JPH07504895A - ラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラセミ化法 発明の分野 本発明は、特定の脂肪族カルボン酸の鏡像異性体を鏡像異性体のラセミ混合物に 転換する方法に関する。特に本発明はプロフェン型のカルボン酸またはエステル のひとつの鏡像異性のラセミ化に関するものである。

発明の背景 プロフェン型の化合物は、典型的にはカルボン酸官能基に対してα−の少なくと もひとつの芳香族置換基をもつプロピオン酸（またはニスステル）と定義される 。

これらのカルボン酸は、典型的にこれらの酸のラセミ混合物［（＋）および（− ）、または右旋性および左旋性旋光の両方］を生成する不斉炭素原子（カルボニ ル基に隣接した炭素原子）を有する。例えばイブプロフェン［（２−（４−イン ブチルフェニル）プロピオン酸）］、は商業的および医薬的に重要な化学化合物 であり、多くはラセミ混合物として製造され、販売されている。多くの他の医薬 的に活性なプロフェン剤もラセミ体として製造され、この形態で投与されている 。しかしこのラセミ混合物の生理学的利用性は、はとんどもうばらひとつの鏡像 異性体は生理学的に活性で炎症を静め、かつ鎮痛効果がある。例えば米国特許第 ４．８５１．４４４号、および第４．８７７．６２０号を参照にされたい。

Ｒ（−）鏡像異性体はこれらの症状に対する活性を全く欠くが、一部はｉｎ　ｖ ｉｖｏでＳ（＋）化合物に転換される。他のプロフェン類（すなわちナプロキセ ン）は、単一の鏡像異性体のみで処方されている。

！一致 これらのカルボン酸またはエステルの不活性な、または望ましくない鏡像異性体 は、他の有用な所望の鏡像異性体に、鏡像異性体の水溶液を７０−２００℃で、 触媒的に有効量の三級アミンの存在下で、鏡像異性体のラセミ化に十分な時間加 熱することにより転換できることが分かった。

好適な態様の説明 本発明の方法に有用なカルボン酸およびエステルは式：を有し、式中Ｒ１は水素 またはＣ，−Ｃ，の直鎖または分枝アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は異 なり、水素あるいは例えばメチルまたはエチルのようなＣｌ　Ｃｓの直鎖または 分枝アルキル：例えばクロロメチル、フルオロメチル、クロロエチル、フルオロ エチルのようなＣ，−Ｃ，の直鎮または分枝ハロアルキル：例えばベンジルのよ うなアラルキル：例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、また はシクロヘキにイソブチルで置換された、またはされていないフェニル、あるい はＣ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、シアノ、または例えばフル オロかクロロのようなハロで置換されたフェニルのようなｃｓ　Ｃｌアリール； 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシのような、Ｃ，−Ｃ，の 直鎖または分枝アルコキシ：例えばフェノキシ、あるいは例えばメチル、ジメチ ル、ブチルまたはイソブチルで置換されたフェノキシ、あるいはＣＩ　Ｃ４アル キルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、シアノまたはハロで置換されたフェノキシの ようなｃ、Ｃ１０了り−ルオキシ−：例えばメチルチオのようなＣ，−Ｃ，アル キルグ・オ；Ｃｍ−〇、シクロアルキルチオ；　Ｃｍ−Ｃ＋ｏアリールチオ；例 えばベンゾイルのようなＣ６Ｃｌ０アリールカルボニル；例えばシクロへキセニ ルのようなＣ，−Ｃ。

シクロアルケニル；トリフルオロメチル：例えばフルオロまたはクロロのような ハロ：例えばフリル、ピロリル、チェニルのようなＣａ　Ｃｓヘテロアリール： あるいは例えばナフチルまたは例えばメチルのようなＣ，−Ｃ，アルキル、例え ばエトキシのようなＣ，−Ｃ４アルコキシ、またはハロで置換されたナフチルの ようなｃｌ。−Ｃ１４アリール；あるいはメチルまたはハロ、特にフルオロで置 換された、またはされていないビフ好ましい式１の化合物は、式 のようなものであり、式中Ｒ，、Ｒ２およびＲ１はすでに定義したものであり、 ならびにＲ６およびＲ６はＣ，−Ｃ４の直鎖または分枝アルキル、Ｃ，−Ｃ４の 直鎖または分枝アルコキシ、またはハロである。

本発明の方法は、特に２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、および特 にＲ（−）異性体のラセミ化に応用できる。

本方法には、上記のカルボン酸のひとつの鏡像異性体型（または鏡像異性体が豊 富な混合物）を出発物質として使用し、この出発物質を本発明の方法に供し、こ れによってひとつの鏡像異性体がもう一方の型に転換することが行われる。しか し、本転換法は鏡像異性体のラセミ混合物に転換させることにのみ機能する（す なわちラセミ化法である）ことに留意されたい。

本方法は水の存在下で１００℃から１５０℃の温度で鏡像異性体をラセミ化する ことを含む。好ましくは本方法は１１０℃から１５０℃の温度、最も好ましくは １１５℃から１３０℃で行われる。ラセミ混合物に対する転換時間は、水溶液に 加える脂肪族、芳香族、または脂肪族と芳香族との混合である三級アミンの触媒 的に有効な量に劇的に影響される。

脂肪族三級アミンは、窒素原子に結合した３つの同一のまたは異なるＣ、−Ｃ， 直鎖または分枝アルキルを有するものであり、例えばトリメチルアミン、トリエ チルアミン、トリーｎ−プロピルアミン、メチルジエチルアミン、ジメチルエチ ルアミンおよびトリーｎ−ブチルアミンがあチル基が同一、または異なる場所で 窒素原子に結合しているものである。

これらにはトリフェニルアミン、トリナフチルアミン、オルト、メタまたはパラ ー置換トリルジフェニルアミン、フェニル、ジ（オルト、メタまたはパラ置換） およびトリルフェニルアミンがある。

メチルフェニルアミンがある。

溶液に加えられるそのような触媒の量は、転換されるべきカルボン酸鏡像異性体 のモル％に基づき、そのようなアミンは０．０１％から１０．０％の範囲で変化 できる。好ましくはアミンの量は、カルボン酸の量に基づき０．０５モル％から ０．５モル％、最も好ましくは０．０７５モル％から０．２５モル％である。

上記に開示した触媒的アミンの使用により、ラセミ混合物を処理する時間は、出 発物質中の過剰な鏡像異性体の量に依存して４から２４時間に減少する。例えば 、１００％鏡像異性体の出発物質では、ラセミ混合物への転換時間は２０から２ ４時間である。鏡像異性体的の一方が豊富である出発物質が、最大のラセミ化に 達するのはより早く、例えば７０％ＲＣ−）鏡像異性体および３０にＳ（＋）鏡 像異性体を含んでなる組成物は、５０　二５０のラセミ化までは１０から１２時 間で達成されるであろう。

ラセミ化速度を高めるのに有効な三級アミン触媒に加えて、芳香族、または脂肪 族炭化水素がアミン触媒について以前に記されている量でさらに工程を触媒する ことが見いだされた。すなわち、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ま たはキシレンを助触媒として使用すること三級アミン触媒および上記炭化水素に 加えて、水の存在が副産物の形成を排除し、すなわち収量を増加させる。

上記に示したように本発明の方法は、開示された脂肪族カルボン酸の鏡像異性体 のひとつを、鏡像異性体のラセミ混合物に達成する点まで転換するために有用で ある。ラセミ混合物はもちろんそのままでも有用であり、または鏡像異性体的混 合物を分離する工程に供されてもよく、有用である。

実施例 以下の実施例は本発明の説明である。

撹拌機、温度計、還流濃縮器およびさらに漏斗を装備した１２−リットルのフラ スコに、８２４グラムのラセミイブプロフェン、および８リツトルのヘキサンを 入れた。このスラリーを撹拌し、イブプロフェンを溶解するために加熱し、そこ に２４２グラムのＳ−メチルベンジルアミンを４時間にわたって加えた。さらに ２時間撹拌した後、生成したスラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄して固体を単離 した。濾液を混ぜて加熱し、大部分のヘキサンを除去した。シロップのような液 体を蒸発させ乾燥して、Ｒ−鏡像異性体が濃縮されたイブプロフェンを回収した （４１１グラム）。分析ではこれらの固体が９８．９％のイブプロフェン（７８ ％Ｒ−鏡像異性体および１１％Ｓ−メチルベンジルアミン）４９５グラムのイブ プロフェンおよび０．５グラムのＳ−メチルベン反応器に入れ、１２０℃で加圧 して４時間加熱した。冷却し、反応器からの固体を回収して、分析した。分析結 果は以下のとおり。

全固体回収量　＝４９．５グラム イブプロフエン　＝７８．３％ イブプロフェン−８−メチルベンジルアミド　＝２．３％Ｓ−メチルベンジルア ミン　＝０．０％トリエチルアミン　＝１９．４％ ％Ｓ−鏡像異性体　＝４９．４％ ラセミ化イブプロフェンの収量は９７．１％で、残りのイブプロフェンはアミド 形成のために工程中で失ったものと思われる。

実施例２ 実施例１の手順を繰り返したが、１２グラムのトリエチルアミンを１００グラム のヘキサンに代えた。混合物を１２０℃で加圧して４時間処理した。冷却し反応 器の全内容物を１．０００ｍＬのヘキサンに溶解し、分析した。無溶剤でのこの 溶液の分析結果は以下のとおり“イブプロフェン　＝９７．５％ Ｓ−メチルベンジルアミン　＝０．０％イブプロフェン−８−メチルベンジルア ミド；２．５％％Ｓ−鏡像異性体　＝３４．０％ 物質は本質的にラセミ化手順に影響されなかった。

１２０℃に加熱し、加圧状態を保った。反応器を冷却し、反応器の内容物を分析 し、無溶剤での結果は以下のとおり：イブプロフェン　＝７８．２％ Ｓ−メチルベンジルアミン　＝０．０％イブプロフェン−８−メチルベンジルア ミド＝２．３％トリエチルアミン　＝１９゜５％ ％Ｓ−鏡像異性体　＝４９．２％ ラセミ化イブプロフェンの収量は９７％、および残りのイブプロフェンはアミド 形成のために喪失した。

実施例４ 実施例１から３で使用した同じバッチからの固体５０グラムを反応器に入れ、１ ２０℃で４時間処理した。冷却し固体を分析した。分析結果は実施例２の分析結 果と大変位ていた。ラセミ化は起こらなかった。

実施例５ 実施例１から４で使用した同じバッチからの固体５０グラム、１２グラムのトリ エチルアミンおよび１０グラムの水を反応器に入れた。反応器の内容物を１２０ ℃で４時間処理した。分析結果では部分的なラセミ化が起こったが、アミドは形 成されなかった。イブプロフェンのＳ−鏡像異性体含量は４４％であった。

実施例６ 実施例５の付加物に加えて、５０ｍＬのヘキサンを反応器に入れ、加圧下で１２ ０℃で４時間処理した。分析結果はイブプロフェンがラセミ全固体回収量　＝４ ９．４グラム イブプロフエン　＝７８．５％ Ｓ−メチルベンジルアミン　＝１．４％トリエチルアミン　＝１９．９％ ％Ｓ−鏡像異性体　＝４９．４％ ラセミ化イブプロフェンおよびＳ−メチルベンジルアミンの収量は本質的に定量 的である。

国＠膿審磐牛 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ６９／６１２ （７２）発明者　バチイル、ディーバク・アールアメリカ合衆国サウスカロライ ナ州２９１１５オレンジバーグ・ハンプトンドライブ３１８Ｉ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有する光学的に活性なカルボン酸ま たはそれらのエステルのラセミ化法であって、式中Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６ の直鎖または分枝アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は異なり、水素あるい はＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝ハロアル キル、アラルキル、ジクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１ ０アリール、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオ キシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８シクロアルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０ アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル 、トリフルオロメチル、ハロ、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ１０−Ｃ１４アリ ール、あるいはメチルまたはハロで置換された、またはされていないビフェニル であり、該光学的に活性なカルボン酸またはエステルの水溶液を７５℃から２０ ０℃の温度で、触媒的に有効量の脂肪族、芳香族または脂肪族および芳香族との 混合三級アミンの存在下で、該カルボン酸またはそのエステルがラセミ化するの に十分な時間加熱することを含んで成る、上記方法。
2. ２．上記温度が１００℃から１５０℃である、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．上記温度が１１０℃から１４０℃である、請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．上記三級アミンが脂肪族である、請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．上記三級アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロ ピルアミン、メチルジエチルアミン、ジメチルエチルアミンおよびトリ−ｎ−ブ チルアミンから成る群から選択される、請求の範囲第４項記載の方法。
6. ６．上記三級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求の範囲第１項記載 の方法。
7. ７．脂肪族炭化水素が触媒として加えられる、請求の範囲第１項記載の方法。
8. ８．上記脂肪族炭化水素がＣ５−Ｃ８脂肪族炭化水素である、請求の範囲第７項 記載の方法。
9. ９．上記脂肪族炭化水素がヘキサンである、請求の範囲第８項記載の方法。
10. １０．Ｒ（−）−イブプロフェンの水溶液を、脂肪族、芳香族または脂肪族およ び芳香族との混合三級アミンの存在下で、７５℃から２００℃の温度で該イブプ ロフェンがラセミ化するのに十分な時間に加熱することを含んで成る、Ｒ（−） −イブプロフェンのラセミ化法。
11. １１．上記温度が１００℃から１５０℃である、請求の範囲第１０項記載の方法 。
12. １２．上記温度が１１０℃から１４０℃である、請求の範囲第１０項記載の方法 。
13. １３．上記三級アミンが脂肪族である、請求の範囲第１０項記載の方法。
14. １４．上記三級アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プ ロピルアミン、メチルジエチルアミン、ジメチルエチルアミンおよびトリ−ｎ− ブチルアミンから成る群から選択される、請求の範囲第１３項記載の方法。
15. １５．上記三級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求の範囲第１０項 記載の方法。
16. １６．脂肪族炭化水素が触媒として加えられる、請求の範囲第１０項記載の方法 。
17. １７．上記助触媒がＣ５−Ｃ８脂肪族炭化水素である、請求の範囲第１６項記載 の方法。
18. １８．上記助触媒がヘキサンである、請求の範囲第１７項記載の方法。