JP3163795B2 - シクロヘキセン誘導体 - Google Patents
シクロヘキセン誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性シクロヘキセ
ン誘導体、天然物合成の中間体として有用な下の（７）
の式で表される光学活性シクロヘキセノン誘導体の製造
法、およびこの製造に使用される中間体に関するもので
ある。
ン誘導体、天然物合成の中間体として有用な下の（７）
の式で表される光学活性シクロヘキセノン誘導体の製造
法、およびこの製造に使用される中間体に関するもので
ある。
【０００２】
【０００３】
【化８】
【０００４】上の式（７）で表されるような光学活性シ
クロヘキセノン誘導体は、天然物合成の中間体として大
変有用な化合物である（例えば、“Total Synthesis of
Natural Products " ApSimon 編、２巻、1973年、およ
び５巻、1983年、あるいはJ.d'Angelo, Tetrahedron, 3
2，2979(1976)）。武井らは、光学活性シクロヘキセノ
ン誘導体（７）を光学活性な５−トリメチルシリルシク
ロヘキセ−２−エノンを出発物質として合成している
（J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, 430)。しか
し、出発物質である光学活性な５−トリメチルシリルシ
クロヘキセ−２−エノンは、ラセミ体をアルカロイドで
あるキンコニジンとトルエンチオールを用いてジアステ
レオマー塩とし、繰り返し再結晶することによって得て
おり、工程数が多く、収率も３％と低く、実用的な製造
方法とはいえなかった（TetrahedronLett., 28, 5669(1
987))。
クロヘキセノン誘導体は、天然物合成の中間体として大
変有用な化合物である（例えば、“Total Synthesis of
Natural Products " ApSimon 編、２巻、1973年、およ
び５巻、1983年、あるいはJ.d'Angelo, Tetrahedron, 3
2，2979(1976)）。武井らは、光学活性シクロヘキセノ
ン誘導体（７）を光学活性な５−トリメチルシリルシク
ロヘキセ−２−エノンを出発物質として合成している
（J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, 430)。しか
し、出発物質である光学活性な５−トリメチルシリルシ
クロヘキセ−２−エノンは、ラセミ体をアルカロイドで
あるキンコニジンとトルエンチオールを用いてジアステ
レオマー塩とし、繰り返し再結晶することによって得て
おり、工程数が多く、収率も３％と低く、実用的な製造
方法とはいえなかった（TetrahedronLett., 28, 5669(1
987))。
【０００５】すなわち、本発明以前において、光学活性
シクロヘキセノン誘導体の効率的製造方法はなかった。
シクロヘキセノン誘導体の効率的製造方法はなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】以上の点から本発明者
らは、天然物合成中間体として有用な光学活性シクロヘ
キセノン誘導体を効率良く、かつ光学純度良く得るとい
う目的を達成するため鋭意検討し、その結果、有用な中
間体となる光学活性シクロヘキセン誘導体と、光学活性
シクロヘキセノン誘導体を見いだし、その効率良い製造
法を確立した。
らは、天然物合成中間体として有用な光学活性シクロヘ
キセノン誘導体を効率良く、かつ光学純度良く得るとい
う目的を達成するため鋭意検討し、その結果、有用な中
間体となる光学活性シクロヘキセン誘導体と、光学活性
シクロヘキセノン誘導体を見いだし、その効率良い製造
法を確立した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００８】
【化９】
【０００９】で表されるシクロヘキセンジオール体を出
発物質として特定のエステル類とリパーゼによる位置選
択的エステル交換反応を行い、一般式
発物質として特定のエステル類とリパーゼによる位置選
択的エステル交換反応を行い、一般式
【００１０】
【化１０】
【００１１】（Ｒはアルキル基）で表される光学活性な
シクロヘキセン誘導体を得、次に水酸基を酸化して、一
般式
シクロヘキセン誘導体を得、次に水酸基を酸化して、一
般式
【００１２】
【化１１】
【００１３】（Ｒはアルキル基）で表される光学活性な
シクロヘキセノン誘導体とし、脱アシルオキシ化して式
シクロヘキセノン誘導体とし、脱アシルオキシ化して式
【００１４】
【化１２】
【００１５】で表される光学活性シクロヘキセノン誘導
体を得る。次に異性化し、式
体を得る。次に異性化し、式
【００１６】
【化１３】
【００１７】で表される光学活性シクロヘキセノン誘導
体として、グリニヤール反応により式
体として、グリニヤール反応により式
【００１８】
【化１４】
【００１９】で表される光学活性シクロヘキサノン誘導
体を得、レトロディールス−アルダー反応により、式
体を得、レトロディールス−アルダー反応により、式
【００２０】
【化１５】
【００２１】で表される光学活性シクロヘキセノン誘導
体を得ることを特徴とする光学活性シクロヘキセノン誘
導体の製造方法である。本発明の製造法の反応経路は１
例として以下の式に示される。
体を得ることを特徴とする光学活性シクロヘキセノン誘
導体の製造方法である。本発明の製造法の反応経路は１
例として以下の式に示される。
【００２２】
【化１６】 本発明の出発物質であるヘキセンジオール誘導体（６）
は、シクロペンタジエンとヒドロキノンの一般的なディ
ールス・アルダー反応で得られるシクロヘキセノン誘導
体を例えば水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で
カルボニル基を還元することにより、容易に得られる。
は、シクロペンタジエンとヒドロキノンの一般的なディ
ールス・アルダー反応で得られるシクロヘキセノン誘導
体を例えば水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で
カルボニル基を還元することにより、容易に得られる。
【００２３】得られたヘキセンジオール誘導体（６）
を、リパーゼを用いて特定のエステル類とエステル交換
反応させるか、あるいは常法でジアセテートとした後、
やはりリパーゼにより加水分解して、本発明の光学活性
なシクロヘキセン誘導体（１）もしくは（１')を得るこ
とができる。エステル交換反応の場合、特定のエステル
類としては脂肪酸ビニル、トリグリセリド、酸無水物、
各種エステル類が挙げられるが、好ましくは脂肪酸ビニ
ルである。また、リパーゼは本反応を触媒する能力があ
れば何れのものでも使用可能であるが、特に好ましく
は、シュードモナス（Pseudomonas)菌由来のもので、市
販品であればリパーゼＰＳ（天野製薬社製）が挙げられ
る。反応溶媒は本反応を阻害しないものであればいずれ
の溶媒も使用可能であるが、溶媒無し（基質のみ）でも
よく、好ましくはアセトニトリルである。
を、リパーゼを用いて特定のエステル類とエステル交換
反応させるか、あるいは常法でジアセテートとした後、
やはりリパーゼにより加水分解して、本発明の光学活性
なシクロヘキセン誘導体（１）もしくは（１')を得るこ
とができる。エステル交換反応の場合、特定のエステル
類としては脂肪酸ビニル、トリグリセリド、酸無水物、
各種エステル類が挙げられるが、好ましくは脂肪酸ビニ
ルである。また、リパーゼは本反応を触媒する能力があ
れば何れのものでも使用可能であるが、特に好ましく
は、シュードモナス（Pseudomonas)菌由来のもので、市
販品であればリパーゼＰＳ（天野製薬社製）が挙げられ
る。反応溶媒は本反応を阻害しないものであればいずれ
の溶媒も使用可能であるが、溶媒無し（基質のみ）でも
よく、好ましくはアセトニトリルである。
【００２４】シクロヘキセン誘導体（１）は例えば二酸
化マンガンのような酸化剤による常法による酸化反応で
水酸基をカルボニル基に変換し、式（２）で表されるシ
クロヘキセン誘導体を得る。次に亜鉛の存在化、超音波
処理することにより、常法で脱アシルオキシ化をおこな
い、式（３）で表されるシクロヘキセノン誘導体を得る
ことができる。
化マンガンのような酸化剤による常法による酸化反応で
水酸基をカルボニル基に変換し、式（２）で表されるシ
クロヘキセン誘導体を得る。次に亜鉛の存在化、超音波
処理することにより、常法で脱アシルオキシ化をおこな
い、式（３）で表されるシクロヘキセノン誘導体を得る
ことができる。
【００２５】さらに常法による異性化を行うことにより
式（４）で表されるシクロヘキセノン誘導体を得ること
ができる。本化合物（４）に例えばフェニルマグネシウ
ムブロミドなどのグリニャール試薬を求核的に反応させ
る（武井ら、Tetrahedron Lett., 28, 5669(1987))こと
により、式（５）で表されるシクロヘキサノン誘導体が
得られる。
式（４）で表されるシクロヘキセノン誘導体を得ること
ができる。本化合物（４）に例えばフェニルマグネシウ
ムブロミドなどのグリニャール試薬を求核的に反応させ
る（武井ら、Tetrahedron Lett., 28, 5669(1987))こと
により、式（５）で表されるシクロヘキサノン誘導体が
得られる。
【００２６】この化合物は、一般的なレトロ・ディール
ス・アルダー反応により、天然物合成中間体として有用
な式（７）で表される光学活性シクロヘキセノン誘導体
になる。
ス・アルダー反応により、天然物合成中間体として有用
な式（７）で表される光学活性シクロヘキセノン誘導体
になる。
【００２７】
【発明の効果】本発明によれば、以下の効果が得られ
る。 １．前記式（１）もしくは（１')〜（４）もしくは
（４')および（７）もしくは（７')で表される天然物合
成に有用な光学活性シクロヘキセン誘導体が、効率良
く、光学的にほぼ純粋に得られる。
る。 １．前記式（１）もしくは（１')〜（４）もしくは
（４')および（７）もしくは（７')で表される天然物合
成に有用な光学活性シクロヘキセン誘導体が、効率良
く、光学的にほぼ純粋に得られる。
【００２８】２．本発明で得られる前記式（１）もしく
は（１')〜（５）もしくは（５')および（７）もしくは
（７')で表される各中間体は、有用なキラル素子にな
る。 ３．前記式（１）もしくは（１')で表されるシクロヘキ
セン誘導体はメソ体であるため、水酸基、およびアシル
オキシ基の区別によって両対掌体として機能させること
ができ、従って、同じ（６）から出発して（１）もしく
は（１')が自由に作れ、以下同様に（２）もしくは
（２')等が作れる。
は（１')〜（５）もしくは（５')および（７）もしくは
（７')で表される各中間体は、有用なキラル素子にな
る。 ３．前記式（１）もしくは（１')で表されるシクロヘキ
セン誘導体はメソ体であるため、水酸基、およびアシル
オキシ基の区別によって両対掌体として機能させること
ができ、従って、同じ（６）から出発して（１）もしく
は（１')が自由に作れ、以下同様に（２）もしくは
（２')等が作れる。
【００２９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例によって制限される
ものではない。 実施例１ ヘキセンジオール誘導体（６）(100mg, 0.56mmol）およ
び酢酸ビニル(0.3ml,3.36mmol) のアセトニトリル溶液
にリパーゼＰＳ(100mg) を懸濁し、２週間室温で攪拌し
た。リパーゼを濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジアセテート
（5mg, 3.4％) 、 およびモノアセテート（１）(101m
g, 89％）、そして未反応物15mgを得た。モノアセテー
トの比旋光度は、 ［α］D 29 63.1 ゜（ｃ2.02，CHCl3) であった。また、その他の物性値は以下の様であった。
明するが、本発明はこれらの実施例によって制限される
ものではない。 実施例１ ヘキセンジオール誘導体（６）(100mg, 0.56mmol）およ
び酢酸ビニル(0.3ml,3.36mmol) のアセトニトリル溶液
にリパーゼＰＳ(100mg) を懸濁し、２週間室温で攪拌し
た。リパーゼを濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジアセテート
（5mg, 3.4％) 、 およびモノアセテート（１）(101m
g, 89％）、そして未反応物15mgを得た。モノアセテー
トの比旋光度は、 ［α］D 29 63.1 ゜（ｃ2.02，CHCl3) であった。また、その他の物性値は以下の様であった。
【００３０】ＩＲ(neat) 1737cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ), CDCl3 1.20〜1.40(m, 2H), 1.73〜2.25(br, 1H)，2.08(s, 3
H),2.71〜3.18(m, 4H), 4.39〜4.48(m, 1H), 5.19〜5.5
7(m, 3H),5.74〜5.93(m, 2H)
H),2.71〜3.18(m, 4H), 4.39〜4.48(m, 1H), 5.19〜5.5
7(m, 3H),5.74〜5.93(m, 2H)
【００３１】実施例２ モノアセテート（１）(600.3mg, 2.72mmol) のジクロロ
メタン溶液（５ml) を二酸化マンガン(3.56g, 40.9mmo
l) のジクロロメタン懸濁液(10ml)に氷冷下、滴加し、
同温度で30分間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ケトン体（２) (491mg, 82％) を得た。本化合物
の比旋光度は、 ［α］D 29−219.9 ゜(c1.29, CHCl3) であった。また、元素分析値は、以下の結果であった。 計算値 C:71.54, H:6.47 実測値 C:71.43, H:6.47
メタン溶液（５ml) を二酸化マンガン(3.56g, 40.9mmo
l) のジクロロメタン懸濁液(10ml)に氷冷下、滴加し、
同温度で30分間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ケトン体（２) (491mg, 82％) を得た。本化合物
の比旋光度は、 ［α］D 29−219.9 ゜(c1.29, CHCl3) であった。また、元素分析値は、以下の結果であった。 計算値 C:71.54, H:6.47 実測値 C:71.43, H:6.47
【００３２】その他の物性値は以下の様であった。 ＩＲ(neat) 1741, 1669cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ), CDCl3 1.23〜1.51(m，2H), 2.17(s, 3H), 2.89〜3.48(m，4H),
5.60〜5.93(m，3H), 6.11(dd, 1H, J=5.4Hz, 2.7Hz),6.
45(ddd, 1H, J=10.2, 2.4, 1.0Hz)
5.60〜5.93(m，3H), 6.11(dd, 1H, J=5.4Hz, 2.7Hz),6.
45(ddd, 1H, J=10.2, 2.4, 1.0Hz)
【００３３】実施例３ ケトン体（２) (97mg, 0.44mmol)のエタノール−酢酸混
合溶液(2.1ml−0.7ml)に亜鉛粉末150mg を懸濁させ、室
温下に3.5 時間超音波照射した。不溶物を濾別後、濾液
を減圧濃縮し、残渣をエーテルで抽出した。エーテル層
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。減圧留去後、残渣をシリガゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、式（３）で表さ
れる化合物（42mg, 43％）を得た。物性値は以下のよう
であった。
合溶液(2.1ml−0.7ml)に亜鉛粉末150mg を懸濁させ、室
温下に3.5 時間超音波照射した。不溶物を濾別後、濾液
を減圧濃縮し、残渣をエーテルで抽出した。エーテル層
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。減圧留去後、残渣をシリガゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、式（３）で表さ
れる化合物（42mg, 43％）を得た。物性値は以下のよう
であった。
【００３４】ＩＲ(neat) 1701cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ), CDCl3 1.31〜1.55（m, 2H), 2.31〜2.74（m, 2H)，2.80〜3.22
(m, 3H),2.80〜3.22（m, 3H)，3.28〜3.46 (m, 1H)，
5.43〜5.64 (m, 1H),5.72〜5.89 (m, 1H)，5.98〜6.28
（m, 2H)
(m, 3H),2.80〜3.22（m, 3H)，3.28〜3.46 (m, 1H)，
5.43〜5.64 (m, 1H),5.72〜5.89 (m, 1H)，5.98〜6.28
（m, 2H)
【００３５】実施例４ β, γ−不飽和ケトン（３）(42mg, 0.26mmol) とＤＢ
Ｕ(0.04ml, 0.26mmol)をベンゼン(2ml) に溶解、室温で
一晩攪拌した。減圧下ベンゼンを留去後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、α,β−不飽和ケト
ン（４）(10mg,24％) を得た。物性値は以下のとおりで
あった。
Ｕ(0.04ml, 0.26mmol)をベンゼン(2ml) に溶解、室温で
一晩攪拌した。減圧下ベンゼンを留去後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、α,β−不飽和ケト
ン（４）(10mg,24％) を得た。物性値は以下のとおりで
あった。
【００３６】ＩＲ(neat) 1662cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ), CDCl3 1.24〜1.52（m, 2H), 1.84〜2.26 (m, 1H)，2.39〜3.10
(m, 4H),3.30〜3.48（m, 1H)，5.78〜5.97 (m, 1H)，
6.04〜6.23 (m, 2H),6.57〜6.79 (m, 1H)
(m, 4H),3.30〜3.48（m, 1H)，5.78〜5.97 (m, 1H)，
6.04〜6.23 (m, 2H),6.57〜6.79 (m, 1H)
【００３７】実施例５ α，β−不飽和ケトン（４）(10mg, 24％) をＴＨＦ10m
lに溶解し、別に調製したフェニルマグネシウムブロミ
ド(0.075mmol, 10mlＴＨＦ溶液）を氷冷下、滴加した。
４時間攪拌後、氷冷した塩化アンモニウム飽和溶液に反
応液を注ぎこんだ。エーテル抽出後、エーテル層を飽和
食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧
下、エーテルを留去し、残渣を得た。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、光学活性シクロヘキサノ
ン誘導体（５）(9mg，62％) を得た。さらに本化合物を
ジフェニルエーテル１ml溶液中で1.5時間加熱還流し
た。混合液をシリガゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、式（６）で表される光学活性シクロヘキセノン誘導
体（2.5mg, 90％) を得た。本化合物の比旋光度は ［α］D 31−47.9°(c0.52，CHCl3) (文献値；［α］D 23−46.4°(c5.0, CHCl3)) であり、文献値と良く一致した。
lに溶解し、別に調製したフェニルマグネシウムブロミ
ド(0.075mmol, 10mlＴＨＦ溶液）を氷冷下、滴加した。
４時間攪拌後、氷冷した塩化アンモニウム飽和溶液に反
応液を注ぎこんだ。エーテル抽出後、エーテル層を飽和
食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧
下、エーテルを留去し、残渣を得た。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、光学活性シクロヘキサノ
ン誘導体（５）(9mg，62％) を得た。さらに本化合物を
ジフェニルエーテル１ml溶液中で1.5時間加熱還流し
た。混合液をシリガゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、式（６）で表される光学活性シクロヘキセノン誘導
体（2.5mg, 90％) を得た。本化合物の比旋光度は ［α］D 31−47.9°(c0.52，CHCl3) (文献値；［α］D 23−46.4°(c5.0, CHCl3)) であり、文献値と良く一致した。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 69/14 C07C 49/643 C12P 7/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中のＲはアルキル基を示す）で表される光学活性な
シクロヘキセン誘導体。 - 【請求項２】 一般式： 【化２】 （式中のＲはアルキル基を示す）で表される光学活性な
シクロヘキセノン誘導体。 - 【請求項３】 次式： 【化３】 で表される光学活性シクロヘキセノン誘導体。
- 【請求項４】 次式：【化４】 で表されるシクロヘキセンジオール体を出発物質として
特定のエステル類とリパーゼによる位置選択的エステル
交換反応を行うことを特徴とする一般式（１）もしくは
（１')で表される請求項１記載の光学活性シクロヘキセ
ン誘導体を製造する方法。 - 【請求項５】 式（２）もしくは（２')で表される請求
項２記載の光学活性シクロヘキセノン誘導体を出発物質
として、脱アシル化して式（３）もしくは（３')で表さ
れる請求項３記載の光学活性シクロヘキセノン誘導体と
し、この誘導体を異性化して式（４）もしくは（４')【化５】 で表される光学活性シクロヘキセノン誘導体とし、この
誘導体にグリニヤール試薬を反応させることによって式
（５）もしくは（５')【化６】 で表される光学活性シクロヘキサノン誘導体を得、次い
でレトロディールス・アルダー反応によってこの誘導体
から次式： 【化７】 で表される光学活性シクロヘキセノン誘導体を得ること
を特徴とする、式（７）もしくは（７’）で表される光
学活性シクロヘキセノンの製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29068492A JP3163795B2 (ja) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | シクロヘキセン誘導体 |
| EP93306502A EP0583979B1 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | Cyclohexene and cyclohexenone derivatives and process for production of cyclohexene derivatives |
| DE69315014T DE69315014T2 (de) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | Cyclohexen und Cyclohexenonderivate und Verfahren zum Herstellen von Cyclohexenderivaten |
| SG1996001547A SG52261A1 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-18 | Cyclohexene and cyclohexenone derivatives and process for production of cyclohexene derivatives |
| US08/127,125 US5374768A (en) | 1992-08-19 | 1993-09-27 | Cyclohexene derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29068492A JP3163795B2 (ja) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | シクロヘキセン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665132A JPH0665132A (ja) | 1994-03-08 |
| JP3163795B2 true JP3163795B2 (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=17759166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29068492A Expired - Fee Related JP3163795B2 (ja) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | シクロヘキセン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0583979B1 (ja) |
| JP (1) | JP3163795B2 (ja) |
| DE (1) | DE69315014T2 (ja) |
| SG (1) | SG52261A1 (ja) |
-
1992
- 1992-08-19 JP JP29068492A patent/JP3163795B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-18 DE DE69315014T patent/DE69315014T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 SG SG1996001547A patent/SG52261A1/en unknown
- 1993-08-18 EP EP93306502A patent/EP0583979B1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，Ｖｏｌ．６３，Ｎｏ．２（１９９０）ｐ．４０７−４１１ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0583979B1 (en) | 1997-11-05 |
| JPH0665132A (ja) | 1994-03-08 |
| EP0583979A1 (en) | 1994-02-23 |
| SG52261A1 (en) | 1998-09-28 |
| DE69315014T2 (de) | 1998-03-05 |
| DE69315014D1 (de) | 1997-12-11 |
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