JPH0751089A - 光学活性ヒドロキシカルボン酸類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の共通な新規合
成中間体として有用な光学活性β，δ−ジヒドロキシヘ
プチン酸及びその原料である光学活性γ−アセチレン−
β−ヒドロキシカルボン酸類を提供する。 【構成】γ−アセチレン−β−ケトカルボン酸〔Ｉ〕を
パン酵母により還元し、化合物〔II〕又は〔III〕で表
される光学活性γ−アセチレン−β−ヒドロキシカルボ
ン酸の製造法及び化合物〔II〕又は〔III〕よりそれぞ
れ化合物〔IV〕又は〔Ｖ〕を経由しそれぞれ化合物〔V
I〕又は〔VII〕を製造する方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なγ−アセチ
レン−β−ヒドロキシカルボン酸類の新規な製造法、及
びそれを用いた光学活性なβ、δ−ジヒドロキシヘプチ
ン酸類の製造方法に関するものである。光学活性なγ−
アセチレン−β−ヒドロキシカルボン酸類は、医農薬及
び各種機能性材料等に有用な化合物であり、それから誘
導される光学活性なβ、δ−ジヒドロキシヘプチン酸類
は、コレステロ−ル低下剤として注目されているＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の共通な新規合成中間体として
有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】光学活
性なβ−ヒドロキシカルボン酸類の合成法は数多く知ら
れているが、中でも対応するβ−ケトカルボン酸をパン
酵母により不斉還元する方法は、簡便で広く研究されて
いる。しかしながら、γ−アセチレン−β−ケトカルボ
ン酸をパン酵母で不斉還元した例はなく、光学活性なγ
−アセチレン−β−ヒドロキシカルボン酸類の具体的な
合成例としては、別法として下記の２例が知られてい
る。

【０００３】１）不斉アルドール反応を利用する方法
（Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９
９１，９７９）（スキーム１）、 ２）凍結乾燥酵母を
用いる光学分割法（Ｂ．Ｉ．Ｇｌａｎｚｅｒら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，５７９１（１９８７））（ス
キーム２）。

【０００４】

【化７】

【０００５】１）の方法は、化学的合成であるため不斉
源の立体を代えることで、両方の立体異性体を作り分け
ることができるが、特殊な不斉源や試薬を用いる等、安
価な方法とは言えない。２）の方法は、操作・試剤等は
簡便であるが、光学分割法であるため、理論最大収率は
５０％であること、反応率によリ生成物の光学純度が大
きく変動するため、反応率を厳密に制御する必要がある
こと、両方の生成物を分離生成する必要があること等の
欠点がある。

【０００６】さらに、光学活性なβ、δ−ジヒドロキシ
ヘプチン酸類は、新規化合物であるため、従来有効な合
成法は明かにされていない。

【０００７】

【課題を解決するための手段及び効果】本発明者らは、
γ−アセチレン−β−ヒドロキシカルボン酸類の新規な
製造法を開発すべく検討した結果、γ−アセチレン−β
−ケトカルボン酸をパン酵母で不斉還元するという、き
わめて簡便な方法を見いだすと共に、その立体選択性に
ついて新規な知見を見いだすに至った。さらには、得ら
れた光学活性なγ−アセチレン−β−ヒドロキシカルボ
ン酸類から、その光学純度を損なうことなく光学活性な
β、δ−ジヒドロキシヘプチン酸類を合成するルートを
開発することに成功した。

【０００８】すなわち、本発明により、式［Ｉ］

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、R¹は水素原子又は三重結合の保護
基を表し、R²は水素原子又はＣ１−２０のアルキル基を
表す。）で表されるγ−アセチレン−β−ケトカルボン
酸類を、パン酵母により還元することにより、R¹の種類
に応じて、式［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、R¹，R²は前記に同じ。）で表され
る光学活性なγ−アセチレン−β−ヒドロキシカルボン
酸類が得られる。さらには、得られたγ−アセチレン−
β−ヒドロキシカルボン酸類［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］
を、それぞれ酢酸エステルのアニオンと反応させ、式
［ＩＶ］又は［Ｖ］

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、R¹は前記に同じ。R³は水素原子又
はＣ１−８のアルキル基を表す。）で表されるβ−ケト
−δ−ヒドロキシカルボン酸類とし、これを選択還元し
て、式［ＶＩ］又は［ＶＩＩ］

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、R¹、R³は前記に同じ。）で表され
るβ、δ−ジヒドロキシカルボン酸類とし、必要に応じ
水酸基を保護することにより、式［ＶＩＩＩ］又は［Ｉ
Ｘ］

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、R¹、R³は前記に同じ。Z¹、Z²は水
酸基の保護基を表す。）で表される光学活性なβ、δ−
ジヒドロキシヘプチン酸類が得られる。

【００１９】原料であるγ−アセチレン−β−ケトカル
ボン酸［Ｉ］は、（スキーム３）に示したごとく、アセ
チレンカルボン酸エステルに酢酸エステルのアニオンを
反応させる方法、（スキーム４）に示したごとく、マロ
ン酸の一酸クロリドとアセチレンアニオンとを反応させ
る方法等で合成することができる。

【００２０】

【化１３】

【００２１】R¹は水素原子又は三重結合の保護基を表
し、保護基としては、特に置換シリル基、具体的にはト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピ
ルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリル，トリ−ｎ−ブチ
ルシリル、トリ−ｉ−ブチルシリル、トリ−ｎ−ヘキシ
ルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメチル−ｎ−プロ
ピルシリル、ジメチル−ｎ−ブチルシリル、ジメチル−
ｉ−ブチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメ
チル−ｎ−ペンチルシリル、ジメチル−ｎ−オクチルシ
リル、ジメチルシクロヘキシルシリル、ジメチルテキシ
ルシリル、ジメチルベンジルシリル、ジメチルフェニル
シリル、ジメチル−ｐ−トリルシリル、メチルジフェニ
ルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、トリフェニ
ルシリル等を挙げることができる。

【００２２】R²は水素原子又はＣ１−２０のアルキル基
を表し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシ
ル、オクタデシル等を挙げることができる。

【００２３】還元反応は、通常市販の各種パン酵母（サ
ッカロマイセス セレビシエ）を用いて、ブドウ糖、糖
蜜などの栄養源を共存させた醗酵条件下で行なうことが
できる。反応溶媒としては水でよく、必要に応じて基質
を溶かすために、メタノール、エタノール、酢酸エチル
などの有機溶媒、望ましくはエタノールを少量加えても
よい。反応温度は、０〜８０℃、好ましくは、２０〜４
０℃である。反応時間は条件によって異なるが、２〜５
０時間、通常１０時間程度でよい。

【００２４】反応液からの生成物の取り出しは、パン酵
母をろ別した後、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素
系、ベンゼン、トルエン等の芳香族系、エーテル、イソ
プロピルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル等のエス
テル系、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系等
の、水と分離する有機溶媒で抽出することにより行なう
ことができる。この際、必要に応じて水層に食塩等の無
機塩を加えることにより、抽出効率を上げることができ
る。有機層の溶媒を留去し、必要に応じて蒸留、カラム
クロマト等で生成することにより、光学活性なγ−アセ
チレン−β−ヒドロキシカルボン酸類が得られる。

【００２５】得られてくる光学活性なγ−アセチレン−
β−ヒドロキシカルボン酸類の立体は、R¹、R²の種類及
び組み合せで異なってくる。例えば、R¹が水素原子でR²
がメチルである化合物［Ｉａ］の場合、生成物は式［Ｉ
Ｉａ］で表される立体であり、一方、R¹がトリメチルシ
リルでR²がメチルである化合物［Ｉｂ］の場合、生成物
は式［ＩＩＩｂ］で表される立体であった（スキーム
５）。

【００２６】

【化１４】

【００２７】このことは、従来の知見からは予期できぬ
ことであり、本発明により初めて明かとなったことであ
る。すなわち、従来ケトンのパン酵母による還元反応に
おいて、生成物の立体は、（スキーム６）に示すごと
く、Ｒ^S（立体的により小さな基）とＲ^S（より大きな
基）の関係で一義的に決定されるとされていた（Ｐｒｅ
ｌｏｇ則；Ｖ．Ｐｒｅｌｏｇ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃ
ｈｅｍ．，９，１１９（１９６４））。事実、β−ケト
エステルの場合も、化合物［１］ではメチルがＲ ^Sであ
り、化合物［２］ではエチルがＲ^Lであると解釈される
（Ｅ．Ｓａｎｔａｎｉｅｌｌｏら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｖ．，９２，１０７１（１９９２））。

【００２８】

【化１５】

【００２９】しかるに、本発明の場合、化合物［Ｉａ］
の結果より、アセチレン基はＲ^Lであると推測される
が、より大きな置換基であるトリメチルシリル基のつい
た化合物［Ｉｂ］では、生成物の立体は逆転しており、
アセチレン基があたかもＲ^Sであるような結果を与えて
いる。このことは、予測不可能であると同時に、本発明
の有用性を示すものである。すなわち、本来、パン酵母
還元のような生物学的手法では、一方の立体異性体のみ
を与えるため、他方の異性体を同様の手法で得ることは
不可能であった。本発明の方法によれば、簡単に脱着可
能な保護基を導入することで、光学活性なγ−アセチレ
ン−β−ヒドロキシカルボン酸類の両方の異性体を、パ
ン酵母還元という簡便な方法でどちらも製造することが
可能であり、きわめて有用である。

【００３０】得られた光学活性なγ−アセチレン−β−
ヒドロキシカルボン酸類［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］はそれ
ぞれ、そのままあるいはR¹が保護基である場合は必要に
応じてはずして、光学活性原料として種々の用途に用い
ることができる。例えば、スキーム７のルートで光学活
性なβ、δ−ジヒドロキシヘプチン酸類に導くことがで
きる。

【００３１】

【化１６】

【００３２】すなわち、光学活性なγ−アセチレン−β
−ヒドロキシカルボン酸類［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］を通
常の条件下、酢酸エステルのアニオンと反応させ、光学
活性なβ−ケト−δ−ヒドロキシカルボン酸類［ＩＶ］
又は［Ｖ］とする。

【００３３】R³は水素原子又はＣ１−８のアルキル基を
表し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル，ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル等を挙げることができる。

【００３４】続いて、低温下、ジエチルメトキシボラン
−水素化ホウ素ナトリウムで還元する等、β−ケト基を
選択還元することにより、光学活性なβ、δ−ジヒドロ
キシカルボン酸類［ＶＩ］又は［ＶＩＩ］とする。

【００３５】必要に応じて、水酸基に保護基Z¹、Z²を導
入することにより、光学活性なβ、δ−ジヒドロキシヘ
プチン酸類［ＶＩＩＩ］又は［ＩＸ］が合成できる。
Z¹、Z²は、具体的にはメトキシメチル、２−メトキシエ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル、４−メトキシテ
トラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−メチル
−１−メトキシエチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル及びアセチル等
を挙げることができる。また環状の保護基としては、メ
チリデン、イソプロピリデン、シクロペンチリデン、シ
クロヘキシリデン、ベンジリデン、ジメチルシリル、ジ
エチルシリル及びジフェニルシリル等を挙げることがで
きる。

【００３６】なお三重結合の保護基としてのR¹（水素原
子である場合を除く）は、必要に応じて、上記どの段階
ででもはずして、対応するR¹が水素原子の化合物とする
ことができる。以上のようにして、R¹が水素原子である
光学活性なβ，δ−ジヒドロキシヘプチン酸類［ＶＩＩ
Ｉ］又は［ＩＸ］が得られることとなり、どちらの立体
の異性体も作り分けることができる。

【００３７】光学活性なβ、δ−ジヒドロキシヘプチン
酸類は、スキーム８のようにして，コレステロール低下
剤として注目されているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
を合成する共通な新規合成中間体として利用できる。

【００３８】

【化１７】

【００３９】

【実施例】

参考例１ 3-オキソ-4-プロピン酸メチルの合成

【００４０】

【化１８】

【００４１】ジイソプロピルアミン（14.1 g, 140 mmo
l）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）100 ml溶液に-78℃
でブチルリチウム（1.62 Mヘキサン溶液, 80 ml, 129 m
mol）を加え、０℃で15分間撹拌した。-78℃に冷却し、
酢酸メチル（9.9 g, 134 mmol）を加え、1.5時間撹拌し
たした後、プロピン酸エチル（4.06 g, 41.3 mmol）の
ＴＨＦ（12 ml）溶液を加え、16時間撹拌した。この反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（300 ml）を加え、
室温まで昇温した。１Ｍ塩酸を加えpH4〜5にした後、エ
ーテル抽出（200 ml×3）し、有機層を水および飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１９／１）で精製して、3-オキソ-4-プロピン酸メ
チル（2.4 g, 47%）を得た。

【００４２】無色油状物質 Rf 0.45 （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１） IR (neat) 3275, 2975, 2125, 1745, 1695, 1620, 144
5, 1330, 1240, 1100, 1020, 815 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 3.22(s, 0.4H), 3.35(s, 0.6H),
3.76(s, 3H), 3.63(s, 0.6H), 5.43(s, 0.2H), 11.8(br
oad s, 0.2H) MS m/z (相対強度) 126(M⁺, 4), 95(17), 94(11), 68(1
3), 66(14), 59(12), 53(10), 42(15)

【００４３】実施例１ (S)-3-ヒドロキシ-4-プロピン酸メチルの合成

【００４４】

【化１９】

【００４５】パン酵母（オリエンタル酵母（株）、ドラ
イイースト、9.0 g）のブドウ糖（30 g）水溶液（400 m
l）に3-オキソ-4-プロピン酸メチル（495 mg, 3.92 mmo
l）のエタノール（2 ml）溶液を加え、30〜31℃で12.5
時間撹拌した。反応液を０℃に冷やし、セライト5.2 g
を加え、２時間撹拌した。セライトをろ別し、セライト
層を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と酢酸エチル層を合わ
せ、飽和食塩水を加え、酢酸エチル抽出（50 ml×5）
後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣
をエーテルに溶かし、０℃でジアゾメタン−エーテル溶
液をジアゾメタンの黄色が消えなくなるまで加えた。反
応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、
(S)-3-ヒドロキシ-4-プロピン酸メチル（234 mg, 46%,
80% e.e.）を得た。

【００４６】無色油状物質 Rf 0.33 （ヘキサン／酢酸エチル＝２／１） [α]_D ²⁰-19.2 (c=0.71, CHCl₃) IR(neat) 3437, 3291, 2957, 2118, 1736, 1441, 1364,
1281, 1171, 1047, 1000, 864, 664 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 2.48(d, J= 2.2Hz, 1H), 2.77(d, J
=5.9Hz, 2H), 3.03(d, J=6.3Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 4.
76(dtd, J=2.2, 5.9, and 6.3Hz, 1H) MS m/z (相対強度) 129(M⁺+1, trace), 127(M⁺-1, 4),
113(9), 97(16), 74(98), 68(24), 59(13), 55(100), 4
3(90)

【００４７】実施例２ (S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-ヘプチン酸 t-ブチルの
合成

【００４８】

【化２０】

【００４９】ジイソプロピルアミン（165 mg, 1.3 mmo
l）のＴＨＦ(2 ml)溶液に-78℃でブチルリチウム（1.62
M ヘキサン溶液, 0.8 ml, 1.3 mmol）を加え、０℃で1
5分間撹拌した。-78℃に冷却し、酢酸 t-ブチル（190 m
g, 1.6 mmol）を加え、30分間撹拌したした後、(S)-3-
ヒドロキシ-4-プロピン酸メチル（31 mg, 0.24 mmol）
のＴＨＦ（1.2 ml）溶液を加え、７時間撹拌した。この
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（10 ml）を加
え、室温まで昇温した。１Ｍ塩酸を加えpH4〜5にした
後、エーテル抽出（20 ml×3）し、有機層を水および飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１）で精製して、(S)-5-ヒドロキシ-3-オ
キソ-6-ヘプチン酸 t-ブチル（35 mg, 69%）を得た。

【００５０】無色油状物質 Rf 0.36 （ヘキサン／酢酸エチル＝２／１） [α]_D ²⁰-34.4 (c=0.71, CHCl₃) IR(neat) 3289, 2982, 2110, 1715, 1640, 1370, 1325,
1256, 1150, 1047, 953, 841, 661 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 1.46(s, 9H), 2.47(d, J=2.1Hz, 1
H), 2.97(m, 3H), 3.39(s, 2H), 4.76(m, 1H) MS m/z (相対強度) 213(M⁺+1, trace), 97(18), 87(1
1), 57(100)

【００５１】(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプチン酸
t-ブチルの合成

【００５２】

【化２１】

【００５３】(S)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-6-ヘプチン酸
t-ブチル（25 mg, 0.11 mmol）のＴＨＦ（0.8 ml）と
メタノール（0.2 ml）混合溶液に-78℃でジエチルメト
キシボラン（20μl, 0.13 mmol）を加え、15分間撹拌し
た。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（20 mg, 0.5 mmo
l）を加え、5.5時間撹拌した。反応液に酢酸（0.3 ml）
を加え室温にもどし、エーテルを加えた後、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール
を加え、常圧下加熱濃縮を５回繰り返した。この残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１）で精製して、(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-
ヘプチン酸 t-ブチル（21 mg, 83%）を得た。

【００５４】無色油状物質 Rf 0.16 （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１） [α]_D ²⁰ -18.1 (c=1.1, CHCl₃) IR(neat) 3450, 3310, 3000, 2950, 2125, 1720, 1375,
1300, 1260, 1155, 1080, 845, 760, 660 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 1.46(s, 9H), 1.82(dddd, J=1.0,
3.0, 4.9, and 14.1Hz, 1H), 1.97(ddd, J=8.2, 9.9, a
nd 14.1Hz, 1H), 2.44(d, J=6.1Hz, 2H), 2.48(d,J=2.2
Hz, 1H), 3.14(d, J=3.3Hz, 1H), 3.63(dd, J=1.0 and
3.2Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.68(m, 1H) MS m/z( 相対強度) 158(M⁺-C₄H₈, 1), 98(10), 89(17),
57(100), 43(27) CIMS m/z 215(M⁺+1)

【００５５】(3R,5S)-3,5-イソプロピリデンジオキシ-6
-ヘプチン酸 t-ブチルの合成

【００５６】

【化２２】

【００５７】(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプチン酸
t-ブチル（11 mg, 0.05 mmol）の2,2-ジメトキシプロパ
ン（0.3 ml）溶液にp-トルエンスルホン酸（1 mg）を加
え、室温で2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
（0.5 ml）を加えた後、エーテルを加え、有機層を水お
よび飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、(3R,5S)-3,5-
イソプロピリデンジオキシ-6-ヘプチン酸 t-ブチル（13
mg, 96%）を得た。

【００５８】無色油状物質 Rf 0.55 （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１） [α]_D ²⁰-3.6(c=0.88, CHCl₃) IR (neat) 3300, 2980, 2930, 2110, 1730, 1458, 138
1, 1315, 1260, 1201, 1155, 1123, 1099, 1051, 1011,
980, 951, 922, 872, 845, 760, 670 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 1.42(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.47
(s, 3H), 1.65(td, J=11.7and 13.0Hz, 1H), 1.82(td,
J=2.6 and 13.0Hz, 1H), 2.32(dd, J=6.1 and 15.4Hz,
1H), 2.45(dd, J=7.0 and 15.4Hz, 1H), 2.46(d, J=2.1
Hz, 1H), 4.26(m,1H), 4.68(ddd, J=2.1, 2.6, and 11.
7Hz, 1H) MS m/z (相対強度) 239(M⁺-CH₃, 16), 183(15), 123(6
2), 81(17), 59(46), 57(100), 43(71) CIMS m/z 255(M⁺+1)

【００５９】参考例２ 3-オキソ-5-トリメチルシリル-4-プロピン酸メチルの合
成

【００６０】

【化２３】

【００６１】ジイソプロピルアミン（339 mg, 3.4 mmo
l）のＴＨＦ（7 ml）溶液に-78℃でブチルリチウム（1.
62 M ヘキサン溶液, 2 ml, 3.2 mmol）を加え、０℃で1
5分間撹拌した。-78℃に冷却し、酢酸メチル（276 mg,
3.7 mmol）を加え、２時間撹拌したした後、3-トリメチ
ルシリルプロピン酸エチル（425 mg, 2.5 mmol）のＴＨ
Ｆ（1 ml）溶液を加え、３時間撹拌した。この反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液（10 ml）と１Ｍ塩酸（５
滴）を加え、室温まで昇温した。エーテル抽出（25 ml
×3）後、有機層を水および飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精
製して、3-オキソ-5-トリメチルシリル-4-プロピン酸メ
チル（418 mg, 85%）を得た。

【００６２】無色油状物質 Rf 0.66 （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１） IR(neat) 2975, 2150, 1750, 1685, 1660, 1615, 1440,
1385, 1325, 1250, 1150, 1100, 1030, 950, 910, 85
0, 810, 760, 650 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 0.20(s, 4.5H), 0.21(s, 4.5H), 3.
56(s, 1H), 3.73(s, 3H), 5.36(s, 0.5H), 11.8(broad
s, 0.5H) MS m/z (相対強度) 198(M⁺, 3), 183(34), 151(37), 14
1(23), 127(36), 125(100), 123(53), 97(46), 89(27),
73(31), 43(26)

【００６３】実施例３ (R)-3-ヒドロキシ-5-トリメチルシリル-4-プロピン酸メ
チルの合成

【００６４】

【化２４】

【００６５】パン酵母（12 g）のブドウ糖（50 g）水溶
液（500 ml）に3-オキソ-5-トリメチルシリル-4-プロピ
ン酸メチル（1.45 g, 7.3 mmol）のエタノール（1.5 m
l）溶液を加え、30〜31℃で17時間撹拌した。反応液を
０℃に冷やし、セライト6.5gを加え、２時間撹拌した。
セライトをろ別し、セライト層を酢酸エチルで洗浄し
た。ろ液と酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水を加え、
酢酸エチル抽出（200ml×5）後、有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製
して、(R)-3-ヒドロキシ-5-トリメチルシリル-4-プロピ
ン酸メチル（705 mg, 48%, 82% e.e.）を得た。

【００６６】無色油状物質 Rf 0.30 （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１） [α]_D ²⁰+19.1 (c=0.93, CHCl₃) IR (neat) 3470, 2950, 2175, 1740, 1440, 1360, 125
0, 1170, 1060, 1000, 840, 760, 700 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 0.16(s, 9H), 2.73(dd, J= 5.5 and
16.4Hz, 1H), 2.77(dd,J= 6.6 and 16.4Hz, 1H), 2.93
(d, J= 5.0Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 4.76(ddd, J= 5.0,
5.6 and 6.6Hz, 1H)

【００６７】実施例４ (R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-7-トリメチルシリル-6-ヘ
プチン酸 t-ブチルの合成

【００６８】

【化２５】

【００６９】ジイソプロピルアミン（172 mg, 1.7 mmo
l）のＴＨＦ(3.5 ml)溶液に-78℃でブチルリチウム（1.
62 M ヘキサン溶液, 0.8 ml, 1.3 mmol）を加え、０℃
で15分間撹拌した。-78℃に冷却し、酢酸 t-ブチル（18
5 mg, 1.6 mmol）を加え、30分間撹拌したした後、(R)-
3-ヒドロキシ-5-トリメチルシリル-4-プロピン酸メチル
（64 mg, 0.32 mmol）のＴＨＦ（1.5 ml）溶液を加え１
時間撹拌し、さらに-20〜-15℃で40分間撹拌した。この
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（10 ml）を加
え、室温まで昇温した。１Ｍ塩酸を加えpH4〜5にした
後、エーテル抽出（20 ml×3）し、有機層を水および飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１）で精製して、(R)-5-ヒドロキシ-3-オ
キソ-7-トリメチルシリル-6-ヘプチン酸 t-ブチル（66
mg, 73%）を得た。

【００７０】無色油状物質 Rf 0.30 （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１） [α]_D ²⁰+19.3 (c=1.45, CHCl₃) IR (neat) 3450, 2975, 2200, 1730, 1650, 1420, 137
5, 1330, 1255, 1150, 1050, 850, 765 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 0.16(s, 9H), 1.47(s, 9H), 2.82-
3.11(m, 3H), 3.40(s, 2H), 4.81(m, 1H) MS m/z (相対強度) 285(M⁺+1, 7), 284(M⁺, trace), 22
9(27), 211(27), 169(11), 109(13), 75(25), 73(20),
59(100), 43(24), 41(27)

【００７１】(3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-トリメチル
シリル-6-ヘプチン酸 t-ブチルの合成

【００７２】

【化２６】

【００７３】(R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-7-トリメチル
シリル-6-ヘプチン酸 t-ブチル（28mg, 0.10 mmol）の
ＴＨＦ（0.8 ml）とメタノール（0.2 ml）混合溶液に-7
8℃でジエチルメトキシボラン（15 μl, 0.11 mmol）を
加え、15分間撹拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウ
ム（15 mg, 0.4 mmol）を加え、５時間撹拌した。反応
液に酢酸（0.2 ml）を加え室温にもどし、エーテルを加
えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
た。残渣にメタノールを加え、常圧下加熱濃縮を５回繰
り返した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、(3S,5
R)-3,5-ジヒドロキシ-7-トリメチルシリル-6-ヘプチン
酸 t-ブチル（23 mg, 82%）を得た。

【００７４】無色油状物質 Rf 0.40 （ヘキサン／酢酸エチル＝２／１） [α]_D ²⁰+9.62 (c=1.6, CHCl₃) IR (neat) 3408, 2965, 2174, 1728, 1370, 1306, 125
2, 1153, 1082, 1016, 957, 845, 762, 700, 648 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 0.17(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.82(d
ddd, J= 0.9, 3.1, 4.5,and 14.2Hz, 1H), 1.96(ddd, J
=8.3, 9.6, and 14.2Hz, 1H), 2.44(d, J=6.2Hz, 1H),
3.01,(d, J=3.3Hz, 1H), 3.60(dd, J=0.7 and 3.1Hz, 1
H), 4.24(m, 1H), 4.66(ddd, J=3.3, 4.7, and 8.1Hz,
1H) MS m/z (相対強度) 230(M⁺ -C₄H₈, trace), 211(M⁺-C₄H
₉-H2O, 2), 195(M⁺-SiMe ₃-H₂O, 8), 155(11), 27(10),
111(12), 109(15), 86(13), 75(52), 73(55), 57(100),
43(14), 41(26) CIMS m/z 287(M⁺+1)

【００７５】(3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプチン酸
t-ブチルの合成

【００７６】

【化２７】

【００７７】(3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-トリメチル
シリル-6-ヘプチン酸 t-ブチル（21mg, 0.073 mmol）の
ＴＨＦ（1.5 ml）溶液に０℃でフッ化テトラブチルアン
モニウム（１Ｍ-ＴＨＦ溶液, 15 μl）を加え、2.5時間
撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（0.5 ml）、
さらにエーテルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
２／１）で精製して、(3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘ
プチン酸 t-ブチル（12.3 mg, 78%）を得た。

【００７８】無色油状物質 Rf 0.16 （ヘキサン／酢酸エチル＝２／１） [α]_D ²⁰+18.9 (c=0.7, CHCl₃) IR (neat) 3400, 3305, 3000, 2950, 2125, 1720, 137
5, 1300, 1260, 1155, 1080, 845, 760, 665 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 1.46(s, 9H), 1.82(dddd, J=0.8,
3.0, 4.8, and 14.1Hz, 1H), 1.97(ddd, J=8.2, 9.9, a
nd 14.1Hz, 1H), 2.44(d, J=6.1Hz, 1H), 2.48(d,J=2.2
Hz, 1H), 3.11(d, J=3.1Hz, 1H), 3.62(broad d, J=2.3
Hz, 1H), 4.26(m,1H), 4.68(m, 1H) MS m/z (相対強度) 158(M⁺-C₄H₈, 1), 89(14), 57(10
0), 43(36), 41(62)

【００７９】(3S,5R)-3,5-イソプロピリデンジオキシ-6
-ヘプチン酸 t-ブチルの合成

【００８０】

【化２８】

【００８１】(3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプチン酸
t-ブチル（11 mg, 0.05 mmol）の2,2-ジメトキシプロパ
ン（0.3 ml）溶液にp-トルエンスルホン酸（1 mg）を加
え、室温で2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
（0.5 ml）を加えた後、エーテルを加え、有機層を水お
よび飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、(3R,5S)-3,5-
イソプロピリデンジオキシ-6-ヘプチン酸 t-ブチル（13
mg, 98%）を得た。

【００８２】無色油状物質 Rf 0.55 （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１） [α]_D ²⁰+3.25 (c=0.8, CHCl₃) IR (neat) 3300, 3000, 2100, 1735, 1380, 1320, 120,
1205, 1160, 1010, 850, 760, 670 cm^{-1 1} H-NMR(CDCl₃, δ) 1.42(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.47
(s, 3H), 1.65(td, J=11.6and 12.9Hz, 1H), 1.82(td,
J=2.6 and 12.9Hz, 1H), 2.31(dd, J=6.1 and 15.4Hz,
1H), 2.45(dd, J=7.0 and 15.4Hz, 1H), 2.46(d, J=2.1
Hz, 1H), 4.26(m,1H), 4.68(ddd, J=2.1, 2.6, and 11.
6Hz, 1H) MS m/z (相対強度) 239(M⁺-CH₃, 12), 183(12), 123(5
9), 81(17), 59(43), 57(100), 43(63) CIMS m/z 255(M⁺+1)

【００８３】参考例３

【００８４】

【化２９】

【００８５】３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸ｔ−ブチル(50mg, 0.20m
mol)、ジメチルクロロシラン(23mg, 0.24mmol)の混合物
に、封管中、室温にてt-Bu₃PPt(η-CH₂CHSiMe₂)₂O(0.6m
g, 0.5mol%)を加え、１時間撹拌した。過剰のジメチル
クロロシランを減圧下に除去すると、７−（ジメチルク
ロロシリル）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチルが得られ
た。

【００８６】

【化３０】

【００８７】¹H-NMR(200MHz, CDCl₃, δ) 0.48(s,6H),
1.42(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.48(s,3H), 1.55-1.74(m,
2H), 2.31(dd, J=15.3, 6.3Hz, 1H), 2.46(dd, J=15.
3, 6.8Hz, 1H), 4.24-4.49(m, 2H), 5.95(d, J=18.8Hz,
1H), 6.22(dd, J=18.8Hz, 4.4, 1H)

【００８８】これを封管中、ＴＨＦ(0.8ml) に溶かし、
２−シクロプロピル−３−ヨード−４−（４−フルオロ
フェニル) キノリン(77mg, 0.20mmol)、アリル塩化パラ
ジウム二量体(2mg, 2.5mol%)、フッ化テトラブチルアン
モニウム(1.0M THF 溶液, 0.39ml, 0.39mmol) を順次加
えた。60℃にて30分間撹拌したのち、反応混合物を室温
に冷却してエーテル(8ml)及び酢酸エチル(2ml)を加えて
15分間撹拌した。これをセライト濾過して不溶物を除去
し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル＝２０：１により精製し
て、（６Ｅ）−７−〔２−シクロプロピル−４−（４−
フルオロフェニル）−キノリン−３−イル〕−３，５−
イソプロピリデンジオキシ−６−ヘプテン酸t-ブチル(8
4mg, 83%)を得た。

【００８９】

【化３１】

【００９０】IR(CHCl₃, cm^-1) 3000, 1720, 1605, 151
0, 1490, 1380, 1230, 1165, 1090, 1025, 840¹ H-NMR(CDCl₃, δ) 1.04(dd, J=8.1, 3.3Hz, 2H), 1.25
-1.31(m, 2H), 1.37(s,3H), 1.35-1.40(m, 2H), 1.46
(s, 12H), 2.35(dd, J=15.6, 6.4Hz, 1H), 2.43(m, 1
H), 2.54(dd, J=15.6, 6.7Hz, 1H), 4.25-4.32(m, 1H),
4.33-4.38(m, 1H),5.57(dd, J=16.3, 6.1Hz, 1H), 6.5
5(dd, J=16.3, 1.2Hz, 1H), 7.15-7.37(m, 6H), 7.58(d
d, J=6.6, 1.6Hz, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H) MS m/z 517(M⁺, 6), 461(3), 448(8), 402(12), 386(2
2), 290(52), 288(56), 275(50), 57(100)

【００９１】

【化３２】

【００９２】７−（２−シクロプロピル−４−（ｐ−フ
ルオロフェニル）キノリン−３−イル）−３，５−Ｏ−
イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸ｔ−ブチル(259mg)を塩化メチレン(3ml)に溶かし、
約１５当量のトリフルオロ酢酸を加え終夜攪拌した。反
応液を酢酸エチル抽出し、重曹水洗浄、飽和食塩水洗浄
後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト(エ
ーテル：ヘキサン＝5:1)で精製すると、７−（２−シク
ロプロピル−４−（ｐ−フルオロフェニル）キノリン−
３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の
ラクトン体151mg(収率75%)が得られた。

【００９３】

【化３３】

【００９４】m.p. 201℃ IR(CHCl₃, cm^-1) 3440, 3005, 1730, 1600, 1560, 151
0, 1490, 1410, 1230, 1155, 1060, 970, 830, 730¹ H-NMR(CDCl₃, δ) 1.03-1.08(m, 2H), 1.30-1.40(m, 2
H), 1.56-1.60(m, 1H),1.78(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.6
0(ddd, J=7.4, 4.0, 1.5Hz, 1H), 2.70(dd, J=13.0, 4.
8Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 5.18 and 4.66(m, 1H, ratio
64:36), 5.62(dd, J=16.1, 6.2Hz, 1H), 6.72(dd, J=1
6.1, 1.4Hz, 1H), 7.17-7.25(m, 4H), 7.30-7.37(m, 2
H), 7.61(dd, J=6.1, 1.4Hz, 1H), 7.17-7.25(m, 4H),
7.30-7.37(m, 2H), 7.61(dd, J=6.1, 2.1Hz, 1H), 7.96
(d, J=8.3Hz, 1H) MS (m/z) 403(M⁺, 9), 316(11), 288(100), 274(12)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 檜山 爲次郎 神奈川県相模原市西大沼４−４−１ 財団 法人相模中央化学研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 （式中、R¹は水素原子又は三重結合の保護基を表し、R²
   は水素原子又はＣ１−２０のアルキル基を表す。）で表
   されるγ−アセチレン−β−ケトカルボン酸類を、パン
   酵母により還元することを特徴とする式［ＩＩ］又は
   ［ＩＩＩ］ 【化２】 （式中、R¹，R²は前記に同じ。）で表される光学活性な
   γ−アセチレン−β−ヒドロキシカルボン酸類の製造
   法。
2. 【請求項２】 式［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］ 【化３】 （式中、R¹は水素原子又は三重結合の保護基を表し、R²
   は水素原子又はＣ１−２０のアルキル基を表す。）で表
   されるγ−アセチレン−β−ヒドロキシカルボン酸類
   を、酢酸エステルのアニオンと反応させ、式［ＩＶ］又
   は［Ｖ］ 【化４】 （式中、R¹は前記に同じ。R³は水素原子又はＣ１−８の
   アルキル基を表す。）で表されるβ−ケト−δ−ヒドロ
   キシカルボン酸類とし、これを選択還元して、式［Ｖ
   Ｉ］又は［ＶＩＩ］ 【化５】 （式中、R¹、R³は前記に同じ。）で表されるβ、δ−ジ
   ヒドロキシカルボン酸類とし、必要に応じ水酸基を保護
   することにより、式［ＶＩＩＩ］又は［ＩＸ］ 【化６】 （式中、R¹、R³は前記に同じ。Z¹、Z²は水酸基の保護基
   を表す。）で表される光学活性なβ、δ−ジヒドロキシ
   ヘプチン酸類を製造する方法。