联合免疫疫苗来刺激患者的机体产生强有力的免疫反应，从而达到清除HPV病毒感染和手术残余的癌细胞。
当前国内外预防和治疗HPV病毒的疫苗情况是：
1、预防性疫苗是病毒样颗粒疫苗，做为HPV预防性疫苗的靶抗原，是HPV的主要衣壳蛋白L1和次要蛋白L2。因L1和L2表达蛋白可自我装配形成病毒样颗粒，与天然病毒颗粒的空间结构和抗原表位十分相似，且不含HPV DNA。经过多种动物模型实验，获得理想免疫效果。并且也通过I/II期临床试验，现正在筹划在欧洲III/IV期临床试验。
2、预防兼有治疗的疫苗是嵌合病毒样颗粒，做为兼有预防和治疗功能疫苗是由L1衣壳蛋白和E7多肽组成E7嵌合病毒颗粒。这些嵌合病毒样颗粒不但能使机体产生中和抗体，而且还能诱导机体产生较强的E7特异性CTL反应和抗肿瘤活性。目前，一种包括HPV16型L1、L2和E7靶抗原的嵌合病毒样颗粒疫苗，将要进入I期临床。
3、治疗用疫苗有痘苗病毒载体疫苗，做为曾用于消灭人类天花的痘苗病毒是最为常用的病毒载体，其具有长期、大规模人类接种史。英国曾用表达HPV16型和HPV18型的E6和E7蛋白以及重组痘苗病毒疫苗进行了宫颈癌治疗的一期临床试验，没发现明显副作用，在部分受试病人体内可检测到特异性抗体和CTL反应以及细胞因子，其在不同个体中的反应各不相同，可能与癌症病期有关。缺点是有可抑制再免疫。
4、治疗用疫苗还有多肽疫苗。在许多抗原研究中，由CTL识别的抗原决定簇被确定，这为开发多肽疫苗提供了可能。因此用HPV16型E6或E7多肽免疫，有可能增强肿瘤特异性CTL的产生。用HPV型E7多肽疫苗免疫HPV相关肿瘤已进入I/II期临床试验，试验中未见有明显副反应。但存在不同遗传背景的个体需要使用与接种对象的HLA相匹配的多肽疫苗。
5、治疗用疫苗还有DNA疫苗。DNA疫苗是将插入目的基因的表达质粒导入体内，通过在人体内表达抗原而引起人体的特异性免疫反应。目前用于治疗HPV的DNA疫苗的基因多为HPV16型E7基因，这一经肌肉注射途径免疫的疫苗正在进行I/II期临床试验。但DNA疫苗在人体免疫中免疫效果弱和安全性的问题须引起注意。
我国的HPV疫苗的研制情况，在预防性疫苗的研制方面，已完成了HPV16型L1和L1/L2重组杆状病毒疫苗株的构建，并在昆虫细胞中进行了表达；在电镜下观察到病毒样颗粒的形成；成功地构建了L1/L2均表达的重组复制型和非复制型痘苗病毒疫苗株。在治疗性疫苗的研制方面，已构建了表达HPV16型E6/E7蛋白的重组复制型和非复制型痘苗病毒疫苗株。
总之，采用疫苗防治HPV和宫颈癌是世界共认的主攻方向，给人们带来希望。但也因为正式走向临床，尚须时日。另外导致宫颈癌的HPV病毒有许多种，现在的研究基本上都集中在HPV16型，应用上还有局限，以及接种还有年龄阶段限制。所以人们也期盼能有更好的更安全综合性新药及治疗方法问世。
而红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂是本领域技术人员公知的一种药物制剂，现有技术中使用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂制备抗真菌，例如白色念珠菌感染感染引起的疾病的药物，还其涉及采用这种制剂治疗宫颈糜烂，抗单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒等等。但是未见有报道红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂能够用于治疗人乳头瘤病毒(HPV病毒)感染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物制剂，其含有红色诺卡氏菌细胞壁骨架以及药学上可接受的载体，用于治疗人乳头瘤病毒(HPV病毒)感染，具体讲，  本发明提供一种红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗人乳头瘤病毒药物的应用。
所述的抗人乳头瘤病毒药物包括作为有效成分的红色诺卡氏菌细胞壁骨架和药学上可接受的载体。
所述的载体包括赋形剂，优选为右旋糖酐。
在本发明中，所述药物为局部用药物剂型，其包括软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、凝胶剂、洗剂、酊剂、搽剂、油剂、糊剂、气雾剂，优选为洗剂、酊剂、搽剂。
所述药物是每1毫升或者每豪克药物中含有0.001-1毫克所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
红色诺卡制剂用于抗HPV病毒感染，其药效机理是科学的。既针对病毒致病机理，也适合红色诺卡制剂的免疫调节的特性，从而验证了红色诺卡制剂调节免疫清除HPV病毒的药效作用。
在众多患HPV病毒感染者中，大部分人能够在一定时间内，通过自身良好的免疫能力，完全清除HPV病毒的感染。但也有一少部分人，因自身免疫能力低下，而导致HPV病毒长期感染而致进一步的病变。所以，在这里病人自身免疫能力的强弱成为关键因素。或者换句话说，能否调节人体免疫能力成为能否战胜HPV病毒的关键。
多年来的研发实践证明，红色诺卡制剂是一个非特异性免疫调节剂，特别在人体皮肤上和粘膜系统具有更加明显的免疫增强作用。
当红色诺卡制剂作用病变处后，可迅速激活人体的免疫系统，调动大量的巨噬细胞和自然杀伤细胞向病变处聚集，明显活化巨噬细胞和NK细胞杀灭和吞噬病变细胞的能力。同时诱导产生细胞毒性T淋巴细胞和大量细胞因子，特异性杀灭和清除病毒侵染细胞，并且显著增强体液免疫能力。
有研究认为：有效的激活CTL在清除HPV感染和HPV病毒感染引起的鳞状上皮损害中有非常重要的作用。
CIN的消退与抗HPV-16的中和性抗体存在正相关，该抗体可通过抑制复制的HPV再感染细胞，降低病毒载量而阻止HPV相关宫颈损害进一步发展。
有研究表明，有约87％的宫颈癌都发生在移行带。并且检测发现HPV转阴患者要比HPV持续感染者的朗格汉氏细胞含量要高。所以移行带区域朗格汉氏细胞浓度影响HPV感染程度，而红色诺卡制剂有利于朗格汉氏细胞增值与活化。
虽然红色诺卡制剂自身没有直接的杀灭和清除病毒的作用，但是红色诺卡制剂调动增强人自身免疫功能来杀灭和清除病毒的作用机制还是科学的、确切的。这种间接的免疫调节作用而产生的药效机理，恰恰说明了红色诺卡制剂安全性的原因。
本发明采用以下方法鉴定所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物对治疗人乳头瘤病毒(HPV病毒)感染的效果。
已知，本领域中HPV病毒的检测方法，通常有如下几种：
1、细胞学涂片检测方法：
也就是过去通常采用巴氏染色检测方法，也称之为涂片检测方法。就是将采集的宫颈分泌物涂在玻璃片上，用显微镜观察，主要是检查是否有空泡细胞或角化细胞，检出率70-76％。
2、膜式液基超薄细胞学检测方法(TCT)：
采取专用刷子在宫颈处取样，然后利用细胞保存液分离出被采集样本中杂质，形成超薄的清晰的细胞涂片，能检测出有没有HPV病毒，还可确定何别何型。亦称为TCT。检出率70-95％。
3、免疫组织化学检测方法：
用HPV免疫动物后，产生的多克隆抗体查组织HPV抗原，采用PAP法显示病毒蛋白，以证明有病毒抗原。HPV蛋白阳性时，上皮细胞内出现淡红色的弱阳性反应，在空泡细胞核内见到棕褐色颗粒状沉着为阳性。但检测率低40-60％，敏感性不高，不能分型。
4、HPV病毒DNA检测方法：
(1)聚合酶链反应PCR：
用刮板或生理盐水浸润的棉棒从阴道和宫颈外口取分泌物，经过离心、洗涤等方法提取HPV的DNA，在经PCR扩增和凝胶电泳，观察电泳与样本比对即可做出诊断。虽然简便，但是不能定位，不知病毒死活。
(2)DNA杂交法PCK：
HPV DNA分子杂交技术、CP-14免疫杂交法。用荧光显微镜400倍可看到3个以上荧光点为阳性。可以分型，核酸杂交可检出HPV-DNA序列，PCR检测可见特异性HPV-DNA扩增区带，但烦琐、昂贵。需要一定的设备和条件。
由于本发明采用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂，通过外敷、推注、表皮注射等方式，治疗人乳头瘤病毒(HPV病毒)感染，针对不同病情，经过不同疗程均获得了较好的治疗效果。初步试验，对HPV高危或低危病毒均有疗效。
从而证明，采用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂可有效治疗HPV病毒感染，从而达到预防宫颈癌的目的。并且还为有效治疗因HPV病毒引起的性病提供了新的治疗方法。为人类全面征服第一个癌症宫颈癌带来了全新的希望。
本发明针对宫颈癌的诱发元凶是HPV病毒感染这一关键环节。在红色诺卡制剂抗HPV病毒感染上进行了大量的试验，并已初步总结出一整套针对抗HPV病毒感染的治疗方法，取得了良好的治疗效果，探索出一条全新的抗HPV病毒感染的新路子。
采用红色诺卡制剂进行抗HPV病毒感染，有如下几个显著特点：
1、安全性好：在治疗过程中没有发现毒副作用，以及不适的感觉。
2、对应性好：局部用药治疗局部病症，避免了全身用药的身体反应。
3、针对性强：病症表现在表皮与黏膜，而发明药物又在表皮及黏膜处
有良好的增强免疫作用，所以针对性强。
4、非特异性：治疗中发现本治疗方法对HPV病毒各型感染均有良好拮抗作用。
5、有效性好：在治疗病例中，有效率达72.7％，治愈率达45.5％。
6、使用方便，利于推广。治疗时只需简单的一次性简便医疗器具即可。
7、立足早字：符合宫颈癌的治疗方针，早发现，早治疗。
8、预防为主：从抗HPV病毒感染做起，体现预防胜于治疗的大方针。
具体实施方式
实施例
在以下的实施例中本发明首先，采用上述的确诊HPV病毒感染的方法，对患者进行确诊，然后针对HPV病毒感染者采用市售药物“纳可佳”，外涂感染部位，或推注进感染部位，或在感染部位浅表皮注射，可多点微量注射。“纳可佳”是一种公知的红色诺卡氏菌细胞壁骨架组合物(沈阳胜宝康生物制药有限公司生产)。
综合治疗方法，20天为一个治疗周期，妇女月经期间应停止用药，一般轻度感染一个周期可治愈，稍重一些的二个周期可转阴，重一些的三个周期可治愈。对重度感染者亦可配合手术治疗。
关于抗HPV病毒感染的临床试验，选择有HPV病毒感染的女性，年龄在26-46岁之间既有HPV低危型病毒感染，也有HPV高危型病毒感染。这个年龄段均属高危易感染人群，特别是超过30岁后通常不易自愈。实验组用药次数和间隔时间略有不同，一般均在月经停止后开始用药，在第二次月经干净后复检。治疗期间要求不要有性生活，如难以避免，性伴侣一定要用安全套。对照组则不做任何治疗，但做同期观察和检测。按要求坚持治疗完整疗程的实验组有11例，坚持观察全过程的对照组有5例。其中
实验组：
(1)应用本发明的药物治疗HPV感染实验组11例患者，其中有5例转阴，3例减少1型感染。3例无变化。
(2)对于实验组3例无变化病例，分析可能是病毒感染较重，用药时间又短，次数也少，如接续治疗或者应有好的效果。
(3)实验组统计：治愈率45.5％，有效率72.7％。涉及转阴HPV6、11、16、31、56、58、59七个型。其中高危5个占71.4％，低危2个占28.6％。
(4)其中003病例新增病毒疑似新感染。
对照组：
(1)对照组病例实验期间不做任何治疗，仅做观察记录。
(2)对照组参照实验组检测方法检测。
(3)对照组参照实验组年龄结构，也选择年龄偏大一些病人。
(4)实验期间，对照组5个病例经检测，HPV阳性均没有变化。
纳可佳治疗HPV感染实验组预实验结果见表1，而纳可佳治疗HPV感染对照组预实验结果见表2。
纳可佳治疗HPV感染实验组预实验结果一览表
(表一)
  序号   姓名代号   年龄     HPV感染型别 用药途径   治疗方法    次数  用药时间段    第一次月经干净3-7天 第二次月经干净
  001   WLJU   37     58 宫颈外敷     隔日     6  3/8-3/18     阴性     阴性
  002   CHNI   45     CP8304 宫颈外敷     隔日     6  3/16-4/3     CP8304     CP8304
  003   ZLYI   26     66 宫颈外敷     隔日     10  3/16-3/26     66     66/68
  004   TXYA   46     56 宫颈外敷     隔日     6  3/18-3/28     阴性     阴性
  005   QIXU   41     66 宫颈外敷     隔日     6  3/18-4/9     66     66
  006   WAYA   39     59/6 宫颈外敷     连续     24  4/20-5/13     阴性     阴性
  007   LIPI   26     31/33/59 宫颈外敷     连续     14  4/20-5/3     31/33     31/33
  008   WYME   44     11/CP8304 宫颈外敷     连续     22  4/20-5/11     CP8304     CP8304
  009   XFYI   42     16 宫颈注射     连续     20  7/10-8/12     阴性     阴性
  010   HDME   43     31 宫颈注射     隔日     6  7/19-8/16     阴性     阴性
011 XYLI 26     31/58(CIN-I) 宫颈注射 隔日 10 7/6-8/4 58 58
纳可佳治疗HPV感染对照组预实验结果一览表
(表二)
    序号   姓名代号     年龄 HPV感染型别   观察时间 第一次月经干净 第二次月经干净
    101     ZHPP     41     58   5/7-6/16     58     58
    102     ZHXY     45     56   6/1-7/5     56     56
    103     WALI     30     11   6/18-7/29     11     11
    104     LINA     38     52   6/6-7/15     52     52
    105     GLXA     27     6   7/1-8/3     6     6

Claims (8)

1.红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗宫颈人乳头瘤病毒感染的药物中的用途，其特征在于所述药物是每1毫升或者每毫克药物中含有0.001-1毫克所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物包括红色诺卡氏菌细胞壁骨架和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述的载体包括赋形剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述的赋形剂是右旋糖酐。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物为局部用药物。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述的局部用药物包括软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、洗剂、酊剂、搽剂或气雾剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述的软膏剂为乳膏剂或糊剂；所述的搽剂为油剂。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述的局部用药物为洗剂或者搽剂。
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