JPH07508497A

JPH07508497A - 敗血症性ショックの治療のためのムラミル化合物

Info

Publication number: JPH07508497A
Application number: JP5509106A
Authority: JP
Inventors: アストン，ロジャー
Original assignee: ペプテック（ユーケイ）リミティド
Priority date: 1991-11-19
Filing date: 1992-11-19
Publication date: 1995-09-21
Anticipated expiration: 2020-03-16
Also published as: CA2123912C; JP3628689B2; RU94027574A; ATE184883T1; DE69230041D1; RU2139086C1; AU2949292A; EP0615522B1; CA2123912A1; AU666890B2; EP0615522A1; DE69230041T2; US5506204A; WO1993010148A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−し一すシルーＬ−トレオニルーＮε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（親油性ＧＭＤ　ＰＡ− タフトシン）Ｎε−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ −アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｌ−リシル−し−ヒスチジル−し−グリシンアシド（ＧＭＤ　ＰＡ−プルシン）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルート−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン■）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）− Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−１リブトフアン（ＧＭＤＰ−チモゲン■）：Ｎα−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（βｌ−−４）　−Ｎ−アセチル −ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｎε−ステアロイル−Ｌ −リシル−し−グルタミル−し−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲン■）。

Ｎ−アセチルムラミル−Ｉ７−トレオニルーＤ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）　；又は、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド）。

代謝異常、タンパク質及びグルコース代謝異常及び体力消耗によっ敗血症性ソヨックの治療のだめのムラミル化合物。

本発明は、セブシス、敗血症性ショック及びその他の生命を脅かて特徴づけられる。これは同様に、全身性細菌感染にも関与する可能性がある。

本発明は同様に、肺炎、外科創傷感染、小骨盤化膿、腹膜炎、腹膜膿瘍、結腸周囲フィステル形成膜瘍、胆管炎、胆のう蓄膿症、前関する媒介物でありうる。本発明が解決しようとするのは、敗血症性ショック及びその他の生命を脅がす炎症状態を治療し予防するという問題である。

進行性敗血症及び敗血症ショックを治療するか又は予防する上で一群のムラミルペプチド化合物が有用であることが発見された。いくつかのムラミルジペプチド（ＭＤＰｓ）は、免疫強化、抗腫瘍及び成る種の抗菌活性をもつものとしてこれまでに開示されてきた。しかしながらＭＤＰは、内毒素の活性と相乗作用する（Ｐａｒａｎｔ、Ｍ、及びＣｈｅｄｉｄ、Ｌ、ｒ内毒素とＭＤＰの間の相乗作用のさまざまな様相」、Ａｄｖ、　ＥＸｐｔｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、　２５６５３７〜５４７　（１９９０））が或いは少なくともその効果を悪化（Ｌａｎｇｈａｎｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２６１　Ｒ６５９（１９９＋））させるものであることがわがっており、従って、少なくとも部分的であれ内毒素によって媒介されると信じられている状態を治療するのに有用であるとはほとんど期待できない。さらに、本発明の基礎を成す薬学的有益性をＭＤＰの既知の抗菌作用から予測できないという事実は、敗血症性ショック及びその他の往々にして致命的な炎症状態と戦う上で数多くの既知の抗菌薬が臨床医のニーズを満たせないでいるということによって裏付けされている。

本発明は、ＭＤＰが一般にリボ多糖（ＬＰＳ）と相乗作用して炎症及び死亡をひきおこすという事実にも関わらず、いくっがのムラミルペプチド化合物は実際にインビトロ及びインビボで内毒素活性を拮抗することができるという発見に基づいている。従って、上述の技術分野での教示にもかかわらず、全てとは言わないまでもいくつかのムラミルペプチド化合物は、ＬＰＳといった内毒素により媒介される敗血症性ショック及びその他の生命を脅がす炎症状態の治療、予防又は管理において有用である。さらに又、本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、過度の実験が関与しない日常的試験をベースとして容易に同定することができる。

免疫系の非特異的刺激が、細菌又は細菌細胞から抽出された成分に対する露呈によりもたらされつるということは、ずいぶん前から知られている。この活性の原因となる特異的成分は、細胞壁の糖含有ペプチドとして同定されており、ペプチドのさらなる生化学分析がこれらを細胞壁のペプチドグリカン成分として同定している。有効な最小合成分子はＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンであることが発見された（Ｍｅｒｓｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、　６６１３１６　（１９７５））　、この化合物（現在性々にして「始原型ムラミルジペプチド」又は「始原型ＭＤＰ　Ｊ　と呼ばれている）のもつ細菌感染からマウスを防御する能力（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａ　（肺炎杆菌））についてはすでに記述されてきた（Ｃｈｅｄｉｄｅｔ　ａｌ、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７４２０８９　（１９７７））。

その後、始原型ムラミルジペプチドの多様な類似体が合成され、そのうちのいくつかは免疫機能の回復又は免疫系の非特異的刺激のための治療として提案されてきた。これらの類似体及び始原型ＭＤＰ自体が、ムラミルペプチド化合物である。

本発明の第１の態様に従うと、内毒素により媒介される炎症状態の治療又は予防のための薬剤の製造における、（ａ）非発熱性又は低発熱性のものであり及び／又は（ｂ）内毒素により誘発された体重損失及び／又は食欲減退を改善し、及び／又は（ｃ　）　ＴＮＦ産生を減少させ；及び／又は、（ｄ）マクロファージを刺激して内毒素を処理させる、ムラミルペプチド化合物の利用、が提供されている。

この内毒素は通常はＬＰＳであるが、本発明は、例えばウィルス又は真菌の内毒素といったその他の内毒素によって媒介される状態をも網羅する。

有意なことに、本発明において有用なムラミルペプチドは、敗血症の発症後の患者の治療のためにさえ使用可能である。始原型ＭＤＰの既知の特性に照らし合わせると、この発見事実は、正に予想外のことである。

ＭＤＰを使用して治療又は予防することのできる特に重要な炎症状態は、敗血症性ショックである。

「ムラミルペプチド化合物」という表現は当業者にとっては明確な意味をもつ。

特にこれは、単数又は複数の糖残基を含み、そのうち往々にしてムラミン酸残基である少なくとも１つの糖残基が少なくとも１つ又は複数の（通常は２つ以上）アミノ酸残基で置換されている化合物のことを言う。ムラミルペプチド化合物は、哺乳動物における細胞抗原性応答を強化することができ、かつ始原性ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）又はその類似体又は誘導体であるペプチド−グリカンでありうる。

「非発熱性又は低発熱性の」という表現は、その１〜２ｍｇの投与後に０．５度未満の成人体温の上昇を誘発する化合物のことを意味する。

ＬＩＳ４３５７３２２号ては、炎症の治療において成る種のムラミルジペプチドか有用でありうるということが示唆された。しかしながら、炎症状態の範囲は広く、わずかな創傷の後に発生する炎症から自己免疫疾患、細菌、真菌及びウィルス性感染及びガンにまで及ぶ。

化合物を用いて正確にとの炎症状態を有効に治療できるかは、ＵＳ４３５７３３３からは明らかでなく、確かにＬＰＳ媒介の炎症状態についての言及は全くなされていない。その上、この先行技術の文書の中で選定されている好ましい化合物はムラミルジペプチド、デスメチルムラミルジペプチド及びその誘導体であり、それ以後に、この先行技術文書の教示とは反対に、これらの化合物のいくつかがＬＰＳ媒介の炎症を軽減せず、実際にはそれを悪化させるということが立証されてきた（Ｐａｒａｎｔ　ａｔ　ａｌ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｉ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　（白血球生物学ジャーナル、４７．１６４−１６９　（１９９０））。

本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、以上で簡単に述−（たように、その特性のいくつかによって同定されうる。実際はいくつかの共通の因果関係をもちつるこれらの特性は、以下のように決定できる。

まず第１に、本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、非発熱性でありうる。発熱性は当該技術分野において周知の方法によって簡単に測定できる。候補であるムラミルペプチド化合物が患者及び／又は実験動物の体温において統計的かつ生理学的に有意な上昇を生じさせない場合、それは本発明において有用であるのに充分非発熱性であるとみなされつる。始原型ＭＤＰは、本発明で有用であるには発熱性かあり過ぎ、従ってこの試験では不合格である。

第２に、本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、特にＬＰＳ投与に先立って投与された場合、リボ多糖（ＬＰＳ）により誘発される体重損失及び／又は食欲減退を改善する能力をもつ可能性がある。

セブシス特に敗血症及び敗血症性ショックの間、体重の急速な損失か観察される。この体重損失は又、実験動物をＬＰＳといった内毒素て処置することによっても実証できる。動物を特定のムラミルペプチド化合物で処置するとＬＰＳの体重損失誘発効果の悪化という結果かもたらされ、−力木発明で有用なその他のＭＤＰｓムラミルペプチド化合物は体重損失に対する防御を与える。ＬＰＳの生理学的続発症の１つに対するこの防御効果は、ＬＰＳの効果が生理学的に有意なものである状態及び敗血症性ショックにおいて臨床的に有用なものでありうるムラミルペプチド化合物の迅速な同定を可能にしている。

ムラミルペプチド化合物は一般に、発熱効果と体重損失誘発効果の両方を有している始原型ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）自体はＬＰＳ活性を悪化させ、従って動物の体重損失を強める結果となる（　Ｌａｎｇｈａｎｓｅｔ　ａｌ、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２６１　Ｒ６５９（１９９１））　、体重損失の誘発は部分的にはこのような化合物の食欲減退効果によるものと考えられている（すなわち、食物の摂取を減少させる）。始原型ＭＤＰ及びＬＰＳは両方共食欲減退作用をもつ。従って、ムラミルペプチド化合物は、ＬＰＳが循環内に放出される状態（例えば、セブシス）の治療において適切でないと予想されることになる。この考察事項及びその関連する発熱性の結果として、ムラミルペプチド化合物はセプシスの治療においてその地位を見い出すことはなかった。ここでは、予想事実に反する効果をいくつかのＭＤＰ類似体が有していることか示されている。

すなわち、これらの類似体は、始原型ＭＤＰとは異なりＬＰＳの効果を改善する（Ｌａｎｇｈａｎｓ　ｅｔ　ａｌ、　１９９１）　ｏさらに、この考察事実はどのムラミルペプチド化合物が本発明において有用であるかを決定するための適切なベースを構成している。以下のような実験プロトコルに従うことができる。

体重８０〜１００ｇのＷｉｓｔａｒ−Ｐｏｒｔｏｎ系統のラットを、各々６匹ずつ含む４つのグループに無作為化する。動物を通常の動物小屋条件に一匹ずつ単独で閉じ込め、標準Ｒ＆Ｍペレットで任意に給餌する。

グループｌの動物は、適切な期間だけ（例えば７日間）、適当な用量て（例えば１５０μｇ／ｋｇ／日）試験対象のムラミルペプチド化合物で処置する。グループ２の動物は、グループ１の場合と同じように（例えば７日間１５０μｇ　／　ｋｇ／日）試験対象の化合物で処置し、適切な期間中（例えば６日目と７日目）適当な用量（例えば３　ｍｇ／ｋｇ）てリポ多糖（ＬＰＳ）を与える。グループ３の動物は、食塩水で処置する。グループ４の動物は、グループ３の場合と同じように食塩水で処置し、グループ２の場合と同様にＬＰＳでも処置する。動物の体重を監視する。

本発明において有用な化合物は、適切な用量でＬＰＳ誘発された体重損失の統計的に有意な改善を結果としてもたらすような化合物である。例えば、以下で説明するように本発明において有用な化合物であるグルコサミニルムラミルジペプチド（ＧＭＤＰ）を上述の試験に付した場合、体重損失は、グループ１〜４の各々における動物の最終的体重を示す図１に示されているような結果となる：統計的に有意な改善が見られる（グループ２及び４の比較についてはＰ＜０．０３２；グループ３と４の比較についてはｐ　＜　０．００１）。

本発明において有用な化合物は同様に、適当な用量でＬＰＳ誘発された食欲減退の統計学的に存意な改善を結果としてもたらす化合物でもありうる。例えば、ＧＭＤＰが上述の試験に付された場合、食欲減退は、グループ１〜４の各々において食べた食物を示す図２に示されたような結果となる：統計的に有意な改善が見られる（グループ２及び４の比較についてはＰ＜０．０４．グループ３と４の比較についてはＰ　＜　０．００１）。

第３に、本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、統計的及び生理学的に有意な程度まで、ＬＰＳで処置された患者又は動物における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を防止又は減少させる能力を有しうる。これに基づき、有用な化合物についての単純なスクリーンを設定することが可能である。

第４に、本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、統計的及び生理学的に有意な程度まで、マクロファージがＬＰＳを処理するのを刺激する能力を有しうる。この場合も又、これに基づいて、有用な化合物についての単純なスクリーンを設定することが可能である。

本発明において有用な多くのムラミルペプチド化合物は、以下の一般構造式Ｉに入るハＲ’ＣＨＣＯＲＲ１は水素原子又はＣ，−Ｃ２，アシル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はＣ，− Ｃ，２アンル基を表わし、Ｒ３は水素原子又はＣ，−Ｃ。

アルキル基を表わし、Ｒ４はＣ，−Ｃ２，アルキル基又はＣ１又はＣ４゜アリル基を表わし、Ｒ５は水素原子を表わし。

Ｒは、少なくとも１つの残基が任意に親油性原子団で置換されている、２−６個のアミノ酸残基て構築された線形ペプチド又はアミノ酸の残基を表わしており、始原型ムラミルジペプチド及びデスメチルムラミルジペプチド以外のものである。

Ｒ１及びＲ２のための好ましいアシル基は、アセチルといったＣ１−Ｃ，アシル基である。アシル基内の炭素計数がカルボニル成分を含んでいないことかわかるだろう。Ｒ３のための好ましいアルキル基はメチル及びエチルといったｃ、−ｃ、アルキル基である。Ｒ４のための好ましいアルキル基は、Ｃ，−Ｃ，アルキル基特にメチル又はエチルなとのＣ，−Ｃ，アルキル基である。フェニルか、好ましいアリル基である。

Ｒは好ましくはモノ−、ジー、又はトリーペプチドを表わす、近位のペプチド残基（又は１つしかない場合は唯一のペプチド残基）は好ましくはＬ−アミノ酸のものである。例としては以下のものが挙げられる。

■、−アラニル　し−リドブトファニルＬ−バリル　し−リシルＬ−ロインル　し−オルニチルＬ−イソロクシル　し−アルギニルＬ−α−アミノブチリル　し−ヒスチジルＬ−セリル　し−グルタミルＬ−ルオニル　し−グルタミニルＬ−メチオニル　し−アスパルチルＬ−ンスティニル　Ｌ−アスパラギニルＬ−フェニルアラニル　し−プロリルＬ−チロシル　Ｌ−ヒドロキシプロリルＬ−トレオニルと同様、Ｌ−アラニルか好まれる。

ペプチドの近位末端からの次のアミノ酸は好ましくはＤ−配置のものである。これは好ましくは酸性のものであり、Ｄ−グルタミン酸又はＤ−アスパラギン酸又はそのモノ−、ジー又は混合Ｃ１−Ｃ２゜（好ましくはＣ，−Ｃ，）アルキルエステル、アミド又はＣＩ　Ｃ−アルキルアミドであってよい。（「混合」という表現は、１つのカルボキシル基がアミド化されもう１つがエステル化されている場合に示される。Ｄ−イソグルタミン及びＤ−グルタミン酸塩か好ましい。

鎖の近位末端からの第３のアミノ酸残基が存在する場合、それは好ましくは近位アミノ酸残基に関連して前述したとおりし配置のものである。Ｌ−アラニル及びＬ−リシルが好まれる。

アミノ酸残基又は線形ペプチドは、任意に少なくとも１つの親油性原子団で置換される。親油性原子団は、例えばＣ１゜−Ｃ１！アシル基の各々がバルミトイル基でありうるジー（Ｃ＋。−０２２）アシル−５ｎ−グリセロ−３′−ヒドロキシホスフエリルオキシ基又はステアロイルといったＣ３゜−〇！！アシル基であってよい。親油性原子団は代替的に（又は複数の置換が存在しつる場合には付加的に）、Ｃ３−〇、エステル基といったＣ、−Ｃ，。エステル基でありうる。ブチルエステルがその１例である。

一般構造式■の範囲内のムラミルジペプチドの例としては以下のものが含まれる。

ムロフタシン、別称ＭＤＰ−Ｌｙｓ　（ＬＬ８）　（Ｎ”　−（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ＠−ステアロイル−Ｌ−リジン）。

ＭＴＰ−ＰＥ（Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーし一アラニルー２−（１’、２’−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３′− ヒトロキシーホスフオリルオキシ）エチルアミド、−ナトリウム）：ムラブチト（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−Ｎ− ブチルエステル）；及びｔ　−ＭＤＰ　（Ｎ−アセチルムラミル−し−トレオニルーＤ−イソグルタミン）。

ムロフタシンの調製についてはＥＰ−Ａ−００２１３６７及びＵＳ−Ａ−４３１７７７１に開示されている。ＭＴＰ−ＰＥの調製についてはＥＰ−Ａ−００２５４９５に開示されている。ムラブチドの調製については、Ｌｅｆｒａｎｃｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２５８７　（１９８２）の中に記述されている。ｔ− ＭＤＰの調製物は、当該技術分野において既知の方法により調製されうる。ムラミルペプチド化合物の調製物についての詳細を示す特許公報としては一般＋：ＢＥ−Ａ−０８３４７５３．　ＢＥ−Ａ−０８３４７５４，ＢＥ−Ａ−０８４７１０３，ＢＥ−Ａ−０８４９２１４゜ＤＥ−Ａ−２７１０４５５，ＤＥ−Ａ−２９２２５３３，ＤＥ−Ａ−２７４７３７９，ＤＥ−Ａ−２９１２８６５゜ＰＲ−Ａ −２３５５５０５，ＰＲ−Ａ−２３５８１５９，ＰＲ−Ａ−２３７５２４９，ＵＰ−Ａ−０００４５１２゜ＥＰ−Ａ−０００２６７７、ＪＰ−Ａ−５４０６３０１６，ＪＰ−Ａ−５４０７３７２９，ＪＰ−Ａ−５５０１９２３６゜ＵＳ−Ａ− ４０８２７３５及びＵＳ−Ａ−４０８２７３６が含まれる。（始原型ムラミルジペプチドの調製は、ＤＥ−Ａ−２４５０３５５及びＵＳ−Ａ−４２３５７７１に開示されている）。

本明細書に参照指示されている文書は、本書に参考として内含されるものである。

本発明において有用なムラミルジペプチドが全て一般構造式Ｉに入るわけてはない。多くのものは、本発明において使用するためのはるかに好ましい一群の化合物を表わす一般構造式■の中に入る：Ｒは、少なくとも１つの残基か親油性原子団で置換されている２−６個のアミノ酸残基て構築された線形ペプチド又はアミノ酸の残基を表わし。

ｎはｌ又は２である。

Ｒのための好ましい値は一般構造式Ｉとの関係において前述したとおりである。

ペブチｌ’　Ｒか始原型ＭＤＰ（Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ）内のペプチドに相応することか特に好まれる。代替的には、もう１つの好ましい実施態様において、ＲはＬ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎを表わすことができる。

ｎに対する好ましい値はｌである。

一般構造式■の化合物は、ＵＳ−Ａ−４３９５３９９の中で開示されており、この文書中に規定された優先性は、本発明においても同様に好まれる。付加的には、本発明においては、基Ｒは上述のとおり親油的に置換されうる。

本発明において使用するための最も好ましい化合物の１つは、一般構造式■に入り、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（βｌ−４）−Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｇλ＋ＤＰ）であり、その構造は以下のとおりである。

グリコピンとしても知られているこの化合物（ＵＳ−Ａ−４３９５３９９中の化合物■）はすてに、（当時の）ソ連において臨床的に使用するだめのライセンス付与に必要とされた臨床面毒性試験及び薬物動力学的調査を受けていた。ＬＤ、、試験によってｆｆ１１１定されたマウスの急性毒ｉ生は７ｇ／ｋｇである。この数字は、この化合物か、マウス体内で６２５　ｍｇ／ｋｇｃｉｌ）ＬＤｓｏ値をもつムロフタノンよりもほぼ１ケタ低い毒性を有することを示している。

Ｇ　Ｍ　Ｄ　Ｐの発熱性は本発明での使用のために適したものとなりしかもその池の目的のためのその臨床的評価を妨けないほとに充分低いものであるものの、いくつかの状況の下ではさらに低い発熱性の類似体を使用することか好ましい可能性もある。このような類似体は入手可能であり、ＵＳ−Ａ−４３９５３９９中の化合物■て以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（βｌ−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）である一般構造式■の範囲内のその他の好ましい化合物には、以下のものか含まれる次のような構造をもつ、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（βｌ−４）−Ｎアセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ−ＬＬ）以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎアセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン　ｎ−ブチルエステル（ＧＭＤＰ− ＯＢｕ）以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（βｌ−４）−Ｎアセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルート−リジン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ）以下の構造をもつＮ’−ＣＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（βｌ−４）− Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ　−ステアロイル−Ｌ−リジン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ　（Ｓｔ））・ＧＭＤＰ−ＬＹＳ　（Ｓｔ）その他の有用な化合物としては、以下のものが含まれる。

以下の構造をもっＮ−（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）− Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル）−Ｎ　−ステアロイル−Ｌ−リジン・ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−＝４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ＧＭＤＰＡ　（ＯＢｚ　１１　ｚ以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｎ−メチル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン以下の構造をもっＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１ −ｉ）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−１ｌ）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニルー（β ｍ−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ヒス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β ｌ−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル）−Ｄ−イソグルタミニルーし一リジン）（ＧＭＤＰ　Ｌｙｓｌ。

Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）　−Ｎ−アセチルムラミル −（βｌ−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチルムラミル−ビス−〔Ｌアラニル−Ｄ−イソグルタミニルーＮ＆−ステアロイル−Ｌ−リジン〕　。

［ＧＭＤＰ−ＬｙＳ（””）　］２以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌアラニル−Ｄ−イソグルタミンＧＭＤＰ−Ａｄ以下の構造をもつし一トレオニルーＮＥ−ＣＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル −（β１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−し−アルギニン：Ｇ　Ｍ　Ｄ　Ｐ−タフトシンＥ以下の構造をもつＡ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニルーＬ−トレオニルーし一リシルーし一プロリルーし一アＧＭＤＰ−タフトシンＡ以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４＞−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−し一リシルーし一トレオニルーＮ６−スチアロイルーＬ−リシル−し−プロリル−し−アルギニン親油性ＧＭＤＰＡ−タフトシン以下の構造をもつＮ’　−（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｌ −リノルーし一ヒスチジルーＬ−グリシＧＭＤＰＡ−ブルシン以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（βｌ−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーＬ−グルタミル−Ｌ− トリプトファンＧＭＤＰ−チモゲンＩ以下の構造をもつＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーε−アミノベキサイイル−し一グルタミルーし一トリプトファンＧＭＤＰ−チモゲン■ 以下の構造をもつＮ’　−（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｎ６− スチアロイルーＬ−リンルーＬ−グルタミル−Ｌ−４リブトファンＧＭＤＰ−チモゲン■ 以下の構造をもつＮ−アセチルムラミル−Ｌ−１−レオニル−Ｄ−イソグルタミントＴｈｒ−ＭＤＰ以下の構造をもつＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グ上述の構造において、以下の省略記号か用いられているＢｚｌ　−ヘンシル、Ｍｅ−メチル。

Ａｈｘ−ε−アミノヘキサノイル最も好ましい化合物は、ＧＭＤＰでありその次にＧＭＤＰ−Ａ及びムラプチトが続く。

一般構造式■の範囲内のグルコサミニル−ムラミルジペプチドは、ＵＳ−Ａ−４３９５３９９に開示されている方法によって比較的安価にかつ適正に大量に調製することができる。開示されている調製は、細菌Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｙｓｏｄｅｃｔｉｃｕｓからの三糖類の抽出及び精製及び、例えば従来のペプチド化学により合成されたジペプチドに対するその後のその化学的結合に基づくものである。しかしながら、三糖類は標準的糖化学を用いても同等にうまく化学合成できる。

上述のように、本発明を用いると、ムラミルジペプチドは、敗血症性ショック及び／又はＬＰＳにより媒介され悪液質を含むその他の生命を脅かす炎症状態の治療又は予防において有用である。本発明は、腹腔内に腸内細菌叢が侵入する可能性のため特に腹部手術の場合といった外科手術の後の細菌感染から生じる合併症を治療、予防又は管理する上で特に利用できる。しかしながら、胸部手術及び胆のうの治療又は切除のための手術といったその他のタイプの外科手術の後にも感染の危険性は存在する。さらに、細胞セブシス及び究極的には敗血症性ショックは、肺又は尿生殖器系といった器官の慢性又は急性の細菌感染から、肺炎から、穿孔性潰瘍から、膵臓壊死から又は胆のう炎から発生する可能性がある。

従って本発明が応用される状態としては、肺炎、外科的創傷の感染、小骨盤の化膿、腹膜炎、腹膜膿瘍、結腸周辺フイステル形成膜瘍、胆管炎、胆のう、蓄膿症、前腹部のフレグモーネ、シグマ及び注射後の膿瘍のフレグモーネならびに内毒素血症、グルコース低下、低血圧、心臓不整脈及び血管拡張といった関連合併症が含まれる。

本発明が特に利用される状態は、免疫抑制された患者における外科手術である。

これは、このような患者が特に、感染を発生させ低いリンパ球及び好中球計数を有する可能性が高いからである。本発明において有用なムラミルジペプチドは、好中球及びリンパ球に対するその免疫回復作用ならびに内毒素に対するその防御効果のため、これらの患者に対し付加的な恩恵をもつものでありうる。免疫抑制された患者には、腫瘍の存在が免疫系の抑制を導く可能性があることから、ガン患者も含まれる。さらに、化学療法及び放射線療法は両方共免疫抑制という副作用をもつ。

上述のことから、本発明か同様に、有効量のムラミルジペプチドを患者に投与することを含む、敗血症性ショック及び／又はＬＰＳといった内毒素により媒介されるその他の生命を脅かす炎症状態の治療、予防又は管理のための方法にも関するということがわかる。本発明のこの態様に対する優先性は、以上に示したとおりである。

以上で簡単に論述した通り、本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、腸管外で又は非腸管外で投与することができる。最も普通の、実際好まれる投与経路は、経口投与であるが、その他の腸管外でない経路どしては、鼻、又は舌下投与又は吸入による投与か含まれる。腸管外投与のための製剤形態は一般に無菌である。生理食塩水といった単数又は複数の適切な担体か存在する。ムラミルペプチド化合物は、注射のため生理食塩水又は水を用いて調剤する前にグリシンといった保護化合物で凍結乾燥させることかできる。

本発明において有用なムラミルペプチド化合物は、薬学組成物内の唯一の有効成分でありうる。しかしながら、その他の有効成分か存在しうろことか好ましい可能性かある。例えば、生命を脅かす炎症状態か細菌を病因とする場合、抗生物質又はその他の抗菌薬か存在していることも有用である。その他の微生物又はウィルスにより媒介される炎症状態は、その他の抗菌薬又は抗ウィルス薬で治療されることになる。又ガンは、ビンブラスチン、アドリオマイシン、アクチノマイシンＤ１メトトレキセート及びマイトマイシンＣといった抗ガン剤によって治療される。

特に錠剤の形をしたものといった経口製剤形態が好まれる。単数又は複数の適切な担体も存在しうる。標準的な担体にはラクトース、サッカロース、ジャガイモデンプン、ステアリン酸カルシウム及びメチルセルロースが含まれる。

投与のための精確な用量はつねに、臨床医又は開業医により適切と思われる用量である。その条件で、−日あたり（又は−錠あたり又はその池の単位用量あたり）０．１〜１００ｍｇの範囲内の日用量が受容可能なものとされる可能性があり、−日あたり（又は−錠あたり又はその他の単位用量あたり）　０．５ｍｇ〜５ｍｇ又は１０ｍｇの範囲が好ましい。１〜２ｍｇの日用量が最適とみなされる。

腸管外（例えば静脈内、筋向又は皮下）投与のための用量は一般に比較的低く、 −日あたり（又は単位用量あたり）　０．０１ｍｇ−１ｍｇが適当である。−日あたり（又は単位用量あたり）　０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲か好ましく、 −日あたり約０．１ｍｇの用量が最適である。

用量のタイミングも、臨床医又は開業医により決定されるのが最も良い。外科手術の結果生じる可能性のある敗血症性ショック及びその池の炎症状態の予防の場合、手術の前に製剤を投与することが有利であることか考えられる。

さらに化合物は、敗血症の合併症及び死亡率を減少させるため、外科手術を受けていない患者にも使用することかできる。

ここで本発明について、以下の制限的意味の無い例及び図面により例示する・なお図面中、図１は、マウスにおけるＬＰＳにより誘発された死亡率に対するＭＤＰの効果を示す。

図２は、マクロファージの貧食能に対するムラミルペプチドの効果を示す。

図３は、全血培養内のＴＮＦ産生に対するムラミルペプチドの効果を示す。

図４は、ＭＤＰによるＩＬ−１産生の抑制を示す。

図５は、血清ＴＮＦのＬＰＳ誘発に対するＭＤＰの効果を示す。

図６は、ＴＮＰα産生を抑制するムラミルペプチドの能力を示す。

図７は、ＬＰＳにより誘発された体重損失に対するムラミルペプチドの効果を示す。

図８は、ＬＰＳにより誘発された体重損失に対するムラミルペプチドの効果を示す。

例１細菌感染による術後合併症を防ぎ、好中球機能を維持し、究極的に結腸ガン手術を受けている患者の死亡率を低減するための、Ｎ−アセチル−グルコサミニル− Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）の使用。

この試験に参入した全ての患者は、結腸のガン腫を切除するための大規模な腹部外科手術を受けようとしていた。

手術に先立ち（３日前）、全ての患者の好中球機能を一連の試験により監視した。

好中球を末梢血から分離した。ヘパリン化血３．５ｍｌをＭ−ＰＲＭ培地（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の上に伸展させ、２０°Ｃで４００ｇで４０分遠心分離した。最高９７％の好中球を含むより低い中間期を除去し、ハンクス平衡塩類溶液で３回細胞を洗浄した。白血球生存度（トリバンプルー）は９８％以上であった。細胞を２　ＸＩＯ”　ｍｌの濃度に調整した。

以下のパラメータを測定した二すなわち、−付着：平底培養皿のウェル内に１００μｌの好中球懸濁液を入れ、６０分間３７°Ｃでインキュベートした。非付着性細胞を洗い流した後、付着した好中球をエタノールで固定し、Ｒｏｍａｎｏｖｓｋｙ−Ｇｉｅｍｓａ染料で染色した。遊離染料を洗い流した後、細胞に結びついた染料をイソプロパツール内で溶解させ、溶液の光学密度（ＯＤｏ。）をｒＥＬＩｓＡ　ＩＩＪマイクロプロセッサ（Ｂｏｅｈｒ　ｉｎｇｅｒ）を用いて測定した。付着性細胞の数を、標準曲線を基準にして計算した。

−ケミルミネッセンス：　１２５１ルミノメータ−（ＬＫＢ）上でルミノール依存性ケミルミネッセンスを測定した。

−ＮＢＴ試験（Ｍｅｒｃｋによりスーパーオキシドアニオン産生を決定した。

−ミエロペルオキシダーゼ：リン酸クエン酸緩衝液（ｐＨ５，０）中の０．０１４％の過酸化水素と０．０４％のオルトフェニレンジアミン（Ｓｉｇｍａ）から成る基質混合物１００μｌを細胞に付加し、１０分間インキュベートしてから１００μｍの１０％硫酸で反応を停止させた。４９２＋ｎｕでの光学密度をＭｕｌｔｉｓｃａｎ　Ｔｉｔｅｒｔｅｋ　Ｐｌｕｓ　（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて測定した。

一酸性ホスファターゼ・クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５，５）中の０．８４％のＮａＣｌ及び０．２４％のリン酸パラニトロフェニル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇ）から成る５０μｌの基質混合物を細胞に付加し、３０°Ｃで３０分間インキュベートした後、０．２ＭのＮａＯＨ１００μｌを付加することによって反応を停止した。４０５ｍｕでの光学密度をＭｕｌｔｉｓｃａｎ　Ｔｉｔｅｒｔｅｋ　Ｐｌｕｓ（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で測定した。

ケミルミネッセンス、スーパーオキシドアニオン産生、ミエロペルオキシダーゼ及び酸性ホスファターゼについては、自発反応及び誘発反応の両方か測定された。検定の前に３７°Ｃで３０分間オプソニン化ザイモサン（３０μＩ　、　２０ｍｇ／　ｍｌ　）に対して細胞を露呈することにより誘発が行なわれた。

処置済みグループにおいて、手術より２日前及び１日前に経口的に、又手術後１日目、２日目及び３日目に皮下で１日あたり１〜２ｍｇの用量てＧＭＤＰを投与した。術後５日目に、前述のものと同じパラメータにより全ての患者において再び好中球機能を評価した。

術後４週間、術後セブシスについて患者を監視した。審査された敗血症性合併症には、散在性セプシス、肺炎、腹膜炎及び腹部膿瘍が含まれていた。これらは全て敗血症性ショックを導くものとして知られている。結果は表１及び表２に表わされている。

表１結腸のガン腫切除後の敗血症性合併症の発生率に対する手術前後のＧＭＤＰ処置の効果合計患者数　敗血症性合併症　敗血症性合併症　死亡率をもつ患者数　の発生率（％）　（％）対照　２０　１０　５０　１５ＧＭＤＰ処置済み　１６　３　１８．７５　６．２５表１から、ＧＭＤＰ処置か敗血症性合併症の発生率を５０％〜１８．７５％まて低減させたことかわかる。

重要なことに、より特異的には１５％から６．２５％への死亡率の減少は、往々にしてこのような死亡率における死亡原因である敗血症性ショックを治療するか又は予防する上での本発明の有効性を示すものである。

表２結腸ガン腫の切除を受けているＧＭＤＰ処置済み患者及び対照における好中球機能付着　５４．３±４．６　３３．８±５．４−３７．８　３９．８±５．４　４７．９±１２．ｓ　＋２０．４（０，０，６５０μ）ケミルミネッセンス（ｍｖ）自発　２．３±０．３１　１．３９±０．２　＋６．９　１．８２±０．０７　３．３７±０．７０　＋８５．２誘発　１９，２±２．４　１１．８±２．３　 −３８．５　１１．３±２．１　１５．８±４．２　＋３９．８スーパーオキシド自発　１１０．２±１０．１　６３．９±８．５　−４２．０　７８．９±１５．７　９７．６±１２．８　＋２３．７誘発　１４８．１±１９．２１１９．２ ±１０．６−１９．５１３３．７±１６．１１３４．９±１１．３　＋０．９ミエロペルオキシダーゼ（０，Ｄ、　４９２μ）自発　１１４９．３±１５０　９９３．２±１７８　−１３．６　１１４５±２０４．１１０７５±１７８．３− ６．１誘発　８１１．３±９９．３８９４．１±１５８＋ｉｏ、　２９４８．３ ±２０５　９４８．３±２０５　＋１１．２酸性ホスフアターゼ（０，Ｄ、　４０５μ）自発　１７８．３±４８．１１１４．７±７．　−３５．７１３３．８ ±７５　１１４．９±２．４　−１４．１誘発　１３８．９±２１．６１１０．８±Ｉ＋、　５−２０．２１７２．３±１８．８１２０．８±３．２　−２９．９４表２から、ＧＭＤＰ処置をしなかった場合、手術後の好中球機能のパラメータの大部分において減少があったということがわかる。付着、ケミルミネッセンス及びスーパーオキシド産生の場合、ＧＭＤＰ処置は、この減少を妨げ、逆に好中球機能の増大をひき起こした。これは、ミエロペルオキシダーゼ及び酸性ホスファターゼについては観察さ急性セプシスを阻止し、急性セブシスを患う患者における好中球機能を維持するためのＮ−アセチル−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）の使用この試験に参与した患者はすでに、破壊性胆のう炎、腹腔膿瘍、腹膜炎、膵臓壊死及び術後肺炎の結果として生じた重症の全身性細菌セブシスを患っていた。

ＧＭＤＰでの処置の１日前（１日前（−１日目））において、全ての患者の好中球機能を、上記例１に記されている試験により測定した。

ＧＭＤＰ処置済みのグループでは、連続して５日間、１〜２　ｍｇ／日の用量で腸管外でＧＭＤＰを投与した。ＧＭＤＰの合計用量は５〜７ｍｇであった。

ＧＭＤＰ処置の停止の１日後（６日目）に好中球機能を全ての患者において再度測定した。結果は表３及び４に示されている。

表３敗血症性合併症を患う患者におけるセブシスの進行に対するＧＭＤＰの効果対照　＋８　１１　６１　２７ＧＭＤＰ処置済み　＋４　４　２８．６　１４．３表３から、ＧＭＤＰ処置が、敗血症性合併症の進行の発生率を６１％から２８．６％まて減少させたことがわかる。ここでも又、重要なことに、より特異的に、２７％から１４．３％への死亡率の減少は、本発明の有効性を示している。

表４ＧＭＤＰ％置を受けていない又は受けたセペシスを患う患者における好中球機能対　照　変化率　ＧＭＤＰ処置済み　変化率１日前　６日目　％　１日前　６日目　％付着　５２．３±５，７　４０．４±８．１−２２．８　３４．６±６，２　５２．３±２．３　＋５１．２（０，Ｄ、　６５０μ）ケミルミネッセンス（ｍｖ）自発　１．６１＋０．１８　１．９３＋０．３２＋１９．９　２．４１±０．１４　４１６±０．１４　＋７２．６誘発　１６．３＋３．４　１３．２±５．６　−１９．０　９．４１±２．１　２１．３±３．５１　＋１２６．４スーパーオキシド（０，Ｄ、　５４０μ）自発　１０１．３±４，２　３８．４±１６．３−１２．７　５５．５±６．４　８４．３±８．７　＋５１．９誘発　１９６．４±１３．４１６９．４±１３．４−１３．７　９２．１±３．２１１４１．１±８．３　＋５３．２ミエロペルオキシダーゼ（０，Ｄ、　４９２μ）自発　８９３．３±２６．２　６０４±９６．３−３２．４５０４．５±１１８　５９５．２±４８．３　＋１７．９誘発　６９７．２＋１９．４　４１９．　＋１９．４−３９．９５２０．３±６０．１５８７．１±９６．３　＋１２．８酸性ホスフアターゼ（０，Ｄ、　４０５μ）自発　１１６．７＋　１６．３１２９．６＋２４．４　＋１１．１１１９．４＋ｌ０１１２５１．３＋＋６．１　＋ＩＩＯ，５誘発　１６９．３±１５．１１２６．６±１４．１−２５．２１０４．４± ３．６　２０１±１４．３　＋９２．５表４から、ＧＭＤＰで処置されていない対照グループでは、１日前と６日目の間の好中球機能のほぼ全てのパラメータにおいて劣化があったが、これはＧＭＤＰ処置により妨げられ、改善に転じた。

この例は、ＧＭＤＰがセブシスの出現後でも存効な治療であることを明確に実証している。始原型ＭＤＰは抗菌活性をもっことが示されてきたものの、確かにこの実験の状況では死亡率を減少させない。

氾マウスにおけるしＰＳ誘発された死亡率に対するＭＤＰの効果各々体重＋６−１８ｇの２５匹の雌のＢＡＬ　Ｂ／Ｃマウスを、５匹ずつの５つのグループに分けた。各々のマウスグループに２回ずつ１日量の食塩水、ＧＭＤＰ、　ＧＭＤＰ− ＯＢｕ、　ＭＤＰ又はＧＭＤＰ−Ａを与えた。化合物は、マウス１匹あたり３００μｇのＬＰＳを注射する前９日間にわたり１匹あたり１００μｇ又はモル当量の一日量２回の割合で腹腔内注射によって投与した。ＬＰＳ投与の２日後に死亡率を測定し、結果を図１に示した。図１は、始原型ＭＤＰといった成る種のムラミルペプチドがＬＰＳを相乗作用して、食塩水を受けたマウスで見られるもの以上に死亡率の増大をひき起こすということを示している。これとは対照的に、ＧＭＤＰ及びＧＭＤＰ−ＡはＬＰＳの効果を拮抗する。かくして、ＧＭＤＰ及びＧＭＤＰ−Ａは、セブシス及び敗血症性ショックの治療及び予防において有用であるのに対し、ＭＤＰ及びＧＭＤＰ−ＯＢｕは有用ではない。

例４マクロファージの貧食能に対するムラミルペプチドの効果この実験は、マクロファージの貧食能活性に対するさまざまなＭＤＰの効果を示そうどするものである：貧食能が太き（なればなるほど、ＭＤＰ　ｔ！ＬＰＳに対する耐性を誘発する上で効果的になる。マウスを９つのグループに分け、各グループに対して次のものの１つを投与した１食塩水、ＭＤＰ、　ＭＤＰ−ＯＢｕ、ＭＤＰ−Ｔｈｒ、ＧＭＤＰ、　ＭＤＰ−ＬＹＳ（Ｓｔ）。

Ｇ！１ｆＤＰ−ＯＨ及びＧＭＤＰ−ＬＬ　。

試験対象の化合物を、マウスの腹腔内に注射し、各々のマウスは１００μｇ又は当モル当量用量を受けた。対照マウスは２００μｍの食塩水を受けた。ムラミルペプチドの注射の一日後に、生理食塩水２００μｍ中の致死量のＬＰＳ（マウス −匹あたり３００μｇ）を腹腔内に注射し、２０分後に、１ｍｌの黒インキを同しく腹腔内に注射した。１０分後、腹膜マクロファージを獲得し、これを２度洗浄した。細胞数を計数し、次にマクロファージを溶解させ、上清の光学密度を６１０μｍで測定した。結果は図２に示されている。この図はＧＭＤＰがマクロファージ貧食能を増大する潜在能を有すること、そしてその他のＭＤＰも同様にこの特性を有することを実証している。マクロファージの貧食能の増大は動物の細菌及びＬＰＳ処理能力と相関関係をもつものと一般に考えられている。従って、セブシス及び敗血症性ショックにおいてＧＭＤＰ、　ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）及びＧＭＤＰ−ＯＨは有用である。しかしなから、発熱性に差があることから、この検定の結果と共にＭＤＰのその他の活性を考慮に入れることも必要である。

例５全血培養中のＴＮＦ産生に対するＭＤＦの効果ヒトヘパリン化全血を、ＲＰＭ［を用いて１：２の割合に希釈させ、９６ウエルのマイクロタイタープレート内に送り出した。上述の用量で食塩水、ＧＭＤＰ、　ＭＤＰ又はＬＰＳで、個々のウェルを処理した。６時間３７°Ｃでインキュベートシた後、標準捕獲ＥＬＩＳＡ方法によりＴＮＦαについて上清を検定した。結果は図３１こ示されている。この図は、ＭＤＰ及びＬＰＳの両方共が有意なＴＮＦ誘発能力を有しているのに対してＧＭＤＰかＴＮＦをさほと誘発しないということを示している。これは、セブソス及び敗血症性ショックにおける炎症、凝血異常及び死亡の一次的媒介物であると考えられているＴＮＦαの免疫細胞産生に対する媒介物の効果を測定するための感受性検定である。ＧＭＤＰが最低の炎症媒介物であることがわかる；これらの物質のそれぞれのＴＮＦ誘発活性はその毒性と偶発的相関関係をもつ。

例６異なるＭＤＰによるＩＬ−１産生の抑制各グループ５匹ずつの体重１３〜１４ｇのマウス（ＢＡＬ　Ｂ／Ｃ、雌）は、１２時間の間隔をおいて２回のＭＤＰ注射を受けた。試験したＭＤＰは、ＭＤＰ、ムロフタシン、ＭＤＰ−Ｔｈｒ、　ＭＤＰ−ＯＢｕ、　ＧＭＤＰ−ＬＬ、ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）及びＧＭＤＰ−Ａであった。最後の注射の後、腹膜細胞を収集し、腹膜マクロファージによるＩＬ− １分泌の誘発について試験した。

腹膜マクロファージの調製：マクロファージを、ハンクス平衡塩類溶液での洗浄によりマウスの腹腔から収集した。細胞を洗った後、平底の９６ウエルプレートのウェル内に入れ、５％のＦＣＳを含むＲＰＭＩ内で１時間３７℃でインキュベートした。次にプレートを、温かいＲＰＭ［で洗って付着していない細胞を除去した。次に新鮮な培地内にＬＳＰ（２５μｇ／ｍｌ）を付加し、さらにプレートを２４時間培養した。

腹膜マクロファージによるＩＬ−１産生：腹膜マクロファージによるＩＬ−１の産生を胸腺細胞共同刺激生物学的検定によって検定した。（ＣＢＡ　Ｃ５７ＢＬ・６）Ｆｌマウス（１０６）からの胸腺細胞、ＰＨＡ（１μｇ−ｍｌ）及び試験された上溝（５０μｍ）を平底９６−ウェルプレートのウェル内に入れた。培養の終結前の６時間３ＨのＴｄＲ（ｌμＣｉ・ウェル）を取込むことにより７２時間後、胸腺細胞の増殖速度を測定した。

ＴＮＦαに加えて、ＩＬ−１が、免疫応答及び炎症において中心的役割をもつサイトカインとなることが提案された。ＴＮＦαの場合と同様に、ＩＬ−１はＬＰＳ刺激に応答して産生される。図４は、ＧＭＤＰ、ムロフタシン、ＭＤＰ−ＯＢｕ、　ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）及びＧＭＤＰ−Ａが全てＬＰＳに対するＩＬ− １応答を抑制しうろことを示している。ＭＤＰ及びＭＤＰ−Ｔｈｒはこの特質においては貧弱である。前述の図の場合と同様に、このデータは、ＴＮＦ　、マクロファージ貧食能及びその他のインビボモデルに対するＭＤＰの効果と合わせて考慮されな（てはならない。しかしながら、ＭＤＰとＧＭＤＰの違いはここでも明白である。

例７血清ＴＮＦのＬＰＳ誘発に対するＭＤＰ類似体の効果この実験において、４つの化合物を試験した。つまり、ＭＤＰ。

ＧＭＤＰ−Ａ、　ＧＭＤＰ−ＯＢｕ及びＧＭＤＰである。対照マウスに対しては、食塩水を投与した。ＢＡＬ　Ｂ／Ｃマウス（ｌグループにつき６匹のマウス）に対しては、　１．４ｍｇの死んだＣ，Ｐａｒｕｍ　（懸濁液１ｍｌあたり０．２ｍ１）を腹腔内に注射した。その後（２週間後）マウスを食塩水、０．５ｍｌの食塩水中のＭＤＰ　（１００μｇ）又は類似体（１００μｇ）で、腹腔内で処置した。動物が等モル量を受けるよう各々のｒＭＤＰ　Ｊの用量を調整した。ＭＤＰ　／類似体の注入から１８時間後にＬＰＳ（２５μｇ）を注射し、次にマウスを安楽死させ出血させた。標準捕獲ＥＬＩＳＡ検定によりＴＮＦを決定した。

結果は図５に示されており、この図は、ＧＭＤＰがＴＮＦαの産生を抑制できることを実証したことを示しており、かくしてそれが抗炎症物質であることを示している。これとは対照的に、ＭＤＰ及びＧＭＤＰ−Ａは、炎症促進性であり、ＬＰＳにより誘発されるＴＮＰレベルの上昇をひき起こす。ここでも又、前述の実験の場合と同様に、このデータは、ＭＤＰのその他の特性と合わせて考慮されなくてはならない。

例８ムラミルペプチドによるＴＮＦ誘発ここで試験対象となったムラミルペプチドは、始原型ＭＤＰ、　ＧＭＤＰ。

ＧＭＤＰ−Ａ、　ＧＭＤＰ−ＯＢｕ、　ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）、　ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）、　ＧＭＤＰ−Ｂｅｎｚ及びＴｈｒ−ＭＤＰであった。

ＢＡＬＢ／マウス（ｌグループにつき６匹のマウス）に対して１．４ｍｇの死んだＣ，ｐａｒｖｕｍ　（７ｍｇ／ｍｌの懸濁液０．２ｍ１）を腹腔内に注射した。その後（２週間後）、マウスを食塩水、０．５ｍｌの食塩水中のＭＤＰ（１００μｇ）又は類似体（１００μｇ）で腹腔内で処置した。動物が等モル量を受け入れるように各ｒＭＩ）Ｐ　Ｊの用量を調整した。ＭＤＰ／類似体の注射から１８時間後にＬＯ’５（２５μｇ）を注射し、その後マウスを安ブ２］処置処置（モルベースでＭＤＰを適用した）ＧＭＤＰによるＬＰＳ誘光された処置（食塩水、ＭＤＰ又は類似体）フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｋ　５１０８３７１０６　Ｚ　Ｎ　Ａ／／　ＣＯ７Ｋ　１０５：００（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、　ＡＵ、　ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、　Ｒ○、ＲＵ、ＵＡ、　ＵＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】１．内毒素により媒介される炎症状態の治療又は予防のための薬剤の製造における、（ａ）非発熱性又は低発熱性のものであり及び／又は（ｂ）内毒素により誘発された体重損失及び／又は食欲減退を改善し、及び／又は（ｃ）ＴＮＦ産生を減少させ；及び／又は、（ｄ）マクロファ−ジを刺激して内毒素を処理させる、ムラミルペプチド化合物の利用。２．内毒素がリボ多糖（ＬＰＳ）である、請求の範囲第１項に記載の利用。３、ムラミルペプチド化合物が、下記−般化学式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ２２アシル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はＣｌ− Ｃ２２アシル基を表わし、Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ■アルキル基を表わし、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２１アルキル基又はＣ６又はＣ１０アリル基を表わし；Ｒ５は水素原子を表わし；Ｒは、少なくとも１つの残基が任意に親油性原子団で置換されている、２−６個のアミノ酸残基で構築された線形ペプチド又はアミノ酸の残基を表わしている〕で表わされる始原型ムラミルジペプチド以外のものである、請求の範囲第１項又は第２項に記載の利用。４．−般構造式Ｉの化合物が、Ｒ１及びＲ２の各々が個別にアセチルなどのＣ１−Ｃ５アシル基を表わし、Ｒ３がメチル又はエテルなどのＣ１−Ｃ４アルキル基を表わし、Ｒ４がＣ１−Ｃ ■アルキル基、特にメチル又はエチルといったＣ１−Ｃ４アルキル基又はフェニル基を表わし、Ｒがモノ、ジ、又はトリペプチドを表わしている、置換基のいずれか又は全て又はそのいずれかの相容性のある組合せを有する、請求の範囲第３項に記載の利用。５．ムラミルペプチド化合物が、ムロクタシン、別称ＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｌ１８）（Ｎ２−（Ｎ−アセチルムラミル −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ６−ステアロイル−Ｌ−リジン）；ＭＴＰ−ＰＥ（Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル −Ｌ−アラニル−２−（１′，２′−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３′− ヒドロキシ−ホスフォリルオキシ）エチルアミド、−ナトリウム）；ＭＤＰ−ＯＢｕ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン− ｎ−ブチルエステル）；ムラプチド（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−Ｎ− ブチルエステル）；又はｔ−ＭＤＰ（Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル− Ｄ−イソグルタミン）、である、請求の範囲第１項乃至第４項のいずれか１項に記載の利用。６．ムラミルペプチド化合物が一般構造式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒは、少なくとも１つの残基が親油性原子団で置換されている２−６個のアミノ酸残基で構築された線形ペプチド又はアミノ酸の残基を表わしｎが１又は２である〕を有する請求の範囲第１項又は第２項に記載の利用。７．ｎがｌである請求の範囲第６項に記載の利用。８．近位アミノ酸残基がＬアミノ酸の残基である、請求の範囲第６項又は第７項に記載の利用。９．近位アミノ酸残基（又は１つしかない場合は唯一のアミノ酸残基）がＬ−アラニンの残基である、請求の範囲第８項に記載の利用。１０．ペプチドの近位末端からの第２のアミノ酸残基が存在する場合、それがＤ −配置のものである、請求の範囲第６項乃至第９項のいずれか１項に記載の利用。１１．前記第２のアミノ酸残基がＤ−グルタミン酸又はＤ−アスパラギン酸又はそのモノ−、ジ−又は混合Ｃ１−Ｃ２２（好ましくはＣ１−Ｃ４）アルキルエステル、アミド又はＣ１−Ｃ４アルキルアミドのものである、請求の範囲第１０項に記載の利用方法。１２．前記第２のアミノ酸残基がＤ−イソグルタミニル又はＤ−グルタミルである、請求の範囲第９項、１０項又は１１項に記載の利用。１３．ペプチドの近位端部からの第３のアミノ酸残基が存在する場合、それがＬ配置のものである、請求の範囲第６項乃至第１２項のいずれか１項に記載の利用。１４．第３のアミノ酸残基がＬ−アラニル又はＬ−リシルである、請求の範囲第１３項に記載の利用。１５．アミノ酸残基又は線形ペプチドが少なくとも１つの親油性原子団で任意に置換されている、請求の範囲第６項乃至第１４項のいずれか１項に記載の利用。１６．化合物がＮ−アセチル−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ− アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＧＭＤＰ）である、請求の範囲第６項に記載の利用。１７．化合物が、Ｎ−アセチル−グルコサミニル−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ− グルタミン酸（ＧＭＤＰ−Ａ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１− ４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ＧＭＤＰ−ＯＢｕ）；Ｎ−〔Ｎα−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））：Ｎα−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル −（β−１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎ −アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ −アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル（ＧＭＤＰＡ（ＯＢｚｌ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｍｅ−ＧＭＤＰ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− （β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）（（ＧＭＤＰ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ −アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）（（ＧＭＤＰＡ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ −リジン）（（ＧＭＤＰＬｙｓ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（ β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル −Ｄ−イソグルタミニル−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リジン〕（〔ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ）〕２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ −アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル（ＧＭＤＰ−Ａｄ）；Ｌ−トレオニル−Ｎε−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４） −Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｌ− リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＥ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル −Ｌ−アラニル−γ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｅ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＡ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（親油性ＧＭＤＰＡ−タフトシン）Ｎε−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｌ−リシル −Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアシド（ＧＭＤＰＡ−ブルシン）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩ）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４） −Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩＩ）；Ｎα−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル− ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｎε−ステアロイル−Ｌ− リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩＩＩ）；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）；又は、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド）、である、請求の範囲第６項に記載の利用。１８．生命を脅かす炎症状態が敗血症性ショックである、請求の範囲第１項乃至第１７項のいずれか１項に記載の利用。１９．生命を脅かす炎症状態が全身性細菌感染の結果である、請求の範囲第１乃至第１８項のいずれか１項に記載の利用。２０．生命を脅かす炎症状態が、外科手術中又はその後の細菌感染の結果である、請求の範囲第１項乃至第１９項のいずれか１項に記載の利用。２１．生命を脅かす炎症状態が、肺炎、穿孔性潰瘍、膵臓壊死、又は胆のうの炎症からくる器官の慢性又は急性細菌感染の結果である、請求の範囲第１項乃至第１９項のいずれか１項に記載の利用。２２．生命を脅かす炎症状態が悪液質である、請求の範囲第１項乃至第２１項のいずれか１項に記載の利用。２３．内毒素により媒介される生命を脅かす炎症状態の治療、予防又は管理のための方法において、（ａ）非発熱性であり；及び／又は（ｂ）内毒素により誘発される体重損失及び／又は食欲減退を改善し；及び／又は（ｃ）ＴＮＦ産生を減少し；及び／又は、（ｄ）マクロファージを刺激して内毒素を処理させる、有効量のムラミルペプチド化合物を患者に投与することを含む方法。２４．ムラミルペプチドが請求の範囲第２項乃至第１６項のいずれか１項に記載の通りである、請求の範囲第２３項に記載の方法。２５．生命を脅かす炎症状態が敗血症性ショックである、請求の範囲第２３項又は第２４項に記載の方法。２６．生命を脅かす炎症状態が悪液質である、請求の範囲第２３項又は第２４項に記載の方法。２７．投与が経口投与である、請求の範囲第２３項乃至第２６項のいずれか１項に記載の方法。２８．毎日の用量が一日あたり０．１〜１０ｍｇの範囲内である、請求の範囲第２７項に記載の方法。２９．投与が非経口投与である、請求の範囲第２３項乃至２７項のいずれか１項に記載の方法。３０．毎日の用量が一日あたり０．０１〜１ｍｇの範囲内である、請求の範囲第２９項に記載の方法。３１．Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ＧＭＤＰ−ＯＢｕ）；Ｎ−〔Ｎα−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎα−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル −（β−１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−グルタミル〕−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リシン（ＧＭＤＰＡ−Ｌｙｓ（Ｓｔ））；Ｎ −アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ −アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル（ＧＭＤＰＡ（ＯＢｚｌ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｍｅ−ＧＭＤＰ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− （β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）（（ＧＭＤＰ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（１β−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）− Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸）（（ＧＭＤＰＡ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−− ４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル− Ｌ−リジン）（（ＧＭＤＰＬｙｓ）２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル− （β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−Ｄ− グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル−ビス−（Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リジン〕（〔ＧＭＤＰ− Ｌｙｓ（Ｓｔ）〕２）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）− Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１−アダマンチルエステル（ＧＭＤＰ−Ａｄ）；Ｌ−トレオニル−Ｎε−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４） −Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｌ− リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（ＧＭＤＰ−タフトシンＥ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル−ムラミル −Ｌ−アラニル−γ−イソグルタミニル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−リシル−Ｌ−ブロリル−Ｅ−アルギニン（ＣＭＤＰ−タフトシンＡ）；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−α−Ｄ−グルタミル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎε−ステアロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（親油性ＧＭＤＰＡ−タフトシン）Ｎε−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ− アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−γ−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｌ−リシル −Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グリシンアシド（ＧＭＤＰＡ−ブルシン）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチルムラミル− Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリブトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩ）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）− Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−ε−アミノヘキサノイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩＩ）；Ｎα−〔Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル−（β１−−４）−Ｎ−アセチル− ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル〕−Ｎε−ステアロイル−Ｌ− リシル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリブトファン（ＧＭＤＰ−チモゲンＩＩＩ）；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｔｈｒ−ＭＤＰ）；又は、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミンｎ−ブチルエステル（ムラブチド）。