JPH07508889A - セラミド及びハイブリッドセラミドの酵素的合成 - Google Patents
セラミド及びハイブリッドセラミドの酵素的合成Info
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- JPH07508889A JPH07508889A JP6524947A JP52494794A JPH07508889A JP H07508889 A JPH07508889 A JP H07508889A JP 6524947 A JP6524947 A JP 6524947A JP 52494794 A JP52494794 A JP 52494794A JP H07508889 A JPH07508889 A JP H07508889A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
セラミド及びハイブリッドセラミドの酵素的合成技術分野
本発明は、リソスフィンゴリピド(Iysosphingol 1pid)のア
ミノ基の選択的アシル化を行うためのリパーゼの使用による、セラミド及びハイ
ブリッドセラミドの生成に関する。
本発明の背景技術
セラミド及びその誘導体は、毛髪及び肌の手入れの製品などの化粧品及び医薬品
における商業上の利用可能性がかなり高い(Zysman、 A、らの欧州特許
出願第420.722号)。
セラミドは、表皮性由来の極性脂質(スフィンゴリピド)の一種である。
セラミドは表皮の水−保持特性において重要な役割を果たす。セラミド−及び疑
セラミドー含有組成物の局所適用は、乾燥肌の水分を回復するのに効果的であり
、かつアトピー性湿疹を直すのに効果的であり得ることが見出されているリソス
フィンゴリピドは、スフィンゴイド骨格の2位に、アミド結合した脂肪アシル基
を欠くスフィンゴリピド分解生成物である0lannun、 Y、ん及びBe1
l、 R。
!A、 (1989) 5cience 243.500−507)。
現在の実践においては、セラミドは、動物の表皮組織、通常は牛または豚の表皮
組織からの抽出及び分離により主に得られる。明らかに、これは、工業的規模で
かなり費用のかかる方法である。さらに、これらの材料は、牛の組織中における
牛の海綿状脳炎(bovine spongiform encephalat
is)(BsE)が存在する可能性があるために潜在的に危険であることが見出
された。
セラミドの合成を記載している、種々の化学的な方法が発表されている。しかし
、これらの方法は、このようにして生成された最終生成物において適切な立体化
学を欠くという不利な点を有することが多い。スフィンゴリピドは多くのキラル
中心を有することが多いので、所望の立体化学のみを確実に提供する合成方法を
使用して、天然に発生するような化合物により類似している生成物を得ることが
有利である。さらに、また、これらの化学的な合成方法は、最終生成物中に、所
望しないかなりの量の残留化学反応体(residual chemical
reactant)を残すことがある。
有機溶剤中においてアミドを生成するための化学合成における酵素の使用が、記
載されている(Zaks、 A、及びK11banov、 A、 !t (19
85) Proc、 Natl、 Acad、 Sci。
U、 S、 A、、 82.3192−3196)。この目的のために最も多く
使用される酵素は、リパーゼ(トリアジルグリセリドエステル加水分解酵素;
EC3,1,1,3)及びエステ3802−3804)は、無水有機溶剤中にお
けるリパーゼ−触媒されたペプチド合成を研究した。豚膵臓リパーゼ(porc
ine pancreatic 1ipase)(PPL)及びカビリパーゼ(
mold 1ipase)が、トルエン及びテトラヒドロフラン(THF)中に
おいて、ペプチド結合の合成を触媒することが見出された。カビリパーゼが、ペ
プチド合成においてPPLに匹敵する効率を有するという著者の主張にもかかわ
らず、我々は、カビリパーゼが、セラミドの合成において、リソスフィンゴリピ
ド(アミノアルコール類)のアミド化を触媒するのに不利なものであることを見
出した。
[1istline、 R,G、ら((1991) JAOC3,68,95−
98)は、リパーゼ触媒された、脂肪酸アミドの生成を研究した。研究された3
種のリパーゼ調製物は、ヘキサンを有機溶剤として使用した場合に、異なる程度
の活性度及び選択性を示すことが見出された。また、他の溶剤の使用により、異
なる結果が生じ得ることが認められた。
acelonic powder)よりも効率が良いことを報告している。さら
に、前記文献は、リパーゼ−触媒されたアミド化反応に作用する、酵素−及び溶
剤−従属因子を説明している。
また、アミノアルコールなどの多数の官能基を有する反応体へのリパーゼの使用
が報告されている。前記生成物の生成は、反応を行う際に使用されるリパーゼの
型及び溶剤にかなり依存することが見出された。これらの文献において見出され
た結果は、所望のアシル化生成物を生成する試みにおける、種々の酵素及び溶剤
系の使用の非予測性を、明らかに説明している。
Montet、 D、ら((1989) Revue Francaise d
es Corps Gras、 36.79−83)は、有@
溶剤中においてムコール ミヘイ(Mucor m1ehei)リパーゼを使用
するアミノプロパツールのアシル化を研究した。アシル化(N−または0−アシ
ル化)の選択性は、反応媒体中において使用される溶剤の型により影響を受ける
ことが見出された。しかし、この特定のリパーゼを、セラミドの合成におけるリ
ソスフィンゴリピドのアミド化反応において使用した場合、肯定的な結果は得ら
れなかった。
Graille、 J、ら(欧州特許出願第298.796号)は、酵素触媒に
よる脂肪酸アミドの合成を開示している。前記明細書は、リパーゼ、アシラーゼ
、ペプチダーゼ、プロテイナーゼ及びアミダーゼのすべてを、前記の開示された
方法において使用することができることを教示している。ムコール ミヘイリバ
ーゼのみが、実際に例証されている。我々は、このリパーゼが、リソスフィンゴ
リピドのアミド化において効果的でないことを見出した。
合成における水分活性の効果の、別の研究を発表した。上述したように、このリ
パーゼを、セラミド合成のために使用した場合、肯定的な結果は得られなかった
。
Gotor、 V、ら((1988) J、 Chea Soc、、 Chef
fLComun、、 957−958)は、有機溶剤中の、豚膵臓リパーゼによ
るアミノアルコールの鏡像選択的(enantioselective)アシル
化を記載している。酢酸エチルにより、鏡像選択的な結果が得られることが見出
された。しかし、クロロホルム、ベンゼン及びTHFなどの他の溶剤では、満足
のいく結果が得られなかった。
Chinsky、 N、ら((1989) J、 Am、 Chem、 Soc
、、 Ill、 386−388)は、二官能価の化合物の化学選択的酵素モノ
−アシル化(chemoselective enzymatic mono−
acylation)を記載している。驚くべきことに、あるアミノアルコール
を、tert−アミルアルコール中における豚膵臓及びシュードモナスリパーゼ
の使用によりアシル化した場合、0−アシル化生成物が主成分であった。
Gagin、 V、1. C,((1991) Biofutur、 4O−4
6)は、tert−アミルアルコール中においてムコール 互コ歪リパーゼを使
用する、アミノ糖の有効なアシル化を開示している。これらの条件は、リソスフ
ィンゴリピドのアミド化のために不適切なものであることが見出された。
現在の技術の実態を構成する刊行物の、先の記載により、種々の酵素及び溶剤系
を使用するアミドの合成の予測できない性質が示される。
酵素活性を用いる、セラミドを生成する確実な方法は未だに記載されていない。
本発明の要約
本発明により、リソスフィンゴリピドの遊離アミノ基の選択的なリパーゼ触媒さ
れたアシル化による、N−アシル化されたスフィンゴリピド、特にセラミド及び
ハイブリッドセラミドの生成のための効率の良い方法が提供される。
本発明では、セラミド及びハイブリッドセラミドは、有機酸またはそのエステル
を、細菌または哺乳類のリパーゼの存在下、有機媒体中においてリソスフィンゴ
リピドと反応させることにより生成する。
本発明の方法により、適切な立体化学を有する所望のセラミドまたはハイブリッ
ドセラミドが確実に提供され、さらに、牛海綿状脳炎及び望ましくない残留化学
物質の不必要な共抽出なしに、所望の最終生成物が提供される。
本発明の詳細な説明
本発明により、リソスフィンゴリピドを、細菌または哺乳類のリパーゼの作用に
より、有機酸またはそのエステルでアミド化する、セラミド及びハイブリッドセ
ラミドの生成方法が提供される。前記反応は、有機媒体中において行う。
本発明では、セラミドは、哺乳類の皮膚中に通常に見出される、天然のスフィン
ゴリピドを含むことを意図する(上記のKerscherら)。
ハイブリッドセラミドは、セラミド様スフィンゴリピド化合物であり、そのN−
アシル基が天然のセラミド中に見出される基とは異なる。そのようなハイブリッ
ドセラミドは、肌または毛髪の治療の際に使用するための化粧品または医薬品中
に配合される改良された能力、及び/またはこれらの化合物を含む配合物により
治療される哺乳類の肌または毛髪に吸収される改良された能力を基礎として構築
されていてもよい。
リソスフィンゴリピドは、本発明に関連して、2位にアミド−結合したアシル基
を欠く、基本のスフィンゴリピド(parental sphingolipi
d)を含むと定義される。全てのりソスフィンゴリピドは、2位に帯電したアミ
ン、及び疎水性の炭化水素の末端を含む(上記のHannun及びBe1l、
p、 502を参照されたい)。
本発明の好ましいりソスフィンゴリピドは、スフィンゴシン、ジヒドロスフィン
ゴシン及びフィトスフィンゴシンである。その全てが商業的に入手可能である。
また、商業的に入手可能な塩酸及び硫酸塩などのりソスフィンゴリビドの塩を使
用してもよい。しかし、その塩部分は、遊離リソスフィンゴリピドを使用する前
に除去するべきである。そのような除去を、水酸化ナトリウムなどの塩基で、前
処理などの慣用の手段により行うことができる。
本発明のアミド化反応において使用される有機酸(またはそのエステル)は、式
R−COO11
(式中、Rは、55個までの炭素原子、好ましくは6〜50個の炭素原子、より
好ましくは14〜48個の炭素原子を有する直鎖または技分かれしたアルキル基
であり、該アルキル鎖は、任意に酸素原子または内部のエステル基により中断さ
れていてもよ(、任意に1以上の二重結合を含んでいてもよく、任意に1以上の
保護されたヒドロキシル基で置換されてもよい。)を有するものである。
任意のヒドロキシル基のための保護基は、当該技術分野において周知であり、G
reene、 T、 (1981)有機合成における保護基(John Wil
ey & 5ons ; New York)に開示されたような適切な基から
選択することができる。好ましい実施態様において、ヒドロキシル基は、アセチ
ルエステルまたはメトキシメチルエーテルとして保護される。
本発明の方法において使用される有機酸のエステルは、短鎖のまたは枝分かれし
た炭化水素エステル、好ましくは1〜5個の炭素原子を有するものである。
驚くべきことに、アミン、さらにいくつかのアミノアルコールのアミド化を首尾
よく触媒することができるとして文献中に記載された多くのリパーゼが、arr
hizus)から得ることができる酵母及び菌類のリパーゼは、本発明の反応条
件下において試験した場合、不利なものであった。
本発明の反応条件において有効であることが見出されたリパーゼは、細菌及び哺
乳類の種から得ることができる。本発明における使用のために好ましい細菌のリ
パーゼは、シュードモナス種から得られ、特に、シュードモナス アルカリゲネ
ス(Pseudomonas alcaligcnes)及びシュードモナス
グラジオリ(Pseudomonas gladioli)から得られるもので
ある。好ましい哺乳類のリパーゼは、豚膵臓リパーゼである。
前記リパーゼは、任意に、従来技術において周知であるような固体担体上に固定
されていてもよい。
前記反応に加えられるリパーゼの量は、in+gのりソスフィンゴリピドあたり
約500〜約2500のリパーゼ活性単位(MLLI)であり、好ましくは、l
+ngのリンスフィンゴリピドあたり約1000〜約2000MLυである。
リパーゼ活性単位(MLU)は、オリーブオイルの加水分解に基づいて測定する
ことができる。その加水分解は、30℃で、3.3%のオリーブオイルを含むp
l−安定下において、アラビアゴム(8gムの、デソキシコレート(5g/ l
)及び塩化ナトリウム(0,6g/ l )を含むO14InMトリス緩衝液
(pH9)中において測定する。
l MLIJは、前記試験の反応条件下において1分あたり1μmolの脂肪酸
を放出するのに必要とされる酵素の量として定義される。
選択したリパーゼの他に、また、有機媒体の選択が、本発明に重要なものである
ことを見出した。酵素−触媒されたアミド化反応における使用のための文献中に
開示されたシクロヘキサンは、本発明における使用のために適当でないことが見
出された。
有機媒体としての、有機溶剤トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド及びクロロホルムは、本発明の方法において使用した場合に、
中程度の許容可能な結果を提供する。これらのうち、tert−ブチルメチルエ
ーテルが最も良好な結果をもたらした。
注目すべきことに、テトラヒドロフラン(THF)が、本発明の方法を行うため
の、断熱良好な媒体であることが見出された。最も良好な結果は、使用前に乾燥
させたTIIFから得られた。
有機媒体は、実質的に無水、即ち、可能な限り低い含水量を有するべきである。
有機媒体として使用する溶剤を、蒸留、分子篩(好ましくは4人)、水素化カル
シウム及び水素化アルミニウムリチウムなどの従来の手段により、使用前に乾燥
してもよい。また、良好な結果が、乾燥剤(分子篩など)を、本発明の工程の間
に有機反応媒体中に含ませ、該反応媒体を可能な限り無水に維持することにより
得られることが見出された。
本発明では、有機酸は、通常、リソスフィンゴリピド出発物質に対して、わずか
に過剰な量存在する。おそらく、有機酸のりソスフインゴリピドに対するモル比
は、約l=1〜約2:l、より好ましくは約1.1:1〜約1.2:1である。
前記反応を望ましくは、室温(約20℃)〜約70℃の温度、好ましくは約り5
℃〜約65℃(THFの還流)の範囲、最も好ましくは約り5℃〜約65℃(T
IIFの還流)で行うことができる。
前記反応を、薄層クロマトグラフィーなどの手段により完了をモニターして、リ
ソスフィンゴリピド出発物質の存在番測定することができる。この出発物質がい
くらかでも未反応のままで残っていれば、有機酸及びリパーゼの追加溶液または
単に追加のリパーゼを、別に調製して、該反応溶液に加えて反応を完了させ、最
適な収率を得ることができる。
リソスフィンゴリピド出発物質の消耗により示されるような反応が完了したとい
う測定が一度なされたら、通常は固体沈殿物の最終生成物をろ過などの従来の手
段により反応溶液から除去する。その後、その沈殿物を洗浄し、所望により、さ
らに、クロマトグラフィー及び/または再結晶などの当業者には公知である慣用
の手段により精製することができる。
最終生成物の最終的な仕上げの前、またはその精製後のいずれかに、全ての保護
されたアルコール基の脱保護を、(上記の) Greeneらによって記載され
たような慣用の方法に従って行うことができる。
NMR分析を使用して、所望のセラミドの適切な立体異性体が、本発明の方法に
より生成されることを証明することができる。“適切な立体異性体”は、本発明
の方法により得られた生成物が、天然に見出されるセラミドのスフィンゴイド骨
格と同一の立体化学構造を有することを意図する。
本発明により合成されたセラミド及びハイブリッドセラミドは、ひとたび得られ
たならば、肌または毛髪治療のための化粧品及び医薬製剤に、有利に使用するこ
とができる。セラミド−含有製品は、当該技術分野で周知のものである。
あるいは、本発明により生成されたセラミド及びハイブリッドセラミドを、他の
反応における更なる使用のための中間体として使用することができる。
例えば、その後、本発明により生成されたセラミドを次いでグリコジル化して、
数あるを用な化合物のうち特に、スフィンゴミエリン、セレブロシド及びガング
リオシドを生成することができる。さらに、本発明の方法により得ることができ
るセラミド611を、当該技術分野において公知の方法に従って、セラミド6I
の合成のだめの出発材料として使用することができる。
下記の実施例は、当業者に本発明の遂行及び使用法の完全な開示及び記載を提供
するためのものであり、発明者が彼らの発明としてみなす範囲を限定するもので
はない。使用する数値(例えば、量、温度など)の精度を確保する努力をしてき
たが、いくらかの実験誤差及び偏差は生じたであろう。他に記載がない限り、温
度は摂氏温度であり、圧力は大気圧またはそれに近いものである。
実施例1
15m1のTHF(水素化カルシウムにより予備乾燥された)中の、300mg
(0,88mmol)のフィトスフィンゴシン、425mg(1,4mmoυの
メチルステアレート、300mgのソx−トモナス アルカリゲネスリパーゼM
l (Gist−brocades、 Delft、 NL)及び600mgの
分子篩(4人;最大50μ)の混合物を還流温度(65℃)まで上げ、3日間攪
拌した。
白色固体生成物(485mg−78%転化率)が得られた。さらなる分析により
、この生成物の71%がN−ステアロイルフィトスフィンゴシンであり、17%
がN、O−ジ−ステアロイルフィトスフィンゴシンであり、及び6%がステアリ
ン酸であることが示された。
実施例2
7.5ml ノTHF(水素化カルシウムにより予備乾燥された)中の、300
mg(0,88mnol)のフィトスフィンゴシン、310n+g(1,On+
mol)のメチルステアレート、300mgのシュードモナス アルカリゲネス
リパーゼMl (Gist−brocades、 Delft、 NL)及び6
00mgの分子篩(4人:最大50μm)の混合物を還流温度(65℃)まで上
げ、攪拌した。48時間後、追加の300mgのリパーゼM1を加え、前記反応
をさらに48時時間待させた。
白色固体生成物(418mg−67%転化率)が得られた。さらなる分析により
、この生成物の83%が所望のN−ステアロイルフィトスフィンゴシンであるこ
とが示された。ジ−アシル生成物の生成は見られなかった。
Claims (10)
- 1.セラミド及びハイブリッドセラミドの生成方法であって、式 R−COOH (式中、Rは、直鎖または枝分かれした、55個までの炭素原子、好ましくは6 〜50個の炭素原子、より好ましくは14〜48個の炭素原子を有するアルキル 基であって、該アルキル鎖は、任意に酸素原子または内部のエステル基により中 断されていてもよく、任意に1以上の二重結合を含んでいてもよく、任意に1以 上の保護されたヒドロキシル基で置換されていてもよい。)の有機酸(またはそ のエステル)を、リパーゼの存在下、有機媒体中において、リソスフィンゴリピ ドと反応させることを特徴とする該方法。
- 2.前記リパーゼを細菌または哺乳類の種から得ることができる請求項1に記載 の方法。
- 3.前記リパーゼを細菌の種、好ましくはシュードモナス(Pseudomon as)種、より好ましくはシュードモナス アルカリゲネス(Pseudomo nas aIcaligenes)及びシュードモナス グラジオリ(Pseu domonas gladioli)から得ることができる請求項2に記載の方 法。
- 4.前記リパーゼを哺乳類の種から得ることができ、好ましくは該リパーゼが豚 膵臓リパーゼである請求項2に記載の方法。
- 5.前記有機媒体がテトラヒドロフラン、トルエン、tert−ブチルメチルエ ーテル、ジメチルホルムアミド及びクロロホルムから選択される有機溶剤を含み 、好ましくは該有機溶剤がテトラヒドロフランである請求項1に記載の方法。
- 6.前記有機溶剤が実質的に無水である請求項5に記載の方法。
- 7.乾燥剤が有機媒体中に含まれる請求項5に記載の方法。
- 8.リソスフィンゴリピドがスフィンゴシン、フィトスフィンゴシンまたはジヒ ドロスフィンゴシンである請求項1に記載の方法。
- 9.肌または毛髪の治療に使用するための化粧品または医薬品であって、請求項 1の方法により得られたセラミドまたはハイブリッドセラミドを含むことを特徴 とする上記製剤。
- 10.請求項1の方法により生成されるようなハイブリッドセラミド。
Applications Claiming Priority (3)
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