JPH07504351A - ポリペプチドを含んだ改良された腹膜透析液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリペプチドを含んだ改良された腹膜透析液発明の背景 本発明は、一般的には腹膜透析に関する。より具体的には、本発明は、ポリペプ チドを含有する改良された腹膜透析液に関する。

腎臓がもはや十分機能しない点にまで腎機能が低下している患者を支持するため に、透析を使用することが知られている。２つの主要な透析方法が利用されてい る。すなわち、血液透析及び腹膜透析である。　゛ 血液透析においては、患者の血液を人工腎臓透析機器に通す。機器内の膜が、血 液を清浄化するための人工腎臓として働（。それは特別の機器類を必要とする体 外処置であるため、血液透析には、一定の固在の欠点がある。

血液透析に関連したこの欠点を克服するために、腹膜透析が開発された。腹膜透 析は、半透膜として患者自身の腹膜を利用する。腹膜は、多数の血管及び毛細血 管のために、天然の半透膜として働（ことのできる、体腔の膜状の内張りである 。

腹膜透析においては、透析液は、カテーテルを利用して腹腔内へ導入される。十 分な時間の後、透析液と血液との間での溶質の交換が達成される。液体の除去は 、血液からの水の流出を許容するよう、血液から透析液へ向かう適当な浸透圧勾 配を与えることによって達成される。これは適正な酸−塩基、電解質及び液体の バランスが血液に戻ることを許容し、そして透析液は、該カテーテルを通して体 腔から単に排液される。

腹膜透析には多くの利点があるが、直面している困難の一つは、適当な浸透圧剤 を含有した透析液を提供することである。必要なのは、十分な浸透圧勾配が達成 されることである。浸透圧剤は、腹膜を横切って透析液中へと水及び毒性物質の 輸送を起こすに必要な浸透圧勾配を維持するために、透析液中において使用され ている。

適当な浸透圧剤は、少なくとも２つの基準を満たすことが必要である。第１に、 それは、無毒且つ実質的に生物学上不活性である必要がある。しかしながら、核 剤は、代謝可能でなければならない。

加えて、核剤は、腹膜を迅速に横切って血中へ移行してはならない。これら両基 準を満たすことにより、これは、最大の限外濾過勾配の維持を許容し、そしてま た毒性や血液中の望ましくない物質の蓄積の防止もするであろう。

現在用いられている物質のいずれも、透析液中の浸透圧剤としての該基準を完全 には満足しない。現在、最も広く用いられている浸透圧剤はグルコースである。

グルコースは相当に安全で且つもし血中に入っても容易に代謝される。しかしな がら、グルコースに関する問題の一つは、それが透析液から血液に容易に取り込 まれることである。グルコースが腹膜を非常に速やかに横切るため、浸透圧勾配 は、注入の２乃至３時間以内に消耗されてしまう。これは、限外濾過の方向の逆 転を引き起こし得、そして、交換のために許容された時間の最後の頃には、水が 透析液から再吸収されることを引き起こす。

グルコースに関する別の懸念の一つは、それが血液に非常に迅速に取り込まれる ため、それが患者のエネルギー摂取のうちの大きな割合を占め得ることである。

このことは非糖尿病患者に有意な影響を与えない一方、耐糖能が既に損なわれて いる患者には、重大な代謝上の負荷となり得る。グルコースはまた、高血糖症及 び肥満症に関する問題を引起し得る。

更には、グルコースに関する一つの問題は、透析液の調製に関するものである。

典型的には、透析液は、他の医療製品と同様に、加熱滅菌される。残念なことに 、生理学的ｐＨにおけるグルコースの加熱滅菌は、グルコースのカラメル化を引 き起こす。この問題を埋め合わせるため、透析液のｐＨを５〜５．５の範囲内に 調整することが知られている。この低いｐＨでは、グルコースは加熱されたとき にカラメル化しない。しかしながら、この低いｐＨは、透析液の流入に際して幾 らかの患者によって経験される痛みの原因であり得、そして他の問題を引き起こ し得、例えば腹膜のホスト防衛に影響を与えつると信じられている。

上記の懸念の幾つかを扱うため、グルコースの代替物として多くの物質が提案さ れてきた。しかしながら、それら提案された何れの材料にも、グルコースの十分 な代替物であると証明されたものはなかった。

例えば、デキストラン、ポリアニオン、及びグルコースポリマーが、グルコース の代替物として提案されてきた。それらの大きな分子量のため、腹膜を横切って 血中へ移行するそれらの拡散は、最小限になるであろうと信じられている。しか し、これらの材料の単位質量当たりの低い浸透圧活性は、これらが有効であるた めには透析液中におけるこれらの材料の濃度（Ｗ／Ｖ）が一層高いことを必要に する。加えて、遅い代謝を伴った、（主としてリンパ系を介した）これらの濃度 の全身吸収は、これらの剤の長期安全性について重大な懸念を引き起こす。

小さい分子量の物質もまた開発されてきた。これらの物質には、グリセロール、 フルビトール、キシリトール、及び果糖が含まれる。しかしながら、これらの物 質は、グルコースに優る何ら実質的な利点を与えない一方で、多くの安全上の懸 念を引き起こすと信じられている。

アミノ酸は、腹膜透析液におけるグルコースの魅力ある代替物のように思われる 。短期の研究が、それらが十分耐え得るものであることを示している。しかしな がら、それらの小さな分子量のために、それらは腹膜を介して極めて素早く輸送 され、浸透圧勾配の急速な喪失をもたらす。加えて、アミノ酸の急速な取込みは 、かなりの窒素負荷につながり、アミノ酸の使用を１日当たり１又は２回の交換 に限定する。

最近、ポリペプチドが、浸透圧剤の有力な一群として開発されてきた。ポリペプ チドは、腹膜を横切る輸送が遅く従って透析液と血液との間の浸透圧勾配をより 長く維持するであろう、と信じられている。

Ｇ１１ｃｈｒｉｓｔ等の米国特許第１１，９０６，６１６号及びＫｌｅｉｎのヨ ーロッパ特許第０２１８９００号は、腹膜透析液における浸透圧剤としてポリペ プチドを提示している。これらの特許の各々は、ポリペプチドによるグルコース の置換を論じており、ポリペプチドは、開示された処方において利用されている 唯一の浸透圧剤である。

Ｇ１１ｅｈｒｉＳｔ等においては、ポリペプチドの大部分は、１１００又はより 大きな分子量を有している。実際、該ペプチドの約５０％は、１８個を超えるア ミノ酸残基を存している。該ポリペプチドは、使用されている唯一の浸透圧剤で ある（例えば、第４欄第３３〜３５行を参照の素加水分解より得られた、３００ 乃至２０００ダルトンの間の、主張されている実質的部分を含む、比較的小さい 分子量のペプチドの混合物である。該ポリペプチドは、使用されている唯一の浸 透圧剤である。更に、ポリペプチドの該混合物が１５０乃至１５００の重量等量 内に入り且つ該ポリペプチドの分子量が３００乃至２０００ダルトンの間にある 限り、該ポリペプチド混合物は、Ｋｌｅｉｎの必要には十分である。

本出願中、以下の実施例において詳細に提示されているように、Ｋｌｅｉｎ及び Ｇ１１ｃｈｒｉｓｔ等によって提案されたポリペプチド溶液は、臨床的有用性が 非常に限定されている。より大きいサイズではあるが、これらのポリペプチド組 成物は、アミノ酸のように腹膜から極めて素早く吸収される。これは尿毒症の症 状をもたらす。加えて、これらの材料は、アレルギー反応を生ずる潜在的可能性 を有するポリペプチドを含む。これは、使用されている該ポリペプチドのサイズ のためである。

従って、改良された腹膜透析液への需要がある。

発明の要約 本発明は、改良された透析液を提供する。該改良された透析液は、グルコースの ような追加の浸透圧剤に加えて浸透圧剤として特別のポリペプチドの使用を提供 する。

この目的のため、本発明は、−具体例においては、約０．２５乃至約４．０％（ ｗ／ｖ）のポリペプチドと約０．５％乃至約４．０％（ｗ／ｖ）のグルコースと を浸透圧剤として含んでなる腹膜透析液を提供する。

−具体例においては、該腹膜透析液は、約＋２０．ＯＯ乃至１５０　、００　（ ｍＥｑル）のナトリウム、約８０．０乃至約１１０．００（ｍＥｑ／Ｌ）の塩素 イオン、０乃至約４５．００（ｍＥｑ／Ｌ）　（７）乳酸塩、０乃至約４５．０ ０（ｍＥｑ／Ｌ）（７）重炭酸塩、０乃至約４．００（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウ ム、及び０乃至約４．００（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウムを含む。好ましくは、 該溶液のｐＨは、約６．０乃至約７．４である。

一具体例においては、該ポリペプチドは合成のペプチドである。

−具体例においては、本発明は、浸透圧的に有効な量の浸透圧的に活性な剤とし てポリペプチド混合物を含んでなる腹膜透析液を提供する。該ポリペプチド混合 物は、約０．１０％以下の、１２００より大きい分子量を有するポリペプチド、 約２５％以下の、４００未満の分子量を有するポリペプチドを含んでなり、そし てポリペプチド混合物の平均分子量が約ｑｏｏ乃至９００ダルトンの範囲内のも のである。

−具体例においては、該腹膜透析液は、約５ｐｐｍ未満の総重金属、及び約５０ ０ｐｐｂ未溝のアルミニウムを与える。加えて、該ペプチドは、約５０ｍｇ／ｇ 未満のナトリウム、約１０ｍｇ／ｇ未満の塩素イオン、約０．２　ｍｇ／ｇ未満 のカリウム、約１　ｍｇ／ｇ未満のマグネシウム、約１ｍｇ／ｇ未満のカルシウ ム、約１　ｍｇ／ｇ未満のリン、及び約５　ｍｇ／ｇ未満の乳糖を含む必要があ る。

一具体例においては、患者への注入前に混合されるよう設計された、２部分より なる腹膜透析液が提供される。該２部分よりなる溶液は、約１．０％乃至約８％ （ｗ／ｖ）のグルコースを含み約４．０乃至約５．５のｐＨを有する、第１の構 造内に収容された第１の部分と、約０．５乃至約８．０％（ｗ／ｖ）のポリペプ チドを含み約６．０乃至約７．５のｐＨを有する、第２の構造内に収容された第 ２の部分とを含んでなり、且つ、該第１又は第２の構造の何れかの中に、０乃至 約３００　（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム、０．０乃至約２５０．００（ｍＥｑ／ Ｌ）の塩素イオン、０．０乃至約１００．０（ａ＋Ｅｑ／Ｌ）の乳酸塩、０．０ 乃至約１００．０（ｍＥｑ／Ｌ）の重炭酸塩、０゜０乃至約ＩＯ，Ｏ（ｍＥｑ／ Ｌ）のカルシウム、及び０．０乃至約１０．０（ｍＥｑル）のマグネシウムを含 む。

本発明はまた、栄養的に有効な溶液を提供するアミノ酸組成を有するポリペプチ ドの使用をも提供する。

−具体例においては、本発明はまた、腹膜へ薬物を放出するための溶液をも提供 する。

本発明の一利点は、改良された腹膜透析液を提供することである更には、本発明 の一利点は、腹膜透析液において使用するための改良された浸透圧剤を提供する ことである。

本発明の更なる一利点は、改良された腹膜透析液を作るための合成のポリペプチ ドの使用を提供することである。

更には、本発明の一利点は、注入の痛みを減らすのに役立つよう、生理学的ｐＨ にある腹膜透析液つくり出す能力を提供することである。

更には、本発明の一利点は、マクロファージの素置機能を回復するよう、生理学 的ｐＨと共に、低下された浸透圧を有することである。　加えて、本発明の一利 点は、該溶液中におけるグルコースの使用、及びグルコースの分解産物を減少さ せるためのｐＨ１＋、０乃至５．５におけるその滅菌を許容することである。

尚も更には、本発明の一利点は、限外濾過プロフィールを改善するだめに、一層 高い重量平均分子量の浸透圧剤を提供することである。

本発明の別の−の利点は、腎臓患者の栄養状態を改善するために、透析液を通じ てバランスのとれたポリペプチド（タンパク質源）及びグルコース（エネルギー 源）の補充を提供することである。

更には、本発明の一利点は、注入液量を増加させ、それによって浸透圧剤のモル 濃度の減少の結果としての小さい溶質クリアランスを高める能力を提供すること である。

更には、本発明の一利点は、腹腔内薬物放出のだめの溶液を提供することである 。

本発明の更なる特徴及び利点は、現在好ましい具体例についての詳細な記述中に 記述されており、およびこれと図面とから明らかであろう。

図面の簡単な記述 図１〜３は、実施例１において試験したペプチド混合物についての分子量分布を グラフにより図解する。

図４は、実施例１についての液量プロフィールをグラフにより図解する。

図５は、実施例１のグルコース及びペプチドの吸収をグラフにより図解する。

現在好ましい具体例についての詳細な記述本発明は、腹膜透析及び腹腔内薬物放 出において使用するための、十分に規定された特性（例えば、分子量分布、アミ ノ酸組成、純度等）を有するポリペプチドを含有する、改良された腹膜透析液を 提供する。該ポリペプチドは、好ましくは、グルコース、ポリグルコース、アミ ／、酸及びグリセロールのような、別の浸透圧剤と共に使用される。

以下に詳細に提示されているように、十分に規定されたポリペプチドを選択しそ してこれを追加の浸透圧剤と共に利用することにより、ポリペプチド単独及びグ ルコース単独の場合の欠点を、克服することができる。この目的のため、好まし くは、約０．２５％乃至約４％（Ｗ／Ｖ）のポリペプチド及び約０．５％乃至約 ４％（Ｗ／Ｖ）のグルコースが、本発明に従って浸透圧剤として使用される。

−具体例においては、該ポリペプチドは、高生物値タンパク質の酵素又は酸加水 分解により得られる。これらのタンパク質は、ミルク、卵、ジャガイモ又は大豆 から得ることができる。該ポリペプチドは、酵素的若しくは化学的加水分解、透 析、限外濾過、イオン交換、溶媒分画、クロマトグラフィー、又は他の関連した 分離技術を用いて、調製することができる。

例えば、乳清は、ｌ・リブシンのような蛋白分解酵素で加水分解することができ る。本発明の、以下に提示されている好ましい分子量画分が、次いで限外濾過及 び透析を用いて分離される。イオン交換吸収を用いることによって、イオン及び 重金属は、除去することができる。そのようなポリペプチドを調製するために、 当該分野で知られているような種々の方法を使用することができる。

該ポリペプチドは、−具体例においては、合成ポリペプチドであることができる 。合成ポリペプチドの使用は、タンパク質の加水分解により得られるポリペプチ ドに比して一層良好に規定された特性を有し、そして不純物の一層少ないペプチ ドを提供することを許容する。

本発明の溶液を判定するために、Ｋｌｅｉｎ溶液を試験した。具体的には、免疫 原性及び限外濾過及び吸収について評価した。従って、以下の実験が行われた。

実施例１ この試験の目的は、透析液におけるグルコースに代わる浸透圧剤としての、重量 平均分子量及び数平均分子量において相違する、Ｋ１５ｉｎにおいて開示されて いるペプチドを評価することである。これらの実験は、腎臓無麻酔ラットモデル において実施した。

以下のペプチド粉末はＥ、　Ｋｌｅｉｎ　（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｏ ｕｉｓｖｉｌｌｅ）より受け取った。

Ｒｕｎ　４月２３　及び１３２　Ｍｖｔｒ＝６９５　、　Ｍｎ　＝６４０Ｒｕｎ 　４Ｐ１３８　Ｍ　ｗ　＝　２９８５．　Ｍ　ｎ　＝　８８５Ｒｕｎ　１ト１１ １０　ＭＷ　＝６６１１７．　ｐＪｉ　ｎ＝　１０２０上記調製物の各々におけ る高レベルのエンドトキシン（＞５００ＥＵ／ｍｌ）の存在のため、「清浄化」 操作が次の通りに実施された。すなわち、各ペプチド調製物の７％溶液を、黒い 粒子を除去するために遠心した。次いで、エンドトキシンを除去するために、各 溶液を０゜２μｍフィルターを通過させて、予め洗浄したＦｒｅｓａｎｉｕｓ　 Ｆ−６０透析装置内へ入れた。ペプチド溶液の一回の通過の後、該透析装置を滅 菌水ですすいだ。該ペプチド溶液を、脱パイロージエンした皿に移して凍結乾燥 した。これら３つのペプチド調製物を、エンドトキシンについて再分析した。結 果は、発熱性応答レベルである０、５　ＥＵ／ｍｌより低いことを示した。

該ペプチドからのエンドトキシンの除去の後、分子量及び平均プロフィールは、 Ｆ−６０透析装置の通過の後、高分子量ペプチドの喪失のため変化していた。最 終的な結果は、以下に示されている。

Ｒｕｎ　４＃１２３及び１３２　ＭＷ＝１１２８．　Ｍｎ＝７３’ＩＲｕｎ　４ ＃１３８　Ｍ　Ｗ　＝　２００４．　Ｍ　ｎ＝　１００８Ｒｕｎ　ｆ）１１１０ 　Ｍｗ＝２３８８．　Ｍｎ　＝１０１６各ペプチド混合物の分子量分布は、図１ 〜３に示されている。

表１に要約されているように、ペプチド粉末を、Ｄｉａｎｅａｌ　＠　ＰＤ−２ の電解質組成に合致するよう処方した。

表１ 腹膜透析液の組成 ラットは、Ｍｅｔａｆａｎｅの吸入により麻酔した。ラットの腹部は毛を剃った 。透析液（９ｏｍ１／ｋｇ）を、２３Ｇ針を用いて腹腔内注射した。該透析液は 、ｌμＣｉの１ｍＣデキストランを希釈マーカーとして含有した。

ラットは、回復するに任せ、自由に水を摂取させた。

透析液サンプル（０，２ｍ　ｌ　）が、滞留時間中、０．５．１，２及び４時間 において採取された。

４時間の滞留時間の最後に、尾動脈を介して１ｍｌの血液サンプルが採取され、 血漿が分離されて凍結された。ラットは、溶液の尾静脈注射により安楽死させた 。

正中線切開により腹腔を開き、透析液を収集して液量を記録したこの実験操作は 、下記の通りに実施した。

ラット（各群ｎ＝６）に、次の透析液の一つをランダムに投与した＝１．５％グ ルコースＤＩＡＮＥＡＬ■、２．５％グルコースＤＩＡＮＥＡＬ　＠、ペプチド Ｒｕｎ　１３２、ペプチドＲｕｎ　１３８、又はペプチドＲｕｎ　１１１０゜分 析＝　１４０デキストラン−全ての透析液サンプル。全ての透析サンプル及び全 てのｔ＝４時間の血漿サンプルの浸透圧。各ペプチドＲｕｎを含有する全ての透 析サンプル中の、前及び４時間のアミノ酸。ペプチド群の幾つかのラットについ ての０．５、ｌ及び２時間のＲｕｎサンプル。

グルコース−ＤＩＡＮＥＡＬ群における全ての前及び４時間透析サンプル。

該実験の液量プロフィールは、図４に示されている。１＝０と居住の最後との間 の液量は、ＩＣデキストランの消失について一定の速度を仮定して、ＩＣデキス トラン濃度に基づいている。

透析液サンプルは、遊離のアミノ酸を生成するための加水分解の後、アミノ酸に ついて分析された。これらの分析は、グルコースに比較して、交換の間に吸収さ れたペプチドのパーセントを算出するために用いられた。結果は、図５に示され ている。

これらの実験は、ペプチドを含有する透析液が、グルコースについて見られるの と類似であるがしかし一層低い初期浸透圧を有する限外濾過プロフィールを生み 出すことができることを実証している加えて、これらの実験は、４時間における ペプチドの腹膜吸収が約５０〜６０％であることを実証している。

実施例２ Ｄｉａｎｅａｌ■中２．５％グル：１−ス（ｗ／ｖ）　、Ｄｉａｎｅａｌ　Ｏ中 １．５％（ｗ／ｖ）グルコース中１．０％乳清タンパク質加水分解物（Ｋｌｅｉ ｎに従った）　（ｗ／ｖ）　、及びＤｉａｎｅａｌ■中１．５％（ｗ／ｖ）グル コース中３．０％乳清タンパク質加水分解物（Ｋｌｅｉｎに従った）　（ｗ／ｖ ）を用いて、刺激性スクリーニングを実施した。各材料につき２匹の動物につい て、２つの部位が選ばれて毛を剃られた。各動物は、それぞれの無希釈の材料０ ．１０５ｍＬの２つの陵内注射を受けた。

陽性対照刺激性スクリーニング試験もまた、同じ仕方で、０．９％滅菌食塩水中 １％ｗ／ｖ濃度のスルファチアゾールによって実施された。全ての部位は、注射 後２１１及び１１８時間における紅斑及び浮腫について採点された。３つの試験 材料金てが無刺激性であることが示されたことから、それらは、無希釈で、最終 試験の８日目及び２２日目（惹起相）に投与された。陽性対照動物は、８日目の 陵内注射で滅菌水中スルファチアゾールの５％Ｗ／Ｖ懸濁液を投与され、２２日 目の惹起操作としては、０．９％の滅菌食塩水中１％−／Ｖ懸濁液として投与さ れた。

試験は、試験又は陽性対照動物当たり、１０匹の試験動物及び４匹の無処置対照 動物を用いて行った。１日目に、各試験群の動物は、滅菌水中１＝１の比率のＦ ｒｅｕｎｄ　’　ｓ完全アジュバント、それぞれの試験材料、及びＦｒｅｕｎｄ 　’　ｓ完全アジュバント中ｌ；ｌの比率のそれぞれの試験材料の、０．０５ｍ 　Ｌの院内注射を２つ受けた。

陽性対照群については、動物は、滅菌水中ｌ：１の比率のＦｒａｕｎｄＩｓ完全 アジュバント、滅菌水中スルファチアゾールの５％Ｗ／Ｖ懸濁液、及びＦ’ｒｅ ｕｎｄ　’　ｓ完全アジュバント中スルファチアゾールの５％冒／Ｖ懸濁液、の ０．０５ｍ　Ｌの院内注射を２つ受けた。

７日目に、３つの試験群及び陽性対照群の全ての動物が、流動パラフィン中の１ ０％Ｗ／Ｗラウリル硫酸ナトリウムの、１日目の院内注射の毛を剃った領域への 局所適用により前処置を受けた。８日目に、最初の院内注射の直ぐ後ろに位置す る２か所の別個の領域に、それぞれの試験又は陽性対照材料が、０．０５ｍＬの 量にて院内注射された。

全ての試験材料は、無希釈で投与され、陽性対照は、滅菌水中スルファチアゾー ルの５％Ｗ／Ｖ懸濁液として投与された。全ての無処置対照動物は、誘導相の間 は処置されなかった。

８日目の院内注射に続く後の２週間は、それぞれ試験及び無処置対照群の動物は 、惹起皮肉注射を受けた。それぞれの動物の毛を剃った右の脇腹上の一部位へ、 それぞれの無希釈の試験材料が、０．０５ｍＬの量で院内注射された。陽性対照 動物は、滅菌０．９％食塩水中スルファチアゾールの１％Ｗ／Ｖ懸濁液で処置さ れた。各部位は、注射後２８．４８及び７２時間に紅斑及び浮腫について検査さ れた。

Ｄｉａｎａａｌ　Ｏ中２．５％グルコース（Ｗ／Ｖ）で処置された動物において は、惹起時に皮膚反応は観察されなかった。皮膚感作応答は、Ｄｉａｎａａｌ　 Ｏ中１．５％のグルコース（ｗ／ｖ）中１．０％及び２．０％の乳清タンパク質 加水分解物（ｗ／ｖ）で処置を受けた試験動物、及び陽性対照材料で処置を受け た動物において観察された。それぞれの無処置対照動物においては、皮膚反応は 観察されなかった。

得られた結果に基づいて、これらの材料は、以下に掲げたように分類される。

試験材料識別　分類 Ｄｉａｎａａｌ　Ｑ中２．５％グルコース　感作剤でないＤｉａｎａａｌ■中１ ．５％グルーｔ　−ス（ｗ／ｖ）中１．０％乳清タンパク質加水分解物（ｗ／ｖ ）　感作剤Ｄｉａｎｅａｌ　Ｏ中１．５％グル）　−ス（ｗ／ｖ）中３．０％の 乳清タンパク質加水分解物（ｗ／ｖ）　感作剤スルファチアゾール（ＶＡ性対照 ）　感作側材料（実施例２） 識　別 これらの材料は、以下のように識別され記述された。

加水分解物（Ｗ／Ｖ） 試験材料は冷蔵保存した。陽性対照材料は室温で保存した。

試験動物 若い雄性白色モルモット（Ｈｒａ：（ＤＨ）ＳＰＦ　）を入手し、温度及び湿度 の管理された部屋において構法のステンレススチールケージ内に個別に維持し、 Ｐｕｒｉｎａ　）４ｉ１１ｓ、　Ｉｎｃ、のＣｅｒｔｉｆｉｅｄ　Ｇｕｉｎｅａ 　Ｐｉｇ　Ｃｈｏｗ＠　５０２６及び水への連続的なアクセスを与え、少なくと も７日の馴化期間の間維持した。所定の環境条件からの変動があったならばそれ らは記録され、試験結果には影響を与えないものとみなされた。食餌及び水には 、試験の結果に干渉し又は影響したような汚染物は存在しないと期待された。

群分け ３５８乃至５６２ｇの６４匹の健康な、馴化させた雄性白色モルモットが、この 試験のためにランダムに選ばれた。それらの動物は、個別に収容され動物番号お よび対応する耳タッグによって識別された。

それらの動物は、次の群に分けられた。

群　動物数　試験材料識別 １、刺激スクリーニング　２　ＤｉａｎｅａｌＯ中２．５％グルコース（ｗ／ｖ ）４、刺激スフ１１−ユング　２　スルファチアゾール（陽性対照）５、試験　 １０　Ｄｉａｎｅａｌ■中２．５％グルコース（ｗ／ｖ）６、無処置対照　４　 Ｄｉａｎｅａｌ■中２．５％グルコース（ｗ／ｖ）１１、陽性対照　１０　スル ファチアゾール１２、無処置対照　４　スルファチアゾール手順（実施例２） 試験材料調製 試験材料である１、０％ＷＰＨ及び３．０％ＷＰＨは、滅菌ガラスバイアル中に 入った状態で供給され、１．５％のグルコースを含んだ１００ｍＬのＤｉａｎｅ ａｌ■ＰＤ−１によって復元された。混合及び小分けは、無菌技術を用いて、静 止した空気条件のフード下において実施した。移し替えセットを用いて、Ｄｉａ ｎａａｌ■バッグボートをスパイクし、その隔壁をアルコールで拭い、該試験材 料バイアルに針を挿入した。

溶液がバイアルへ流入するのを許容するよう、移し替えセットクランプを開いた 。次いでバイアルから針を引抜き、粉末を溶液に溶解させるためにバイアルを回 すように振った。この操作は、「無希釈」の試験材料を構成する。２．５％のグ ルコース溶液は、入手された状態で投与された。

刺激スクリーニング 刺激スクリーニングの目的は、各無希釈の試験材料が無刺激性で誘導及び惹起処 置のために使用し得ることを示すことであった。材料当たり２匹の動物の各々の ２つの部位が選ばれ毛を剃られた。各動物は、それぞれの無希釈の材料０−０５ ｍ　Ｌの２つの院内投与を受けた。陽性対照刺激スクリーニングもまた、滅菌０ ．９％食塩水中１％Ｗ／Ｖ濃度のスルファチアゾールを用いて同じ仕方で実施し た。全ての部位を、紅斑及び浮腫について注射後２４及びＩＪ８時間に採点した 。

該刺激スクリーニングより得られた結果に基づいて、材料である２、５　％’） ”）Ｉｔ’：３−ス、１．０　％　ＷＰＨ，及Ｃ１３，Ｏ％　ＷＰＨＩ；！、８ 日目の陵内注射及び２２日目の惹起操作のために、無希釈で投与した。陽性対照 動物は、８日目の院内投与のためには滅菌水中スルファチアゾールの５％−Ｖ懸 濁液を投与され、２２日目の惹起操作のためには０．９％食塩水中の１％ｗ／ｙ 懸濁液を投与された。

最終試験−誘導相 陵内注射（１日目）　試験及び陽性対照群の各動物の肩領域にわたる４　Ｃｍｘ ６　ｃｍの領域が正中線に沿って毛を刈られた。２ｃｍＸ４ｃｍの領域の輪郭内 に６個の陵内注射（以下のように正中線の各側に１列の３個の注射）が行われた 。

部位Ａ及びＢ 第５．７．９、及び１１群　−滅菌水中のｌ：１の比率のＦｒｅｕｎｄ’ｓ完全 アジュバントの０．０５ｍＬ部位Ｃ及びＤ 第５．７、及び９群　−それぞれの無希釈の試験材料の０．０５Ｌ 第１１群　−滅菌水中のスルファチアゾールの５％ｗ／ｙ懸濁液の０．０５ｍ　 Ｌ 部位Ｅ及びＦ 群５．７、及び９　−　Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ完全アジュバント中１＝１希釈として のそれぞれの試験材料のの０．０５ｍ　Ｌ群１１−１．１のＦｒｅｕｎｄ　’　 ｓ完全アジュバント／水溶液中のスルファチアゾールの５％Ｗ／Ｖ懸濁液の０． ０５ｍＬラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）前処置（７日目）最初の陵内注射の １週後に、試験群動物及び陽性対照動物の全ての注射部位が短く剃られ、流動パ ラフィン中ＳＬＳの１０％Ｗ／Ｖの混合物が、ガラス捧により該皮膚へ擦り込ま れた。

陵内注射（８日目）　それぞれの試験及び陽性対照（滅菌水中のスルファチアゾ ールの５％Ｗ／Ｖ懸濁液）材料が、最初の院内注射部位の直ぐ後ろに位置する別 個の２つの領域に、ｏ、ｏ５ｍＬの量で陵内注射された。

無処置対照動物は、該試験の誘導相の間は処置されなかった。

惹起相 ８日目の陵内注射の２週後に、全ての試験及び無処置対照（それまで処置されて いない）群は、惹起注射を受けた。全ての試験及び無処置対照群は、それぞれの 無希釈の材料によって処置された。陽性対照及び無処置陽性対照動物は、滅菌０ ．９％食塩水中のスルファチアゾールの１％％Ｊ／Ｖ懸濁液による処置を受けた 。以前と同様に剃ることによって、右の脇腹の５．０　ｃｍＸ５．Ｏｃｍの領域 から毛が除去された。それぞれの試験又は陽性対照材料が、それぞれの各動物の 右の脇腹の１つの部位に、０．０５ｍＬの液量で陵内注射された。約２１時間後 、該試験部位を短く剃った。

観　察 惹起注射の２４時間後、試験部位は、紅斑及び浮腫について検査された。これら の部位は、如何なる弱い、ゆっくりと発現する反応をも検出するために、注射後 ｌ１８及び７２時間に再び検査された。発赤は、アレルギー反応の最小の基準を 構成するものであった。強く感作された動物は、硬化した＋ｉ脹を伴った明瞭な 発赤を呈した。この反応は、次のスケールに従って採点した。

０＝無反応 ｌ＝散在性の弱い発赤 ２＝中等度の且つ温浸性の発赤 ３＝強い発赤及び腫脹 動物は臨床的兆候につき、試験を通して毎日観察された。個々の体重は、処置の 開始直前、試験を通して週１回の間隔で、そして実験相の終了の時に記録された 。

血液収集 実験の終了時に、第５．７、及び９群の全ての動物を、二酸化炭素で麻酔した。

心臓穿刺により約４〜５ｍＬの全血を収集した。

考察（実施例２） 一般的挙動及び外観 全ての群の全ての動物は、試験を通して正常に見えた。試験の第１週の間に５２ ｇの減少を呈した３、０％ＷＰＨで処置された第９群の１匹の試験動物（Ｅ１’ ７２５９）　、試験の第２週の間に６２ｇの減少のあった第９群の別の１匹の動 物（Ｅ１７２２９）　、及び試験第３週の間に７６ｇの減少のあった第１１群の １匹の陽性対照動物（Ｅ１７２２１）を例外として、試験を通して如何なる動物 においても、体重増加に対して何ら有意な影響（有意＝前の体重からの１０％を 超える減少）はなかった。

結論（実施例２） 得られた結果に基づいて、試験された材料は、次の通りに分類されると考えられ る。

５　Ｄｉａｎｅａｌ　Ｏ中２．５％グルコース（ｗ／ｖ）　Ｏ／１０　感作剤で ない７　Ｄｉａｎｅａｌ■中１．５％グルコ−２（ｗ／ｖ）中　１０／１０　感 作剤１．０％乳清９７バク質加水分解物（ｗ／ｖ）９　Ｄｉａｎｅａｌ■中１． ５％グルコ−Ｘ（ｗ／ｖ）中　１０／１０　感作剤３．０％乳清９７バク質加水 分解物（ｗ／ｖ）１１　陽性対照　（スルファチアゾール）　９／１０　感作剤 上記の実施例（実施例１及び２）は、Ｋｌｅｉｎ及び／又はＧ１１ｃｈｒｉ３を 等において提示されているようなポリペプチド混合物のみの使用が、腹膜透析液 においては臨床上許容できないことを実証した。

Ｋｌｅｉｎのポリペプチド組成物が２，５％のグルコース溶液に等価な吸収を得 るためには、少なくとも５，５％のポリペプチド溶液が必要である。駿かしなが ら、実施例１は、該ポリペプチドの吸収は、少なくとも５０％乃至６０％である ことを実証している。もしもポリペプチド（透析液牛歩なくとも５％の濃度の） が各交換において使用されるならば、患者は、１日当たり少なくとも２００ｇの アミノ酸を摂取することになろう。２４時間当たりＤｏｇを超えるアミノ酸の腹 膜吸収は、透析患者に尿毒症を引き起こすということが判明した。

従って、該ポリペプチドの吸収特性のため、好ましくは、Ｋｌｅｉｎのようなポ リペプチド溶液は僅かｌ乃至２％濃度で使用しなければならないと、判断された 。しかしながら、そのような濃度においては、そのポリペプチドは十分な浸透圧 剤を提供しない。また、尿毒症の問題を管理するためには低い方の分子量のペプ チドの割合を管理する必要がある、ということも判明した。

実施例２は、Ｋｌｅｉｎのポリペプチドは、免疫原性につき潜在的能力を存する ことを実証している。その問題は、Ｋ］、ｅｉｎのペプチドにおいて１２００を 超える分子量を有するものの比率が余りに大きいという事実から派生している。

従って、本発明に従えば、ポリペプチドは、０．５乃至４の濃度において使用さ れるグルコースのような浸透圧剤と共に、０．２５乃至４の濃度において使用さ れる。該ポリペプチドは、４００乃至９００ダルトンの平均分子量を存する。１ ２００より大きい分子量を存するポリペプチドが０．１０％を超えてはならない ということも、また見いだされた。これは、免疫的応答の危険性を最小限にする 。加えて、４００より下の分子量を有するポリペプチドが２５％を超えてはなら ない。これは、Ｋｌｅｉｎにおいて提案された溶液について起こるであろう尿毒 症の問題を防止する。

比較的低い分子量のペプチドは容易に吸収されるということを認識しなければな らない。１％のポリペプチド溶液については、もしも該溶液がｌｌ００より下の 分子量のポリペプチドを２５％を超えて含むならば、１＋Ｏｇより多くのアミノ 酸が患者によって吸収されて尿毒症を引き起こすであろう。従って、本発明によ れば、１１００未満の分子量を有するポリペプチドは、２５％又はこれより下に 限定される。

ポリペプチドは、タンパク質栄養不良を矯正するために、透析液中に単独で又は 栄養補給物質としてのアミノ酸と共に用いられることができる。

好ましくは、−具体例においては、本発明において用いられるポリペプチドは、 次のアミノ酸プロフィールを含むウアミノ酸組成 Ａ　Ｓ　Ｘ　＋０．３ Ｇ　Ｌ　Ｘ　２０．３ この混合物に、ペプチドＩｇ当たり５０乃至１５０　ｍ　ｇのバリン及び］５乃 至３０ｍｇのトリプトファンが添加される。この組成は、患者へ、改善された栄 養的利益を提供する。

バランスのとれた栄養溶液を提供するために、好ましくは、溶液中におけるグル コースに対するポリペプチドの比率は、重量で０．３乃至２である。

例として、そして限定としてでなく、本透析溶液は、ポリペプチド及びグルコー スに加えて： 全重金属　＜５ｐｐｍ アルミニウム　＜５００ｐｐｂ を含んでなるものでなければならない。

使用されるペプチドに対して、それらは：ナトリウム　＜５０ｍｇ／ｇ 塩素イオン　＜　１０　ｍｇ／ｇ カリウム　＜０．２　ｍｇ／ｇ マグネシウム　＜１ｍｇ／ｇ カルシウム　＜　ｌ　ｍｇ／ｇ リン　＜Ｉｍｇ／ｇ 乳糖　＜５ｍｇ／ｇ を含んでなるものでなければならない。

本ポリペプチド透析液は、単一バッグ又は２つの別個の容器内に処方化されるこ とができる。−具体例においては、本ポリペプチドは、追加の浸透圧剤としての グリセロールと共に、単一のバッグ処方化されることができる。

一具体例においては、本発明は、２つの別個のユニットに収容され次いで使用前 に混合されるものである腹膜透析液を提供する。これらのユニットは、２つの別 個の容器であることもでき、又はそれらは単一のバッグの２つのチャンバーであ ることもできる。

例として、そして限定としてでなく、別個のチャンバーに収容された該組成物は 、次の通りであることができる。

チャンバー１　チャンバー２ グルコース（泗／ｖ）　１．０−８．０ポリペプチド（％−／ｖ）　０．０　０ ．５−８．０ナトリウム（ｍＥｑ／Ｌ）　Ｏ−３０００−３００塩素イオ：／　 （ｍＥｑ／Ｌ）　Ｏ−２５００−２５０乳酸塩（ｍＥｑ／Ｌ）　Ｏ−１０００− Ｔｏ。

重炭酸塩（ｍＥｑ／Ｌ）　Ｏ−１０００−１００カルシウム（ｍＥｑ／Ｌ）　Ｏ −１００−１０マグネシウム（ｍＥｑ／Ｌ）　０−５．０　０−５．０ｐＨ４， ０−５，５６，０−７，５ 好ましくは、チャンバー１にはグルコースのみが収容されている。−具体例にお いては、乳酸塩は、グルコースと共にチャンバー１に収容されている。

これら２つのチャンバーの内容物は、患者の腹腔内へ注入される前に混合される 。組み合わされた溶液は、次の組成を有する。

グルコース（％ｗ／ｖ）　０．５−１＋、０ポリペプチド（％誓／ｖ）　０．２ ５−１１．０ナトリウム（ｍＥｑ／Ｌ）　＋２ｏ、ｏ　−１５０，０塩素イオン （ＱＩＥＱ／Ｌ）　８０．０−１１０．０乳酸塩（ｍＥｑ／Ｌ）　０．０−１５ ．０重炭酸塩（ＱＩＥｑ／Ｌ）　０．０−４５．０カルシウム（ｍＥｑ／Ｌ）　 ０．０−４．０マグネシウム（ｍＥｑ／Ｌ）　０．０−４．０ｐＨ６，０−７， ４ 先に述べたように、本発明に従えば、合成ペプチドもまた利用することができる 。合成ペプチドは、タンパク質の加水分解によって得られるペプチドに比して、 一層良好に規定された特性を提供し、且つ、不純物の含有が一層少ない。合成ペ プチドは、約２乃至約１５アミノ酸長でなければならない。好ましくは、該合成 ペプチドは、長さにおいて４乃至約１０個のアミノ酸を含んでなる。

本発明によれば、該溶液は、腹腔内薬物放出のために使用することができる。ペ プチドの該サイズのために、該液体を腹腔内に保持することができ、こうして、 食塩水及びグルコースの場合に経験される速過ぎる吸収という問題を回避するこ とができる。

ここに記述した現在好ましい具体例に対する種々の変更及び修正が当業者に明ら かであるろうことか、理解されなければならない。

そのような変更及び修正は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく且つ伴 う利点を損なうことなく行うことができる。従って、そのような変更及び修正は 、添付の請求の範囲に包含されることが意図されている。

（ＯＯＯ’０００’ｔ）　１１４１！２１に（１０１，０２，０３−０４，０ 時間（ｈｒｓ） ＦＩＧ、５ ２．５％　囮Ｎ　Ｇ２　ＲｕＮ１５ｓ　ＲＬＪＮ　１リ　デキストラングルコー ス フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　、庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１０ ０ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．腹膜透析液であって、浸透圧剤として、約０．２５乃至約４．０％（Ｗ／Ｖ ）のポリペプチド、そして約０．５乃至約４．０％（Ｗ／Ｖ）のグルコースとを 含んでなる腹膜透析液。 ２．該液が、 約１２０．００乃至１５０．００（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウムと、そして約８０ ．０乃至１１０．００（ｍＥｑ／Ｌ）の塩素イオンとを含むものである、請求項 １の腹膜透析液。 ３．該液が、ナトリウム、塩素イオン、乳酸塩、重炭酸塩、カルシウム及びマグ ネシウムを含むものである、請求項１の腹膜透析液４．該液が、 ０乃至約４５．００（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩と、０乃至約４５．００（ｍＥｑ／ Ｌ）の重炭酸塩と、０乃至約４．００（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウムと、そして０ 乃至約４．００（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウムと、を含むものである、請求項２ の腹膜透析液。 ５．該液のｐＨが約６．０乃至約７．４である、請求項１の腹膜透析液。 ６．該ポリペプチドの分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンである、請求 項１の腹膜透析液。 ７．該ポリペプチドが合成ペプチドである、請求項１の腹膜透析液。 ８．該合成ペプチドが約２乃至１５アミノ酸長のものである、請求項７の腹膜透 析液。 ９．該合成ペプチドが約４乃至約１０アミノ酸長のものである、請求項７の腹膜 透析液。 １０．浸透圧的に活性な剤としてポリペプチド混合物を浸透圧的に有効な量に含 んでなる腹膜透析液であって、該ポリペプチド混合物が、 約０．１０％以下の、１２００より大きい分子量を有するポリペプチドと、 約２５％以下の、４００より小さい分子量を有するポリペプチドとからなり、そ して 該ポリペプチド混合物の分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンの範囲内に あるものである、腹膜透析液。 １１．該ポリペプチドが、必須アミノ酸として４０％以上を含むものである、請 求項１０の腹膜透析液。 １２．該液が、約５ｐｐｍ未満の総重金属を供給するものである、請求項１０の 腹膜透析液。 １３．該液が、５００ｐｐｂ未満のアルミニウムを供給するものである、請求項 １０の腹膜透析液。 １４．該液中の該ポリペプチドが、約５０ｍｇ／ｇ未満のナトリウムを供給する ものである、請求項１０の腹膜透析液。 １５．該液中の該ポリペプチドが、約１０ｍｇ／ｇ未満の塩素イオンを供給する ものである、請求項１０の腹膜透析液。 １６．該液中の該ポリペプチドが、約０．２ｍｇ／ｇ未満のカリウムを供給する ものである、請求項１０の腹膜透析液。 １７．該液中の該ポリペプチドが、約１ｍｇ／ｇ未満のマグネシウムを供給する ものである、請求項１０の腹膜透析液。 １８．該液中の該ポリペプチドが、約１ｍｇ／ｇ未満のカルシウムを供給するも のである、請求項１０の腹膜透析液。 １９．該液中の該ポリペプチドが、約１ｍｇ／ｇ未満のリンを供給するものであ る、請求項１０の腹膜透析液。 ２０．該液中の該ポリペプチドが、約５ｍｇ／ｇ未満の乳糖を供給するものであ る、請求項１０の腹膜透析液。 ２１．追加の浸透圧剤を含む、請求項１０の腹膜透析液。 ２２．該液が浸透圧剤としてグルコースを含むものである、請求項１０の腹膜透 析液。 ２３．該ポリペプチドが該液の約０．２５乃至約４．０％（Ｗ／Ｖ）を構成する ものである、請求項１０の腹膜透析液。 ２４．該液のｐＨが約６．０乃至約７．４である、請求項１０の腹膜透析液。 ２５．該ポリペプチドが合成ポリペプチドである、請求項１０の腹膜透析液。 ２６．該合成ペプチドが約２乃至約１５アミノ酸長のものである、請求項２５の 腹膜透析液。 ２７．該合成ペプチドが約４乃至約１０アミノ酸長のものである、請求項２５の 腹膜透析液。 ２８．患者への注入の前に混合されるよう設計された２部分よりなる腹膜透析液 であって、 約１．０乃至約８％（Ｗ／Ｖ）のグルコースを含有し且つ約４．０乃至約５．５ のＰＨを有する、第１の構造内に収容された第１の部分と、約０．５乃至約８． ０％（Ｗ／Ｖ）のポリペプチドを含有し且つ約６．０乃至約７．５のＰＨを有す る、第２の構造内に収容された第２の部分と、を含んでなり、そして 該第１の部分と該第２の部分とが混合されたとき下記：１２０乃至約１５０（ｍ Ｅｑ／Ｌ）のナトリウム、８０乃至約１１０．００（ｍＥｑ／Ｌ）の塩素イオン 、０．０乃至約５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩、０．０乃至約４５．０（ｍＥｑ ／Ｌ）の重炭酸塩、０．０乃至約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム、及び０． ０乃至約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウムが提供されるよう、該成分の十分 量を該第１又は第２の構造内のいずれかに含む、腹膜透析液。 ２９．該第１及び第２の構造が、単一の容器の２つの別個のチャンバーである、 請求項２８の２部分よりなる腹膜透析液。 ３０．該第１の部分と該第２の部分との混合物を含んでなる、得られる溶液のＰ Ｈが、約６．０乃至約７．４である、請求項２８の２部分よりなる腹膜透析液。 ３１．該ポリペプチドの分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンである、請 求項２８の２部分よりなる腹膜透析液。 ３２．該ポリペプチドが、 約０．１０％以下の、１２００より大きい分子量を有するポリペプチドと、 約２５％以下の、４００より小さい分子量を有するポリペプチドとからなり、そ して 該ポリペプチドの分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンの範囲内にあるも のである、 請求項２８の２部分よりなる腹膜透析液。 ３３．該ポリペプチドが合成ポリペプチドを含むものである、請求項２８の２部 分よりなる腹膜透析液。 ３４．該合成ポリペプチドが約２乃至約１５アミノ酸長のものである、請求項２ ８の２部分よりなる腹膜透析液。 ３５．約４乃至約１０のアミノ酸長の合成ポリペプチドとグルコースとを浸透圧 剤として含んでなる、腹膜透析液。 ３６．該合成ポリペプチドが該溶液の０．２５％乃至約４．０％（Ｗ／Ｖ）を構 成するものである、請求項３５の腹膜透析液。 ３７．該合成ポリペプチドが必須アミノ酸と非必須アミノ酸と含むものである、 請求項３５の腹膜透析液。 ３８．該グルコースが該溶液の約０．５乃至４．０％（Ｗ／Ｖ）を構成するもの である、請求項３５の腹膜透析液。 ３９．該合成ポリペプチドの分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンである 、請求項３５の腹膜透析液。 ４０．該合成ポリペプチドが、 約０．１０％以下の、１２００より大きい分子量を有するポリペプチドと、 約２５％以下の、４００より小さい分子量を有するポリペプチドとからなり、そ して 該ポリペプチドの分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンの範囲内にあるも のである、 請求項３５の腹膜透析液。 ４１．少なくとも２つの浸透圧剤の１つとして、下記のアミノ酸組成： ＡＳＸ　１０．３ ＧＬＸ　２０．３ ＳＥＲ　４．５ ＧｌＹ　２．３ ＨＩＳ　２．４ ＡＲＧ　２．３ ＴＨＲ　５．７ ＡＬＡ　６．４ ＰＲＯ　５．８ ＴＹＲ　３．７ ＶＡＬ　４．６ ＭＥＴ　２．３ ＩＬＥ　４．７ ＬＥＵ　１１．７ ＰＨＥ　３．４ ＬＹＳ　９．７ を有するポリペプチドを含んでなり、そしてポリペプチドの１ｇ当たり５０乃至 １５０ｍｇのバリン及び１５乃至３０ｍｇのトリブトファンを含むものである、 腹膜透析液。 ４２．該液が、浸透圧剤としてグルコースを含むものである、請求項４１の腹膜 透析液。 ４３．グルコースに対するポリペプチドの比率が重量で０．３乃至２である、請 求項４２の腹膜透析液。 ４４．約０．２５乃至約４．０％（Ｗ／Ｖ）のポリペプチドを含んでなる、腹腔 内薬物放出溶液。 ４５．該ポリペプチドの分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンである、請 求項４４の腹腔内薬物放出溶液。 ４６．該ポリペプチドが、 約０．１０％以下の、１２００より大きい分子量を有するポリペプチドと、 約２５％以下の、４００より小さい分子量を有するポリペプチドとを含んでなり 、そして 該ポリペプチドの分子量平均が約４００乃至約９００ダルトンの範囲内にあるも のである、 請求項４４の腹腔内薬物放出溶液。