JPH07502737A - 複素環式化合物およびそれらの製法並びに使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式化合物およびそれらの製法並びに使用本発明は、治療的に活性なアザ環 式又はアザニ環式化合物、該化合物の製造方法および該化合物を含んでなる医薬 組成物に関する。

新規化合物は、哺乳動物の前脳および海馬の認識機能の刺激薬として有用であり そして特にアルツハイマー疾患の治療において有用である。

西洋社会において全体的に改善された健康状態のため、老人に関連する疾患が過 去においてよりも今日より一般的になっておりそして将来においてより一般的な ものになりそうである。

老人関連性症状の一つは、認識機能の減少である。この症状は、アルツハイマー 疾患として知られる病体生理学の疾患において特に著るしい。この疾患は組合せ られ、そしてイノミナタ（ｉｎｎｏｍｉ　ｔａ）質の一部である、基底核におけ るムスカリン様のコリン作動性ニューロンの９０％までの変性により最も引き起 こされる。これらのニューロンは前頭葉前部の皮質および海馬に突き出ておりそ して前脳並びに海鳥の認識機能、すなわち学習、連想、硬化および認識に対する 一般的刺激作用を有する。

コリン作動性のニューロンは変性するけれども、前脳および海馬中のシナプス後 部のムスカリン様レセプターが未だ存在することがアルツハイマー疾患の特徴で ある。従って、ムスクリン様コリン作動性のアゴニストは、アルツハイマー疾患 の治療においておよび老人の認識機能の改善において有用である。

アレコリン（メチル−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ −カルボキシレート）はそのようなコリン作動性アゴニストであることは周知で ある。

しかし、アレコニンは非常に短い生物学的半減期並びに中枢と末梢ムスカリン様 作用間の小さな分離を有する。更にアレコリンは相当に毒性の化合物である。

本発明の目的は、新規なムスカリン様コリン作動性化合物を提供することにある 。

本発明の新規化合物は次式Ｉ： （式中、ＸおよびＺは独立に酸素又はイオウであり；Ｇは独立に次（ここで、Ｒ １およびＲ２はオキサジアゾール又はチアジアゾール環の結合の点を含めて、任 意の位置で存在することができ、そして独立に水素、直鎖または分枝鎖Ｃ＋−ｉ アルキル、直鎖又は分枝鎖Ｃ２−５アルケニル、直鎖又は分岐鎖Ｃｚ−ｓアルキ ニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−，アルコキシ、ヒドロキソで置換された直鎖または 分枝鎖Ｃｌ　−Ｋアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はカルボキシであ り：およびＲ３は水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ＋−ｉアルキル、直鎖又は分枝鎖Ｃ２ −、アルケニル又は直鎖又は分岐鎖Ｃ２−，アルキニルてあり：そしてｎおよび ｐは独立に１．２又は３であり；そしてから成るアザ環式又はアザニ環式環系の 群から独立に選ばれる；ここにおいてオキサジアゾール又はチアジアゾール環は 任意の位置で結合され得る；そしてＲは直鎖又は分枝鎖Ｃ１−１゜アルキレン、 直鎖又は分枝鎖Ｃ２−１゜アルケニレン、直鎖又は分枝鎖Ｃ９−６゜アルキニレ ン、Ｃｈ−ｓ　シクロアルキレン又はＲ’　−Ｒ’　−Ｒ’　（ここでＲ４およ びＲ＠は独立に直鎖又は分岐鎖Ｃ１−、アルキレン、直鎖又は分枝鎖Ｃ２−、ア ルケニレン又は直鎖又は分枝鎖Ｃ２−、アルキニレンであり；そしてＲ５はＣ１ −、シクロアルキレン、ンＣＯ，′；ＣＨＯＩ＋、ンＳ又はン０である１ を有する複素環式化合物またはその医薬として許容され得る塩又はそのプロドラ ッグである。そのような塩の例には、無機および有機酸付加塩、例えば塩化水素 、臭化水素、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フマレートマレート、 シトレート、ラクテート、タートレート、オキサレート、又は類似の医薬として 許容され得る無機又は有機酸付加塩である。

ｎおよびｐは独立に１および２である。

本発明の範囲内の特定の化合物には、次の化合物およびその医薬として許容され 得る塩およびプロドラッグが含まれる；１．４−ビス（３−（エキソ−１−アザ ビシクロ（３，２，１）オクタン−６−イル）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イルチオ）ブタン １．５−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ［３，２，１〕オクタン−６− イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ベンタン １．４−ビス（３−（エキソ−Ｉ−アザビシクロＣ２，２，１）へブタン−３− イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン １．５−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ［２，２，１）へブタン−３− イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ペンタン １−　（ｉ　（エキソ−１−アザビシクロ（３，２，１１オクタン−６−イル） −１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４−（３−（エンド−１−ア ザビシクロＣ３，２，１１オクタン−〇−イル）−１，２，５−チアジアゾール −４−イルチオ）ブタン１−（３−（エキソ−■−アザビシクロ（３，２，１） オクタン−〇−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４＝（ ３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１−（３−（エキソ−１−アザ ビシクロ（２，２，１１ヘプタン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イルチオ）−４＝（３−（エンド−１−アザビシクロ（２，２，１）へブタ ン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１．４− ビス（３−（エンド−１−アザビシクロ［：２．２．１］へブタン−３−イル） −１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン １−　（３−（エキソ−１−アザビシクロ［：２．２．１）へブタン−３−イル ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４−（３−（エンド−１− アザビシクロＣ３，２，１）オクタン−６−イル）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イルチオ）ブタン１−　（３−（エキソ−■−アザビシクロ（２，２， １）へブタン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４ ＝（３−（エキソ−１−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−６−イル）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１−　（３−（エキソ−１− アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イルチオ）−４−（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ ビリジン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１ −　（３−（エンド−１−アザビシクロ［２，２，１）へブタン−３−イル）− １，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４−（３−（エンド−１−アザ ビシクロ［３，２，１）オクタン−〇−イル）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イルチオ）ブタン１−　（３−（エンド−１−アザビシクロ［２，２，１］ へブタン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４−（ ３−（エキソ−１−アザビンクロ［３，２，１）オクタン−６−イル）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１−　（３−（エンド−１−アザ ビシクロ〔２，２，１〕へブタン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イルチオ）−４−（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ ジン−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１．４ −ビス（３−（＋−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン−３−イル）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１−　（３−（エキソ−１−アザ ビシクロ［３，２，１１オクタン＝６−イル）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イルチオ）−４−（３−（１−アザピノクロＣ２，２，２’ｌオクタン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン１−　（３−（ １−アザビシクロ［２，２，２’ｌオクタン−３−イル）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イルチオ’）−４−（３−（１−メチル−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン−３−イル）−１、２，５−チアジアゾール−４−イルチオ） ブタン１−（３−（１−アザピノクロ［２，２，２）オクタン−３−イル）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４−（３−（エキソ−１−アザビ シクロ［２，２，１）へブタン−３−イル）−１゜２．５−チアジアゾール−４ −イルチオ）ブタン。

本発明の化合物は又、有用な鎮痛剤であり、従ってひどい痛みの症状の治療にお いて有用である。

更に、本発明の化合物は線内症の治療において有用である。

本発明は又前記化合物の製造方法に関し、この方法は次式■： （式中、ＧおよびＸは先に定義した意味である）で表わされる化合物を適当な二 求核試薬（ｄｉｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）と反応させ式■　（式中、Ｚはイオウ 又は酸素である）の化合物を得ることを含んでなる。

本発明は、式Ｉの化合物の各々の主体異性体形並びにラセミ化合物をも含むもの と理解されるべきである。

本発明の化合物の薬理作用は、３Ｈ−オキソトレモリンーＭ（”Ｈ−０，。）の 特異的結合を阻害するためのそれらの能力を測定することにより説明できる。バ ードダールＮ、　Ｊ、　Ｍ、、ノ＼ムレＥ、　Ｃ，およびバーゲンＡ、Ｓ、Ｖ、 　ｒＴｈｅ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒ　ｏｆ　Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔ ｏｒｓ　１ｎＤｉｆｆｅｒｅｎｔ　Ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｂ ｒａｉｎ」ｏ　Ｐｒｏｃ、　Ｒａｙ、　Ｓｏｃ、　ｏンドン（シリーズβ）　２ ０？、１゜ ’Ｈ−０，ｏは（レセプターのアンタゴニストドメインに対する優先性をもって ）　ＣＮＳ中のムスカリン様レセプターを標識する。３種の異なる部位が’Ｈ− ０，ｏにより標識される。これらの部位は、それぞれ１．８．２０および３００ ０ｎＭの親和性を有する。本発明の実験条件を用い、高いおよび中程度の親和性 部位のみが測定される。

’Ｈ−０，８結合に対する化合物の阻害作用は、ムスカリン様アセチルコリンレ セプターの親和性を反映する。

全ての製造は、特に言及しない限り０〜４℃で行なわれる。雄のウィスター系ラ ット（１５０〜２５０ｇ）からの新しい皮質（０，１−１ｇ）を２０ｍＭのへペ ス（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ：　４　）　１０４中でウルトラ−タルラックス（引ｔ ｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）ホモジナイザーを用い５〜ｌＯ秒間ホモジナイズする。ホ モジナイザーをｌＯ−の緩衝液ですすぎそして一緒にした懸濁液を４０．０００ 　Ｘ　ｇで１５分間遠心分離する。ベレットを緩衝液で３回洗う。各工程におい てベレットを前述の如＜２Ｘ１０−の緩衝液中でホモジナイズしそして４０，０ ＯＯＸ　ｇで１０分間遠心分離する。

最終ベレットを２０ｍＭのヘペスｐＨニア、４（オリジナル組織１ｇ当たり１０ ０　ｍｌ＞中でホモジナイズする。０．５−のアリコートを、２５μｌの試験溶 液および２５μｌの３Ｈ−オキソトレモリン（］、ＯｎＭ、最終濃度）に加えそ して２５℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合を、被験物質としてア レコリン（ｌμｇ／Ｊ、最終濃度）を用い３回測定する。インキュベーション後 、サンプルを５−の水冷緩衝液に加えそして吸引下、ワットマンＧＦ／　Ｃガラ スフィルター上に直接そそぎそして直ちに５−の水冷緩衝液で２回洗う。フィル ター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーション計数管を用いて測定する。

特異的結合は全結合から非特異的結合を引いたものである。

被験物質を２．２ｎ＋ｇ／−の濃度でＩＯ−の水に溶解する（もし必要なら、蒸 気浴上て５分以内に加熱する。特異的結合の２５〜７５％の抑制が、＋ＣＳ。の 計算前に得られなければならない。試験値は、１ｃ、。

（’Ｈ−０，０の特異的結合を５０％だけ阻害する被験物質の濃度（ｎｇ／＋Ｊ ））をして与えられるであろう。

ＩＣ＝　（適用被験物質濃度） 上記式中、ｃｏは対照分析における特異的結合でありモしてＣｘは試験分析にお ける特異的結合である。（計算は正常の質量−作用動力学を推定する） 更に、本発明の化合物の薬理作用を、ラット大脳皮質膜に対する’Ｈ−ＪＲ７， （ピペラジン、Ｎ−メチル−’Ｈ）を阻害するそれらの能力を測定することによ り説明できる。

ピレンゼピンは、ムスカリン様レセプターのサブタイプに選択的に結合する。歴 史的にタイプはＭ、−サイトとして命名され、一方ビシンゼピン感受性サイトも より適当である。Ｍｌ−サイトに対し選択的であるが、ピレンゼピンは又Ｍ、− サイトと相互作用する。

全ての調製は特に言及しない限り０〜４ｏで行う。雄のウィスター系ラット（１ ５０〜２００ｇ）からの新鮮な皮質を、２ｏ−ヘベスｐ）Ｉ　：　７．４１〇− 中、ウルトラ−ターラックス（Ｕｌ　ｔｒａ　−Ｔｕｒｒａｘ）ホモジナイザー を用い５〜ＩＯ秒間ホモジナイズする。ホモジナイザーを２ＸＩＯ−の緩衝液で すすぎそして一緒にした懸濁液を４０，０ＯＯＸｇで１５分間遠心する。ベレッ トを緩衝液で３回洗う。各工程において、ベレットを前記の如＜３Ｘ１０−の緩 衝液中で均質化しそして４０，０ＯＯＸ　ｇで１０分間遠心する。

最終ベレットを２０ｍＭのへベスｐＨニア、４（原組織の１ｇ当たり１００ｍ／ ）中でホモジナイズし、そして結合分析に用いる。０．５１ｄのアリコートを、 ２０μｌの試験溶液および２５μｌの１Ｈ−ピレンゼピン（１，０ＨＭ、最終濃 度）に加え、混合しそして２０℃で６０分間インキュベートする。

非特異的結合を、基質としてアトロピン（ｌμｇ／ｄ、最終濃度）を用い３回測 定する。インキュベーション後、サンプルを５艷の水冷緩衝液に加えそしてワト マンＧＦ／　Ｃガラスファイバーフィルターインダー吸引上に直接そそぎモして ５ＷＴｌの水冷緩衝液で２回直ちに洗う。

フィルター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーション計数により測定する 。比結合は総結合マイナス非特異的結合である。

被験物質を０．２２ｍｇ／−の濃度で１ｏｙｎｌの水に溶解する。非特異的結合 の２５〜７５％阻害が、ＩＣ，。の計算前に得られねばならない。

試験値は”１（−ＰＲＺの非特異的結合を５０％だけ阻害する被験物質の１ｃｉ ｏ　（濃度、ｎｇ／＋ｉ）として与えられるであろう。

Ｉｃｓ。＝（適用被験物質濃度） 上記式中、ｃｏは対照分析における非特異的結合でありそしてＣｘは試験分析に おける非特異的結合である。（計算は正常の質量−作用動力学を推定する）。

本発明の幾つかの化合物を試験して得られる試験結果は、次表１から明らかであ ろう。

４　５、２　９．８ ５　５、９　０．９ ６　２１、０　５．３ ７　１、９　０．４８ ８　４、３　８．０ 本発明の化合物、並びに通常の補助薬、担体、又は希釈剤および所望により医薬 として許容され得るその酸付加塩は医薬組成物およびその単位用量形態の形にす ることができそしてそのような形態において固体、例えば錠剤又は充填カプセル 剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁液、エマルション、エトキシル化又はそれらで 充てんされたカプセル剤として全て経口用として、又は直腸投与用の半割の形態 て；又は非経口（皮下を含む）用の滅菌注入可能溶液の形態て用いることができ る。そのような医薬組成物およびその単位用量形は追加の活性化合物又は成分と 共に又はそれらなしで通常の成分を通常の割合で含んでなることができ、そして そのような単位形は用いられるべき意図した日用量にふされしい有効成分の適当 に有効なムスカリン様のコリン作動性アゴニスト量を含有できる。錠剤当たり１ ０ｍｇの有効成分、又はより広＜　１−１００ｍｇの有効成分を含有する錠剤は 、従って適当な代表的単位用量形態である。

従って、本発明の化合物は、例えばガシン薬学の通常の方法に従い、ヒトを含む 哺乳動物に対し経口および非経口投与に対し、医薬製剤の配合に対して使用でき る。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経口又は経口投与に対し適当 な有機又は無機物質である。

そのような担体の例は水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリ ヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア リン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリ ド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよび ポリビニルピロリドンである。

医薬製剤は滅菌できそして所望により補助剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤 および／又は着色物質並びに活性化合物と有害に反応しない物と混合できる。

非経口投与に対し、注射可能溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ひ まし油に溶解した活性化合物を有する水性溶液が特に適当である。

アンプル剤は好都合な単位用量形である。

タルクおよび／又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖剤、又はカプセ ル剤（担体は好ましくはラクトースおよび／又はとうもろこしデンプンおよび／ 又はじゃがいもデンプンである）は、経口投与に対し特に適当である。甘味ビヒ クルが用いられる場合、ンロノプ、エソキシル剤等が使用できる。

一般に、本発明の化合物は単位用量当たり医薬として許容され得る担体中に１１ −１Ｏ０１１Ｉを含んでなる単位形態中に分散される。

本発明に係る化合物の用量は、薬として患者、例えばヒトに投与した場合、１− １００　ｍｇ／日、好ましくは１０〜７０＋ｎｇ／　ｋｇである。

通常のタブレット技術により製造できる典型的錠剤は以下の成分を含有する： 有効成分　５．０ｍｇ ラクトザム　６７．８ｍｇ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ。

アビセル（登録商標）　３１．４ｍｇ アンバーライト（登録商標）　１．０ｍｇマグネシーステアラス　０．２５ｍｇ 　Ｐｈ、　Ｏｕｒ。

高いムスカリン様コリン作動性レセプターアゴニスト活性のため、本発明の化合 物は前脳および海鳥の認識機能の減少に関連した症状の治療において極めて有用 である。本発明の化合物の重要な刺激作用には病態生理学疾患、アルツハイマー 疾患に対する作用並びに脳機能の通常の変性に対する作用が含まれる。本発明の 化合物は、従って前脳および海鳥の認識機能の刺激が必要である患者、例えばヒ トを含む生きている動物に対し、そして所望によりその医薬として許容され得る 酸付加塩（例えば臭化水素、塩化水素、又はスルフェート）いずれにしても通常 の又は好都合な方法で、例えば酸を共に溶液中で遊離塩基を蒸発乾固する）の形 態で、通常は共に、同等に、又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、 特にそして好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、直腸又は非経口（皮下を 含む）投与に応じ有効な前脳および海鳥刺激量でそしてとにかく、それらのムス カリン様コリン作動性レセプターアゴニスの活性により哺乳動物の認識機能の改 善に対し有効な量を投与できる。適当な用量範囲は、通常正確な投与方法、投与 形態、投与が意図される症状、患者および患者の体重および担当の医者および獣 医の好みおよび経験に応じ毎日１〜＋００＋ｎｇ　、毎日１０〜１００＋ｎｇそ して特に毎日３０〜７０ｍｇである。

本発明を次の実施例に基づき更に説明する：例１ ＤＭＦ（２０ｍ／）に溶解した３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（ヨーロッ パ特許公開公報９０１０２９１３．２）の溶液に、Ｎａ５Ｈ・Ｈ，Ｏ（３７０＋ ｎｇ、４ｎｍｏｌ）を加えそして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＫｚＣＯ ｓ　（１，５ｇ、　１０ｍｍｏｌ）次いで１．３−ショートプロパン（４４５Ｂ 、　１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えそして反応物を１．８時間撹拌した。

水を加えそして塩化メチレン（３Ｘ１５０ｄ）で抽出した。

乾燥しそして蒸発せしめた有機相をカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノ ール：塩化メチレン（１：９））により精製した。表題化合物の遊離塩基を４３ ０＋ｎｇ　（０，９ｍｍｏｌ）の４２率でオイルとして単離した。アセトンから 蓚酸（１６６ｍｇ、　１．８ｍＩｎｏｌ）を用いて結晶化して表題化合物を得、 これをエタノールから再結晶後に収率４８０ｍｇ　（５０％）で単離した。融点 １２５〜１２７℃。ＵＳ　：　４６６（Ｍ”　’）。

次の化合物を適当なアルキルジハロゲニドを用い正しく同様の方法で製造した； １．４−ビス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタンジオキサレート （化合物２）。融点１６３−１６５℃。ＭＳ二４８０（Ｍ”　’Ｉ。

１．５−ビス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ ニイル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ペンタンジオキサレー ト（化合物３）。融点１５２−１５３℃。ＭＳ：４９４（Ｍ”　）。

１．６−ビス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ヘキサンジオキサレー ト（化合物４）。融点１８５−１８７℃。ＭＳ：５０８（Ｍ”　）。

１．４−ビス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−２−ブチンジオキサ レート（化合物８）。融点１８２−１８４℃。

ＭＳ　：　４７６（Ｍ”　）。

例２ １．３−ビス（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ［３，２゜１］オクタン −２−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタンジオキサレ ート（化合物５）次の化合物を適当なアルキルジハロゲニドを用い正しく同様の 方法で製造した： 例３ １−　（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ（３，２，１，）オクタン−６ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４−（３−（１−メ チル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イルチオ）ブタンニ塩酸塩（化合物７） ＤＭＦ（３０Ｊ）に溶解したエンド（±）−６−（３−クロロ−１，２゜５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ（３，２，１）オクタン（ＰＣＴ ／ＤＫ９１１００２３６）　（０，３３ｇ、１．５ミリモル）の溶液に、窒素雰 囲気中Ｎａ５ｌｌ−８２０（３７０ｍｇ、４　ｍｍｏｌ）を加え次いで反応混合 物を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯｓ　（１，５ｇ　、　ｌｏｍｍｏｌ）およ び３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート（ヨ ー　Ｃ１ツバ特許公開９０１０２９１３．２）　（２，９ｇ、５ｍｍｏｌ）を加 え次いで反応混合物を一夜撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ　）にそそぎそし てエーテル（３Ｘ７５ｍ／）で抽出した。乾燥しそして蒸発せしめた有機層をカ ラムクロマトグラフィー（溶離剤：　ＣＨｚＣｌｓ　：　ＭｅＯＨ：　２５〜Ｈ ，，８：２：０．５％）により精製した。表題化合物の遊離塩基をエーテル／エ タノール中収率４００＋ｎｇ　（６０％）の二塩酸塩として塩酸塩で結晶化させ た。融点１２５〜１２８℃。ＭＳ　：　４９４（Ｍ”　）。

例４ １．４−ビス（３−（±）−１−アザビシクロ［２，２，０）オクタン−３−イ ル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタンニ塩酸塩（化合物９ ） ＤＭＦ（ＩＯＪ）に溶解した３−（３−クロロ−１，２，５−チアンアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン（１，４ｇ　、６　ｍｍ ｏｌ）の溶液に、Ｎａ５ｔ（・ｌ１ｔＯ（７８０ｇ、　８．４＋＋＋ｍｏｌ）お よびに２ＣＯＩ（２ｇ、　１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４ 時間撹拌し次いで１．４−ジイソブタン（９４０＋ｎｇ、　３　ｍｍｏｌ）を加 えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。水（１０＋ｄ）を反応混合物に加え 引き続きエーテル（５０ｍ／）を加えそして沈殿物を不均質の混合物（生成物の 遊離塩基）から濾過により集めた。固体をｌ　Ｍ　）ＩＣＩ　（５ｄ）に溶解し そして蒸発させた。エタノール／エーテルから再結晶して目的生成物を収率４１ ０ｍｇで得た。融点１１２〜１１６℃。ＭＳ　：　５０８（Ｍ”　）。

フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４５３１０２ 　７６０２−４Ｃ４７１１０８７６０２−４Ｃ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、ＸおよびＺは独立に酸素又は イオウであり：Ｇは独立に次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１およびＲ２はオキサジアゾール又はチアジアゾール環の結合の点 を含めて、任意の位置で存在することができ、そして独立に水素、直鎖または分 枝鎖Ｃ１−５アルキル、直鎖又は分枝鎖Ｃ２−５アルケニル、直鎖又は分枝鎖Ｃ ２−５アルキニル、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシで置換され た直鎖または分枝鎖Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はカル ボキシであり；およびＲ３は水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−５アルキル、直鎖又は 分枝鎖Ｃ２−５アルケニル又は直鎖又は分枝鎖Ｃ２−５アルキニルであり；そし てｎおよびｐは独立に１．２又は３であり；そして▲数式、化学式、表等があり ます▼ から成るアザ環式又はアザ二環式環系の群から独立に選ばれる；ここにおいてオ キサジアゾール又はチアジアゾール環は任意の位置で結合され得る；そしてＲは 直鎖又は分枝鎖Ｃ１−１０アルキレン、直鎖又は分枝鎖Ｃ２−１０アルケニレン 、直鎖又は分枝鎖Ｃ２−１０アルキニレン、Ｃ２−８シクロアルキレン又はＲ４ −Ｒ５−Ｒ４（ここでＲ４およびＲ５は独立に直鎖又は分岐鎖Ｃ１−５アルキレ ン、直鎖又は分枝鎖Ｃ２−５アルケニレン又は直鎖又は分枝鎖Ｃ２−５アルキニ レンであり；そしてＲ５はＣ３−５シクロアルキレン、■ＣＯ、■ＣＨＯＨ，■ Ｓ又は■０である） で表わされる化合物又はその医薬として許容され得る塩又はそのプロドラッグ。 ２．ｎおよびｐは独立に１又は２である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．１，３−ピス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン −３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）プロパン、 １，４−ビス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン、 １，５−ピス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ペンタン、 １，６−ビス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ヘキサン、 １，４−ビス（３−（エンド（±）−１−アザピシクロ〔３．２．１〕オクタン −６−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタン、 １，５−ビス（３−（エンド（±）−１−アザピシクロ〔３．２．１〕オクタン −６−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−３−メチルベン タン、 １−（３−（エンド（±）−１−アザピシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−イ ル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−４−（３−（１−メチル −１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１．２，５−チアジア ゾール−４−イルチオ）ブタン、 １，４−ビス（３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３ −イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）−２−ブチン、 １，４−ピス（３−（（±）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３− イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルチオ）ブタンである、請求の範 囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩又はそのプロドラッグ 。 ４．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、▲数式、化学式、表等 があります▼ （式中、ＧおよびＸは先に定義した意味を有する）の化合物を適当な二求核試薬 と反応させ式Ｉ（式中、Ｚはイオウ又は酸素である）の化合物を得ることを特徴 とする、前記製造方法。 ５．請求の範囲第１項記載の化合物並びに医薬として許容され得る担体又は希釈 剤。 ６．ヒトを含めた哺乳動物の前脳および海馬の認識機能を刺激するのに使用ため 適当であり、そしてアルツハイマー疾患、および緑内障を治療するのに適当であ り又は鎮痛作用を与える医薬組成物であって、有効量の請求の範囲第１項記載の 化合物並びに医薬として許容され得る担体又は希釈剤。 ７．経口用量単位又は非経口用量単位の形態にある、請求の範囲第５又は６項記 載の医薬組成物。 ８．該用量単位が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの請求の範囲第７項記載の医薬組成物 。 ９．認識機能の刺激が必要な患者における前脳および海馬の認識機能の刺激方法 であって、請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる 、前記方法。 １０．認識機能の刺激が必要な患者における前腦および海馬の認識機能の刺激方 法であって、請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 １２．アルツハイマー疾患の治療の必要な患者におけるアルツハイマー疾患の治 療方法であって、請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含ん でなる、前記方法。 １３．緑内障の治療の必要な患者における緑内障の治療方法であって、請求の範 囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。 １４．緑内障の治療の必要な患者における緑内障の治療方法であって、請求の範 囲第６項記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。 １５．鎮痛作用を必要とする患者における鎮痛作用の提供方法であって、請求の 範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。 １６．鎮痛作用を必要とする患者における鎮痛作用の提供方法であって、請求の 範囲第６項記載の医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法。 １７．医薬組成物を経口医薬用量形の形態で投与する、請求の範囲第１０．１２ ．１４又は１６項のいずれか１項に記載の方法。 １８．医薬組成物を、非経口医薬用量形の形態で投与する、請求の範囲第１０， １２，１４又は１６項のいずれか１項に記載の方法。 １９．前脳および海馬の認識機能を刺激するための医薬の製造に対する請求の範 囲第１項記載の化合物の使用。 ２０．アルツハイマー疾患の治療のための医薬の製造に対する、請求の範囲第１ 項記載の化合物の使用。 ２１．緑内障の治療のための医薬の製造に対する、請求の範囲第１項記載の化合 物の使用。 ２２．鎮痛作用を与えるための医薬の製造に対する、請求の範囲第１項記載の化 合物の使用。