JPH07503319A - 近赤外レーザ吸収分光分析法を用いる診断試験 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 近赤外レーザ吸収分光分析法を用いる診断試験発明の背景 本発明は一般に医療上の診断試験に関し、そしてより特定的には同位体存在比（ ｉｓｏｔｏｐｅ　ｒａｔｉｏ）を使用する代謝呼吸試験に関する。

或る種の医療診断試験は同位体で置換されて識別された化合物を患者に投与し、 ついで識別された化合物の代謝生成物について患者の呼気を監視することに頼っ ている。在来の代謝呼気試験は１４Ｃで置換されて識別された基質（サブストレ ート）を患者に投与し、ついで呼吸に伴って吐き出される１４ＣＯ２の濃度を測 定することに頼っている。１４Ｃは放射性であるので、それは安価な放射監視装 置で容易に検出される。あいにく、この放射性はまた、患者に対して健康上の危 害を与えるために、問題がある。１４Ｃ同位体を１３Ｃのような非放射性の同位 体で置き換えるという方法が試みられてきた。これはＩＣに曝されることに伴う 危害を除くけれども、それは新しい問題、すなわち呼気に伴う１２ＣＯ２をどの ようにして検出するかという問題を引き起こす。この問題は、１３Ｃが約１％と いう量で天然に比較的豊富に存在し、しかもこの値がかなり変動することも知ら れているという事実によって、一層深刻となっている。在来の幾つかの方法は１ ３Ｃを監視するために存在していて、同位体存在比質量分析法および核磁気共鳴 分光測定を包含しているけれども、連合した計装は非常に費用がかかるので、１ ３Ｃで置換されて識別された化合物を診断試験で広汎に使用することが制限され る。

リー（Ｌｅｅ）およびマイコフスキー（Ｍａｊｋｏｗｓｋｉ）（米国特許第４， ６８４．８０５号）は、このために低温に冷却された、同調できる赤外鉛塩レー ザダイオード（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ　ｃｏｏｌｅｄ　ｔｕｎａｂｌｅｉ ｎｆｒａｒｅｄ　ｌｅａｄ−ｓａｌｔ　ｌａｓｅｒ　ｄｉｏｄｅ）ばかりでなく 、人の息に伴う或る種の分子を監視することによるその他の医療試験の使用を考 えている。関心が持たれている最強の吸収線は４μｍないし５μｍの範囲にあっ たので、３μｍないし３０μｍの範囲で発する鉛塩レーザダイオードは当然の選 択であった。しかし、鉛塩レーザダイオードと、それらを連合させた検出装置は 液体窒素温度で作動する。さらに、それらの出力は一般にマルチモードであって 、一般に１ミリワツトよりも小さい。

発明の要約 本発明は患者が有毒化合物および危険な化合物に曝されるのを監視するために、 また成る種の薬剤の濃度について検査するために、幾つかの病気および代謝障害 に対して患者をかばうことができる一部の簡単で、健康を損わない、迅速な医療 診断試験を提供する。

要するに本発明は、呼気試料中にある目標物質の量を測定するために赤外レーザ ダイオード源のＲＦ変調分光分析法（ＲＦ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　５ｐｅｃｔ ｒｏｓｃｏｐｙ）を使用する。この型の周波数変調ではレーザ出力は変調周波数 で変調されて、レーザキャリアから置き換えられた側波帯を生ずる。変調された ビームは側波帯を差別的に吸収するガス試料を通過する結果、レーザ周波数変調 の一部が振幅変調に転換され、ついでこれは広帯域光検出器を用いて検出される 。

成る種の試験において、目標物質は特定の同位体であって、その濃度は同位体存 在比として測定される。第一および第二の種類の同位体の存在を測定するために は、ガスの第一および第二の同位体積に関する吸収線のための特性波長でレーザ イルミネーションを提供する設備が用意される。２つの波長の分離によって、こ れは単一のレーザダイオードを使用し、そして波長の差を生じさせるためにそれ の運転パラメータの少なくともｌっを走査して、成し遂げることができる。別法 として、第一および第二の波長で作動する第一および第二のレーザダイオードが 使用される。

本発明の一つの局面によれば、吸収は近赤外で測定される。ｃｏ２に関する最も 強い吸収線は４μｍないし５μｍの領域にあるけれども、１．　６μｍの領域の 中にはこれよりも遥かに弱い一部の線がある。１．　６μｍ領域中の１２ｃｏ、 吸収の測定は通常中心からはずれたものとして精々認識され、そしてＩｃ○２吸 収の測定は不可能なものとして認識されるという事実にもかかわらず、本発明者 等はこの範囲内の幾つかの線が十分な精度をもって測定できることを見出した。

これは、優れた単一モードの１．　６μｍレーザダイオードが市場で入手できる ので、特に有利である。これらの装置は信頼性があって寿命が長く、そしてより 重要なことには、好都合な温度範囲、すなわち０〜５０℃にわたって作動する。

したがって、本発明の技術は比較的安価で携帯に便利な計測器で実行することが できる。特定の成る具体例においては、変調された赤外放射が試料容器と対照容 器を通過し、そしてそれぞれの吸収を表わす信号を互に関連させる。弱い吸収か らみて、試料容器には多重通路容器（ｍｕｌｔｉ−ｐａｓｓ　ｃｅｌｌ）のデザ インが好ましい。

本発明の特徴および利点の更に進んだ理解は明細書の以下の残りの部分と図面を 参照することによって実現できる。

図面の簡単な説明 図ＩＡ−Ｆは本発明によって使用するためのＲＦ変調技術を図解しており、図２ は本発明による装置の高準位光回路兼ブロック線図であり、図３Ａ−Ｂはレーザ イルミネーション副集成部品の実施態様の回路図であり、図４Ａ−Ｂは２ト一ン 周波数変調／復調サーキットリーの実施態様のブロック線図であり、 図５Ａ−Ｂは波長変調／復調サーキットリーの実施態様のブロック線図であり図 ６Ａ−Ｂは特定の”ｃｏ、線および”ＣＯ２線に関する波長走査信号を示し、そ して 図７は本発明を具体化している携帯用計測器を示す。

特定の実施態様の説明 周波数変調分光分析法（ＦＭＳ）および波長変調分光分析法（ｗＭｓ）の概説Ｆ ＭＳおよびＷＭＳと称する２つの型のレーザ吸収分光分析法を説明する。レーザ 吸収分光分析法においては、関心が持たれている信号が調査フィールドと試料と の相互作用から生ずる。このフィールドはレーザビームであって、その波長は試 料の吸収線とほぼ共振している。調査フィールドの波長を正弦曲線に沿って変調 させると同時に、関心が持たれている共振特徴を通して調査フィールドの平均波 長を同調させることによって、共振の強さに比例している大きな信号が現れる。

図ＩＡ−Ｄは種々のＦＭＳレジーム（ｒｅｇｉｍｅ）の成る特性を図解している 。外部電気光学変調器によるか、またはレーザダイオードの場合のように注入電 流（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｃｕｒｒｅｎｔ）を変調させるかのいずれかによって 、ＦＭＳは高い周波数（数百ＭＨｚまたはＧＨｚ範囲）てレーザの変調を必要と する。変調されたレーザビームは試料を通過し、そして転送されたビームは高速 光検出器および適当な処理電子装置を用いて変調される。

図ＩＡおよび図ＩＢは単一の変調周波数を使用する単調（ｓｉｎｇｌｅ−ｔ。

ｎｅ）ＦＭＳ　（ＳＴＦＭＳ）としてどのようなものが知られているかというこ とに関する。周波数空間において、変調されたレーザフィールドはレーザの自然 放出周波数（ｎａｔｕｒａｌ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）である キャリア周波数と、変調周波数のインテグラル　マルチプル（ｉｎｔｅｇｒａｌ ｍｕｌｔｉｐｌｅ）によってキャリアから変位された側波帯からなる。弱い変調 極限（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　Ｉ　１ｍ１ｔ）（周波数変調指数β〈く１）にお いて、レーザスペクトルは側波帯の最初のセットで近似させることができる（図 ＩＡ）。吸収が無い場合、キャリアと上方の側波帯から出たビート信号はキャリ アと下方の側波帯から出たビート信号を丁度相殺するが、これはそれらが同じ振 幅を持ち、しかも位相が丁度１８０°ずれているためである。しかし、このレー ザが吸収からはずれると、ビート信号の間の微妙なバランスは乱されて、吸収線 形（ａｂｓｏｒｐｔ　ｉｏｎ　ｌ　１ｎｅｓｈａｐｅ）の−次導関数（ｆｉｒｓ ｔ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）に似た信号が生ずる（図ＩＢ）。復調は普通変調周 波数で遂行されるけれども、それは変調周波数の調波て遂行することがてきる。

ＳＴＦＭＳは直接吸収技術よりも優れた利点を提供する。直接吸収法は信号をレ ーザ強度の変化の形で検出して、大きな１／ｆ雑音成分が存在する周波数スペク トルの領域でそれの検出帯域幅を有する。ＦＭＳは大部分のレーザが極めて僅か なｌ／ｆ雑音を示す変調周波数で信号を検出する。ＦＭＳにおける信号は側波帯 の差分吸収（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）から生ずるの で、最高の感度のためには変調周波数は吸収のライン幅（Ｉ　ｉｎｅ　ｗｉｄｔ ｈ）に匹敵しなければならない。これは、空中で拡げられた吸収のためには変調 周波数が１〜３ＧＨｚの範囲に存在しなければならないことを意味している。こ れは、変調周波数における検出が非常に高速の検出器を必要としていることを意 味しているので、問題である。一般に高帯域幅赤外検出器は広く利用できず、非 常に高価であり、そして極めて小さく、かつ損傷に感じ易い活性領域を有し、特 に中間赤外領域で光学的調整をかえって扱いにくくするという事実がある。

検出器の帯域幅を小さくするという要求は、高いけれども互に密接している２つ の周波数、ｖｌおよびＶ２　（図ＩＣ）でレーザの変調を要求している２トーン （ｔｗｏ−ｔｏｎｅ）ＦＭＳ　（ＴＴＦＭＳ）の開発を導いた。ＴＴＦＭＳは、 信号が二三ＭＨｚのオーダーになり得る分離周波数ＶＩ　Ｖ２で現在検出される 基本差（ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）とともに、ＳＴＦＭ Ｓの基準特性（ｂａｓｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）の大部分を保持 している。ＴＴＦＭＳ信号は周波数変調指数β、振幅変調指数Ｍおよびそれらの 位相差ψによって左右され、そして線形の二次導関数に類似している（図ｊＤ） 。

小さな吸収についてはＦＭ信号は吸収の大きさと比例している。復調は変調周波 数の相違またはこの相違の調波に基づいて遂行できる。

この技術は原則として量子またはショットノイズによってしか制限を受けないけ れども、実際には残留振幅変調（ＲＡＭ）　、エタロン　フリンジ（ｅｔａｌ。

ｎ　ｆｒｉｎｇｅ）、レーザ過多または１／ｆ雑音および光フィードバックのよ うな幾つかの雑音源によって制限され、モしてレーザダイオードがこれらの雑音 源に感じ易いことは周知である。エタロン　フリンジの影響を低減させ、またＲ ＡＭおよびレーザ過多の雑音を減する幾つかの案がかなりの成功を収めて実行さ れてきた。量子雑音極限またはＦＭ系において、検出できる最小の吸収は普通１ Ｏ−７ないし１０−’の範囲にある。この水準における感度は種々のレーザ系で 示されてきた。実際、典型的な近赤外レーザビームについて雑音抑圧機構がない 場合、１０−’の二三部のオーダーで感度を期待することができる。

波長変調分光分析法（ＷＭＳ）は前記のＦＭＳ技術よりも先んじていて、同調可 能なダイオードレーザ源とともに１９６０年代末期以来使用されてきた。核磁気 共鳴（ＮＭＲ）および電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）分光分析法で信号の感度を増強 させるために最初用いられたのは変調技術の自然の結果である。これらの方法は ＮＭＲおよびＥＰＲにおいて１９５０年代中に使用されていた。ＮＭＲおよびＥ ＰＲにおいて調査フィールドは試料の核スピンまたは電子スピンとほぼ共振する ＲＦ電磁フィールドである。ＷＭＳ（およびＦＭＳ）においてこのフィールドは レーザビームであって、その波長は試料の吸収線とほぼ共振する。一般に変調周 波数の全ての高調波における共振から信号が回収される。通常第一および第二の 調波信号だけが記録され、そしてそれらは共振線形の一次および二次導関数に比 例している（図ＩＥおよびＩＦ）。

ＷＭＳにおいて、ｋＨｚ領域の変調周波数は高感度分光分析検出のため伝統的に 使用されてきた。しかしながら、１９８０年代における周波数変調分光分析法（ ＦＭＳ）の発達に伴って、ＭＨｚ領域における変調および検出の利点が認識され てきて、ＭＨｚ周波数におけるＷＭＳの利点が立証されてきた。ＦＭＳとＷＭＳ との差異は僅かである。ＦＭＳにおいて、レーザの変調指数は小さいが、変調周 波数対吸収特性（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｆｅａｔｕｒｅ）の幅の比は大きい。

その結果、関心が持たれている吸収特性は単離された１個の側波帯または側波帯 の小さなセットで調査される。ＷＭＳにおいては変調周波数対吸収特性の幅の比 は小さいが、変調指数は大きい。その結果、吸収特性は多数の側波帯によって調 査される。したがってＦＭＳおよびＷＭＳは比較的普遍的な変調分光分析法の限 られた場合とみなすことができる。

同位体存在比測定用装置 図２は試料中の目標物質の濃度を測定するための装置１０の高準位光兼電気ブロ ック図である。本発明の特定の適用は呼気試料中に通常微量に存在している目標 物質の測定であって、そのためにこの装置は試料容器１２Ｓおよび対照容器１２ Ｒを含んでいる。特定の適用において、目標物質は”ｃｏ、に対して測定される 同位体積”ｃｏ２である。レーザダイオード　イルミネーション　サブシステム １５は２種の波長（λ１およびλ２）の光を供給して、各容器を通る両方の波長 を含むビームを指示する。この２種の波長は２種の同位体積に関する吸収線に対 応している。下記に述べるように、レーザ　イルミネーション　サブシステムは 吸収線の分離および相対強度に従って、単一のレーザダイオードまたは一対のレ ーザダイオードを含むことができる。

連合した容器を通って伝送される光の強さを表す信号を提供するための検出器２ ０Ｒおよび２０Ｓが対照容器１２Ｒおよび試料容器１２ｓと結合している。制御 サーキットリー３０はレーザを駆動させ、個々のレジームに従った駆動電流を変 調し、吸収線全体にわたってレーザ波長を同調させ（走査い、そして個々のレジ ームに従った検出器信号を復調させる。変調および復調のサーキットリーは個々 のＦＭＳレジームに従って変化する。

図３Ａはイルミネーション　サブシステム１５が第一および第二の吸収線を含む 波長範囲にわたって同調できる単一のレーザダイオード４０を含んでいる実施態 様を示す光概要図である。レーザダイオードから出る前面および背面の出力は２ つの容器に向かう２つのビームを提供する。その代りに、単一面の出力をビーム スプリッタに向けて２つのビームを供給することもできる。好ましい実施態様に おいて、レーザダイオードは近赤外レーザダイオードであって、これは典型的に は０〜５０℃の範囲の温度で運転される。これは一般に室温に近い運転を許容し 、それによって低温による冷却の必要が回避される。波長は温度によって変化す るので、レーザダイオードは、例えば熱電的に制御された金属板上に取り付けら れるような方法によって、温度制御されるのが好ましい。

対照容器は既知の、そして好ましくは高濃度の目標物質を有するガス試料を含ん でいるので、単光路容器（ｓｉｎｇｌｅ−ｐａｓｓ　ｃｅｌｌ）であってもよい 。代表的な対照試料は”ｃｏ２と”　ＣＯ２とのｌ：１混合物である。試料容器 は、他方では僅かな濃度の目標物質を有する試料を含んでいるので、道理にかな って物理的な長さを保つために多重光路容器（ｍｕｌｔｉ−ｐａｓｓ　ｃｅｌｌ ）であるのが好ましい。特定の実施態様において、容器はヘリオツド（Ｈｅｒｒ ｉｏｔ）デザインでできていて、リエントラント（ｒｅ−ｅｎｔｒａｎｔ）法で 作動する。試料容器には入口ガスポート４７ａおよび出口ガスポート４７ｂが設 けられていて、これらはそれぞれの真空制御ソレノイド弁４８ａおよび４８ｂに よって制御される。被検者の呼気試料を集めるために風船またはその他の容れ物 が使用され、その後これは入口ポートと結合される。

図３Ｂはイルミネーション　サブシステムが２つの吸収線に対応するそれぞれの 波長で作動する第一および第二のレーザダイオード４０ａおよび４０ｂを含んで いる実施態様を示す光構成図である。この実施態様においては、両方のレーザビ ームがビームスプリッタ５２に向かい、そしてこのビームスプリッタ５２は各ビ ームを２つの成分に分割し、そしてこれらの成分を両方の波長で各容器の中に向 けるように作動する。

図４Ａは単一のレーザおよびＴＴＦＭＳを用いる実施態様のための制御サーキッ トリーのブロック図である。この実施態様において、単一のレーザは２つの吸収 線を含む範囲にわたって走査される波長を有する。与えられた検出器から出た信 号はそれぞれの間隔の間に抽出され、そしてその間隔においてレーザの波長がそ れぞれの吸収線にわたって走査される。タイミング装置は、マイクロプロセッサ の制御の下で試験手順を順番に配列するための信号を提供する。このため、それ はランプ　ゼネレータ（ｒａｍｐ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）６２を制御して、アナ ログデータモジュール６３Ｒおよび６３Ｓにリセットおよび試料ゲート信号を提 供する。ランプ　ゼネレータはレーザ駆動サーキットリー６５に信号を供給して 波長の走査を制御する。レーザ駆動電流は低域フィルター６７およびＲＦバイア ス回路網６８を通る。アナログモジュール６３Ｒおよび６３Ｓは検出器２０Ｒお よび２０Ｓから復調された信号を受ける。

一対の水晶発振器７０および７２は２つの変調周波数において信号を供給し、１ ９６ＭＨｚおよび２００ＭＩ（ｚがその代表的なものである。各信号は分割され 、そして信号の各第一部分は合体され、そして帯域フィルター７３を通ってＲＦ バイアス回路網６８に至る。発振器信号の他の部分はミクサ８０のＲＦおよびＬ Ｏ大入力適用され、そこからＩＦ出力信号は低域フィルター８５を通って２つの 周波数の差（この場合４ＭＨｚ）に基ついて信号を発生する。差信号（ｄｉｆｆ ｅｒｅｎｃｅ　ｓｉｇｎａｌ）は、それぞれのＲＦ大入力検出器信号を受け取っ て、変調された信号をそれぞれのＩＦ比出力供給する一対のミクサ９０Ｒおよび ９０ＳのＬＯ大入力適用される。これらの信号は低域で濾波されてアナログモジ ュール６３Ｒおよび６３Ｓに伝達される。アナログ信号はアナログ−ディジタル （Ａ／Ｄ）変換サーキソトリ−９２に伝達され、そしてディジタル化された値は 処理のためコンピュータ９５に送られる。

図４Ｂは２つのレーザおよびＴＴＦＭＳを用いる実施態様のための制御サーキソ トリーのブロック図である。図４Ａにおける参照数字に対応する参照数字が使用 されるが、レーザダイオード４０ａおよび４０ｂのために回路要素に対応する添 字が付けられている。この実施態様においては、各レーザは２つの吸収線のうち の単一の吸収線を含む範囲にわたって走査された波長を有する。この実施態様に おいては、各レーザは一対の周波数において変調されるが、一方のレーザに対す る２つの周波数の差は他方のレーザに対するものと異っている。例えば、第一の レーザは１９６ＭＨｚおよび２００ＭＨｚで変調できるのに対して（図４Ａの実 施態様に相当している）、第二のレーザは２００ＭＨｚおよび２０６ＭＨ２で変 調できる。したがって各検出器は変調周波数の２つのセットに対応する信号を供 給する。各検出器信号が４ＭＨｚおよび６ＭＨｚで復調されるように（特定の例 について）変調、復調およびレーザ駆動装置回路が重複している点を除いて、サ ーキットリーは単一レーザの実施態様のそれと基本的に類似している。

図５Ａは単一レーザおよびＷＭＳを用いる実施態様のための制御サーキットリー のブロック図である。この実施態様は、異なる変調および復調レジームが用いら れるが、制御サーキットリーおよびデータ取得サーキットリーが一般に同一であ る図４Ａの実施態様と相違している。同一の要素（例えばタイミング装置６０、 ランプ　ゼネレータ６２およびレーザ駆動型サーキソトリ−６５）については同 し参照数字が使用される 水晶発振器１００は単一変調周波数において信号を供給し、ｌＯＭＨｚがその代 表的なものである。信号の一部はＲＦバイアス回路網６８に伝達されてレーザ駆 動電流を変調させる。前述のように、一般に基本調波または二次的調波のいずれ かで遂行される。単一レーザの実施態様の場合、基本調波または二次的調波のい ずれかを好ましく使用する理由は多分少ししかないであろう。図示された特定の 実施態様において、対照検出器信号は基本調波（ＩＯＭＨ２）で復調されるのに 対して、試料検出器信号は二次的調波（２０ＭＨ２）で復調される。したがって 、発振器信号の一部は周波数２倍器１０２および帯域フィルタ１０５を通過する のに対して他の成分は直接使用される。ｌＯＭＨｚおよび２０ＭＨｚの信号は一 対のミクサｌｌＯＲおよびｌＩＯ３のＬＯ大入力適用され、そしてこれらのミク サはそれぞれのＲＦ大入力検出器信号を受け取って、復調された信号をそれぞれ のＩＦ比出力供給する。信号は図４Ａの実施態様と同様に低域で濾波され、そし てアナログモジュール６３Ｒおよび６３Ｓに伝達される。

図５Ｂは２つのレーザおよびＷＭＳを用いる実施態様のための制御サーキットリ ーのブロック図である。図４Ｂの実施態様の場合と同様に、各レーザは２つの吸 収線のうちの単一吸収線を含む範囲にわたって走査された波長を有する。この実 施態様においては、各レーザは異なる周波数、例えば８ＭＨｚおよびｌＯＭＨｚ において変調される。各検出器信号が２つの周波数において復調されるように変 調、復調、およびレーザ駆動回路が重複している点を除いて、サーキットリーは 単一レーザの実施態様のそれと基本的に類似している。図５Ａで使用された参照 数字に対応する参照数字が使用されたが、レーザダイオード４０ａおよび４゜ｂ のための回路要素に対応する添字ａおよびｂが付けられている。レーザが吸収線 に固定された波長を有する場合、対照検出器信号は吸収線で零交差を有し、これ がレーザ波長をサーボ機構で制御するのを一層容易にするので、少なくともこの 対照検出器信号を基本波で復調するのが好ましい。

実験結果 ＡＦＧＬ　ＨＩＴＲＡＮデータベースによれば、１．６μｍスペクトル領域にお ける最も強い１２ＣＯ２トランジションは２ｘｌＯ−”　ｃｍのオーダーのライ ンストレングス（ｌ　ｉｎｅｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有し、そして最も強い目ＣＯ ，トランジションは２ＸＩＯ−’″’ｃｍのオーダーのラインストレングスを有 する。しかしＡＦＧＬ一覧表はラインストレングスに因数分解された相対的な自 然存在比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ａｂｕｎｄａｎｃｅ）を有する 。それ故ＣＯ２の特定の同位体混合物から吸収係数を算出するに当っては、相対 的な自然存在比でＡＦＧＬラインストレングスを割るのが重要である。以下の説 明はこれらの補正されたラインストレングスのみを使用する。

レーザにまたＤＣ電流を供給するレーザダイオード制御器（メレスーグリオット （Ｍｅ　Ｉ　Ｉｅｓ−Ｇｒ　１ｏｔ）型番号０６ＤＬＤＯＯ３型）によって温度 が制御される熱電冷却器（メレスーグリオット型番号０６ＤＴＣＯＯ３型）上に 、１．６μｍ領域で作動する単一形式のレーザダイオードが据え付けられた。２ つのＲＦゼネレータ（ＨＰ型番号８３５０Ｃおよび３３３６Ｂ）によってレーザ にＲＦ駆動が供給され、そしてそれはレーザに容量結合された。大部分の実験に 使用された変調周波数は３３５ＭＨｚおよび３４５ＭＨｚであり、これらはこの スペクトル領域におけるＣＯ２吸収の１７５ＭＨｚドツプラー半値幅を超える。

レーザの波長はレーザ電流を５００Ｈｚの速度でランプ（ｒａｍｐ）させること によってレーザの波長を吸収領域にわたって迅速に同調させた。１．５５μｍに ついて被覆されたレンズアセンブリによってレーザの出力を平行にし、ついでリ エントラント様式で作動するヘリオツドデザインの多重光路容器に通した。ヘリ オツド容器の全容量は２．５リツトルであり、容器の中の光路長さの合計は９０ ３ｃｍに調整された。

Ｈｅ−Ｎｅ可視レーザビームを最初のアラインメントのための赤外ビームととも に伝播させた。ヘリオツド容器から出た出力ビームを高帯域幅ＩｎＧａＡｓ検出 器（三菱　ＰＤ７００２）の上に集中させた。ｌＯＭＨｚのＲＦ倍信号濾波し、 そして７０ｄｂのトータルゲインを供給する２つの増幅器で増幅した。このゲイ ンを可変減衰器で調整した。増幅し、そして濾波した後、ホモダイン検波のため 二重平衡ミクサのＲＦポートに信号を向かわせた。最終的なＦＭ線形（ラインシ ェイプ）を再び低域で濾波してから、データ収集のための８０３８６パーソナル コンピユータとインクフェイスで接続されているディンタルオシロスコープ（テ クトロニクス（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ）型番号　２４０３Ａ）によって抽出したバ ーレイ波長計（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ　Ｗａｖｅｍｅｔｅｒ）（型番号　ＷＡ２０Ｄ Ｌ）を用いてレーザの波長を０．０１−ａｍ−’分解能で測定した。レーザは６ ２４６　ｃｍ−’ないし６２３２ｃｍ’の同調範囲を持っていた。我々の成果を それぞれ’　”　ＣＯ２および”Ｃ２に関する６２３７．４３ｃｍ　’および６ ２３７．１６ｃｍ−’の２つの接近した吸収ライン上に集めた。これらのライン はこの適用にとって最適ではなくて、我々はレーザの同調範囲により最適ライン に達するのが制限された。ＨＩＴＡＮデータベースによれば、これらの吸収ライ ン（相対的な天然存在比について補正されている）のラインストレングスは１． ５９２Ｘ１０”　ｃｍおよび８．７９４Ｘ１０−”　ｃｍである。ヒトの呼気に 関する実験を遂行する前に、純粋な”ｃｏ、および目ＣＯ２を用いて、これらの ラインを先ず同定した。我々が正しいラインを監視していることを確認するため にＨＩＴＡＮデータベース中の幾つかのその他のＣＯ２ラインのライン位置と強 さを同定して、測定した。

いずれかの吸収種に由来する吸収横断面（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｃｒｏｓｓ− ｓｅｃｔｉｏｎ）および従ってＴＴＦＭＳ信号は衝突ブロードニング（ｃｏｌｌ ｉｓｉｏｎａｌ　ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ）のために圧力の関数である。これらの 実験で監視されたラインは異なる衝突ブロードニング係数（”Ｃｏｔについては ０．　０７４　ｃｍ−’ａ　ｔｍ−’、そして”ＣＯ２については０．０７６ｃ ｍ−’ａｔｍ一つを持っていた。我々は吸収横断面の比δ、すなわち我々が圧力 の関数として監視した１２ＣＯ２および”ｃｏ、ラインの何倍かの濃度Ｎを算出 し、そしてそれが９〜５０トルの圧力範囲にわたって約３％だけ変化することを 見出した。実際上の理由から、大抵の測定は５０トルよりも低い圧力で遂行した 。比較的低い周波数ではレーザダイオードを変調するのが容易なので、圧力の拡 大（ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ）を最小限に保ち、そして吸収ラインの幅を変調周波 数に匹敵するように保持するのが望ましい。臨床に適用される計測器を作るとい う点からみても、患者か大きな容量のものを比較的高い圧力で充填しないですむ 場合、より容易になるであろう。我々の場合、小さな風船に０．５リツトルの呼 気試料を詰め込むのは多重光路容器に５０トルの全圧まで充填するのに十分以上 であった。

監視された２本のラインはこのように異なる強さを持っていたので、２つの吸収 ラインにわたって走査したとき、ＣＯ２増幅器チェインの中のゲインを変える必 要があった。したがって、両方のラインを検出するためには我々の系が必要なダ イナミックレンジを持っていることを保証しなければならなかった。ＲＦデザイ ンよび容器内のガス圧力の関数として我々の系の応答度およびダイナミックレン ジを検量するために幾つかの運転を行って信号の直線性を確認した。このデータ は我々の系が少なくとも３５ｄｂのダイナミックレンジを有すること、および信 号が４０ないし５０トルまで大体直線に保持されていることを示した。

６Ａ図は５０トルの呼気試料と４０ｄｂのトータルゲインを用いて６２３７゜４ ３　ｃｍ−’で”ｃｏ、吸収ライン全体にわたって調べた波長走査を示している 。

同様に６Ｂ図は同じ５０トルの呼気試料から６２３７．１６ｃｍ−’で”　ＣＯ ２吸収から得られた信号を示している。この場合のゲインは７０ｄｂであった。

３０ｄｂのゲイン差を引き起こすこれらの２つの信号の比は１６８．３である。

Ｈ１ＴＡＮデータベースに示されたラインストレングスと圧力拡大係数を用いる と、５０トルのこれらのラインに関する吸収横断面の理論的な比は実験上の値よ りも稍低い１６６．４になることが計算で出された。この差は増幅器チェーンに おける小さな非直線性と我々の圧力計の不正確な点に帰することができる。この 比は圧力を徐々に１８トルまで低下させると約３％減少する。”ｃｏ２の走査に おいては、走査の終わりに向って別の弱い線が顕著になる。我々はこの線が５． ７５ＩＸＩＯ−”のラインストレングスを有する６２３７．０６ｃｍ−’におけ る１２Ｃｌ　ｌ　（）ｌ　８　（）によるものと決定した。これらの走査に関す る信号対雑音比は十分に１００を超え、これは”ＣＯ２／”ＣＯ２比について１ ％よりも大きい測定精度を与える。ヒトの呼気に関する”Ｃｏｔ　／　１２ＣＯ ２比の天然の変動は１％の水準にあるので、この精度は医療上の診断に利用する のに十分である。我々の系の感度は純粋な１２ＣＯ２、純粋な”ｃｏ□の両方と 呼気試料を用いて検量した。我々の装置は一般にＩＸ］、Ｏ−’はどの小さな吸 収を測定することができた。ＲＡＭ、エタロンフリンジまたレーザ過多の雑音を 引き去る努力は払われなかった。感度は雑音引き去り機構（ｎｏｉｓｅ　５ｕｂ ｔｒａｃｔｉｏｎ　ｓｃｈｅｍｅ）を使用することによって、またファラデーア イソレータを用いてレーザ中に戻される光フィードバックの効果を減することに よって多分改善できるであろう。

これらのラインは０．　２７　ｃｍ−ｌシか離れていなかったけれども、２本の ラインのために実質的に異なるゲインが必要であったという事実は特定の増幅器 ゲインを用いる単一の走査測定を不可能にした。別々のレーザダイオードを用い て各ラインを監視することはできるけれども、両方のラインに対して単一のレー ザを使用するのが好ましい。これは強度がより近く一致し、そして波長の間隔が より狭くなっている一組のラインを要求する。これらの要求を満たす吸収の幾つ かの組がある。例えば、６２２８．６９３８ｃｍ−’の”ｃｏ、ラインおよび６ ２２８．４３７０ｃｍ−’の”ＣＯ２ラインは監視するのに遥かに優れたライン である。

これらの５０トルにおける吸収横断面の比はｌ００４であるので、ＲＦエレクト ロニクスにとっては遥かに小さいダイナミックレンジが適している。我々のレー ザの同調性（ｔ、ｕｎａｂｉｌｉｔＹ）は制限されているため、我々はこれらの 吸収を利用できなかったが、様々なレーザダイオードは適切な精度をもってこれ らのラインを同時に監視することができた。

携帯用計測器 図７は本発明を具体化している計測器１５０の透視図である。この計測器はレー ザイルミネーションサブシステム１５、容器１２Ｒおよび１２ｓ、および検出器 ２０Ｒおよび２０Ｓ、およびエレクトロニクスおよび駆動およびモジュレーショ ンサーキットリー３０を結合しているオプティックスモジュール１６０を含む主 要ハウジング１５５を包含している。マイクロコンピュータ９５は好ましくはケ ーブルを経て主要ハウジングに連結しているラップトツブ（ｌａｐｔｏｐ）装置 として提供されている。

結論 要約すると、本発明は幾つかの医療試験を成し遂げるための比較的安価で、かつ 安全な技術を提供することが理解できる。室温のレーザを使用すると、大きくて 費用がかかり、かつ低温を必要とする装置の必要性が回避され、また実行される このような試験を成し遂げるための装置をコンパクトな携帯用計測器の形にする ことができる。

上に述べたことは特定の実施態様の完全な説明であるととも、それに代わる構成 、変更および等価のものを使用することができる。例えば、前に論じた特定の吸 収線は１．　６μｍの波長範囲にあって、これは現在市販されている室温レーザ ダイオードで測定することができる。しかし、研究書違は２μｍないし３μｍの 範囲で作動する室温装置を一般に運転しており、そしてこのような装置が適して いると考えられる。このような装置を利用することができる一対の吸収ラインは ４８７０．４３６ｃｍ−’のｌ　ｌ　ＣＯ、吸収ラインと４８７０．４９１７ｃ ｍ−’の１′ＣＯ□吸収ラインであろう。さらに、この波長領域における運転は 一酸化炭素およびメタンのようなその他の化合物の同位体積までこの技術を拡張 することを可能にするであろう。

それ故、これまでの説明および図解は特許請求の範囲によって定義される本発明 の範囲を限定するものと解すべきではない。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．分析されるガス試料を保有するための試料容器；第一および第二の同位体種 の既知の比を有するガスの一定容量を保有するための対照容器； １μｍないし３μｍの範囲にある第一および第二の波長の光を前記試料容器およ び前記対照容器の両方に通過させるためのレーザダイオードイルミネータ；そし て 前記第一の波長は前記第一の同位体を含む分子の吸収ラインにあり；前記第二の 波長は前記第二の同位体を含む分子の吸収ラインにあり；前記第一および第二の 各波長の光を個々のレジームに従って変調するための手段； 前記第一および第二の各波長の光を前記個々のレジームに従って復調して、前記 試料容器および対照容器の各々の中で前記第一および第二の各波長の吸収に対応 するそれぞれの信号を提供するための手段；および前記それぞれの信号を互いに 関連させて前記試料容器中の同位体存在比の表示を提供するための手段； を含む、分子状ガス試料中の第一および第二の同位体種の存在に関する情報を測 定する装置。
2. ２．分析されるガス試料を保有するための試料容器；第一および第二の同位体種 の既知の比を有するガスの一定容量を保有するための対照容器； 第一および第二の波長の光を前記試料容器および前記対照容器の両方に通過させ るためのレーザダイオードイルミネータであって、ほぼ０〜５０℃の範囲にある 作動温度を有する前記レーザダイオードイルミネータ；そして前記第一の波長は 前記第一の同位体を含む分子の吸収ラインにあり；前記第二の波長は前記第二の 同位体を含む分子の吸収ラインにあり；前記第一および第二の各波長の光を個々 のレジームに従って変調するための手段； 前記第一および第二の各波長の光を前記個々のレジームに従って復調して、前記 試料容器および対照容器の各々の中で前記第一および第二の各波長の吸収に対応 するそれぞれの信号を提供するための手段；および前記それぞれの信号を互いに 関連させて前記試料容器の中の同位体存在比の表示を提供するための手段； を含む、分子状ガス試料中の第一および第二の同位体種の存在に関する情報を測 定する装置。
3. ３．前記イルミネータが 単一のレーザダイオード；および 前記レーザダイオードの少なくとも１つの作動特性を変化させて前記第一および 第二の波長を包含する範囲にわたってレーザ波長を変化させるための手段；を含 む請求の範囲１または２の装置。
4. ４．前記イルミネータが 前記第一および第二の波長でそれぞれ作動する第一および第二のレーザダイオー ド を含む請求の範囲１または２の装置。
5. ５．前記変調するための手段が、与えられた光周波数の光を第一および第二のＲ Ｆ変調周波数において変調して、前記第一および第二の変調周波数のインテグラ ルマルチプルにより光周波数から変位したマルチプル側波帯を生じさせるための 手段を含み；そして 前記復調させるための手段が、前記第一の変調周波数と前記第二の変調周波数と の差の特定のインテグラルマルチプルにおいて信号を検出するための手段を含む 、請求の範囲１または２の装置。
6. ６．周波数の差の前記特定のインテグラルマルチプルが、その差自体である請求 の範囲５の装置。
7. ７．前記変調させるための手段が、与えられた光周波数の光を単一のＲＦ変調周 波数において変調して、前記単一の変調周波数のインテグラルマルチプルにより 光周波数から変位したマルチプル側波帯を生じさせるための手段を含み；そして 前記復調させるための手段が、単一の変調周波数のインテグラルマルチプルにお いて信号を検出するための手段を含む、請求の範囲１の装置。