JPH07507052A - 浮選による光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 浮選による光学的に活性な脂肪族カルボン酸の調製発明の分野 本発明は光学的に活性なカルボン酸およびそれらのエステルの調製法における改 良に関する。より詳細には本発明は、脂肪族カルボン酸およびそれらのエステル のような物質のジアステレオマー塩の混合物に、該混合物の密度よりも低密度の 不活性な液体を加え、次にジアステレオマー塩を分離することによって、該脂肪 族カルボン酸およびそれらのエステルを調製する方法の改良法に関するものであ る。

発明の背景 ラセミアリール−置換脂肪族カルボン酸の分割は文献に記載されている。Ｋａｉ ｓｅｒらＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　、第６５巻、第２号、２６９−２７３ （１９７６年２月）は、Ｓ（＋）−イブプロフェンの５（−）α−メチルベンジ ルアミン塩を形成し、それを反応混合物から濾過により分取し、イソプロパツー ルおよび次にメタノールから再結晶して取り出した。３Ｎの硫酸水溶液で酸性化 し、ならびにエーテルで抽出した後、Ｓ（＋）−イブプロフェン、融点５０−５ ２、［α］ｏ　４５７°が、ＧＬＣ分析の測定で９５％の光学純度で得られた。

ＣｏｘらＪ、　Ｐｈａｒｍｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、第２３２巻、第 ３号、６３６−６４３（１９８５年、３月）は、Ｋａｉｓｅｒらの方法を利用し て、９９％のＳ異性体および１％のＲ異性体（Ｗ／Ｗ）であるＳ（リーイブブロ フエン調製物を得ることができた。

ラセミ体の鏡像異性体を分離する他の方法は、酸とアルカロイドとの塩を調製す る。４・、またはシンコニジンのような同様な分割剤により行うことができ、次 に生成物を溶解度がより低い右旋性異性体の塩が含まれる溶媒から分別的に結晶 化することにより分離する。（＋）−塩は次に酸開裂し、純粋な鏡像異性体を生 成することができる。例えば１９８０年６月２４日に発効された米国特許第４． ２０９．６３８号明細書、および１９７２年１月２５日に発効された米国特許第 ３．６３７．７６７号明細書（これらはナプロキセンおよびその関連化合物の分 割に関するものである）を参照にされたい。

米国特許第５．０１５．７６４号明細書はＣ，−Ｃ，直鎖または分枝状の脂肪族 カルボン酸またはそれらのエステルのラセミ混合物から得た所望の鏡像異性体の 量を増加する方法を開示し、そして特許請求する。その方法は：（ｉ）ＣＩ−Ｃ ６直鎖または分枝脂肪族カルボン酸またはそれらのエステルのラセミ混合物およ び有機または無機塩基を含んで成る塩溶液を形成し；（ｉ）該塩溶液を、該有機 塩基、無機塩基あるいは有機塩基及び無機塩基との混合物よりも強くない塩基強 度を有するキシルな含窒素有機塩基で処理し＝（ｉ）処理工程（Ｄで生成した反 応溶液から、より溶解性の低いジアステレオマー塩を沈殿させ：そして（１）該 ジアステレオマー塩を分離する、ことを含んで成る。

本発明の方法によれば、上記方法の改良法が見いだされた。反応工程（ｉ）、（ ｉ）および（ｉ）は開示されたように行われる。連続工程のこの時点で、本質的 に固体のジアステレオマー塩、および残りの反応液である二相混合物が生成する 。固体は液体中でほぼ乳濁形態に近い状態で分散している。これは典型的には、 濾過によって分離され、母液の濾液、および固体の濾過残渣を生じる。残渣は満 足のいく純度が得られるまで、多数回の再結晶が必要である一全来の分離方法は 不便で時間を要し、不利なことには多（の工程を生む。

改良された結晶生成物は工程（ｉ）の混合物に、反応混合物の密度とは異なる密 度を持つ不活性液体を加えることにより得られることが見いだされた。驚くべき ことには、密度が低い時は反応物に不活性液体を加えて混合し、混合操作を止め ると固体相は反応溶媒および不活性液体の双方から直ちに分離する。典型的には 三相混合物が生じ、各層は単純な機械的手段（デカンチーシコン等）によって互 いに容易に分離する。不活性液体は　゛混合物のどの成分よりも密度が低い時に は、最上層に形成し；もし他の成分よりも密度が高い時には、通常、最下層に形 成する。

しかし不活性液体は、ひとつのジアステレオマー塩をかなり溶解できる能力（好 ましくは他のジアステレオマー塩よりも溶解できる）を持たなければならない。

それは例えば不活性液体は、１立方センチメートル当たり塩ｌグラムの溶解度を 持つものが許容しつる不活性液体である。この特徴は、可能性のある不活性液体 を加えて混合した後、相分離が起これば容易に確認できる。さらに不活性液体は 実質的に反応溶液と混合し得ないものであるべきである。もしこのような条件の いずれか起これば、液体の密度が影響を受け、かつ相分離を起こす能力が失われ るであろう。本方法は水性、または炭化水素媒質のいずれかの中で行うことがで きるので、不活性液体は、上記基準に合う限り、任意の炭化水素、水、ホルムア ミド、アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジアルキル、置換ホルムアミドまたはアセトアミ ドのいずれかでありうる。したがって反応工程（ｉ）、（Ｄおよび（ｉ）が反応 媒質として水、ホルムアミド、アセトアミド、置換ホルムアミドかアセトアミド 中で行われる時、不活性液体はひとつ以上のハロ（クロロまたはブロモ）、ニト ロ、アミノ、シアノ５４、カルボン酸あるいはそれらのＣ１〜Ｃ６の直鎖または 分枝アルキルエステ汗、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、で随意に置換された 脂肪族、あるいは芳香族炭化水素であり、置換基またはイオウはＣ１−０６の直 鎖または分枝アルキル、あるいはＣ，−Ｃ，の直鎖または分枝アルキルであり、 ならびに逆も真である。

好ましくはこのような反応条件下で、不活性液体はひとつ以上のハロ基で随意に 置換された任意のｃｓ−ｃ＋ｚの直鎖または分枝炭化水素であるか、あるいはひ とつ以上のＣ，−Ｃ６の直鎖または分枝アルキルまたはハロ基で随意に置換され た任意の芳香族炭化水素である。最も好ましくは不活性液体は本質的にヘキサン 、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはそれらの混合物か ら成る群から選択される。

反応媒質が炭化水素である時、不活性液体として好ましくは水が使用される。

本発明の改良法に有効なＣ，−Ｃ６直鎖または分枝脂肪族カルボン酸およびエス テルは式 を有し、式中Ｒ１は水素またはＣ，−Ｃ，の直鎖または分枝アルキルであり；Ｒ ２、Ｒ３およびＲ４は独立して同じか、または異なり、水素あるいは例えばメチ ルまたはエチルのようなＣ，−Ｃ，の直鎖または分枝アルキル：例えばベンジル のようなアラルキル：例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシルのようなＣ，−Ｃ，シクロアルキル：例えばメチルシクロへキシ ルのようなアルキル置換シクロアルキル；ひとっ以上の例えばメチル、ジメチル 、：ブチル、特にイソブチルで置換された、またはされていないフェニル、−あ るいはひとつ以上のＣ，−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、シアノ、 または例えばフルオロかクロロのようなハロで置換されたフェニルのようなＣ６ −Ｃ，。アリール：例えばフェノキシ、あるいは例えばメチル、ジメチル、ブチ ルまたはイソブチルで置換されたフェノキシ、あるいはＣ，−Ｃ４アルキルチオ 、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはハロで置換されたフェノキシのようなＣ ，−Ｃ，直鎖または分枝アリールオキシ；例えばメチルチオのようなＣ，−Ｃ， アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，。アリールチオ：例 えばベンゾイルのような（４−ＣＩｌ＋アリールカルボニル；例えばシクロへキ セニルのようなＣ，−Ｃ，シクロアルケニル；トリフルオロメチル：例えばフル オロかクロロのようなハロ：例えばフリル、ピロリル、チェニルのようなＣ４− Ｃ，ヘテロアリール：あるいは例えばナフチルまたは例えばメチルのようなＣ， −Ｃ４アルキルで置換されたナフチルのようなＣ６゜−Ｃ１４アリール：例えば エトキシ、ハロのようなＣ，−Ｃ４アルコキシ：あるいはメチルまたはハロ、特 にフルオロで置換された、またはされていないビフェニルである。

好ましい式１の化合物は、式 のようなものであり、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすでに定義したものであり、 ならびにＲ５およびＲ６はＣ，−Ｃ４の直鎖または分枝アルキル、Ｃ，−Ｃ，の 直鎖または分枝アルコキシ、友にはハロである。

本改良法は、特に２−＜＄ツブチルフェニル）プロピオン酸、および特にＳ（＋ ）異性体を優先して得ることに応用できる。

本方法は、ラセミ混合物［（＋）および（−）、または右旋性および左旋性体の 両方の混合物］、あるいはこれらカルボン酸の１種の鏡像異性体を優先して含有 する混合物を使用することにより行われる。しかしこの工程においては、方法そ のものは立体異性体のひとつの形を他の形に転換するものではなく、そのような 形を分離するだけであることを理解すべきである。さらに、異性体の分離は１種 の鏡像異性体を大量に含有する可溶性生成物、および他の鏡像異性体を主に含有 する不溶性生成物を生じるので、最少回の結晶化（通常２回より多い）で高純度 な塩が得られ、例外的に高い光学純度の生成物を与える。

本発明の方法から得られる精製された塩は、従来の手段によりさらに処理されて それらの遊離脂肪族カルボン酸を生じる。例えば、任意の酸での加水分解および 適当な溶媒での抽出で精製されたカルボン酸を生じる。

さらに適当な溶媒で抽出および再結晶することにより、より純度を増すことがで きる。

本発明で使用するラセミ混合物の分離のための連続的工程の第一段階は、脂肪族 カルボン酸と、有機または無機塩基との塩溶液を形成することである。この第一 工程でそのような有機塩基が使用される場合、塩溶液を形成するために使用する 溶媒は好ましくは不活性な液体である。最も好ましくは、そのような溶媒には脂 肪族炭化水素溶媒、Ｃ４−Ｃｌ４炭化水素、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ、 　Ｎ−ジアルキル（Ｃｌ−Ｃａ）、置換ホルムアミドまたはアセトアミド、例え ば式Ｒ＋Ｃ（Ｒｚ）ｔｉｃ（０）Ｎｌｌｚ　（式中、Ｒ１およびＲ２は同じでも 異なってもよくてならびにＣｌ−Ｃ６直鎖または分枝アルキルであり）、あるい は水である。そのＳような溶媒として特に好ましいのは、ヘキサン、オクタンま たは水である。

キラルな含窒素有機塩基を、次に等モル量より少く加える。これは脂肪族カルボ ン酸の異性体とより安定な塩を形成し、無機または有機塩基を置換する。さらに 引き続きキラルな含窒素有機塩基による無機または有機塩基の置換から形成した ひとつのジアステレオマー塩は、反応溶液中でより可溶性であり（この溶液はキ ラルな塩基が塩溶液に添加された時に形成した）、もちろん他方は沈殿する。固 体沈殿物は、溶液から常法によって（すなわち遠心、濾過等）分離される。

本方法の次の段階は、有機または無機塩基で作られた未反応カルボン酸塩を抽出 するために、新らたな溶媒を加えることである。この溶媒は、対溶媒（ｃｏｕｎ ｔｅｒｓｏｌｖｅｎｔ）と呼ばれるが、カルボン酸のキラルな塩基の塩をカルボ ン酸の有機塩基塩から分離する。もし連続反応が炭化水素溶媒中で行われるなら 、対溶媒は例えば水またはアミド類である。連続反応が水、ホルムアミド等の溶 媒中で行われるなら、対溶媒は炭化水素溶媒である。

本発明の方法は、溶媒の添加順序を変更しても（すなわち溶媒に続く対溶媒の添 加、対溶媒に続く溶媒の添加）、あるいは溶媒および対溶媒の同時添加でも同じ 最終結果に到達し、対溶媒は等しく良好に作用する、ということが注目されるべ きである。

本発明の方法は特に、混合物をジアステレオマーＳ−１または（＋）−成分に経 済的に転換するこ（に適応することに注目すべきである。（もちろんＲ−成分は 最も溶解しｉｌいものであってもよく、その場合には以下の考察を逆に応用すべ きである。）本発明の方法は本質的に、ひとつの溶媒に懸濁されたＳ−鏡像異性 体が豊富な固体沈殿物、および他方の溶媒中にはＲ−鏡像異性体が豊富な液体濾 液を提供する。ひとつの溶媒に懸濁された沈殿塩からの所望するＳ−鏡像異性体 の遊離は、その塩を例えば希釈した鉱酸、またはこの種の塩を氷解することが周 知である任意の無機または有機酸で塩を酸性化することにより容易に達成される 。この方法は副産物としてｉＩｉ液を生じるが、これをさらに酸または塩基で処 理して、Ｒ−が豊富な濾液からラセミ混合物に転換できる。この混合物は上記転 換工程から回収されたキラルな有機塩基を使用して本発明の方法で再利用できる 。

このように本発明の方法は、それ自体、直ちに本方法を再利用−型の手順に導く ものである。

上記反応が水およびトリエチルアミンの混合物中で行われる時、アリール置換プ ロフェン類（イブプロフェンまたはケトプロフェンのような）は、トリＣ，−、 Ｃ，直鎖または分枝した脂肪族アミン類および水との溶媒混合物に驚くほど可溶 性である（すなわち１％アミンから最高５０駕アミン）。しかし、アリールまた はアラルキル三級アミン（メチルベンジルアミンのような）を使用する時、その ようなプロフェンは、水−含有溶媒系中では溶解性が限られているか、または溶 解しない。それゆえに、このような脂肪族アミン類／水系はこれらのプロフェン を再結晶するために使用できる。

実施例 本発明は以下の実施例によりさらに具体的に説明される。

フラスコに、２０６グラム（１モル）のラセミイブプロフェン、２９０グラムの 水および５１グラム（０，５モル）のトリエチルアミンを入れた。反応器中の物 質を激しく撹拌しながら６０℃に加熱した。６０５グラム（０５モル）の（Ｓ） −メチルベンジルアミンを２時間にわたって反応器に供給した。イブプロフェン （Ｓ）−メチルベンジルアミン塩の結晶が反応過程で沈殿した。反応器の内容物 をさらに２時間撹拌した。撹拌の終わりに、３５０グラムのヘキサンを反応器に 加え、１５分間撹拌した。反応物を次に静置し、イブプロフェン（Ｓ）−メチル ベンジルアミン塩がより密度が低いヘキサン相中に懸濁し、一方未反応のイブプ ロフェンは水相中の溶液中にあった。水性相を次に捨て、ヘキサン相の塩をさら に水で洗浄し、未反応イブプロフェンを除去した。

この塩を次にヘキサンから濾取し、乾燥して１５５グラムのイブプロフェン（Ｓ ）−メチルベンジルアミン塩を回収した［使用した（Ｓ）−メチルベンジルアミ ンに基づき収量９５％］。この塩から回収されたイブプロフェンはＳ−鏡像異性 体が豊富であった（７６％−３）。

実施例２ 実施例１に記載された方法を使用して、イブプロフェン（Ｓ）−メチルベンジル アミン塩（１６３グラム、７６％Ｓ−鏡像異性体）を、水の代わりに３５０グラ ムのヘキサン中で調製した。未反応イブプロフェンはトリエチルアミン／ヘキサ ン混合物中の溶液中に残り、一方イブブロフエン（Ｓ）−メチルベンジルアミン 塩はヘキサン中に懸濁した。次に２９０グラムの水を反応器に加えて、全体をさ らに１５分間撹拌した。反応物を静置させ、イブプロフェン（Ｓ）−メチルベン ジルアミン塩は未だ不溶性のままで、ヘキサン相に懸濁し、一方未反応のイブプ ロフェンは水性相中に抽出された。水性相を次に破棄し、有機相を水洗した。塩 を濾取、乾燥し、分析した［１５５グラム−（Ｓ）−メツエンは７５％（Ｓ）− 鏡像異性体を含有した。

実施例３ 実施例１に記載された方法を使用して、イブプロフェン（Ｓ）−メチルベンジル アミンをヘキサンおよび水中から調製した。未反応イブプロフェンはトリエチル アミン／水の溶液中に残り、一方イブブロフエン（Ｓ）−メチルベンジルアミン 塩はヘキサン中に懸濁した。水性相を次に破棄し、有機相を水洗した。塩を濾取 、乾燥し、分析した［１５６グラムー（Ｓ）−メチルベンジルアミンに基づき９ ５％収量］。この塩から回収されたイブプロフェンは７６％（Ｓ）−鏡像異性体 を含有した。水性相から回収されたイブプロフェンは７３％の（Ｒ）−鏡像異性 体を含有した。

実施例４ 実施例１に記載された方法を使用して、イブプロフェン（Ｓ）−メチルベンジル アミンの塩（１６３グラム、７６％Ｓ−鏡像異性体）を、水の代わりに２９０グ ラムのジメチルホルムアミド中で調製した。再度イブプロフェン（Ｓ）−メチル ベンジルアミン塩は不溶性で、稠度が低いヘキサン相に懸濁した。未反応イブプ ロフェンはトリエチルアミン／ジメチルホルムアミド層中に可溶化し、デカンテ ーションにより分離された。ヘキサン相の塩を水洗して残りの遊離（Ｓ＞−メチ ルベンジルアミンおよびイブプロフェンを除去した。次に塩を濾取、乾燥し、分 析した。１４４グラムのイブプロフェン（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩を回収 し、これは（Ｓ）−メチルベンジルアミンに基づき８８％の収量を意味した。

実施例５ ジメチルホルムア用ドをホルムアミドに代えて、実施例４の手順を繰り返し、１ ４５グラムのイブプロフェン（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩を得た［（Ｓ）− メチルベンジルアミンに基づき８９％の収量］。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　力ドクホダヤン、アバスアメリカ合衆国すウスカロライナ州２ ９１１５オレンジバーグ・ノースウェスト・ジャクソンドライブ３１９６

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｃ５−Ｃ１０直鎖または分枝脂肪族カルボン酸またはそれらのエステルのラ セミ混合物から鏡像異性体を分離する方法であって、（ｉ）該ラセミ混合物およ び有機または無機塩基、ならびに適当な溶媒を含んで成る塩溶液を形成し；（ｉ ｉ）核塩溶液を、キラルな含窒素有機塩基で処理し；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で 生成した反応溶液から、より溶解性の低いジアステレオマー塩を沈殿させ；（■ ）工程（ｉｉｉ）で形成したスラリーに対溶媒を加え；そして、（ｖ）より可溶 性のジアステレオマー塩、あるいはカルボン酸と工程（ｉ）で加えた塩墓との塩 を対溶媒中に抽出することを含む方法において；改良点として次の不活性液体（ ａ）対溶媒の密度とは異なる密度を有し；（ｂ）対溶媒とは実質的に混和できず ；そして（ｃ）沈殿した溶解性の低いジアステレオマー塩をあまり溶解しない、 不活性液体を加えることにより、沈殿した溶解性の低いジアステレオマー塩を分 離することを含んで成る、上記方法。
2. ２．反応溶媒が水、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、アセトアミド等であ り、そして不活性液体が随意にひとつ以上のアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、 エーテル、チオ、またはチオエーテル基で置換された脂肪族、または芳香族炭化 水素である、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．反応溶媒が随意にひとつ以上のアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ま たはチオエーテル基で置換された脂肪族、または芳香族炭化水素であり、そして 不活性溶媒または対溶媒が水、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキ ル置換ホルムアミドまたはアセトアミド、カルボン酸またはそのエステル、Ｃ１ −Ｃ６直鎖または分枝脂肪族アルコールである、請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．不活性液体が随意にひとつ以上のハロ基で置換されたＣ５−Ｃ１２直鎖また は分枝脂肪族炭化水素、あるいは随意にアルキルまたはハロで置換された芳香族 炭化水素である、請求の範囲第２項記載の方法。
5. ５．不活性液体が水、ホルムアミド、アセトアミド、置換ホルムアミドまたはア セトアミド、カルボン酸またはそのエステル、あるいは水酸化化合物（Ｃ１−Ｃ ６アルコール）である、請求の範囲第３項記載の方法。
6. ６．不活性液体がヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレ ンまたはそれらの混合物から成る群から選択される請求の範囲第３項記載の方法 。
7. ７．反応溶液のための溶媒が脂肪族または芳香族炭化水素溶媒であり、不活性液 体が水である、請求の範囲第１項記載の方法。
8. ８．２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の混合物からジアステレオマ ーを分離する方法であって、（ｉ）該混合物、および有機塩基、および適当な溶 媒を含んで成る塩溶液を形成し；（ｉｉ）該塩溶液を温度２５℃−１２５℃でキ ラルな有機塩基であるＣ１−Ｃ■直鎖または分枝脂肪族アミン、あるいはさらに Ｃ６−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロ、またはＣ１−Ｃ６ 直鎖または分枝アルコキシで置換された、またはされていないＣ６−Ｃ１０アリ ール基で置換された有機塩基であるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝脂肪族アミンで処 理し；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された反応溶液から溶解性の低いジアステ レオマー塩を沈殿させ；（■）工程（ｉｉｉ）で形成されたスラリーに対溶媒を 加え；そして（Ｖ）より可溶性のジアステレオマー塩、またはカルボン酸と工程 （ｉ）で加えた塩基との塩を対溶媒中に抽出することを含む方法において、改良 点として、次の不活性液体（ａ）対溶媒の密度とは異なる密度を有する液体；（ ｂ）対溶媒とは実質的に混合できない液体；および（ｃ）沈殿した溶解性の低い ジアステレオマー塩をかなりの量で溶解できない液体、を加えることにより、沈 殿した溶解性の低いジアステレオマー塩を分離することを含んで成る、上記方法 。
9. ９．反応溶液が水性反応溶液であり、不活性液体が随意にひとつ以上のアルキル 、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル、ヒドロキシ、チオ、 またはチオエーテル基で置換された脂肪族、または芳香族炭化水素である、請求 の範囲第８項記載の方法。
10. １０．不活性液体が随意にひとつ以上のハロ基で置換されたＣ５−Ｃ１２直鎖ま たは分枝脂肪族炭化水素、あるいは随意にアルキルまたはハロで置換された芳香 族炭化水素である、請求の範囲第９項記載の方法。
11. １１．不活性液体がヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシ レンまたはそれらの混合物から成る群から選択される請求の範囲第１０項記載の 方法。
12. １２．反応溶液のための溶媒が脂肪族または芳香族炭化水素溶媒であり、ならび に不活性液体が水である、請求の範囲第８項記載の方法。
13. １３．上記分離された塩が水解され、ならびに遊離の光学的に活性な２−（４− イソブチルフェニル）−プロピオン酸およびキラルアミンが回収される、請求の 範囲第８項記載の方法。
14. １４．上記光学的に活性な２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸がＳ（ ＋）配置を有する請求の範囲第１３項記載の方法。
15. １５．沈殿塩の分離後に、より可溶性のＲ−鏡像異性体の塩を含有する残りの溶 液が得られ、ならびにそのような残りの溶液は再利用するためにＲ−鏡像異性体 の塩をラセミ化処理してラセミ（Ｒ１Ｓ）混合物の塩とする、請求の範囲第８項 記載の方法。