WO2007033533A1 - Utilisation du squelette de paroi cellulaire de nocardia rubra en vue de produire des médicaments favorisant la résistance au virus du papillome humain (vph) - Google Patents

Utilisation du squelette de paroi cellulaire de nocardia rubra en vue de produire des médicaments favorisant la résistance au virus du papillome humain (vph) Download PDF

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WO2007033533A1
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hpv
infection
cell wall
wall skeleton
virus
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PCT/CN2005/001977
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Ce Zhang
Yi Zhang
Xiaoming Hong
Guoying Zhang
Jian Zhao
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Shenyang Sun Bell Com Biopharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Definitions

  • Nocardia cell wall skeleton in the preparation of anti-human papillomavirus drugs
  • the present invention relates to the use of the Nocardia cell wall skeleton, particularly in the preparation of anti-human papillomavirus drugs. Background technique
  • Human papillomavirus is a DNA virus, and the stratified squamous epithelium of human skin and mucous membrane is its sole host. It has not been successfully cultured in vitro. Human papillomavirus can cause a variety of benign papilloma or sputum in human skin and mucous membranes, some of which are potentially carcinogenic.
  • HPV high-risk HPV
  • low-risk HPV low-risk HPV
  • HPV6 high-risk HPV
  • HPV16 high-risk HPV
  • HPV16 high-risk HPV
  • cervical epithelial lesions CIN-II, CIN-III
  • cervical cancer especially HPV16, 18.
  • HPV infection is one of the most common sexually transmitted diseases in the world and is associated with sexual behavioral factors.
  • HPV infection is an important cause of cervical cancer, which has been recognized worldwide. Therefore, human papillomavirus infection seriously endangers human health and even endangers life.
  • HPV infection is very common. Young sexually active women have the highest HPV infection rate and the peak age of infection is 18-28 years old. Most women have a shorter HPV infection period and usually disappear within 8-10 months. However, there are still 10%-15% of women over the age of 35 who have persistent infections. These women who continue to contract HPV are at high risk for cervical cancer.
  • HPV infection has become a public health problem.
  • cervical cancer is among the global cancer death rates among women Ranked second, even in the first place in some developing countries. There are 500,000 new cases of cervical cancer worldwide each year, and about 200,000 people die of cervical cancer, 80% of which occur in developing countries. Cervical cancer accounts for 24% of women's malignancies in developing countries and 7% in developed countries. In the 21st century, cervical cancer is becoming one of the major diseases affecting the health of women worldwide.
  • small skins after HPV infection may have the possibility of self-resolving, and generally do not need to be treated.
  • surgery can be performed, but conventional surgical resection has a higher recurrence rate.
  • Physiotherapy, electrotherapy, laser treatment, etc. can also be used.
  • cervical cancer is the first cancer with a clear cause, and its screening methods are maturing. It is entirely possible to achieve early prevention, early detection and early treatment through universal screening. And it is very likely that cervical cancer is the first cancer conquered by humans.
  • countries in the world mainly use the “vaccine” method to prevent and treat cervical cancer by vaccinating the human body with a specific vaccine. Because the use of vaccines, especially combined immunization vaccines, stimulates the body's body to produce a strong immune response, thereby eliminating HPV virus infection and residual cancer cells.
  • the preventive vaccine is a virus-like particle vaccine, which is the target antigen of the HPV prophylactic vaccine, and is the main capsid protein L1 and the minor protein L2 of HPV. Because L1 and L2 expressed proteins can self-assemble to form virus-like particles, they are very similar to the spatial structure and antigenic epitope of natural virus particles, and do not contain HPV DNA. After a variety of animal model experiments, the ideal immune effect is obtained. It is also being planned for clinical trials in Europe in Phase III/IV through ⁇ /Phase clinical trials. 2.
  • the vaccine for prevention and treatment is a chimeric virus-like particle. As a prophylactic and therapeutic function vaccine, the E1 chimeric virus particle is composed of the L1 capsid protein and the E7 polypeptide.
  • chimeric virus-like particles not only enable the body to produce neutralizing antibodies, but also induce a strong E7-specific CTL response and anti-tumor activity.
  • a chimeric virus-like particle vaccine that includes HPV16 L1, L2 and E7 target antigens will enter Phase I clinical trials.
  • the therapeutic vaccine has a vaccinia virus vector vaccine.
  • a vaccinia virus used to destroy human smallpox it is the most commonly used viral vector, which has a long-term, large-scale human vaccination history.
  • the first phase clinical trial of cervical cancer treatment was performed with E6 and E7 proteins expressing HPV16 and HPV18 and recombinant vaccinia virus vaccine. No significant side effects were found. Specific antibodies and CTL responses were detected in some patients. And cytokines, which react differently in different individuals and may be associated with cancer stages. The disadvantage is that it can suppress re-immunization.
  • the therapeutic vaccine also has a polypeptide vaccine.
  • epitopes identified by CTLs have been identified, which opens up the possibility of developing peptide vaccines. Therefore, immunization with HPV16 type E6 or E7 polypeptide may enhance the production of tumor-specific CTL.
  • Immunization with HPV-type E7 peptide vaccine HPV-associated tumors have entered Phase 1/II clinical trials, and no significant side effects have been observed in the trial. However, individuals with different genetic backgrounds need to use a polypeptide vaccine that matches the HLA of the vaccinated subject. . '
  • Therapeutic vaccines also include DNA vaccines.
  • the DNA vaccine introduces an expression plasmid into which a gene of interest is inserted into the body, and causes a specific immune response in the human body by expressing the antigen in the human body.
  • Most of the genes currently used to treat HPV DNA vaccines are the HPV16 E7 gene, and this intramuscularly immunized vaccine is undergoing clinical trials in the ⁇ / ⁇ phase.
  • the problem of weak immune and safety of DNA vaccines in human immunity requires attention.
  • HPV vaccine in China in the development of preventive vaccine, has completed the construction of HPV16 L1 and L1/L2 recombinant baculovirus vaccine strain, and expressed in insect cells; observed under electron microscope Formation of granules; recombinant replicative and non-replicating vaccinia virus vaccine strains with L1/L2 expression were successfully constructed.
  • recombinant replicative and non-replicating vaccinia virus vaccine strains expressing HPV16 type E6/E7 protein have been constructed.
  • the Nocardia red cell wall skeleton preparation is a pharmaceutical preparation known to those skilled in the art.
  • a Nocardia red cell wall skeleton preparation is used to prepare an antifungal agent, for example, a drug caused by infection of Candida albicans infection. It also relates to the use of such preparations for the treatment of cervical erosion, herpes simplex virus and herpes zoster virus, and the like.
  • the Nocardia erythraea cell wall skeleton preparation can be used for the treatment of human papillomavirus (HPV virus) infection.
  • HPV virus human papillomavirus
  • HPV virus human papillomavirus
  • the anti-human papillomavirus drug comprises, as an active ingredient, a Nocardia erythraea cell wall skeleton and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier comprises an excipient, preferably dextran.
  • the medicament is a topical pharmaceutical dosage form comprising an ointment, a cream, a plaster, a gel, a lotion, an expectorant, an expectorant, an oil, a paste, an aerosol, preferably a wash.
  • the drug is a cell wall skeleton product containing 0.001-1 mg of said Rhodo Cardophylla per 1 ml or mg of drug.
  • the red nocard preparation is used for anti-HPV infection, and its pharmacodynamic mechanism is scientific. Both the mechanism of the virus and the immunomodulatory properties of the red Nocardi preparation are tested to verify the pharmacodynamic effect of the red nocardia preparation on the immune clearance of HPV virus.
  • the red Nocardia agent When the red Nocardia agent acts on the lesion, it can quickly activate the body's immune system, mobilize a large number of macrophages and natural killer cells to accumulate in the lesion, and activate macrophages and
  • NK cells The ability of NK cells to kill and phagocytose diseased cells. It also induces cytotoxic T lymphocytes and a large number of cytokines that specifically kill and eliminate virus-infected cells and significantly enhance humoral immunity.
  • the regression of CIN is positively correlated with anti-HPV-16 neutralizing antibodies, which prevent HPV-associated cervical lesions from further developing by inhibiting replicative HPV reinfection of cells and reducing viral load.
  • red Nocardi preparation itself does not directly kill and eliminate the virus
  • the mechanism by which the red Nocardi preparation mobilizes the autoimmune function to kill and eliminate the virus is scientific and exact.
  • the pharmacodynamic mechanism of this indirect immunomodulatory action justifies the safety of the red Nocardi preparation.
  • the present invention employs the following method to identify the effect of the cell wall skeleton product of Nocardia erythraea on the treatment of human papillomavirus (HPV virus) infection.
  • the Pap test method was also commonly used, which is also called a smear test method.
  • the collected cervical secretions are coated on a glass slide and observed under a microscope, mainly to check whether there are vacuolar cells or keratinocytes, and the detection rate is 70-76%.
  • TCT Membrane liquid-based ultrathin cytology detection method
  • the resulting polyclonal antibody was used to examine the tissue HPV antigen, and the viral protein was visualized by the PAP method to prove that there was a viral antigen.
  • the HPV protein was positive, a weak red-positive reaction occurred in the epithelial cells, and a brown-granular sag was found to be positive in the nucleus of the vacuolar cells.
  • the detection rate is 40-60% lower, the sensitivity is not high, and it cannot be typed.
  • HPV DNA molecular hybridization technique CP-14 immunological hybridization. More than 3 fluorescent spots were positive by 400 times with a fluorescence microscope. It can be typed, nucleic acid hybridization can extract HPV-DNA sequences, and PCR can detect specific HPV-DNA amplification bands, but it is cumbersome and expensive. Certain equipment and conditions are required.
  • the present invention adopts the Nocardia cell wall skeleton preparation, the human papillomavirus (HPV virus) infection is treated by external application, bolus injection, epidermal injection, etc., and the treatment effect is obtained after different treatment courses for different diseases. . Preliminary trials are effective for HPV high-risk or low-risk viruses.
  • Nocardia red cell wall skeleton preparation can effectively treat HPV virus infection, thereby achieving the purpose of preventing cervical cancer. It also provides new treatments for the effective treatment of sexually transmitted diseases caused by HPV. It has brought new hope to civilization to fully conquer the first cancer of the cancer.
  • the invention is directed to the induced culprit of cervical cancer, which is a key link of HPV virus infection.
  • a large number of experiments have been carried out on the anti-HPV virus infection of red nocard preparation, and a set of treatment methods against HPV virus infection has been preliminarily summarized, and a good therapeutic effect has been achieved.
  • a new anti-HPV virus infection has been explored. Road.
  • Non-specific The treatment has been found to have a good antagonistic effect on various HPV infections.
  • the present invention firstly diagnoses a patient by using the above-mentioned method for confirming HPV virus infection, and then uses a commercially available drug "Nakjia” for HPV virus-infected patients, and applies the infected site, or pushes it into the body. Infected sites, or superficial epithelial injection at the site of infection, can be micro-injected.
  • "Nakjia” is a well-known Nocardia cell wall skeleton composition (produced by Shenyang Shengbaokang Biopharmaceutical Co., Ltd.).
  • the analysis may be that the virus infection is heavier, the medication time is short, and the number of times is small, such as continuous treatment or should have good results.
  • control group did not receive any treatment during the experiment, and only observed records.
  • control group refers to the age structure of the experimental group, and some patients with older age are also selected.

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Description

红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗人乳头瘤病毒药物的用途 技术领域
本发明涉及红色诺卡氏菌细胞壁骨架的用途， 特别是在制备抗人 乳头瘤病毒药物的新用途。 背景技术
人乳头瘤病毒属于 DNA病毒，人体皮肤及黏膜的复层鳞状上皮是 其唯一宿主， 目前尚未在体外培养成功。 人乳头瘤病毒能引起人的皮 肤和黏膜的多种良性乳头状瘤或疣， 其中有些型别具有潜在的致癌性。
目前， 已确定 HPV病毒型别大约有 120余种。 依其感染的上皮所 在部位分为皮肤型 HPV和生殖道型 HPV。 约 35种型别可感染妇女生 殖道， 约 20种与肿瘤相关。 根据不同型别 HPV与引发肿瘤的危险程 度，又分为高危型 HPV和低危型 HPV。如低危型 HPV有： HPV6、 11、 42、 43、 44、 CP8304等型， 可引发外生殖器湿疣等良性病变， 包括宫 颈上皮低度病变（CIN-I), 高危型 HPV有： HPV16、 18、 31、 33、 35、 45、 51、 52、 56、 58、 59、 68等型， 可引发宫颈上皮高度病变（CIN- II、 CIN-III) 及宫颈癌， 尤其是 HPV16、 18型。
HPV病毒感染是一种世界上最常见的性传播疾病， 与性行为因素 相关。 特别是 HPV病毒感染是宫颈癌的重要病因， 这一点已得到世界 行内公认。 所以人乳头瘤病毒感染严重危及人类的健康， 甚至危及生 命。
全世界妇女中， 每年约有 10%— 15%的新感染病例， 在大多数国 家， HPV病毒感染非常常见。年轻的性活跃妇女 HPV病毒感染率最高， 感染的高峰年龄在 18— 28岁。 大部分妇女 HPV感染期比较短， 一般 在 8— 10个月左右便可消失。 但仍有 10%— 15%的 35岁以上的妇女有 持续感染的情况。这些持续感染 HPV的妇女则成为宫颈癌的高危人群。
据相关资料， 全球有 HPV感染者达到 6.3亿人， 仅美国就有 2000 万感染者。 另外， 在美国每年有 550万人新被诊断患有 HPV感染， 其 中 100万人以上表现为生殖器疣。 HPV感染已成为公共卫生问题。
世界卫生组织的统计资料表明， 宫颈癌在全球妇女癌症死亡率中 位居第二， 在一些发展中国家甚至居于首位。 每年全球有 50万例新发 宫颈癌病例， 约 20万人死于宫颈癌， 其中 80%的死亡发生在发展中国 家。 宫颈癌占发展中国家妇女恶性肿瘤的 24%， 在发达国家则占 7%。 进入 21世纪， 宫颈癌正在成为影响全球妇女健康的重大疾病之一。
据不完全统计， 我国现有宫颈癌病人约 13.8万， 每年约有 5万人 死于宫颈癌， 占世界宫颈癌新发病例总数的四分之一。 但令专家们苦 恼的是， 由于早期筛査工作尚不完美， 大量的宫颈癌患者往往都是在 晚期被发现的， 失去了宝贵的早期治疗机会， 而且现在已出现宫颈癌 年轻化的趋势。
HPV病毒感染的预防和治疗。
目前尚无特异预防方法，只能根据 HPV传染方式，切断传播途径， 是有效预防措施。
一般 HPV传染后小的皮肤疣有自行消退的可能， 一般无需处理。 但是因尖性湿疣病损范围大， 可施手术， 但常规外科手术切除有 较高复发率。 亦可用物理疗法电烙疗法、 激光治疗等。
首先世界上尚无有效抗 HPV病毒感染药物。 治疗宫颈癌也是没有 可靠的药物疗法。 但是宫颈癌是第一个明确病因的癌症， 而且其筛査 方法日趋成熟， 完全有可能通过普遍的筛査， 实现早预防、 早发现、 早治疗。 并且很有可能宫颈癌是人类征服的第一个癌症。
其次， 世界上各国主要都是通过研发 "疫苗" 的方式， 对人体免 疫接种特异性疫苗来预防和治疗宫颈癌。 因为通过使用疫苗， 特别是 联合免疫疫苗来刺激患者的机体产生强有力的免疫反应， 从而达到清 除 HPV病毒感染和手术残余的癌细胞。
当前国内外预防和治疗 HPV病毒的疫苗情况是：
1、 预防性疫苗是病毒样颗粒疫苗， 做为 HPV预防性疫苗的靶抗 原， 是 HPV的主要衣壳蛋白 L1和次要蛋白 L2。 因 L1和 L2表达蛋白 可自我装配形成病毒样颗粒， 与天然病毒颗粒的空间结构和抗原表位 十分相似， 且不含 HPV DNA。经过多种动物模型实验， 获得理想免疫 效果。 并且也通过 Ι/Π期临床试验， 现正在筹划在欧洲 III/IV期临床试 验。 2、预防兼有治疗的疫苗是嵌合病毒样颗粒， 做为兼有预防和治疗 功能疫苗是由 L1衣壳蛋白和 E7多肽组成 E7嵌合病毒颗粒。这些嵌合 病毒样颗粒不但能使机体产生中和抗体， 而且还能诱导机体产生较强 的 E7特异性 CTL反应和抗肿瘤活性。 目前， 一种包括 HPV16型 Ll、 L2和 E7靶抗原的嵌合病毒样颗粒疫苗， 将要进入 I期临床。
3、 治疗用疫苗有痘苗病毒载体疫苗， 做为曾用于消灭人类天花的 痘苗病毒是最为常用的病毒载体， 其具有长期、 大规模人类接种史。 英国曾用表达 HPV16型和 HPV18型的 E6和 E7蛋白以及重组痘苗病 毒疫苗进行了宫颈癌治疗的一期临床试验， 没发现明显副作用， 在部 分受试病人体内可检测到特异性抗体和 CTL反应以及细胞因子， 其在 不同个体中的反应各不相同， 可能与癌症病期有关。 缺点是有可抑制 再免疫。
4、 .治疗用疫苗还有多肽疫苗。 在许多抗原研究中， 由 CTL识别 的抗原决定簇被确定， 这为开发多肽疫苗提供了可能。 因此用 HPV16 型 E6或 E7多肽免疫， 有可能增强肿瘤特异性 CTL的产生。 用 HPV 型 E7多肽疫苗免疫 HPV相关肿瘤已进入 1/ II期临床试验， 试验中未 见有明显副反应。 但存在不同遗传背景的个体需要使用与接种对象的 HLA相匹配的多肽疫苗。 . '
5、治疗用疫苗还有 DNA疫苗。 DNA疫苗是将插入目的基因的表 达质粒导入体内， 通过在人体内表达抗原而引起人体的特异性免疫反 应。 目前用于治疗 HPV的 DNA疫苗的基因多为 HPV16型 E7基因， 这一经肌肉注射途径免疫的疫苗正在进行 Ι/Π期临床试验。但 DNA疫 苗在人体免疫中免疫效果弱和安全性的问题须引起注意。
我国的 HPV疫苗的研制情况， 在预防性疫苗的研制方面， 已完 成了 HPV16型 L1和 L1/L2重组杆状病毒疫苗株的构建， 并在昆虫细 胞中进行了表达； 在电镜下观察到病毒样颗粒的形成； 成功地构建了 L1/L2均表达的重组复制型和非复制型痘苗病毒疫苗株。在治疗性疫苗 的研制方面， 已构建了表达 HPV16型 E6/E7蛋白的重组复制型和非复 制型痘苗病毒疫苗株。
总之， 采用疫苗防治 HPV和宫颈癌是世界共认的主攻方向， 给 人们带来希望。 但也因为正式走向临床， 尚须时日。 另外导致宫颈癌 的 HPV病毒有许多种， 现在的研究基本上都集中在 HPV16型， 应用 上还有局限， 以及接种还有年龄阶段限制。 所以人们也期盼能有更好 的更安全综合性新药及治疗方法问世。
而红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂是本领域技术人员公知的一种 药物制剂， 现有技术中使用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂制备抗真菌， 例如白色念珠菌感染感染引起的疾病的药物， 还其涉及采用这种制剂 治疗宫颈糜烂， 抗单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒等等。 但是未见有 报道红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂能够用于治疗人乳头瘤病毒 （HPV 病毒）感染。 发明内容
本发明的目的在于提供一种药物制剂， 其含有红色诺卡氏菌细胞 壁骨架以及药学上可接受的载体，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV病毒） 感染， 具体讲， 本发明提供一种红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗人 乳头瘤病毒药物的应用。
所述的抗人乳头瘤病毒药物包括作为有效成分的红色诺卡氏菌细 胞壁骨架和药学上可接受的载体。
所述的载体包括赋形剂， 优选为右旋糖酐。
在本发明中， 所述药物为局部用药物剂型， 其包括软膏剂、 乳膏 剂、 硬膏剂、 凝胶剂、 洗剂、 酊剂、 搽剂、 油剂、 糊剂、 气雾剂， 优 选为洗剂、 酊剂、 搽剂。
所述药物是每 1毫升或者每毫克药物中含有 0.001-1毫克所述的红 色诺卡菌的细胞壁骨架产物。
红色诺卡制剂用于抗 HPV病毒感染， 其药效机理是科学的。 既针 对病毒致病机理， 也适合红色诺卡制剂的免疫调节的特性， 从而验证 了红色诺卡制剂调节免疫清除 HPV病毒的药效作用。
在众多患 HPV病毒感染者中， 大部分人能够在一定时间内， 通过 自身良好的免疫能力，完全清除 HPV病毒的感染。但也有一少部分人， 因自身免疫能力低下， 而导致 HPV病毒长期感染而致进一步的病变。 所以， 在这里病人自身免疫能力的强弱成为关键因素。 或者换句话说， 能否调节人体免疫能力成为能否战胜 HPV病毒的关键。 多年来的研发实践证明， 红色诺卡制剂是一个非特异性免疫调节 剂， 特别在人体皮肤上和粘膜系统具有更加明显的免疫增强作用。
当红色诺卡制剂作用病变处后， 可迅速激活人体的免疫系统， 调动 大量的巨噬细胞和自然杀伤细胞向病变处聚集， 明显活化巨噬细胞和
NK细胞杀灭和吞噬病变细胞的能力。同时诱导产生细胞毒性 T淋巴细 胞和大量细胞因子， 特异性杀灭和清除病毒侵染细胞， 并且显著增强 体液免疫能力。
有研究认为： 有效的激活 CTL在清除 HPV感染和 HPV病毒感染 引起的鳞状上皮损害中有非常重要的作用。
CIN的消退与抗 HPV-16的中和性抗体存在正相关， 该抗体可通过 抑制复制的 HPV再感染细胞， 降低病毒载量而阻止 HPV相关宫颈损 害进一步发展。
有研究表明， 有约 87%的宫颈癌都发生在移行带。 并且检测发现 HPV转阴患者要比 HPV持续感染者的朗格汉氏细胞含量要高。所以移 行带区域朗格汉氏细胞浓度影响 HPV感染程度， 而红色诺卡制剂有利 于朗格汉氏细胞增值与活化。
. 虽然红色诺卡制剂自身没有直接的杀灭和清除病毒的作用， 但是 红色诺卡制剂调动增强人自身免疫功能来杀灭和清除病毒的作用机制 还是科学的、 确切的。.这种间接的免疫调节作用而产生的药效机理， 恰恰说明了红色诺卡制剂安全性的原因。
本发明采用以下方法鉴定所述的红色诺卡菌的细胞壁骨架产物对 治疗人乳头瘤病毒 （HPV病毒） 感染的效果。
已知， 本领域中 HPV病毒的检测方法， 通常有如下几种：
1、 细胞学涂片检测方法：
也就是过去通常采用巴氏染色检测方法， 也称之为涂片检测方法。 就是将采集的宫颈分泌物涂在玻璃片上， 用显微镜观察， 主要是检查 是否有空泡细胞或角化细胞， 检出率 70— 76%。
2、 膜式液基超薄细胞学检测方法 （TCT):
釆取专用刷子在宫颈处取样， 然后利用细胞保存液分离出被釆集 样本中杂质，形成超薄的清晰的细胞涂片，能检测出有没有 HPV病毒， 还可确定何别何型。 亦称为 TCT。 检出率 70— 95%。 3、 免疫组织化学检测方法：
用 HPV免疫动物后， 产生的多克隆抗体查组织 HPV抗原， 采用 PAP法显示病毒蛋白， 以证明有病毒抗原。 HPV蛋白阳性时， 上皮细 胞内出现淡红色的弱阳性反应， 在空泡细胞核内见到棕褐色颗粒状沉 着为阳性。 但检测率低 40— 60%， 敏感性不高， 不能分型。
4、 HPV病毒 DNA检测方法：
( 1) 聚合酶链反应 PCR:
用刮板或生理盐水浸润的棉棒从阴道和宫颈外口取分泌物， 经过 离心、 洗涤等方法提取 HPV的 DNA， 在经 PCR扩增和凝胶电泳， 观 察电泳与样本比对即可做出诊断。 虽然简便， 但是不能定位， 不知病 毒死活 o
(2) DNA杂交法 PCK:
HPV DNA分子杂交技术、 CP-14免疫杂 法。 用荧光显微镜 400 倍可看到 3个以上荧光点为阳性。可以分型，核酸杂交可捡出 HPV-DNA 序列， PCR检测可见特异性 HPV- DNA扩增区带， 但烦琐、 昂贵。 需 要一定的设备和条件。
由于本发明采用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂， 通过外敷、推注、 表皮注射等方式， 治疗人乳头瘤病毒 （HPV病毒） 感染， 针对不同病 情， 经过不同疗程均获得了较好的治疗效果。 初步试验， 对 HPV高危 或低危病毒均有疗效。
从而证明， 采用红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂可有效治疗 HPV病 毒感染， 从而达到预防宫颈癌的目的。 并且还为有效治疗因 HPV病毒 引起的性病提供了新的治疗方法。 为人类全面征服第一个癌症宫颈癌 带来了全新的希望。
本发明针对宫颈癌的诱发元凶是 HPV病毒感染这一关键环节。在 红色诺卡制剂抗 HPV病毒感染上进行了大量的试验， 并已初步总结出 一整套针对抗 HPV病毒感染的治疗方法， 取得了良好的治疗效果， 探 索出一条全新的抗 HPV病毒感染的新路子。
采用红色诺卡制剂迸行抗 HPV病毒感染， 有如下几个显著特点：
1、 安全性好： 在治疗过程中没有发现毒副作用， 以及不适的感觉。
2、 对应性好： 局部用药治疗局部病症， 避免了全身用药的身体反 ： 应。 '.
3、 针对性强： 病症表现在表皮与黏膜， 而发明药物又在表皮及黏 膜处
有良好的增强免疫作用， 所以针对性强。
4 .、 非特异性： 治疗中发现本治疗方法对 HPV病毒各型感染均有 良好拮抗作用。
5、 有效性好： 在治疗病例中， 有效率达 72.7%， 治愈率达 45.5%。
6、 使用方便， 利于推广。 治疗时只需简单的一次性简便医疗器具 即可。
7、 立足早字： 符合宫颈癌的治疗方针， 早发现， 早治疗。
8、 预防为主： 从抗 HPV病毒感染做起， 体现预防胜于治疗的大方 针。 . 具体实施方式
实施例
在以下的实施例中本发明首先， 采用上述的确诊 HPV病毒感染的 方法，对患者进行确诊，然后 针对 HPV病毒感染者采用市售药物"纳 可佳"，外涂感染部位， 或推注进感染部位，或在感染部位浅表皮注射， 可多点微量注射。 "纳可佳"是一种公知的红色诺卡氏菌细胞壁骨架组 合物 （沈阳胜宝康生物制药有限公司生产）。
综合治疗方法， 20天为一个治疗周期， 妇女月经期间应停止用药， 一般轻度感染一个周期可治愈， 稍重一些的二个周期可转阴， 重一些 的三个周期可治愈。 对重度感染者亦可配合手术治疗。
关于抗 HPV病毒感染的临床试验，选择有 HPV病毒感染的女性， 年龄在 26— 46岁之间既有 HPV低危型病毒感染， 也有 HPV高危型病 毒感染。 这个年龄段均属高危易感染人群， 特别是超过 30岁后通常不 易自愈。 实验组用药次数和间隔时间略有不同， 一般均在月经停止后 开始用药， 在第二次月经干净后复检。 治疗期间要求不要有性生活， 如难以避免， 性伴侣一定要用安全套。 对照组则不做任何治疗， 但做 同期观察和检测。 按要求坚持治疗完整疗程的实验组有 11例， 坚持观 察全过程的对照组有 5例。 其中 实验组：
( 1 )应用本发明的药物治疗 HPV感染实验组 11例患者， 其中有 5例转阴， 3例减少 1型感染。 3例无变化。
(2)对于实验组 3例无变化病例， 分析可能是病毒感染较重， 用 药时间又短， 次数也少， 如接续治疗或者应有好的效果。
(3 )实验组统计：治愈率 45.5% ，有效率 72.7%。涉及转阴 HPV6、 11、 16、 31、 56、 58、 59七个型。 其中高危 5个占 71.4%， 低危 2个 占 28.6%。
(4) 其中 003病例新增病毒疑似新感染。
对照组：
( 1 ) 对照组病例实验期间不做任何治疗， 仅做观察记录。
(2) 对照组参照实验组检测方法检测。
(3) 对照组参照实验组年龄结构， 也选择年龄偏大一些病人。
(4) 实验期间， 对照组 5个病例经检测， HPV阳性均没有变化。
' 纳可佳治疗 HPV感染实验组预实验结果见表 1 , 而纳可佳治疗 HPV感染对照组预实验结果见表 2。
s 纳可佳治疗 HPV感染实验组预实验结果一览表
Figure imgf000010_0001
纳可佳治疗 HPV感染对照组预实验结果一览表
(表二) 序号 姓名代号 年龄 HPV感染型别 观察时间 第一次月经干净 第二次月经干净
101 ZHPP 41 58 5/7—6/16 58 58
102 ZHXY 45 56 6/1—7/5 56 56
103 WALI 30 11 6/18—7/29 11 11
104 LINA 38 52 6/6—7/15 52 ' 52
105 GLXA 27 6 6 6
1

Claims

权利要求书
1 . 红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备抗人乳头瘤病毒药物的用途。
2. 根据权利要求 1所述的用途，其特征在于所述的抗人乳头瘤病毒 药物包括药物有效剂量的红色诺卡氏菌细胞壁骨架和药学上可 接受的载体。
3. 根据权利要求 1所述的用途，其特征在于所述的载体包括赋形剂。
4. 根据权利要求 3所述的用途，其特征在于所述的赋形剂是右旋糖 酐。
5. 根据权利要求 1所述的用途，其特征在于所述药物为局部用药物。
6. 根据权利要求 5所述的用途，其特征在于所述的局部用药物包括 软膏剂、 乳膏剂、 硬膏剂、 凝胶剂、 洗剂、 酊剂、 搽剂、 油剂、 糊剂、 气雾剂。
7. 根据权利要求 5所述的用途，其特征在于所述的局部用药物为洗 剂或者搽剂。
8. 根据权利要求 2所述的用途，其特征在于所述药物是每 1毫升或 者每毫克药物中含有 0.001 — 1 毫克所述的红色诺卡菌的细胞 壁骨架产物。
π
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