JPH07505127A - 粒状の治療薬および診断薬の血管内滞留時間を延長する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 粒状の治療薬および診断薬の血管的滞留時間を延長する方法１、発明の分野 本発明は、効果的な量の粒状の治療薬または診断薬と効果的な量の血管滞留時間 延長剤の付加的投与を行うことによって、哺乳動物において粒状の治療薬または 診断薬の血管滞留時間を増大させる方法に関するものである。したがって本方法 は、治療薬または診断薬が血管コンパートメント内に留まることによって、また は血管コンバート内から標的部位へ運ばれることによって、その効力を表わすこ とのできる手段を与える。従って、本方法は低酸素症、低酸素血症、貧血および がんなどを含む哺乳動物のいくつかの疾患の治療に特に適しているとともに、超 音波イメージング、Ｘ線造影およびＭＲｌなどを含むさまざまな画像化技術によ る、哺乳動物の所定の部位の造影にも適している。

２、発明の背景 多くの治療薬および診断薬の効力は、哺乳動物内でこれら薬剤が血管コンパート メントに滞留できる能力、または血管コンパートメント内から標的部位へ運ばれ うる能力の如何にかかっている。

残念ながら、これら薬剤の多くは、血管コンパートメント内にあるときに、その 大きさが粒状である。粒状という概念については４．１節でのちに定義する。こ れら薬剤は、血管コンパートメントや固定組織０ｉｘｅｄ　ｔｉｓｓｕｅ）内に 存在する食細胞（食作用細胞）を活性化し始動させるので、これらは食作用およ び飲作用を受けやすい。この二つのプロセスが引き金となる結果、これらの薬剤 の血管コンパートメントからの除去が促進される。次いでこれらの薬剤は、代謝 または排出されるまで、細網内皮系の臓器および他の組織に貯蔵される。この状 況下では、これらの薬剤が血管コンパートメントに留まっている時間の長さ、即 ち薬剤の血管滞留時間（血管的持続性）は比較的短い。これら薬剤の血管コンパ ートメント内の滞留時間が短いために、これらの薬剤が効力を発揮する能力は著 しく低下する。

その上、これらの薬剤によって誘発される食作用反応）がとくに顕著な場合、体 内血管コンパーメントおよび固定組織に存在する食細胞は、結果として数多くの 好ましくない副作用をひき起こす数多くの二次的な反応の引き金となることが多 い。たとえば、食細胞の活性化は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）やインターロイキン■ などのサイトカインのほかに、トロンボキサンＡ、およびプロスタグランジンＥ ２などのエイコサノイドの放出をもたらすことが知られている。

これらサイトカインやエイコサノイドは、発熱、背中の痛み、および肺高血圧症 をひき起こすことがある。　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　：Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ１ ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　（Ｊｊ、 Ｇａ１ｌｉｎ、　１．Ｍ。

Ｇｏｄｌｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ　ｅｄｓ、　１９８８） 参照。同様に、粒状フルオロカーボンを投与した哺乳動物は悪液質に罹ることが 観察されている。悪液質とは体力の消耗を招くあらゆる慢性病がら生じる肉体お よび精神の全般的な衰弱状態をいう。悪液質の典型的な症状には、著しい体重減 少、抑うつ、食欲不振、および貧血などが含まれる。悪液質は通常、腫瘍性疾患 、慢性的伝染病または甲状腺炎などと結びついており、がん状態と結びつくと特 に問題である。とくに、悪液質は化学療法および放射線療法に対する哺乳動物の 反応を低下させる。この状態は、とりわけサイトカイン、ＴＮＦの分泌によって 惹起されるものと考えられる。Ｔｒａｃｅｙ、　Ｋ、Ｊ。

ｅｔ　ａｌ、　”Ｃａｃｈｅｃｔｉｎ／Ｔｕｍｏｒ　Ｎｅｃｒｏｓｉｓ　Ｆａｃ ｔｏｒ　Ｉｎｄｕｃｅｓ　Ｃａｃｈｅｘｉａ。

ＡｎｅＩｌｉａ、１ｎｆｌａａ＋ａｔｊｏｎ″Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　１６７ ：１２１１−１２２７（１９８８）参照。

これまでは、食作用活性の上昇によってもたらされた障害は、これら薬剤の大き さ、用いる投与量、これら薬剤を投与する際の注入速度や回数などの加減といっ た、数多くのパラメーターの手の込んだ調節によって克服されてきた。

このような状況下、当分野においては、上述したパラメーターの複雑な調節に依 存しない方法によってこれらの薬剤の血管滞留時間を延長し、ひいては食作用の 影響に対抗する必要がある。

３、発明の要約 本発明は、粒状の治療薬または粒状の診断薬の血管滞留時間を延長するための新 しい方法に関するものである。この方法は粒状の治療薬または粒状の診断薬およ び、４．１節に用語の意味を定義する、血管滞留時間延長剤を哺乳動物に付加的 に投与することよりなる。

したがって本発明は、有効量の粒状の治療薬または粒状の診断薬および有効量の 血管滞留時間延長剤を哺乳動物に付加的に投与することにより成る、粒状の治療 薬または粒状の診断薬を哺乳動物の血管コンパートメントによって供給する方法 に関するものである。

本発明はさらに、とくに低酸素症、低酸素血症、および貧血などのいくつかの哺 乳動物の病的状態の予防または治療の方法に関するものである。この方法は、治 療上有効な量の粒状の代用血液および有効量の血管滞留時間延長剤を、上記の予 防と治療を必要とする哺乳動物に付加投与することから成る。

本発明はまた、治療上有効な量の粒状代用血液および有効量の血管滞留時間延長 剤を哺乳動物に投与してから少なくも約３時間経過した後に、哺乳動物の腫瘍細 胞を照射することを含む、哺乳動物の腫瘍性疾患を治療するだめの方法に関する ものである。

さらに、本発明は、あらかじめ有効量の粒状造影剤および有効量の血管滞留時間 延長剤の付加投与をうけた哺乳動物の組織または臓器を画像化することから成る 、哺乳動物の所定の組織または臓器の画像化を行うための方法に関するものであ る。

さらに本発明は、抗悪液質剤を上記予防と治療を必要とする哺乳動物に投与する ことを含む、哺乳動物の悪液質の予防と治療のための方法に関するものである。

本発明はまた、粒状の治療薬または粒状の診断薬および血管滞留時間延長剤を含 む組成物に関するものである。

またさらに本発明は Ｉ）キャリヤー系と会合した血管滞留時間延長剤、および２）粒状の治療薬また は粒状の診断薬 を含むキットに関するものである。

本発明の血管滞留時間延長剤の付加的投与によれば、本発明は食作用と数件用に 対抗するうえでより大きな柔軟性を提供する。

とくに、これらの作用を調節するためにとられていた従来の方法（粒状の治療薬 または粒状の診断薬の大きさ、用いる投与量、粒状の治療薬または粒状の診断薬 が投与されるときの注入の速さおよびその回数）は、食細胞の活性化を防ぐとい う点では重要性を欠いていた。

実際、これら血管滞留時間延長剤による食作用および数件用抑制方法によれば、 これまでに行われてきたよりも大量の粒状の治療薬および粒状の診断薬を、より 短い時間内に投与することができる思われる。さらに、これら血管滞留時間延長 剤の効力が失われたとき、食作用の反応が高まるということはないと思われる。

その結果、血管滞留時間延長剤はサイトカインおよびエイコサノイドの代謝作用 、ならびにこれらが引き金となっておこる好ましくない副作用の発症にも作用す ると思われる。

さらに、このような血管滞留時間延長剤が粒状の治療薬または粒状の診断薬とと もに付加投与された場合、後者の生体内分布および生分解性は著しく上昇しつる 。たとえば、粒状の治療薬または粒状の診断薬がフルオロカーボンである場合、 粒状のフルオロカーボンが代謝されるかまたは排出されるまで、細網内皮系の臓 器（肝臓、膵臓、肺および骨髄）内での粒状のフルオロカーボンの蓄積のレベル は著しく低下することがわかっている。ところが、血管滞留時間延長剤の付加的 投与を行うと、より高レベルの粒状のフルオロカーボンが血管コンパートメント に残留することが見出された。最終的には、粒状のフルオロカーボンがその目的 とする機能を果たしたのち、粒状のフルオロカーボンは肺から排出される。

どのような理論によっても拘束されないが、これら血管滞留時間延長剤は、治療 薬および診断薬と会合するキャリヤー系が代謝される様式に関係していると考え られている。治療薬および診断薬はしばしば、たとえば血管コンパートメント内 での治療薬または診断薬の耐性を増加させるために、これらを投与する前に脂質 、脂質エマルジョン、リポソーム系などのキャリヤー系内に配合される。さらに 、−たび治療薬および診断薬が投与されると、哺乳動物体はしばしば治療薬およ び診断薬をキャリヤー系と会合させると考えられている。実際、この現象は、治 療薬または診断薬が投与前にキャリヤー系により製剤化されているがどうがとは 無関係におこる。

この意味において、治療薬および診断薬を食作用およびマクロファージ活性の働 きを受けやすくさせるのは、投与後に治療薬および診断薬と会合するキャリヤー 系なのである。したがって、血管滞留時間延長剤は、投与後に治療薬または診断 薬と会合するキャリヤー系が代謝されるのを防ぐが、または血管滞留時間延長剤 が、投与後に治療薬または診断薬と会合するキャリヤー系の安定性を結果的に高 める、脂質代謝のプロセスを活性化させる働きをもつと思われる。こうして、キ ャリヤー系の安定性を増大させると、その結果、治療薬および診断薬を食作用お よびマクロファージの働きを受けにくくなるのである。

あるいは別の可能性として、血管滞留時間延長剤は、サイトカインまたはエイコ サノイドの産生によってしばしば生じる、キャリヤー系の異常な代謝を矯正する がもしれないと考えられている。

たとえば、一つの可能な作用機構としては、サイトカインおよびエイコサノイド 産生のダウンレギュレーション（負の調節）が考えられる。

とくに考えられる可能性は、血管滞留時間の増加は、血管滞留時間延長剤の、Ｎ ＡＤグリコハイドロラーゼ（Ｎ　Ａ　Ｄ　ａｓｅ）、ＡＤＰ−リボース−シンセ ターゼ、ＡＤＰ−リボース−ポリメラーゼのうちの少なくとも一つの酵素活性を 阻害する能力に関係するということである。後二者の酵素は、ＴＮＦなどのサイ トカインによる攻撃をつけた細胞の修復を行うと考えられでいる。この仮説は実 験的に支持されている。とくに、上記の三酵素の活性を阻害するだけでなく、損 傷をうけた細胞の修復を促進すると考えられている化合物であるニコチンアミド は、悪液質の予防と治療に有用である。よって、ＮＡＤａｓｅ　、ＡＤＰ−リボ ース−シンセターゼまたはＡＤＰ−リボース−ポリメラーゼ活性を阻害する薬剤 は、血管滞留時間の延長のためばかりでなく、悪液質を治療し予防するためにも 用いることができる。

本性では、本発明の適当な粒状治療薬および粒状診断薬は哺乳動物に投与しうる 形態を呈する治療薬および診断薬であって、体内血管コンパートメントおよび固 定組織に存在する食細胞を活性化し、その後血管コンパートメントから食作用ま たは数件用によって除去される。

対象となる望ましい哺乳動物は当然ヒトである。しかし、他の望ましい哺乳動物 には、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコおよびネズミの種などが含まれる 。

「粒状の治療薬」および「粒状の診断薬」という用語は、投与後体内血管コンパ ートメントまたは固定組織の食細胞を活性化することのできる、公知のまたはこ れから開発される、あらゆる治療薬および診断薬を意味する。したがって、これ ら二つの用語は、それ自体でこれら食作用を活性化する能力をもつ、治療薬およ び診断薬を意味する。さらにこの二つの用語は、体内でキャリヤー系と会合する ためにこれらの食細胞を活性化する能力をもつ薬剤を意味する。典型的には、こ れら薬剤の大きさは直径が約０．０２から約１０ミクロンであり、より典型的に は直径約０．０５から１ミクロンである。一般的に言えば、血管コンパートメン ト内の粒状物の直径が約０．００１から約５０ミクロンであるときに、食細胞は 活性化される。

治療薬または診断薬と会合するのに適したキャリヤー系は、脂質、リポソーム、 小球、治療薬または診断薬と結合または架橋する分子、人工セル、マイクロカプ セル、マイクロキャリヤービーズおよび目ざす産物が粒状の治療薬または診断薬 である限りは、当業界で知られているかあるいはこれから開発される他のあらゆ るキャリヤー系を含む。

適切な血管滞留時間延長剤に関して言えば、脂質代謝改変剤、ある種の抗生物質 、シクロオキソゲナーゼ阻害剤、Ｎ　Ａ　Ｄ　ａｓｅ阻害剤、ＡＤＰ−リボース −ポリメラーゼ阻害剤およびＡＤＰ−リボース−シンセターゼ阻害剤が、驚くべ きことに、粒状の治療薬または粒状の診断薬の血管滞留時間を延長し、その結果 、後者に属する薬剤がその効力を一層強く表わすことができることが見い出され た。

「脂質代謝改変剤」という用語は、哺乳動物に用いられた場合、脂質生合成にか かわる酵素のなかの、少なくも一つの重要な脂質生合成酵素の合成または活性を 変える能力をもつような薬剤を意味する。脂質生合成酵素とは脂肪中の脂質の生 成に影響を与える能力のある酵素である。このような酵素には、以下に限るもの ではないが、リポタンパクリパーゼ、膜リノく−ゼ、ホスホ１ノノクーゼＡ２お よび３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダ クターゼなどが含まれる。したがって、この定義に合致する、既知の、あるいは これから開発される（１力１なる薬剤も、本発明に用いることができる。

脂質代謝改変剤の例としては、以下に限るものではないが、クロフィブレート、 ゲンフイブリゾール、プロブコール、チロキシン、インシュリン、ロバスタチン 、ニコチン酸およびニコチンアミド（ナイアシンアミド）などが含まれる。望ま しい脂質代謝改変剤はニコチンアミドおよびニコチン酸であるが、ニコチンアミ ドの方がより望ましい。

適している抗生物質は、ストレプトミセス（ＳｔｒｅｐＬｏｍｙｃｅｓ）。

枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）、セファロスポリン・アクレモ ニウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ　ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）およびミクロモ ノスポラ＊１＜−ブレア（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｐｕｒｐｕｒｅａ） およびミクロモノスボラーエチノスボラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｅｃ ｈｉｎｏｓｐｏｒａ）　、ならび；こその変異体に由来する既知、あるいはこれ から発見される抗生物質である。

ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）に由来する抗生物質の例として 以下に限らないが、ネオマイシン、スＩ・レプトマイソン、カナマイシン、バン コマイシン、ノボビオシン、バンコマイシン、リンコマイシン、オレアンドマイ シン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、セフオキシチン、アンホテリ シンＢ、）ブタマイシンおよびアミカシンなどが含まれる。セファロスポリン・ アクレモニウム（Ｃｅｐｈａｒｏｓｐｏｒｉｎ　ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）由来の 抗生物質の例としては以下に限らないが、セファロスポリンＣおよびセファロス ポリンＣの半合成的な抗生物質誘導体などが含まれる。ミクロモノスポラ０バー ブレア（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｐｕｒｐｕｒｅａ）、ミクロモノスポ ラーエチノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ） またはこれら二つの変異体に由来する抗生物質は、これだけに限らないがゲンタ マイシンである。これらの抗生物質のなかで望ましい抗の天然起源に由来するこ とを必要としないことは重要な点である。

そのため、本発明はどのように作られたかには無関係にこれら抗生物質を包含す るものである。

血管滞留時間延長剤は、既知の、あるいは将来発見されるいかなるシクロオキソ ゲナーゼ阻害剤でもよいが、望ましいシクロオキソゲナーゼ阻害剤はイブプロフ ェンである。

しかし、これら各種の血管滞留時間延長剤のなかで、望ましいのは脂質代謝改変 剤および抗生物質であり、より望ましいのは脂質代謝改変剤である。

血管滞留時間延長剤として有用な化合物の他の例には、以下に限るものではない が、チミン、チミンリボシドおよびチミジンなどのチミン類似体、テオフィリン 、ベンズアミド、ならびに３−アミノベンズアミド、安息香酸、３−アミノ安息 香酸、およびα−アミノ−３−インドールプロピオン酸、ＮＡＤ、ＮＡＤＨおよ びＮ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈなどのベンズアミド類似体、及びニコチンアミド類似体が 含まれる。

血管滞留時間延長剤は付加的に投与された場合、粒状の治療薬または粒状の診断 薬の血管滞留時間を延長させる能力があるので、本発明は哺乳動物の血管コンパ ートメントによって粒状の治療薬または粒状の診断薬を供給するための有利な手 段を提供する。

たとえば、血管滞留時間延長剤は、粒状の抗生物質、粒状の化学療法剤、粒状の 昇圧剤、粒状の抗炎症剤、粒状の鎮静剤、粒状の麻酔剤、粒状の精神安定剤、粒 状の催眠剤および粒状の血管拡張剤などの粒状の治療薬、および粒状の抗体や粒 状の放射性標識化合物などの粒状の診断薬が、より高い効力を示すことができる のを保証するために役立つことができる。

（本頁以下余白） 本発明の好ましい態様において、血管滞留時間延長剤は貧血、低酸素症または低 酸素血症等の症状を治療するために、粒状の代用血液と共に付加的に投与される 。これらの症状は、しばしば出血性ショック、敗血症、外傷及び心筋梗塞などの 障害によってもたらされる。

更に、本発明の血管滞留時間延長剤は、これらの症状の発症を防ぐために粒状の 代用血液と一緒に投与することができる。このような状況においては、粒状代用 血液の投与はそれによって低酸素症、低酸素血症及び貧血を防ぐという予防的効 果を有する。従って、血管滞留時間延長剤と粒状代用血液は、血液循環と潅流が 弱められるいかなる外科的処置の間にも投与することができる。

このような処置には、脈管形成や心肺のバイパス手術が含まれる。

このように、適切な状況下では、これら２つの薬剤は細胞分取装置または心−肺 マシンポンプを通して投与することができる。

同様に、本発明の別な態様においては、血管滞留時間延長剤と粒状代用血液の付 加的投与は、悪性腫瘍の障害を治療するために考案された治療法に組み込まれて いる。粒状代用血液の血管コンパートメント内での滞留時間の増加により、悪性 腫瘍組織が酸素を摂取する機会が増大する。そしてこの現象がまた、そのような 組織をして放射線療法、化学療法、及び高熱療法の効果を受けやすくする。

実際、これら薬剤の効果は非常に大きいので、粒状代用血液−回の投与によって 、哺乳動物は上記治療法の処置を複数回受けることができる。従って、次回の処 置のために粒状代用血液の再投与をうける必要はない。更に、本態様は、粒状代 用血液を哺乳動物に連続投与することにより誘発される毒性学的懸念を減少させ る。

放射線治療に関しては、特に血管滞留時間延長剤の効果は非常に劇的であり、腫 瘍組織は２つの薬剤の付加的投与の直後に放射線治療を受ける必要はない。典型 的には、放射線治療は２つの薬剤の付加的投与後生なくとも３時間たってから行 なうことができる。放射線は２つの薬剤の投与後約７２時間たってからでさえ適 用可能であるが、２つの薬剤の付加的投与後約３時間から約４８時間の間に放射 線治療を開始することが好ましい。

この分節で代用血液に関連して論じた態様の各々について、公知の、またはこれ から開発されるいかなる粒状代用血液も使用可能である。粒状代用血液の非制限 的例には、ヘモグロビンをベースとする組成物、たとえば架橋もしくはその他の 方法で重合したヘモグロビン及び投与前にキャリヤー系と共に製剤化したヘモグ ロビンが含まれる。後者（キャリヤー系）の用語についてはこの分節で前に定義 しである。

更に、フルオロカーボンハイドロカーボン部分を有する任意の化合物を含むフル オロカーボンが代用血液として使用可能である。

フルオロカーボンの非制限的例には下記のものが含まれる：１）ビス（Ｆ−アル キル）エタン、例えばＣ，ＦＩＣＨ＝ＣＨＣ，Ｆ＊　（Ｆ−４４Ｅ）、ｉ　−Ｃ ｓＦ、Ｃｌ−１＝ｃＨｃｓＦ１ｚ（Ｆ−ｉ３６Ｅ）及びＣ，Ｆ１３ＣＨ＝ＣＩ（ Ｃ８Ｆ１８　（Ｆ−６６Ｅ）、ＣｓＦ＋ＣＢｒ＝ＣＢｒＣ＋Ｆｔ　、Ｃ＋ＦｔＣ Ｉ＝ＣＩＣｓＦｙ、ＣｌＦ　ｓＣＢ　Ｒ＝ＣＢ　ｒ　Ｃ２Ｆ　ｓ　、ＣｌＦｓＣ Ｉ　＝ＣＩ　Ｃ２Ｆ　ｓ　；２）環状フルオロカーボン、例えばＣ，、Ｆ、、（ ＦＤＣ）、Ｆ−アダマンクン（ＦＡ）　、Ｆ−メチルアダマンタン（ＦＭＡ）、 Ｆ−１，３−ジメチルアダマンクン（ＦＤＭＡ）　、Ｆ−ジーまたはＦ−トリメ チルビシクロ［３，３，１］ノナン（ノナン）；３）バーフッ素化アミン、例え ばＦ−）リブロビルアミン（ＦＴＰＡ）　、Ｆ−トリブチルアミン（ＦＴＢＡ） 　、Ｆ−４−メチルオクチルヒドロキシリジン（ＦＭＯＱ）　、Ｆ−ｎ−メチル −デカヒドロイソキノリン（ＦＭＩＱ）　、Ｆ−ｎ−メチルデカヒドロキシリン （ＦＨＱ）、Ｆ−ｎ−シクロへキシルピロリジン（ＰＣＩ−（Ｐ）及びＦ−２− ブチルテトラヒドロフラン（ＦＣ−７５またはＲＭＩＯＩ）； ４）ハロゲン化パーフルオロカーボン、例えば：ｉ）　−臭素化バーフルオロカ ーボン、例えば１−ブロモヘプタデカフルオロオクタン（ＰＦＯＢ）、！−ブロ モペンタデカフルオロへブタン、１−ブロモトリデカフルオロヘキサン（ＰＦＨ Ｂ）； ｉｉ）二臭素化パーフルオロカーボン、例えばＣ。

Ｆ　＋ｉＢ　ｒ　２　、Ｃ＋Ｆ　ｚＢ　ｒ　２及びＣｓＦＩＪｒｇ　；ｆｉｔ） −Ｅ　ウ素化バーフルオロカーボン；ｉｖ）ニヨウ素化パーフルオロカーボン； ５）パーフルオロアルキル化エーテルまたはポリエーテル、例えば（ＣＦ、）　 ２ＣＦＯ（ＣＦａ　ＣＦｔ　）ｔ　ＯＣＦ　（ＣＦ３）２、ＣＣＦ３　）２　Ｃ ＦＯ（ＣＦ、ＣＦ２）１０ＣＦ　（ＣＦ。

）、（ＣＦｓ　）　２ＣＦＯ（ＣＦ２　Ｃ７）２　Ｆ、（ＣＦ３’）ｔ　ＣＦＯ （ＣＦ２　ＣＦａ　）３　Ｆ、（Ｃ−Ｆｌｉ）！　０及びＦ　［ＣＦ　（ＣＦ） ＣＦＯＥ　ＣＨＦＣＦ； ６）パーフルオロ環状エーテル； ７）パーフルオロアルキル化ハイドライド、例えばパーフルオロオクチルハイド ライド、パーフルオロノニルハイドライド；及びパーフルオロデシルハイドライ ド；及び８）フルオロカーボン−ハイドロカーボン、例えばＣ。

Ｆ、、Ｃ２Ｈ，、Ｃ，Ｆ、、ＣＨ＝ＣＨ，Ｈ，、及びＣ，Ｆｌ、Ｒ１ここでＲは 有機官能基を有する任意の炭化水素である。

本発明の別の態様において、血管滞留時間延長剤は特定の対象組織または臓器を 画像化するために粒状の造影剤と共に付加的に投与することができる。このよう な画像化技術の非制限的例には、超音波イメージング、Ｘ線造影［体軸断層撮影 （ＣＡＴ）等］及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が含まれる。

これらの画像化技術のおかげで、哺乳動物の様々な組織、臓器および系に関する 貴重な、診断に役立つ情報が得られる。従って、これらの技術は心臓、血液、リ ンパ系及び血管コンパートメントについての情報を集めるのに使用できる。更に 、十分な員の粒状診断薬が細網内皮系内にまだ蓄積するので、哺乳動物の肝臓、 肺、膵臓、及び骨髄の画像化も可能である。肝臓と膵臓については、これらの技 術は腫瘍と病変を検出するのに特に適している。

適切な粒状の超音波造影剤には、酸素、空気または他の気体を含む蛋白様マトリ ックス、例えば酸素を埋め込んだアルブミン小球と、この分節で前に詳述したよ うなフルオロカーボンが含まれる。

適切な粒状のＸ線造影剤は、ヨウ素や臭素などの重ハロゲンで標識した化合物で 、この分節で前に同定したー臭素化、二臭素化、−ヨウ素化、及びニヨウ素化フ ルオロカーボンを含む。

最後に、適切な粒状のＭＲＩ造影剤は、オキシ水酸化第二鉄、酸化がトリニウム 、及び先に同定したようなフルオロカーボン等の常磁性化合物：磁鉄鉱、フェラ イト、γ酸化第二鉄等の強磁性化合物；及び超常磁性酸化鉄等の超常磁性化合物 を含む。

粒状の治療薬または診断薬の血管滞留時間が延びるので、吐乳動物体内における これら薬剤の生体分布及び最終的運命もまた劇的に遂げられる。例えば、フルオ ロカーボンに関しては、血管コンパートメント内により高レベルのフルオロカー ボンが存在する。

最終的には、フルオロカーボンは肺の膜を通り気体として肺から吐き出される。

本発明の別な態様として、悪液質を予防または治療するために、血管滞留時間延 長剤でない薬剤と多数の血管滞留時間延長剤を吐乳動物に投与することができる 。これらの薬剤は、「抗悪液質剤」と称される。従って、抗悪液質剤は、従来悪 液質と結び付いていた影響、例えば体重減少、を状態、食欲不振、脂質代謝障害 、毛髪直立、及び化学療法ならびに放射線療法への応答低下等を治療または予防 することができる。

適切な抗悪液質剤には、公知のまたはこれから発見される薬剤で、吐乳動物にお いてＮＡＤａｓｅ、ＡＤＰ−リボース−シンセターゼまたはＡＤＰ−リボース− ポリメラーゼ活性を阻害することのできるものが含まれる。典型的には、抗悪液 質剤はまた吐乳動物の損傷細胞におけるＤＮＡ修復を刺激する。この観点から見 ると、好ましい抗悪液質剤とは、先に述べた４つの代謝メカニズムのすべてを果 たし得るものである。

非制限的抗悪液質剤の例には、チミン、チミンリボシド及びチミジン等のチミン 類似体、テオフィリン、ニコチンアミド、ベンズアミド、及びニコチン酸、３− アミノベンズアミド、安息香酸、３−アミノ−安息香酸及びα−アミノ−３−イ ンドールプロピオン酸等のニコチンアミド類似体及びベンズアミド類似体、ＮＡ Ｄ、Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｈｌ及びＮＡＤＰＨを含む。

４．２、投与方法 本発明は、部分的には、血管滞留時間延長剤と粒状の治療薬または診断薬の付加 的投与からなる。この文脈において、「付加的投与」という用語は、これら２つ の薬剤が吐乳動物に混合物として、または、第２の薬剤が投与される時に最初に 投与された薬剤が哺乳動物の体内でまだ意図された機能を果たすことが可能でさ えあれば、順次投与し得ることを意味する。

粒状の治療薬または診断薬に関しては、当技術分野において従来採用されてきた 方法及び当業者が知っている方法に従って調製し、投与することができる。しか し、血管滞留時間延長剤の利点を与えられたならば、食作用の影響を阻止するた めに要求された従来の用量と潅流速度はもはや必要ではなかろう。なぜなら、よ り短時間のうちにより多くの量が投与され得ると思われるからである。どの程度 まで投与量の調節が要求されているかは、当業者であれば容易に決定し得る。従 って、「治療薬または診断薬の効果的な量ノという用語は、粒状治療薬の治療上 効果的な量及び粒状診断薬の診断上効果的な量をそれぞれ指す。

理想的には、血管滞留時間延長剤と粒状治療薬または診断薬は、効果的な量の血 管滞留時間延長剤と効果的な量の粒状治療薬または診断薬を含有するキットの形 で一緒にパッケージされているのがよい。これらの薬剤は、以下の考察に述べる いかなる方法に従っても投与できるようにパッケージすることができる。

血管滞留時間延長剤全般に関しては、これらの薬剤は粒状の治療薬または診断薬 と一緒に調製することができる。更に、これらの薬剤は別に調製し、後で粒状の 治療薬または診断薬と混合することもできる。しかし、いずれの場合もこれらの 薬剤は混合物として投与することができる。

血管滞留時間延長剤を粒状の治療薬または診断薬と一緒に調製する場合は、最初 にプライマー（ｐｒｉｍｅｒ）として血管滞留時間延長剤のポーラス注射（ｂｏ ｌｕｓ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）を吐乳動物に行なうことが好ましい。この投与の 後、約５分から約４時間後に、血管滞留時間延長剤と粒状の治療薬または診断薬 の混合物からなる２回目の投与を行う。

一般に、この２回目の投与が粒状の治療薬を含有する時は、混合物は少なくとも 約１５分間をかけて静脈内に投与することが好ましい。投与する粒状の治療薬に よっては、より長い投与時間を必要とするかもしれない。ある粒状の治療薬を投 与するのに必要な時間は、当業者によって容易に判断されるであろう。

２回目の投与が粒状の診断薬を含有する時は、混合物は少なくとも約３分から約 １０分をかけて静脈内に投与することが好ましい。粒状の治療薬または診断薬の いずれを投与する場合でも、追加の血管滞留時間延長剤を投与してもよい。好ま しくは、これら血管滞留時間延長剤の追加投与は、静脈への点滴、注射または経 口摂取によって行われる。

別々に投与する場合は、血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤は腸内に投与するこ とができる。即ち、吸入スプレーによって、経口的、局所的に、または従来の非 毒性の製薬上許容されるキャリヤー系を含有する投薬単位剤形として直腸に投与 可能である。

更に、これらの薬剤は非経口的に投与することができる。即ち、皮下、静脈、ま たは筋肉注射か点滴技術による投与である。

適切な製剤としては、血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤は実施を考えている投 与方法によっているいろな方法で調製できる。

例えば、経口投与の場合は、薬剤を錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性または 油性懸濁液、分散性粉剤または粒剤、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセ ル、シロップまたはエリキシル剤として配合することができる。更に、これらの 組成物はより外観の良い、味の良い組成物を提供するために、甘味剤、香料、着 色剤、または防腐剤等の補助的成分をも含有できる。これらの組成物は、当技術 分野において公知のいかなる方法に従って調製してもよい。

錠剤として調製する場合、血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤は非毒性の製薬」 二許容される賦形剤と一緒に混合することができる。適切な賦形剤は、例えば、 炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン 酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシ澱粉、またはアルギン酸等の造粒 剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン、またはアラビアゴム等の結合剤；及びステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の希釈剤を含む。

錠剤は被覆しなくてもよいし、または錠剤の分解と胃腸管による薬剤の吸収を遅 らせるために公知の技術によって被覆してもよい。その結果、長期間にわたる持 続的作用が達成される。適切な遅延剤は、グリセリルモノステアレートとグリセ リルジステアレートである。

経口的使用法のための製剤は、ゼラチンカプセルとして調製することもできる。

ハードカプセルの形では、血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤は不活性固体希釈 剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等と混合する。ソ フトゼラチンカプセルの場合は、血管滞留時間延長剤は水または油性媒体、例え ばピーナツオイル、液体パラフィン、またはオリーブオイル等と混合する。

水性懸濁液は、通常、血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤を適切な賦形剤との混 合物として含有する。このような賦形剤には、下記のものが含まれる。即ち、懸 濁化剤、例えばナトリウム　カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム７ポリビニルピロ リドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム；自然界に存在するフォスファチ ドでありうる分散剤または湿潤剤、例えばレシチン；アルキレンオキシドと脂肪 酸化物との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシド と長鎖脂肪酸アルコールとの縮合物、例えばヘブタデ力エチレンオキシセタノー ル；エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステル との縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート；またはエ チレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステル との縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。

水性懸濁液もまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチル、ｎ−プロピルエス テル等の防腐剤；着色剤；香料、またはスクロース、サッカリン等の甘味剤、等 の補助的成分を含有してもよい。

油性懸濁液は、血管滞留時間延長剤を例えばピーナツオイル、オリーブオイル、 胡麻油またはココナツオイル等の植物油か、または液体パラフィンのようなミネ ラルオイルに懸濁して調製することができる。これらの懸濁液は、例えば蛮風、 硬質パラフィン、またはセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。上 述の甘味剤、及び香料も味のよい経口製剤を提供するために添加してもよい。更 に、これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を加えることによって 保存することもできる。

粉末及び顆粒も、水、分散剤または湿潤剤、及び所望により１種またはそれ以上 の防腐剤を加えて、水性懸濁液中に分散できる。

適切な分散剤、湿潤剤及び懸濁化剤は、この分節ですでに例を挙げである。補助 的な賦形剤、例えば甘味剤、香料及び着色剤等も存在させてよい。

血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤は水中油滴型エマルジョンとして調製するこ ともできる。油相は、オリーブオイルまたはピーナツオイル等の植物油か、液体 パラフィン等のミネラルオイルか、またはこれらの混合物であってもよい。適切 な乳化剤は、自然に存在するゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム ；自然界に存在するフォスファチド、例えば大豆レシチン；脂肪酸及びヘキシト ール無水物から誘導される部分エステルを含むエステル類、例えばソルビタンモ ノオレエート；及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリ オキシエチレンソルビタンモノオレエート、を含む。このエマルジョンも甘味剤 及び香料を含有してよい。

シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース等 の甘味剤と一緒に調製できる。このような製剤は、防腐剤、香料、または着色剤 のほかに粘滑剤も含有してよい。

血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤は、無菌の、注射可能の水性または油性懸濁 液の形にすることもできる。これらの懸濁液は、当技術分野における公知の一般 的技術により、この分節ですでに述べた適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を 用いて調製することができる。この無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口投与に おいて許容される希釈剤または溶剤中の無菌の注射溶液または懸濁液であっても よい。ここで使用できる許容される希釈剤及び溶剤には、水、１．３−ブタンジ オール、リンガ−液、及び生理食塩液がある。

更に、無菌の不揮発性油が従来より溶剤または懸濁媒体として用いられている。

この目的のためには、合成のモノ−またはジグリセリドを含む、口当たりのよい 不揮発性油の任意のものが使用可能である。オレイン酸のような脂肪酸も注射剤 の調製に使用できる。

血管滞留時間延長剤及び抗悪液質剤は、直腸へ投与するための座薬の形でも調製 できる。これらの組成物は、常温では固体で直腸温度では液体である適切な非刺 激性の賦形剤と薬剤を混合して、調製することができる。この結果、賦形剤は直 腸内で溶解して薬物を放出する。適切な賦形剤には、カカオ脂とポリエチレング リコールが含まれる。

これらの薬剤をそれぞれ投与する時は、それらはキャリヤー系と一緒に製剤化さ れていることが好ましい。キャリヤー系の非制限的例は第４，１１節ですでに詳 述しである。血管滞留時間延長剤または抗悪液質剤をこのような方法で投与する ことによって、薬剤を哺乳動物内部の特定の標的部位、例えば哺乳動物の血管コ ンパートメントまたは固定組織内に存在する食細胞へ供給することが可能となる 。その結果、非常に高い投与量の薬剤が標的に供給され、他方哺乳動物の標的以 外の部分には非常に低い投与量が供給される。

これらの薬剤がキャリヤー系と一緒に製剤化されておらず、別々に投与する場合 は、次のように投与することが好ましい。即ち、これらの薬剤を腸内に投与する 時は、１日に３〜４回、経口投与することが好ましい。これらの薬剤を腸管外へ 投与する時は、この分節で先に述べた方法と同様の方法で投与することが好まし い。

まず、これらの薬剤の初回ポーラス注射を行なう。３〜４時間後に、薬剤を２４ 時間かけて静脈に注入する。薬剤の効果がもはや必要でなくなるまで、次の２４ 時間注入を繰返す。

投与すべき用量レベルに関しては、用量レベルは一般的には１日あたり約ｓｍｇ ／ｋｇから約１．ｏｏｏｍｇ／ｋｇである。最終的には、血管滞留時間延長剤及 び抗悪液質剤を投与する目的は、それぞれ与えられた一定期間内に粒状の血管滞 留時間延長剤または抗悪液質剤の血中濃度を最大にするか、または哺乳動物の食 欲と活性を最大にするかのどちらかである。しかし、同時に、血管滞留時間延長 剤及び抗悪液質剤のできる限り低い用量を投与するようにつとめ、かつこれらの 効果が必要とされる限り血中におけるこれら薬剤の濃度を一定に維持しなければ ならない。これら薬剤の低用量範囲での長期間にわたる使用は、これらの毒性が 比較的低いので、問題とはならないであろう。

例えば、ニコチンアミドを経口投与する場合、投与量は約５００ｍｇ／ｋｇ１日 である。ニコチンアミドを好ましい非経口的方法によって投与する場合は、４約 ５００ｍｇ／ｋｇの初回ポー・ラス注射に続いて、約５００ｍｇ／ｋｇ／日の静 脈内投与を行なう。

ネオマイシンを経口投与する場合は、投与量は約３０ｍｇ／ｋｇＺ日から約５０ ｍｇ／ｋｇ／日である。ネオマイシンを好ましい非経口的方法によって投与する 場合は、約５ｍｇ／ｋｇの初回ポーラス注射に続いて、約５ｍｇ／ｋｇ／日から 約１０ｍｇ／ｋｇ７日の静脈内投与を行なう。

イブプロフェンを経口投与する場合は、投与量は約ｔｏｍｇ／ｋｇ／日から約４ ｏｍｇ／ｋｇ／日である。イブプロフェンを好ましい非経口的方法によって投与 する場合は、約１０ｍｇ／ｋｇの初回ポーラス注射に続いて、約１０ｍｇ／ｋｇ ／日から約４０ｍｇ／ｋｇ／日の静脈内投与を行なう。

イソニアシトを経口投与する場合は、投与量は約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約４０ ｍｇ／ｋｇ／日である。イソニアシトを好ましい非経口的方法によって投与する 場合は、約１０ｍｇ／ｋｇの初回ポーラス注射に続いて、約１０ｍｇ／ｋｇ／日 から約４０ｍｇ／ｋｇ／日の静脈内投与を行なう。

ニコチン酸を経口投与する場合は、投与量は約５００ｍｇ／ｋｇＺ日である。ニ コチン酸を好ましい非経口的方法によって投与する場合は、約ｓｏｏｍｇ／ｋｇ の初回ポーラス注射に続いて、約５００ｍｇ／ｋｇ／日の静脈内投与を行なう。

血管滞留時間延長剤が粒状の治療剤または診断剤の血管コンパートメント内滞留 時間を延長する能力を評価するために、４つの実験を行なった。２つの実験は、 健康なマウス及び乳がんまたは結腸がんをもつマウスの種々の臓器におけるパー フルオロオクチルプロミド（ＰＦＯＢ）の濃度に対するニコチンアミドの影響に 焦点をあてた。これらの実験のうち第１のものは、乳がんをもつマウスの血中Ｐ ＦＯＢ濃度を上昇させるネオマイシンの能力にも焦点をあてた。第３の実験は、 ニコチンアミドの影響を他の３つの血管滞留時間延長剤、イソニアシト、ニコチ ン酸、及びネオマイシンのそれと比較した。第４の実験は、健康なマウス及び乳 がんまたはルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺がんをもつマウスの血中ＰＦＯＢ濃度に及ぼ すイブプロフェンの影響に焦点をあてた。

雌Ｂａ１ｂ／ｃ正常健康マウス及び乳がん、結腸がんまたはルイス（Ｌｅｗ　ｉ 　ｓ　）肺がんをもつ雌マウスを用いた。各マウスは体重が約２０ｇであった。

パーフルオロオクチルプロミド（ＰＦＯＢ）（平均粒径２５０ナノメートル）は アリアンス・ファーマシューティカル社（Ａｌｌｉａｎｃｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、）より購入し、エマルション（９０ｇ／１００ｍ１） として尾静脈内に投与した。

ニコチンアミド［シグマ（Ｓｉｇｍａ）］　、インニアシト［シグマ（Ｓｉｇｍ ａ）］　、ニコチン酸［シダ７　（Ｓｉｇｍａ）］　、ネオマイシン［シグマ（ Ｓｉｇｍａ）］の溶液は各実験の前に新たに調製した。これらの化合物を水に溶 解し、静脈内に投与した。イブプロフェン［アップジョーン社（Ｕｐｊｏｈｎ　 Ｃｏ、）］を静脈投与に適した無菌安定溶液として入手した。

生理食塩水（０，９％ｗ　／　ｖ　）を尾静脈内に投与した。

抽出技術； 血液を解凍し、５０μＩのサンプルを取り出して２ｍｌの水と混合し、細胞を溶 解させた。このサンプルに、エマルジョンを壊すため５ｍｌのエタノールを加え た。２０分後に、フルオロカーボンを抽出するために２０ｍ１のイソオクタンを サンプルに加えた。この処理したサンプルを次に十分混合し、１５０００ｒｐｍ で１２分間遠心にかけた。次に、こうして得た上清のサンプルを分析用に取り出 した。組織サンプルは、このプロトコールの変法にかけて、エタノールを加える 前に組織サンプルを解凍し、細かく刻み、２ｍｌの水中でホモジナイズした。

ガスクロマトグラフィー分析 ガスクロマトグラフは、ＰＦＯＢ濃度が分かっている連続標準曲線により毎日標 準化した。サンプルを装置に導入し、電子捕獲検出器による分析にかけた。そし てＰＦＯＢＩ１１度を次の等式により計算した：　［ＰＦＯＢ］　−（クロマト グラフ下の面積）ｘ（標準曲線の勾配）ｘ（インターセプト）Ｘ（組織または臓 器１ｇあたりの溶剤ｍｌ）。

実験１ １つの実験で、マウスにＰＦＯＢ　（９ｇ／ｋｇ）を１回静脈内投与した。更に 、マウスは下記のうち１つを受け取った：ニコチンアミドの次の３用量のうちＩ −）（１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、潅流速度約 １０ｍ１／ｋｇ／分から２０ｍ１／ｋｇ／分）：ネオマイシンの投与１回（５ｍ ｇ／ｋｇ、４流速度約１０ｍ１／ｋｇ／分から２０ｍ１．／ｋｇ／分）；または 対照生理食塩水の投与１回。対照生理食塩水（１ｍｇ／ｋｇのニコチンアミドの １回投与量と容量において等しい）はポーラス注射により、または潅流速度１０ ｍｇ／ｋｇ／分で投与した。

注入（注射）の２４時間後に、頚部脱臼によりマウスを層殺した。

２用量の全血をヘパリン処理したチューブ容器に保存し、分析まで冷凍（−７０ ℃）した。少なくとも２０μｍ、理想的には５０μｌの骨髄を分析まで冷凍（− ７０℃）した。肝臓、膵臓及び肺は全部摘出し、冷凍した（−７０℃）。脂肪組 織の標本も摘出した。これらの実験の結果は表■及びＶｌに示しである。

実験２ 第２の実験では、マウスにＰＦＯＢを１回静脈内に投与しくｌＯｇ／ｋ　ｇ、潅 流速度約１０ｍ１／ｋｇ／分から２０　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇＺ分）、そしてニコ チンアミドを１．２、または３回（各回ともＩｇ／ｋｇ）腹腔内にポーラス注入 するか、または普通の生理食塩水対照を１回（０，０１ｍ１／ｋｇ）投与した（ 実験１と同様）。

注入の４８時間後に、頚部脱臼によりマウスを層殺した。膵臓、肝臓、肺及び血 液を実験１と何様に摘出した。この実験の結果は表ＶＩＩからＩＸに示しである 。

実験３ 第３の実験では、マウスに血管滞留時間延長剤を３回腹腔内にポーラス投与した 。ニコチンアミドは５００ｍｇ／ｋｇの用量で、イソニアシトはｉｏｍｇ／ｋｇ の用量で、そしてネオマイシンは５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ＰＦＯＢ注入 の４８時間後に、マウスを頭部脱臼により層殺した。実験１と同様にして血液サ ンプル及び組織サンプルを得た。この実験の結果は、表ＸからＸＩ第４の実験で は、マウスにイブプロフェン（１０ｍｇ／ｋｇ）を３回腹腔内にポーラス投与し 、またＰＦＯＢ　（１０ｇ／ｋｇ）の静脈内ポーラス投与を１回行なった。ＰＦ ＯＢ注入の４８時間後にマウスを頚部脱臼により層殺した。実験ｌと同様にして 血液サンプルを得た。この実験の結果は、表ＸＶに要約しである。

（本頁以下余白） れる。

結果および考察 実験１の結果から、ニコチンアミドの投与量が増加するにつれて、血中ＰＦＯＢ 濃度も増加することがわかる。ニコチンアミドの投与量が増すとともに、骨髄、 肝臓および肺に集まるＰＦＯＢの量は減少した。最後に、ネオマイシンは、ニコ チンアミドに比べて、腫瘍保持マウスの血中ＰＦＯＢ濃度を大いに高めることが できた。しかし、ネオマイシンとニコチンアミドの効力は統計学的に有意差がな かった。

実験２の結果は、ニコチンアミドの連続投与により、血中ＰＦＯＢ濃度が増加し たことを示している。これらの結果は乳がんまたは結腸がんを保持するマウスの 場合に最も顕著であった。

腫瘍保持マウスの血中ＰＦＯＢ濃度は正常マウスの血中ＰＦＯＢ濃度よりも低か った。腫瘍保持マウスの血中ＰＦＯＢレベルが低下した理由は、腫瘍自体が肝臓 、骨髄および肺のマクロファージを活性化したことによると考えられる。従って 、マクロファージのこの活性始動により、食作用およびエイコサノイドとサイト カインの産生が、ＰＦＯＢの投与前でさえも、促進されていた。

正常マウスに関して、血中ＰＦＯＢ濃度の増加は肝臓、肝臓、肺および骨髄中の ＰＦＯＢ濃度の減少と関連していた。しかし、腫瘍保持マウスでは、膵臓中のＰ ＦＯＢ濃度も血中ＰＦＯＢ濃度の増加につれて増加した。

腫瘍保持マウスの膵臓において観察された、より低いＰＦＯＢレベルは、膵臓の 食細胞の抑制によるものと思われる。この現象は、腫瘍保持マウスの細網内皮細 胞系のどこかに存在する活性化マクロファージによるサイトカインとエイコサノ イドの産生が高まったことによると考えられる。従って、腫瘍保持マウスでは、 ニコチンアミドがこれら他のマクロファージによるサイトカインとエイコサノイ ド産生のダウンレギュレーション（負の調節）を行ったために、ニコチンアミド の投与後に食作用が高まったと考えられる。

膵臓は感染に対する免疫抑制において重要な臓器である。腫瘍保持マウスにおけ る膵臓の食細胞の抑制は感染症に対する耐性の低下につながることがある。かく して、ニコチンアミドのような血管滞留時間延長剤の投与は、悪性腫瘍患者に見 られる一般的な免疫抑制を克服するのに有用であるかもしれない。

実験３の結果からは、種々の血管滞留時間延長剤が、異なる用量で、血中ＰＦＯ Ｂ濃度を増加させるが、同時に肝臓のような他の臓器中のＰＦＯＢ濃度を低下さ せる能力をもつことがわかる。

これらの作用は正常マウスと比べて乳がん保持マウスにおいてより顕著であった 。試験した４種類の薬剤のうち、ニコチンアミドがその用量で最も有効な薬剤で あった。

実験４の結果は、イブプロフェンも血中ＰＦＯＢ濃度を増加させる能力があるこ とを示している。先に述べたように、腫瘍保持マウスの血中ＰＦＯＢ濃度の低下 は、これらのマウスに存在する腫瘍によるマクロファージ活性の刺激によるもの と思われる。さらに、異なるタイプの腫瘍を保持するマウスの血中ＰＦＯＢ濃度 の差異は、個々の腫瘍が異なるレベルのマクロファージ活性を誘導し、それ故に 異なるレベルの食作用をもたらすことを示していると考えられる。

ニコチンアミド、イソニアシト、ネオマイシン、イブプロフェンなどの血管滞留 時間延長剤は、血管コンパートメント内のＰＦＯＢのような粒状治療薬および診 断薬の滞留時間を引き延ばすことができることが実証された。これらの結果は、 ニコチンアミド、イソニアシト、ネオマイシン、イブプロフェン、その他の血管 滞留時間延長剤が、粒状治療薬や粒状診断薬を血管コンパートメント内に留まら せるかまたは血管コンパートメント内から標的へ供給することにより、これら粒 状治療薬または粒状診断薬の効力を増強し得ることを示唆している。

個々の血管滞留時間延長剤が粒状治療薬または粒状診断薬の投与によって通常束 じる体重減少を防止できるかどうかを評価するために１つの実験を行った。特に 、この実験では、３種類の薬剤にニコチンアミド、イソニアシト、ネオマイシン ）がＰＦＯＢを投与したマウスの体重に及ぼす影響について調べた。

この実験では、正常で健康な雌Ｂａ１ｂ／ｃマウスと乳がんをもつ雌Ｂａ１ｂ／ ｃマウスを使用した。それぞれのマウスは約２０ｇｍの体重であった。

薬剤； パーフルオロオクチルプロミド（ＰＦＯＢ）はＡｌ１１ａｎｃｅ　Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａ１社から入手し、尾静脈にエマルジョン（９０ｇ＋ｕ　／　１０ ０ｍ１）として静脈内投与した。

ニコチンアミド（Ｓｉｇｍａ社）、イソニアシト（Ｓｉｇｍａ社）およびネオマ イシン（Ｓｉｇｍａ社）の溶液はそれぞれの実験前に新たに調製した。これらの 化合物を水に溶解し、静脈内投与した。

生理食塩水（０，９Ｘ　ｗ／ｖ）は尾の静脈に投与した。

体重測定： 各マウスの体重はＰＦＯＢの投与前とＰＦＯＢの投与後４８時間で記録した。

寡！↓ マウスに血管滞留時間延長剤を３回腹腔内にポーラス投与した。ニコチンアミド は５００　ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、イソニアシトは１０　ｍｇ／ｋｇの用量 で投与し、そしてネオマイシンは５　Ｈ／ｋＨの用量した。この実験の結果を表 ＸＶＩおよびＸＶＩ＋に要約して示す。

表ＸＶ１．　ＰＦＯＢ投与の４８時間後の正常マウスの体重（ｇ）に及ぼすニコ チンアミド、イソニアシトおよびネオマイ１　血管滞留時間延長剤はＰＦＯＢの 静脈内投与の３０分前、３．５時間後及び２４時間後に腹腔内投与した。

＾　Ｓ、　Ｄ、は平均値の標準偏差を表す。

Ｂ　Ｓ、Ｅ、は平均値の標準誤差を表す。Ｓ、　Ｅ、・Ｓ、Ｄ、　ｒＮＣＮは試 験したマウスの数を表す。

Ｄ　ｐ　Ｖａｌｕｅは“不同性か完全に変化のみによるとすると、観察されたも のと同じか又はそれ以上にはずれた結果か得られる確率”を表す、、ＭＥＤＩＣ ＡＬ　ＵＳＥＳ　ＯＦ　５ＴＡＴＩＳＴＩＣ５（Ｊ、Ｃ，Ｂａ１ｌｏｒ、Ｉ［Ｉ 　ａｎｄ　Ｆ、　Ｍｏ５Ｌｅｋｌｅｒ編集、　１９８６）を参照を比較する片側 スチューデントを検定と共に通常の任意性レベル０．０５か用いられる。

表１ｕ１１．　ＰＦＯＢ投与の４８時間後の乳がん保持マウスの体重（ｇ）に及 ぼすニコチンアミドおよびイソニアシトｌ　血管滞留時間延長剤はＰＦＯＢの静 脈内投与の３０分前、３．５時間後及び２４時間後に腹腔内投与した。

＾　Ｓ、　Ｄ、は平均値の標準偏差を表す。

Ｂ　Ｓ、　Ｅ、は平均値の標準誤差を表す。Ｓ、Ｅ、　＝　Ｓ、Ｄ、　ｆＮＣＮ は試験したマウスの数を表す。

Ｄ　ｐ　Ｖａｌｕｅは“不同性か完全に変化のみによるとすると、観察されたも のと同じか又はそれ以上にはずれた結果か得られる確率”を表す。ＭＢＤＩＣＡ Ｌ　ＵＳＩ！Ｓ　ＯＦ　５ＴＡＴＩＳＴＩＣ５（Ｊ、Ｃ，Ｂａ１ｌｏｒ、ＩＩＩ 　ａｎｄ　Ｆ、　ＩＪｏｓＬｅＬｌｅｒ編集、　１９８６）を参照を比較する片 側スチューデントを検定と共に通常のを意性レベル０．０５か用いられる。

フロントページの続き （５１）　ｒｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号　］Ａ６１Ｋ　４９１ ０４　Ａ　９０５１−４ＣＪ　９０５１−４Ｃ Ｋ　９０５１−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ 、ＳＤ、ＵＡ Ｆ’Ｉ （７２）発明者　ロング、レイモンド　エイ。

アメリカ合衆国　９２０３７　カリフォルニア州　ラホヤ、ノーチラス　ストリ ート

Claims (60)

【特許請求の範囲】
1. １．粒状治療薬または粒状診断薬が粒状の代用血液ではないという条件で、効果 的な量の粒状治療薬または粒状診断薬と効果的な量の血管滞留時間延長剤を哺乳 動物へ付加的に投与することからなる、哺乳動物の血管コンパートメントによっ て粒状治療薬または粒状診断薬を供給する方法。
2. ２．粒状治療薬または粒状診断薬は粒径が約０．００１〜５０ミクロンである、 請求項１記載の方法。
3. ３．粒状治療薬が粒状化学療法剤、粒状昇圧薬、粒状抗炎症剤、粒状麻酔薬、粒 状血管拡張薬、粒状精神安定薬、粒状催眠薬および粒状鎮静薬より成る群から選 ばれるか、または粒状診断薬が粒状抗体および粒状放射性標識化合物より成る群 から選ばれる、請求項１記載の方法。
4. ４．粒状治療薬または粒状診断薬をキャリヤー系と会合させてある、請求項１記 載の方法。
5. ５．キャリヤー系が脂質、リポソーム、小球、分子、人工セル、マイクロカプセ ルおよびマイクロキャリヤービーズより成る群から選ばれる、請求項４記載の方 法。
6. ６．血管滞留時間延長剤をキャリヤー系と会合させてある、請求項１記載の方法 。
7. ７．キャリヤー系が分子である、請求項６記載の方法。
8. ８．効果的な量の粒状代用血液と効果的な量の血管滞留時間延長剤を哺乳動物へ 付加的に投与することからなる、哺乳動物の血管コンパートメントによって粒状 代用血液を供給する方法。
9. ９．非腫瘍細胞における低酸素症、低酸素血症および貧血より成る群から選ばれ る哺乳動物の症状を予防または治療する方法であって、この種の予防または治療 を必要とする哺乳動物に、治療上効果的な量の粒状代用血液と効果的な量の血管 滞留時間延長剤を付加的に投与することからなる、上記方法。
10. １０．哺乳動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、治療上効果的な量 の粒状代用血液と効果的な量の血管滞留時間延長剤を該哺乳動物へ付加的に投与 してから少なくとも約３時間後に該哺乳動物の腫瘍細胞を照射することからなる 、上記方法。
11. １１．治療上効果的な量の粒状代用血液と効果的な量の血管滞留時間延長剤の付 加的投与の約４８時間または約７２時間後に腫瘍細胞を照射する、請求項１０記 載の方法。
12. １２．粒状代用血液をキャリヤー系と会合させてある、請求項８、９または１０ 記載の方法。
13. １３．キャリヤー系が脂質、リポソーム、小球、分子、人工セル、マイクロカプ セルおよびマイクロキャリヤービーズより成る群から選ばれる、請求項１２記載 の方法。
14. １４．粒状代用血液がヘモグロビンをベースにした組成物およびフルオロカーボ ンより成る群から選ばれる、請求項８、９または１０記載の方法。
15. １５．粒状代用血液が重合ヘモグロビンおよびキャリヤー系と会合させたヘモグ ロビンより成る群から遜ばれる、請求項８、９または１０記載の方法。
16. １６．粒状代用血液は粒径が約０．００１〜５０ミクロンである、請求項８、９ または１０記載の方法。
17. １７．哺乳動物の所定の組織または臓器を画像化する方法であって、効果的な量 の粒状造影剤と効果的な量の血管滞留時間延長剤を哺乳動物へ付加的に投与した 後、該哺乳動物の組織または臓器を画像化することからなる、上記方法。
18. １８．画像化の方法が超音波イメージング、Ｘ線造影およびＭＲＩより成る群か ら選ばれる、請求項１７記載の方法。
19. １９．組織または臓器が心臓、血液、リンパ系の一部、細網内皮系の一部、肝臓 、肺、脾臓および骨髄より成る群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
20. ２０．粒状造影剤は粒径が約０．００１〜５０ミクロンである、請求項１７記載 の方法。
21. ２１．粒状造影剤をキャリヤー系と会合させてある、請求項１７記載の方法。
22. ２２．キャリヤー系が脂質、リポソーム、小球、分子、人工セル、マイクロカプ セルおよびマイクロキャリヤービーズより成る群から選ばれる、請求項２１記載 の方法。
23. ２３．画像化の方法が超音波イメージングであり、そして粒状造影剤が酸素とフ ルオロカーボンを含有する蛋白様マトリックスより成る群から選ばれる、請求項 １７記載の方法。
24. ２４．粒状造影剤が酸素を含むアルブミンマトリックスである、請求項１７記載 の方法。
25. ２５．粒状造影剤が重ハロゲン化物で標識された化合物より成る群から選ばれる 、請求項１７記載の方法。
26. ２６．画像化の方法がＸ線造影であり、そして粒状造影剤がヨウ素、臭素、１− ブロモヘプタデカフルオロオクタン、１−ブロモペンタデカフルオロヘプタン、 １−ブロモトリデカフルオロヘキサン、Ｃ６Ｆ１２Ｂｒ２、Ｃ７Ｆ１４Ｂｒ２お よびＣ８Ｆ１６Ｂｒ２より成る群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
27. ２７．粒状造影剤が一臭素化パーフルオロカーボン、二臭素化パーフルオロカー ボン、一ヨウ素化パーフルオロカーボンおよび二ヨウ素化パーフルオロカーボン より成る群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
28. ２８．画像化の方法がＭＲＩであり、そして粒状造影剤が常磁性化合物、強磁性 化合物および超常磁性化合物より成る群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
29. ２９．粒状造影剤がオキシ水酸化第二鉄、酸化ガドリニウム、磁鉄鉱、フェライ ト、γ酸化第二鉄、超常磁性酸化鉄およびフルオロカーボンより成る群から選ば れる、請求項１７記載の方法。
30. ３０．フルオロカーボンがビス（Ｆ−アルキル）エタン、環状フルオロカーボン 、パーフッ素化アミン、ハロゲン化パーフルオロカーボン、パーフルオロアルキ ル化エーテル、パーフルオロアルキル化ポリエーテル、パーフルオロ環状エーテ ル、パーフルオロアルキル化ハイドライドおよびフルオロカーボン−ハイドロカ ーボンより成る群から選ばれる、請求項１４、２２または２８記載の方法。
31. ３１．フルオロカーボンがＣ４Ｆ９ＣＨ＝ＣＨＣ４Ｆ９、ｉ−Ｃ２Ｆ７ＣＨ＝Ｃ ＨＣ６Ｆ１２、Ｃ６Ｆ１３ＣＨ＝ＣＨＣ６Ｆ１３、Ｃ３Ｆ７ＣＢｒ＝ＣＢｒＣ３ Ｆ７、Ｃ３Ｆ７ＣＩ＝ＣＩＣ３Ｆ７、Ｃ２Ｆ５ＣＢｒ＝ＣＢｒＣ２Ｆ５、Ｃ２Ｆ ５ＣＩ＝ＣＩＣ２Ｆ５、Ｃ１０Ｆ１６、Ｆ−アダマンタン、Ｆ−メチルアダマン タン、Ｆ−１，３−ジメチルアダマンタン、Ｆ−ジメチルビシクロ［３，３，１ ］ノナン、Ｆ−トリ−メチルビシクロ［３，３，１］ノナン、Ｆ−トリプロピル アミン、Ｆ−トリブチルアミン、Ｆ−４−メチルオクチルヒドロキノリジン、Ｆ −ｎ−メチル−デカヒドロイソキノリン、Ｆ−ｎ−シクロヘキシルピロリジン、 Ｆ−２−ブチルテトラヒドロフラン、１−ブロモヘプタデカフルオロオクタン、 １−ブロモペンタデカフルオロヘプタン、１−ブロモトリデカフルオロヘキサン 、Ｃ６Ｆ１２Ｂｒ２、Ｃ７Ｆ１４Ｂｒ２、Ｃ８Ｆ１６Ｂｒ２、（ＣＦ２）２ＣＦ Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２）３Ｆ、（Ｃ６Ｆ１３）２Ｏ、Ｆ［ＣＦ（ＣＦ）ＣＦＯ］ＣＨ ＦＣＦ、（ＣＦ２）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２ＯＣＦ（ＣＦ３）２、（ＣＦ３ ）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３ＯＣＦ（ＣＦ２）、パーフルオロオクチルハイド ライド、パーフルオロノニルハイドライド、パーフルオロデシルハイドライド、 Ｃ８Ｆ１７Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｆ１２ＣＨ＝ＣＨＣ６Ｈ１３およびＣ８Ｆ１７Ｒ（こ こでＲは有機官能基を有する炭化水素である）より成る群から選ばれる、請求項 １４、２２または２８記載の方法。
32. ３２．フルオロカーボンが一臭素化パーフルオロカーボン、ーヨウ素化パーフル オロカーボン、二臭素化パーフルオロカーボンおよび二ヨウ素化パーフルオロカ ーボンより成る群から選ばれる、請求項１４、２２または２８記載の方法。
33. ３３．血管滞留時間延長剤が脂質代謝改変剤、抗生物質、シクロオキソゲナーゼ 阻害剤、ＮＡＤａｓｅ阻害剤、ＡＤＰ−リボースーポリメラーゼ阻害剤およびＡ ＤＰ−リボースーシンセターゼ阻害剤より成る群から選ばれる、請求項１、５、 ９、１０または１７記載の方法。
34. ３４．血管滞留時間延長剤がクロフィブレート、ゲンフィブリゾール、ブロブコ ール、インシュリン、チロキシン、ロバスタチン、ニコチンアミド、ニコチン酸 、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）から誘導される抗生物質、 枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｕｂｔｉｌｉｓ）から誘導される抗生物質、セフ ァロスポリン・アクレモニウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ　ａｃｒｅｍｏｎ ｉｕｍ）から誘導される抗生物質、ミクロスポラ・パープレア（Ｍｉｃｒｏｓｐ ｏｒａ　ｐｕｒｐｕｒｅａ）から誘導される抗生物質、ミクロモノスポラ・エチ ノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ）から誘導 される抗生物質、ミクロモノスポラ・パープレア（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒ ａ　ｐｕｒｐｕｒｅａ）の変異体から誘導される抗生物質、およびミクロモノス ポラ・エチノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ ）の変異体から誘導される抗生物質より成る群から選ばれる、請求項１、５、９ 、１０または１７記載の方法。
35. ３５．血管滞留時間延長剤がネオマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン 、パロモマイシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、セフォキシチン 、アンホテリシンＢ、トブラマイシン、アミカシン、バシトラシン、セファロス ポリンＣ、セファロスポリンＣの半合成抗生物質誘導体、ゲンタマイシン、イブ ブロフェン、ベンズアミド、ベンズアミド類似体、ニコチンアミド類似体、テオ フィリン、チミンおよびチミン類似体より成る群から選ばれる、請求項１、５、 ９、１０または１７記載の方法。
36. ３６．血管滞留時間延長剤が３−アミノベンズアミド、安息香酸、３−アミノ安 息香酸、α−アミノ−３−インドールプロピオン酸、イソニアジド、ＮＡＤ、Ｎ ＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、チミンリボシドおよびチミジンより成る群から選ばれる、 請求項１、５、９、１０または１７記載の方法。
37. ３７．血管滞留時間延長剤をキャリヤー系と会合させてある、請求項１、５、９ 、１０または１７記載の方法。
38. ３８．キャリヤー系が分子である、請求項３７記載の方法。
39. ３９．哺乳動物がヒトである、請求項１、５、９、１０または１７記載の方法。
40. ４０．哺乳動物における悪液質を予防または治療する方法であって、この種の予 防または治療を必要とする哺乳動物に治療上効果的な量の抗悪液質剤を投与する ことからなる、上記方法。
41. ４１．抗悪液質剤がＡＤＰ−リボースーポリメラーゼ阻害剤、ＡＤＰ−リボース ートランスフェラーゼ阻害剤およびＮＡＤａｓｅ阻害剤より成る群から選ばれる 、請求項４０記載の方法。
42. ４２．抗悪液質剤がニコチンアミド、ニコチンアミド類似体、ベンズアミド、ベ ンズアミド類似体、テオフィリン、チミンおよびチミン類似体より成る群から選 ばれる、請求項４０記載の方法。
43. ４３．抗悪液質剤がニコチン酸、３−アミノベンズアミド、安息香酸、３−アミ ノ安息香酸、α−アミノ−３−インドールプロピオン酸、ＮＡＤ、ＮＡＤＨ、Ｎ ＡＤＰＨ、チミンリボシドおよびチミジンより成る群から選ばれる、請求項４０ 記載の方法。
44. ４４．抗悪液質剤をキャリヤー系と会合させてある、請求項４０記載の方法。
45. ４５．キャリヤー系が分子である、請求項４４記載の方法。
46. ４６．血管滞留時間延長剤と粒状治療薬または粒状診断薬を含有する組成物。
47. ４７．血管滞留時間延長剤が脂質代謝改変剤、抗生物質、シクロオキソゲナーゼ 阻害剤、ＮＡＤａｓｅ阻害剤、ＡＤＰ−リボースーポリメラーゼ阻害剤およびＡ ＤＰ−リボースーシンセターゼ阻害剤より成る群から選ばれる、請求項４４記載 の組成物。
48. ４８．血管滞留時間延長剤がクロフィブレート、ゲンフィブリゾール、ブロブコ ール、インシュリン、チロキシン、ロバスタチン、ニコチンアミド、ニコチン酸 、ストレプトミセス属から誘導される抗生物質、枯草菌から誘導される抗生物質 、セファロスポリン・アクレモニウムから誘導される抗生物質、ミクロスポラ・ パープレアから誘導される抗生物質、ミクロモノスポラ・エチノスポラから誘導 される抗生物質、ミクロモノスポラ・パープレアの変異体から誘導される抗生物 質、およびミクロモノスポラ・エチノスポラの変異体から誘導される抗生物質よ り成る群から選ばれる、請求項３７記載の組成物。
49. ４９．血管滞留時間延長剤がネオマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン 、パロモマイシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、セフォキシチン 、アンホテリシンＢ、トブラマイシン、アミカシン、バシトラシン、セファロス ポリンＣ、セファロスポリンＣの半合成抗生物質誘導体、ゲンタマイシン、イブ ブロフェン、ベンズアミド、ベンズアミド類似体、ニコチンアミド類似体、テオ フィリン、チミンおよびチミン類似体より成る群から選ばれる、請求項４０記載 の組成物。
50. ５０．血管滞留時間延長剤が３−アミノベンズアミド、安息香酸、３−アミノ安 息香酸、α−アミノ−３−インドールプロピオン酸、イソニアジド、ＮＡＤ、Ｎ ＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、チミンリボシドおよびチミジンより成る群から選ばれる、 請求項４０記載の組成物。
51. ５１．血管滞留時間延長剤をキャリヤー系と会合させてある、請求項４０記載の 組成物。
52. ５２．キャリヤー系が分子である、請求項５記載の組成物。
53. ５３．粒状治療薬がヘモグロビンをベースにした粒状の組成物、粒状化学療法剤 、粒状昇圧薬、粒状抗炎症剤、粒状麻酔薬、粒状血管拡張薬、粒状精神安定薬、 粒状催眠薬、粒状鎮静薬、重合ヘモグロビンおよびキャリヤー系と会合させたヘ モグロビンより成る群から選ばれるか、または粒状診断薬が粒状抗体および粒状 放射性標識化合物より成る群から選ばれる、請求項４０記載の組成物。
54. ５４．粒状治療薬または粒状診断薬がフルオロカーボンである、請求項４０記載 の組成物。
55. ５５．フルオロカーボンがビス（Ｆ−アルキル）エタン、環状フルオロカーボン 、パーフッ素化アミン、ハロゲン化パーフルオロカーボン、パーフルオロアルキ ル化エーテル、パーフルオロアルキル化ポリエーテル、パーフルオロ環状エーテ ル、パーフルオロアルキル化ハイドライドおよびフルオロカーボン−ハイドロカ ーボンより成る群から選ばれる、請求項４０記載の組成物。
56. ５６．フルオロカーボンがＣ４Ｆ９ＣＨ＝ＣＨＣ４Ｆ９、ｉ−Ｃ３Ｆ７ＣＨ＝Ｃ ＨＣ６Ｆ１２、Ｃ６Ｆ１３ＣＨ＝ＣＨＣ６Ｆ１２、Ｃ２Ｆ７ＣＢｒ＝ＣＢｒＣ２ Ｆ７、Ｃ２Ｆ７ＣＩ＝ＣＩＣ３Ｆ７、Ｃ２Ｆ５ＣＢｒ＝ＣＢｒＣ２Ｆ５、Ｃ２Ｆ ５ＣＩ＝ＣＩＣ２Ｆ５、Ｃ１０Ｆ１８、Ｆ−アダマンタン、Ｆ−メチルアダマン タン、Ｆ−１，３−ジメチルアダマンタン、Ｆ−ジメチルビシクロ〔３，３，１ ］ノナン、Ｆ−トリ−メチルビシクロ［３，３，１］ノナン、Ｆ−トリプロピル アミン、Ｆ−トリブチルアミン、Ｆ−４−メチルオクチルヒドロキノリジン、Ｆ −ｎ−メチル−デカヒドロイソキノリン、Ｆ−ｎ−シクロヘキシルピロリジン、 Ｆ−２−ブチルテトラヒドロフラン、１−ブロモヘプタデカフルオロオクタン、 １−ブロモペンタデカフルオロヘプタン、１−ブロモトリデカフルオロヘキサン 、Ｃ６Ｆ１２Ｂｒ２、Ｃ７Ｆ１４Ｂｒ２、Ｃ■Ｆ１６Ｂｒ２、（ＣＦ３）２ＣＦ Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２）２Ｆ、（Ｃ６Ｆ１２）２Ｏ、Ｆ［ＣＦ（ＣＦ）ＣＦＯ］ＣＨ ＦＣＦ、（ＣＦ３）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）２ＯＣＦ（ＣＦ２）２、（ＣＦ３ ）２ＣＦＯ（ＣＦ２ＣＦ２）３ＯＣＦ（ＣＦ３）、パーフルオロオクチルハイド ライド、パーフルオロノニルハイドライド、パーフルオロヂシルハイドライド、 Ｃ８Ｆ１７Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｆ１２ＣＨ＝ＣＨＣ６Ｈ１２およびＣ６Ｆ１７Ｒ（こ こでＲは有機官能基を有する炭化水素である）より成る群から選ばれる、請求項 ４０記載の組成物。
57. ５７．フルオロカーボンが一臭素化パーフルオロカーボン、一ヨウ素化パーフル オロカーボン、二臭素化パーフルオロカーボンおよび二ヨウ素化パーフルオロカ ーボンより成る群から選ばれる、請求項４０記載の組成物。
58. ５８．粒状治療薬または粒状診断薬をキャリヤー系と会合させてある、請求項４ ０記載の組成物。
59. ５９．キャリヤー系が脂質、リポソーム、小球、分子、人工セル、マイクロカプ セルおよびマイクロキャリヤービーズより成る群から選ばれる、請求項５８記載 の組成物。
60. ６０．ｉ）キャリヤー系と会合させた血管滞留時間延長剤；およびｉｉ）粒状治 療薬または粒状診断薬； を含有するキット。