JPH07502539A

JPH07502539A - Ｈｉｖ免疫療法

Info

Publication number: JPH07502539A
Application number: JP6506600A
Authority: JP
Inventors: 典也大野
Original assignee: 日清食品株式会社
Priority date: 1992-08-24
Filing date: 1993-08-24
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2014-05-10
Also published as: ATE201698T1; AU5089893A; CA2122044C; DE69330280D1; EP0662093A1; JP2888981B2; DE69330280T2; CA2122044A1; EP0662093A4; EP0662093B1; AU674539B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｒＨＩＶ免疫療法ｊ背　景本発明は、一般には、ヒト免疫不全ウィルス（ＩＩＩＶ−１）感染症の予防ならびに治療に有効な物質および方法に関する。　より具体的には、本発明は、ＨＩＶ−１感受性あるいはＩＩＩＶ−１感染動物、特にヒト、の受動免疫に有用なモノクローナル抗体に関する。旧Ｖ−１は、Ｔ−細胞、単球／マクロファージおよびＣＤ４受容体を発現する神経細胞なとの様々な細胞系に感染する。　体内でのＣＤ４＋細胞の大部分は「休眠状態」あるいは静止状態にあり、特定のシグナルにのみ反応して分裂するので、ＩＩＩＶ−１による感染は、ＣＤ４＋細胞か転写の過程では不活性ウィルスを含むという結果をもたらす。　能動免疫を含む、感染動物の免疫系の刺激は、免疫系のポリクローナルな活性化、および休眠ＣＤ４＋細胞の細胞周期の８期への移行の信号という結果に表れるであろう。　増殖中の細胞は、ウィルス粒子を活発に産生じ、感染の拡散を誘発する。ＨＩＶ−１感染動物の免疫系の刺激によるこの好ましくない効果を考慮すれば、ＨＩＶ−１感染の予防あるいは治療の最も有効な方法は、感受性あるいは感染動物に抗＋１１Ｖ−１抗体を投与するという、受動免疫にあるといえる。Ｊａｃｋｓｏｎ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｌａｎｃｅｔ、　２．　ｐｐ、６４７−６５２　（１９８８）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、旧Ｖ−１感染により進行性の免疫系欠陥の症候群）を患ったヒト患者へ、血漿の形態で抗＋１１Ｖ−１抗体を一回投与すると、一時的に、症状の軽減、Ｔリンパ球の一過性の増加、日和見感染の頻度減少、および患者の血漿あるいはリンパ球から培養できるＩＩＩＶ−１の割合の減少という結果か見られに曝ス以前の動物、チンパンジーへのＩＩＩＶ−１に特異的に反応する抗体の投与をした結果、ウィルス感染の発症を防止するとの結果を報告している。　これら研究は、旧Ｖ−１中和能力を有する抗体が、ＩＩＩＶ−１感染の予防／治療において有用であることを示唆するものである。ＨＩＶ−１の主要な外被タンパク質であるｇｌ１１２０は、細胞性ＣＤ４受容体に結合し、ウィルスの細胞内への侵入を促進する。　糖タンパク質のいくつかのエピトープは、中和抗体の作製と関連付けられてきている。　ｌｌｏ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ、　２３０．　ｐｐ、　１０２１−１０２３　（１！’ ）８８）　ハ、ｇｐｔ２ｏ　（７）　７　ミ／　酸２５４−２７５ハ、ＩＩＩＶ −１ノ三ツの異なる単離法を含むグループ特異的中和の能力を有するポリクローナル抗血清を導くことを報告している。　Ｉｌａｉｇｗｏｏｄ　ｅｔアミノ酸の一次構造からは構成されていないエピトープである、立体構造依存性エピトープは、ウィルスの種々の株を中和する抗体を誘導しうることを報告している。旧Ｖ −］　ｇｐ１２０のいわゆる「主要中和決定基Ｊ　（ＰＮＤ）は、ｇｐ１２０のｒｙ、ループＪに集中Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８５．　ｌ１ｌｐ、４４７８−４４８２　（１９８８）；Ｐａ１ｋｅｒ　ｅｔ　ａｔ、、Ｐｒｏｃ。Ｎａ１１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８５．　Ｉｌｐ、１９３２−１９３６　（１９８８）；　ｔｌｏｌｌｅｙｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８５．　ｐｐ、６８００−６８０４（１９９１）を参照のこと。　■３ループは、領域両側面に位置するシスティン残基間のジスルフィド結合により作られた超可変領域からなる。　タトえば、ＨＩＶ−１ｂｔＮ（７）Ｖｓ小ループ、ｇｐ１２０　ノ３０２と３３６の位置の間にあるシスティン残基間のジスルフィド結合により形成されている。種々のＩＩＩＶ−１単離物からのＶ、ループの一連のアミノ酸残基を含む組換えおよび合成タンパク質断片が、単離あるいは種特異性中和抗体をマウスから得られることを、Ｌａ５ｋｙ　ｅＬ　ａｌ、。５ｃｉｅｎｃｅ、　２３３．　ｐｐ、　２０９−２１２　（１９８６）；　Ｐａ１ｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｕｐｒａ；ＭａＬｓｕｓｈｉｔａ　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、　６２．　ｐｐ、　２１０７−２１１４　（１９８８）；およびＪａｖａｈｅｒｉａｎ　ｅＬ　ａｔ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８６゜ｐｐ、　６７６８−６７７２　（１９８９）で報告されている。　さらに最近の研究［Ｐｕｔｎｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　５ｕｐｒａ　およびＬａＲｏｓａ　ｅｔ　ａｔ、、　５ｃｉｅｎｃｅ。２＝４９．　ｐｐ、　９３２−９３５　（１９９０）コテハ、Ｖ、／ｌ／−プ（７）　／３９−　ン構造が、分離株特異性抗体によって部位認識されることか実証されている。　５ｃｏｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａ１１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８７．　ｐｐ。８５９７−８６０１　（１９９０）は、ＰＮＤも、ヒトにおいて種特異性抗体を誘導できることを報告している。　ＰＮＤの超可変性は、エピトープにより生成された種特異性中和活性を説明するものであろう。いくつかの研究か、組み換えｇｐ１２０に対して調製された抗体、精製ｇｐ１２０あるいはＶ３領域からの合成ペプチＩ・が、種々の旧Ｖ−１分離株を中和することを示唆している。　Ｊａｖａｈｅｒｉａｎ　ｅＬ　ａｔ、。５ｃｉｅｎｃｅ、　２５０．　ｐｐ、１５９０−１５９３　（１９９０）、およびＷｅｉｓｓｔ　ｅｔ　ａｌ、。Ｎａｔｕｒｅ、　３２４．　ｐｐ、　５７２−５７５　（１９８６）それぞれは、単離ＭＮ株のＰＮＤおよび単離ｌｌＩｎ株から誘導された組み換えｇｐ１２０それぞれにツ１応するペプチドで免疫処置されたウサギからのポリクローナル血清による、ＭＮおよび単離ＩＩ＋、株双方の中和を記している。Ｈａｙｎｅｓ　ｅｔ　ａｌの米国特許第５．０１９．３８７号も参照のこと。Ａｋｅｒｂｌｏｍ　ｅｔ　ａｌ、、　ＡＩＤＳ、　４．　ｆｌｉｐ、　９５３− ９６０　（１９９０）には、　ＩＩＩ。および１１個の主要旧Ｖ−１単離株を中和するモノクローナル抗体調製物か記載されている。　１９９１年８月８日に発行されたＷａｈｒｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、のＰＣＴ出願公開公報Ｎｏ、　ＷＯ９１／１１１９８も参照のこと。　しかしながら、Ａｋｅｒｂｌｏｍの主要単離株の分離株相同性は決定されておらず、１１個の単離株は、ＩＩＩ　Ｂ類似と思われる。Ｄｕｒｄａ　ｅｔ　ａｌ、、　ＡＩＤＳ　Ｒｅｓ、　ｌｌｕｍ、　Ｒｅｔｒｏｖ、、　Ｇ、　ｐｐ、　１１１５−１１２３（１９９０）には、ＭＮ−および１１１８−双方に感染した細胞にょるンンシチウム形成を阻害するか、逆転写酵素活性と相関する結果を得ることか知られている分析法であるｒＬＡＶ捕獲免疫測定法」によって検定した結果、ＭＮウィルスの感染を中和しないことを報告している。　１９９０年１２月１３日公開の５ｃｏｔＬ　ｅＬ　ａｌ、、のＰＣＴ出願公開公報Ｎｏ、　Ｗｏ　９０／１５０７８には、ＭＮ株のＰＮＤあるいはｒＭＮ様」単離ウィルス株を発現するワクチニャ・ウィルスで感染した細胞によるンンシチウム形成を阻害するモノクローナル抗体か記されている。　標準的な逆転写酵素、ｐ２４もしくはＭＴ−２分析法による、活性ＨＶ−１の複数の株を中和する、「広範に中和する」抗体の存在は全く実証されていない。　１９８８年１２月１日、１９９０年１１月１日、および１９９１年７月１１日にそれぞれ発行されたタノソクス　バイオンステムズ社のＰＣＴ出願公開公報Ｎｏ。ＷＯ８８１０９１８１、ＷＯ９０／１２８６８　、およびＷＯ９１１０９６２５；　１９９１年１２月２６日に発行されたニューヨーク大学のＰＣＴ出願公開公報Ｎｏ。ＷＯ９１／’１９７９７　、さらにＬｉｏｕ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、１ｍｍｕｎｏ１．、　１４３　（１２）。ｐｐ、３９６７−３９７５　（１９８９）　も参照のこと。前述文献では、現在まで開発された旧Ｖ−Ｉ　ＰＮＤとの反応性を有するモノクローナル抗体か、様々なグループ反応性を示すことを示唆しておるものの、広範な中和活性を有しているとは思われない。　これら研究によって示された分離株およびグループ特異的反応性の異なるパターンは、アミノ酸配列およびｇｌ）１２０のループ領域の立体構造に関連するものと思われる。いくつかの研究により、ＣＤ４受容体のみか、ウィルス感染に原因する細胞性受容体を意味するものでないことを示唆している。　これらの研究結果は、ＣＤ４＋細胞への感染を阻害する前述した抗体の患者への投与では、生体のＩＩＩＶ− １感染に対してはＣＤ４＋細胞に限定された防御のみを提供する可能性を示している□Ｃｈｅｎｇ−Ｍａｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、　ＮａＬｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　８４゜ｐｐ、　３５２６−３５３０　（１９８８）は、神経膠細胞ＣＤ４分子以外の受容体を含む神経膠細胞の旧Ｖ−１感染を報告している。　さらに、Ｔａｋｅｄａ　ｅＬ　ａｌ、、５ｃｉｅｎｃｅ、　２４２．　ｐｔ）、　５８０−５８３　（１９８８）は、抗体／’ｌ１ｌＶ−１複合体か、受容体媒介エンドサイト−シスによって単球を感染でき、またウィルス増殖を向上させることを示している。　同様の抗体依存性の感染増大か、１ＩａｌｓＬｅｄ　ｅＬ　ａｔ。。過去の研究の結果、特定の動物ウィルスは、補体、特にＣ１ｑによって、抗体非依存型機構を通して不活化されることを示している。　Ｗｅｉｓｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｄｓ、、　Ｃｏ１ｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｕｒ　Ｌａｂｏｒａ− 画か、ｌ＋１Ｖ−１の力価や、あるいは末梢血液中の単核細胞に感染する能力に対しては何等の効果も持たない旨か記載されているものの、５ｐｅａｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、、　６４（１２）、　ｐｐ、　５８（ｉ９−５８７３（１９９０）は、補体と旧Ｖ−１血清陽性患者から集められた血清の組み合わせによって処理したＩＩＩＶ−１の感染力が低減したことを報告している。つまり、当該技術分野においては、ＩＩＩＶ−１に対して特異的な免疫学的反応性を有する（例えば、ネズミ由来抗体、ヒト型化抗体、および免疫学的に活１１１な抗体の断片を含む）新規のモノクローナル抗体の開発か必要とされているのである。　理想的には、かような抗体は、適切なＩＩＩＶ−１感染宿主細胞となる培養細胞（例えば、＋１９細胞）を用いての標準的な逆転写酵素、ｐ２４、ＭＴ−２、およびンンシチウム形成分析法により決定された、複数のＩＩＩＶ−１株（例えば、１１１８およびＭＮ）の効果的な中和能力を有することで特徴付けられる。　感染あるいは非感染患者の受動免疫での予測された用途を鑑みれば、かような、モノクローナル抗体は、ＩＩＩＶ−１粒子の補体依存性（すなわち、介在性）ウィルス感染ならびに１１１■刊感染紬胞の抗体依存性細胞溶解に有効に関与する能力を有することか望ましい。簡単な概要本発明は、配列番号、１に示したアミノ酸配列、グリシンープロリンーグリシンーアルギニン（Ｇ−Ｐ−Ｇ−Ｒ）、を含む旧ｖ−ｉ　ｇｐ１２０もしくはｇｒ］　１（ｉｏタンパク質部分と特異的に反応し、さらに標準的な逆転写酵素、ｐ２４、ＭＴ−２、およびシンシチウム形成分析法により決定された、活性＋１１Ｖ −１株ＭＮおよび１１１Ｂによる培養液中の１１９細胞の感染を中和する能力により特徴付けられるモノクローナル抗体を産生ずる。　本発明の生成物は、ＨＩＶ−１粒子の補体依存性ウィルス溶解および／またはＩＩＩＶ−１感染細胞の抗体依存性細胞溶解を誘導する能力によりさらに特徴付けられる。本発明のモノクローナル抗体は、体液（例えば、血液）中の１１１Ｖ−１の存在を決定するための診断方法および／またはキットに使用できる。　本発明のモノクローナル抗体は、好ましくはＩｇＧ抗体であり、殊にＩＩＩＶ−１感受性もしくはＩＩＩＶ−１感染した動物、特にヒトの抗＋１１Ｖ−１治療の目的での使用に好適である。免疫学的有効な量のモノクローナル抗体の投与により、ＨＩＶ−１感染患者もしくはＩＩＩＬＩ感染の危険がある患者に、Ｉ（ＩＶ−１ウイルス感染に対する受動免疫を高める効果を有すること、さらには、好ましくは、ＩＩＩＶ−１粒子の補体依存性ウィルス溶解および／または患者の旧Ｖ−１感染細胞の抗体依存性細胞溶解に効果を高めうることか望ましい。キメラ体あるいは（ＣＤＲ−移植した抗体を含む）「ヒト型化」抗体、抗体断片、および、特に、特許請求したモノクローナル抗体を基にした二価抗体は、本発明の範−にあるものであり、同様に、原核生物もしくは真咳生物細胞中に生成された組み換え抗体関連生成物も含むものである。　例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ”　）２断片のような抗体断片は、本発明の抗体の可変領域に関する構造（配列）情報が決定され次第、大腸菌、酵母、昆虫および哺乳類細胞なとの宿主細胞を使用して培養基中で生成可能である。　可変領域に関する配列情報もまた、ＣＤＲ−移植した抗体の調製を可能にする。　さらに、キメラ抗体（例えば、マウス／ヒト抗体）は、形質転換したマウスミエローマ細胞あるいはハイブリトーマ細胞を用いて調製でき、また、二価抗体もハイブリット・ハイブリドーマ細胞によって生成される。　特に言回しているのは、配列番号：Ｉに示した配列を必須的に含む旧Ｖ−１ｇｐ１２０もしくはｇｐ１６０のアミノ酸の配列に特異的に結合する能力、および逆転写酵素、ｐ２４、ＭＴ−２、ならびにシンシチウム形成分析法での活性ＨＩＶ−１株ＭＮおよび１１１８による、＋１０細胞の感染のｉｎ　ｖｉｖｏでの中和能力によって特徴付けられた抗体の少なくとも一つの相補的決定領域のアミノ酸の配列を含むヒト抗体可変領域から必須的に構成される抗体である。　このような抗体をコードするＤＮＡ配列、当該抗体を産生ずる宿主細胞、および当該抗体を産生ずるための組換え方法も意図されている。本発明の範嗜には、抗ＨＩＶ−１治療における、本発明の生成物と他の免疫学的薬剤および／または化学治療薬の組み合わせの使用も含む。　混合投与に適した薬剤としては、補体、旧Ｖ−１タンパクの様々な中和および非中和領域に結合する抗体、およびＡＺＴのような化学薬剤を含む。下記の詳細な説明において述べるように、本発明のモノクローナル抗体は、ｇｐｔ２ｏか本来の立体構造を持つように、活性＋１１Ｖ−１による適当な宿主の免疫処置によって得られる。本発明で特に説明を行っているのは、１２３０１パークローンドライブ、ロックビル、メリーランドに所在のＡｍｅｒｉＣａｎ　ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎに寄託のために、１９９１年４月９日に受領され、Ａ、　Ｔ、　Ｃ，Ｃ，受託Ｎｏ、　ＨＢ　１０７２６か付与されたハイブリト−マ細胞系１１８１０７２６によって産生された（ＮＭ−０１と称する）マウ７−モノクローナル抗体１円化Ｓ　Ｃｅｎｔｒｅ　ｆｏｒ　ＡｐｐｌｉｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　＆　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、ボーテン　ダウン、ソールズヘリー、英国ＳＰ４０ＪＧに所在のＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡｎｉｍａｌＣｅｌｌ　Ｃｕ１ｔｕｒｅｓ　（ＥＣＡＣＣ）に寄託のために、１９９３年８月２０日に受領され、それぞれＥＣＡＣＣ受託Ｎｏ、　９３０８２０２２．９３０８２０１９．９３０８２０２０．９３０８２０２３．９３０８２０１８および９３０８２０２１か付与されたノ＼イブリトーマ細胞系によって産生されたＮＭＯＩ　ＩＩｕＶＩＩ／１ｌｕＶＫ　。ＮＭＯＩ　ＨｕＶＨ／ＨｕＶＦＫ、ＮＭＯＩ　ＨｕＶＨＭ／ＨｕＶＫ、ＮＭＯＩ　ＨｕＶｔｌＳ／１（ｕＶＫ。ＮＭＯＩ　ＨｕＶｔ（Ｓ／ＨｕＶＦＫおよびＮＭＯＩ　ＨｕＶＨＭ／ＨｕＶＦＫと称するＮＭＯｌのヒト型化抗体である。本発明の各種の態様と利点が、下記の詳細な説明での本発明の実施例および実例の記述、図面に関する説明を考慮すれば明らかになろう。　すなわち、図１は、本発明のモノクローナル抗体および抗体陽性ＡＩＤＳ患者からの免疫血清を使用した免疫プロット法により、非感染Ｈ９細胞、旧■−１ＭＮおよびＩＩＩＶ−１１１ｒｎウイルスのタンパク質のオートラジオダラムをまとめたものである。　図２には、本発明の抗体と種々の異なる）ＩＩＶ−１株のｖ３ループ領域に対応するペプチドとの免疫反応性試験の結果をグラフで示している。　図３は、本発明の抗体およびｇｒｌ１２０に対する他の二つの抗−旧■抗体の、ｖ３ループ領域に対応するペプチドへの結合に関する効果を示す棒グラフである。　図４Ａから４Ｃ。５．６Ａから（３Ｂ、　７Ａから７８１８および９Ａから９Ｂには、本発明のモノクローナル抗体の生存旧Ｖ−１株によるＨ９細胞の感染中和に関する能力を、逆転写酵素、ｐ２４、ＭＴ−２、およびシンシチウム形成分析法のそれぞれて解析した結果をグラフで示している。図１０は、本発明の抗体でのウィルス感染の中和能に対するペプチド阻害の決定のための分析法の結果をグラフで示している。図１１ＡからＩＩＢ　、　１２Ａから１２Ｆ１および１３Ａから１３Ｆは、本発明のモノクローナル抗体と補体との組み合わせで処理されたＨＩＶ−１粒子の電子顕微鏡写真である。　図１４および１５には、本発明のモノクローナル抗体、ＮＭ−０１のＬ鎖およびＩ−（鎖それぞれの可変領域のアミノ酸配列、ならびに三つの異なる抗１１１Ｖ−１モノクローナル抗体のＬ鎖およびＩ］鎖のアミノ酸配列を記している。　図１６および１７は、マウス・モノクローナル抗体ＮＭ− ０１の１、鎖およびＨ鎖それぞれの可変領域のアミノ酸配列と、ＩＩｕＶｔｔ／Ｉｔ　ｕ　Ｖ　Ｋ　Ｆと称する本発明のヒト型化ＮＭ−０１抗体のＬ鎖および１１鎖のアミノ酸配列を相対的に配置しである。　図１８．１９．２０．２１および２２は、逆転写酵素、ｐ２４、ＭＴ−２、ならびにシンシチウム形成分析法それぞれによる、本発明のキメラおよびヒト型化抗体の生物学的活性のスクリーニングの結果をグラフで示したものである。実施例下記の実施例は、ハイブリドーマ細胞１１８１０７２６の作製、配列番号：１のアミノ酸配列Ｇ−Ｐ−Ｇ−Ｒを含むペプチドならびにＨＩＶ−１ｇｐ１２０（もしくは、ソノ前駆体であルｇｐ１６０）＋、：免疫学的な反応性を有するモノクローナル抗体の該細胞からの単離、および該モノクローナル抗体の特性に関する本発明の実例を示すものである。より詳細には、実施例１は、ハイブリドーマ細胞ＨＢ　１０７２６の産生ならびに該細胞からのモノクローナル抗体ＮＭ−０１の単離に関するものである。　実施例２は、抗体ＮＭ−０１によって認識されるウィルスエピトープの解明に関する。　実施例３には、各種のＩＩＩＶ−１分離株とモノクローナル抗体との反応特性か記されている。　実施例４は、逆転写酵素およびｐ２４分析法によって実証された、様々な活性旧Ｖ−１株によるＨ９細胞の感染を中和する能力についての抗体ＮＭ−０１の反応特性に関する。　実施例５は、ＭＴ−２およびシンノチウム形成分析法によってさらに実証された、活性＋１１Ｖ−１分離株の感染を中和する能力についての、抗体のスクリーニングに関する。　実施例６は、モノクローナル抗体ＮＭ−０１の１ｉｌＶ−１感染中和持性のペプチド阻害に関する。実施例７ては、モノクローナル抗体ＮＭ−０１のＩＩＩＶ−］の補体依存性溶解を活性化する能力に関する解析がなされている。　実施例８は、モノクローナル抗体ＮＭ−Ｏｆと培養基中での感受性細胞の旧Ｖ−１感染に関する補体とを組み合わせることによる効果の決定に関する。　実施例９には、モノクローナル抗体ＮＭ−０１のＨ鎖およびＬ鎖可変領域のＤＮＡおよび推定アミノ酸配列が記載されている。　実施例１０は、モノクローナル抗体ＮＭ−０１のキメラおよびヒト型化体の調製、およびその免疫学的ならびに生物学的活性のための分析に関する。実施例１ハイブリトーマ細胞系１１Ｂ　１０７２６は、０１とＨｅｒｚｅｎｂｅｒｇ。５ｅｌｅｃｔｅｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｃｅ１ｌ　１ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、　ｐｐ、３５１−３７２　（１９７９）およびＧｏｄｄｉｎｇ、　Ｊ、１ｍｍｕｎｏ１．　Ｍｅｔｈ、、　３９．　ｐｐ、２８５−３０８　（１９８０）なとに記されたような標準的な免疫学的技法を用いて産生されたものであり、その詳細を以下に説明する。Ａ　活性旧Ｖ−ＬＮの精製３００ｍ１の旧Ｖ”’ｌｖｓ感染）１９細胞培養液を回収し１５００ｒｐｍで５分間、４°Ｃにて遠心分離し、細胞をペレット状にした。　ウィルスを含んだ上清を分取して保存する一方で、沈澱物は２１０Ｏｒｐｍで２０分間、再度遠心分離した。　二回目に得られた上清番ま回収して、先に得られた上清と合わせ、この合わせた上清をＳＷ　２７０−ターを用いて、２５０００ｒｐｍて９０分間、４℃にて超遠心分離し、ウィルス粒子をペレット状にした。　残った上清液は、廃棄した。　ウィルスペレットは、約］、ＯｍｌのＴＮＥ緩衝液（１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ｔｌｃｌ、　ｐＨ７，７、１ｍＭ　ＥＤＴＡ）に再懸濁した。　超速Ｊｃ１用遠沈管には、下層に１０ｍ１の５０％シヨ糖ＴＮＥ、中層に１０ｍ１の２５％ンヨ糖ＴＮＥ、そして上層に１０ｍ１のウィルス試料を含むよ引こし、そして２５０００ｒｐｍて９０分間、４℃にて超速ＪｃＩ分離した。　ウィルスは、シヨ糖ＴＮＥ層間に白帯状に沈澱し、バストウールピペットで回収した。　ウィルスに、２０ｍ１　ＴＮＥ／１５　ｍＭ　ＥＤＴＡ　（１００ｍＭ　ＮａＣ１，１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ｔ（ＣＩ、ｐＨ７，７，１５ｍＭ　ＥＤＴＡ）を添加し、ウィルス試料を２５０００ｒｐｍで９０分間、４°Ｃにて再度遠心分離した。得られたベレットには、精製された活性＋＋１Ｖ−ＩＭＮが含まれていｔこ。Ｉ３　免疫処置およびハイブリト−マ調製１００μｇの活性１１１Ｖ−ＩＭＮを、腹腔的注射による３匹の２ヶ月齢Ｂａ１ｂ／ｃマウスそれぞれを免疫処置するために使用した。　各マウスは３遇間後に３０μｇのウィルスを注射され、さらに３週間後に１１００ｕのウィルス調製物を注射された。　２回目の注射を終えて３日後にマウスを犠牲にし、膵臓細胞をＰ３−Ｘ６３−Ａｇ８−［１細胞（Ａ、　Ｔ、　Ｃ，Ｃ，寄託番号ＣＲＬ　１５９７）と融合すルコとにより、ハイブリドーマ細胞系を調製した。　ハイブリドーマ細胞系は、慢性的に感染したＨ９細胞（１０匹）、急性的に感染した＋１９細胞（９匹）、および感染したＨ９細胞膜（３匹）で免疫処置したマウスの膵臓からも調製された。　慢性的に感染した＋１９細胞とは、感染後２〜３週間後に逆転写酵素分析法（ＲＴ）で１００．０００ｃｐｍ〜１５０、０００ｃｐｍの計測値を示す細胞を指し、一方で急性的に感染した１（９細胞とは、感染後１０−１２日後にＲＴて２００，０００ｃｐｍ　〜２５０、０００ｃｐｍの計測値を示す細胞を指す。ハイブリト−マ細胞は、下記の方法によって調製される。免疫処置したマウスからの膵臓細胞を集めて、８００ｇで５分間、遠心した。　細胞のベレットから上清を吸引し、細胞ＩＯ８個当たり１ｍｌの温かい（３７° Ｃ）５０％ＰＥＧ−１５００をペレソ］・に１分間にわたって添加した（０．２５ｍ１を添加し、ピペットの先端で１５秒間ゆっくりと攪拌し、この操作を繰り返す）。　この混合物を、さらに数分間にわたって、細胞を壊さないように、同じピペットの先端で攪拌した。　１ｍｌの［不完全培地Ｊ　（２５ｍＭ　ＩＩＥＰ［！Ｓ（Ｓｉｇｍａ　Ｃｏ、）、１０，０００　Ｕ／ｍｌのベニンジン、および１０．０００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを捕ったＲＰＭＩ　１６４０　（ＪＲＩＩ　［１ｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）：１を１分間にわたって同様の方法（１５秒毎に、０．２５ｍ１ずつ）で添加し、さらに１ｍｌを同し時間にわたって添加した。　次に、７ｍｌの不完全培地を２〜３分間にわたって（２０秒毎に、１ｍｌずつ）撹拌し、細かい細胞の懸濁液とした。　最終懸濁液を、臨床用遠心機にて、５００ｇで５分間遠心し、上清を除去した。　沈澱物を、「完全培地」〔１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補った上記［不完全培地ｊ］中で（攪拌機またはピペットで溶液を吸い上げたり吸い出したりするのではなく）試験管をゆっくり反転させることにより、培地１ｍｌ当たり細胞が２×１ｏ１１個の濃度になるまで懸濁する。　次に、９６ウエルプレートのｌウェル当たりに、この懸濁液の０．］ｍｌ（総細胞数２　Ｘ　１０’個）を分注した。　プレート板を、３７ °Ｃ，７％ＣＯ２の条件下でインキュベートした。融合の日を０８目とした。Ｃ，ＨＡＴ選択およびハイブリトーマの最初のスクリーニング融合して２４時間後（１８目）　、０．１ｍｌ　ｔ（ＡＴ培地＜　１０−’Ｍヒポキサンチン、５　Ｘ　１０−７Ｍアミノプテリン、および１．６ｘ　１０−’Ｍチミジン）を各ウェルに添加した。　２．３．５．８．１１．１４．１７および２１１回目、各ウェルから０．１ｍｌの培地を除去し、新鮮な０．１ｍｌ　ＩＩＡＴ培地と交換した。　２〜５日目にあっては、ウェルには死んた細胞しか含まれて居ないように見えた。　５〜１０日目の間に、ハイブリドーマが出現し始めた。　ハイブリドーマ細胞は、細胞片の中にあって、非常に届先性の細胞のコロニーとして視覚的に容易に認識できた。Ｄ　ハイブリトーマ・スクリーニングハイブリト−マ上清のスクリーニングのために、様々な分析法か利用されている。　ＩＩＩＶ−１との反応性を有する抗体を分泌するハイブリト−マは当初、ハイブリドーマ培養物上清を用いたＥＬＩＳＡによる、非感染およびＭＮ−感染１１９細胞から調製されたスクリーニング用の膜によって同定されていた。　この当初のスクリーニングは、ＥＬＩＳＡのデータに生存感染細胞への抗体の結合に関するデータを加味した、蛍光抗体法および放射線免疫検定法に引き継がれた。ＥＬＩＳＡ用の細胞膜を、感染あるいは非感染＋１９細胞から調製した。　細胞は、１　ｍＭ　ＥＤＴＡを含んだ、ｐＨ７，４の、２５０ｍＭシヨ糖／　ｌ０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＩＩＣＩ緩衝液に懸濁した。　懸濁液は、水浴中に置いたＤｏｕｎｃｅのホモノエナイサーで、トリパンブルー排除試験にて生存細胞か確認されなくなるまで、均質化した。　混合物は、５０　ｇにて、２分間、遠心分離した。　得られたペレツトを、再度均質化および遠心分離した。　二つの上清を合わせ、２０．０００　ｇにて、２０分間、遠心分離した。　ペレソ］・を同じ緩衝液中で再度均質化し、２０分間遠心分離し、そして得られたベレットを７ｍｌの元の２５０ｍＭシヨ糖−ＥＤＴＡ緩衝液中で再懸濁した。この溶液を、ｌ　ｍＭ　ＥＤＴＡを含んた、２Ｍンヨ糖／ｌ０ｍＭ　Ｔｒｉｓ− ｔ＋ｃｌ緩衝液上に重層し、８０，０００　ｇにて、１時間、遠心分離した。　その結果得られた不明確な白い界面を回収し、２５０ｍＭショ糖緩衝液中で再！ｌ＃濁した。　タンパク含量をＢＣＡ分析法（Ｐｉｅｃｅ　Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）で決定した。　懸濁液を等分に分割して、−７０°Ｃて保存した。ＥＬＩＳＡ法のために、４００ｎｇ／ウェルの濃度の細胞膜を９６穴ウエルプレートに添加し、２５°Ｃて、−晩乾燥した。　プレートを０゜５０６　Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ（登録商標）／′燐酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５９６ウシ胎児血清（ＦＢＳ）／ＰＢＳてブロックし、再度洗浄した。ハイブリト−マ上清（４０μｍ）を、５０μｌのＰＩ］Ｓて希釈し、ウェルに添加して、４℃で、−晩反応させた。　洗浄後、セイヨウワサヒペルオキシダーゼ（ｔｌＲＰ）　（Ｚｙｍｅｄ）で標識したウサギ抗マウスＩｇＧ（ｌｌ＋Ｌ）を、ウェルに添加し、２５℃で、２時間反応した。ウェルを０．５％　Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ（登録商標）／ＰＢＳで洗浄し、吸光度を４０５および６５０ｎｍて測定する前に、ＡＢＴＳ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ基質キット）の存在下で、２０分間インキュへ一トシた。ＥＬＩＳＡにおいて非感染細胞膜および感染細胞膜双方に陽性としてスクリーニングされた、慢性的に感染した細胞および急性的に感染した細胞で免疫処置されたマウスの膵臓細胞から生したハイブリトーマの上清は、ハイブリドーマから産生された抗体か旧Ｖ−１特異性でなかったことを示した。　感染細胞膜で免疫処置したマウスの膵臓細胞から生した１０３９個のハイブリドーマの内、５個のハイブリドーマの上清か、感染細胞膜と強く反応し、非感染細胞膜とはかすかにしか反応しなかった。　これらハイブリドーマ細胞系からの上清に関してウェスターンプロット法を実施したところ、産生された三つのモノクローナル抗体の内の一つか旧Ｖ−１ｐｓｓに結合し、他の一つか旧Ｖ−１ｐ５５とｐ２４に結合し、さらに最後の一つかウェスターンプロットにて・＼ントを生じないことか判明した（データ示さず）。　ＥＬＩＳＡの結果を、非感染細胞と感染細胞から得られた数値の比率として表１に記した。１１８７個のハイブリドーマか、活性量■−ＩＭＮ株で免疫処置したマウスの膵臓細胞から生した。　さらにスクリーニングを実施するために、４つの上清中の抗体が、感染細胞膜と強く反応し、非感染細胞膜とはかずかにしか反応しなかったというＥＬＩＳＡの結果を基にして、４つのハイブリドーマ細胞系を選択した。４つのハイブリドーマの上清を限界希釈クローニングの試料とし、放射性免疫検定法（ＲＩＡ）によってスクリーニングした。 ”１（Ｒｏｌ：Ｍ　ＩｇＧ−”ｌ）でラベルしたウサギ抗マウスＩｇＧを、５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−５０カラム（ＮＥＮ−Ｄｕｐｏｎｔ）にて精製した。　非感染！１９細胞、あ６　イハＨＩＶ−ＩＭＮ株で感染したＨ９細胞（１５０μ＋中ニア、５×１０５個の細胞）を１５ｍ１容量のチューブに入れた。　各バイブ１月・−マからの５０μｌの上清を非感染細胞および感染細胞が入っているチューブに加え、混合物を、４℃で、−晩インキュベートした。　細胞を、２ｍＩ　ＰＢＳ１５０％Ｔｗｅｅｎ−２０（登録商標）で２度洗浄し、洗浄と洗浄の間に、攪拌を行った。　ＰＢＳ／　５％ＦＢＳ中ノ５０ｕ　ｌ　（７）　Ｒ−Ｍ　ＩｇＧ−五２Ｊ　（７５０，０００ｃｐｍ）を加え、混合物を４°Ｃて、再度−晩インキユベートした。　インキュベーション後、細胞をＰＢＳ１５０％Ｔｗｅｅｎ −２０（登録商標）で３度洗浄した。　細胞を殺菌するために、１００ｕｌのＰＢＳ／　５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ（登録商標）を加え、シンチレーション容器に標識物質の移動を助けるために、　１００μｌの１Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。試料は計測され、ＲＩＡの結果を下記表１に非感染細胞のｃｐｍ値に対する感染細胞のｃｐｍ値との間の比率として示した。リーニングした。　２ｍｌの非感染Ｈ９細胞もしくはＨＩＶ−２感染Ｈ９細胞（約ｌＸ１０°個／ｍｌ）を、１０ｍｌ容量の無菌遠沈管に、ｌｏｍｌのＰＢＳ（Ｃａ”＋もしくはＭｇ←含まず）と共に入れた。　細胞をｌｏｍｌのＰＢＳて遠沈管を満たし、攪拌し、１１００ｒｐで５分間遠心し、約１００μＩの「乳状の」細胞懸濁液以外を吸引することにより、一度洗浄した。　層流状態にある間、５１ｍｍの１０ウエル・スライド（Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）を、細胞懸濁液で各ウェルを溢れさせ、ピペットの先端で溢れた懸濁液を吸い上げることにより、懸濁液で覆った。　懸濁液で覆われたスライドを風乾し、常温下で、１０分間、メタノール中に固定した。　４つのハイブリドーマのそれぞれからの上清を、非感染細胞および感染細胞のスライド試料の反応性に関して、非希釈および１：５０の濃度（０，０２％スキム・ミルクに希釈した上清）にて試験した。　１５μｌの非希釈あるいは希釈した上清をスライドの各ウェルに添加した。スライドを３７℃で、３０分間インキュベートし、５分間攪拌しなからＰＢＳ中に浸した。　スライドを迅速に蒸留水ですすぎ、層流風乾した。　０．０２％スキム・ミルク中で１：８０に希釈した、１６μＩのヤギ抗マウスＩｇＧ　（Ｈ＋Ｌ）　Ｆ　（ａｂ）　２断片（Ｃａｐｐｅｌ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を各ウェルに添加した。　スライドを再度３７℃で、３０分間インキュベートＬ、ＰＢＳ中に浸した。　スライドをＰＢＳ中の０．０１％エバンスブルー溶液で５秒間すすぎ、蒸留水で２度すすいだ。スライドを蛍光抗体法によって試験し、スクリーニングの結果を表２に示し、表２において、マウスＩｇＧ　（ＭＩｇＧ）、５Ｃ５抗体（杭用１１．　）および（感染細胞膜によって免疫処置されたマウスの膵臓から生したハイブリドーマからの）Ｇｒｐ、５上清は、対照抗体である。表２ハイブリドーマ細胞系ＨＢ　１．０７２６は、ＲＩＡおよび蛍光抗体法のデータからして抗体を産生ずる見込みか最もあるとして選択された。　この細胞系は、ＥＬＩＳＡにおいては最も高い結合率を示さなかったか、ＥＬＩＳＡか乾燥細胞膜への結合性を示すのに対し、ＲＩＡと蛍光抗体法の結果か生存感染細胞への結合性を示すことがらＲＩＡのデータか最も重要である。　この細胞系は２回サブクローニングされ、この細胞か産生じたモノクローナル抗体をＮＭ−引と命名した。　マウスの腹腔にこの細胞を標準手段によって注射し、モノクローナル抗体ＮＭ−０１を腹水からプロティン、へアフィニティーカラム精製（Ｐｉｅｒｃｅ）によって濃縮した。抗体ＮＭ−０１のアイソタイプは、型特異的血清（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）によってＩｇＧｚｂと決定された。　この抗体（１，８ｍｇ／ｍｌ）は、１５％ＦＢＳてＲＰＭＩ　１６４０培地に希釈され、以下の実施例にて使用された。実施例２モノクローナル抗体ＮＭ−０１によって認識されるウィルスエピトープを特定するために、最初にこの抗体を、精製されたＭＮおよびｌ１ｌＢウィルス粒子の蛋白との反応性に関するウェスターンプロット分析法を試み、次に、ＨＩＶ−１ｇｐ１２０のｖ３ループ領域のアミノ酸配列に対応する重複しているペプチドとの反応性に関するＥＬＩＳＡ法によりスクリーニングを行った。Ａ　ウェスターンプロット分析感染１（９細胞の培養上清から精製されたＭＮおよびＩＩＩＢウィルス粒子を、　１．３％ＳＤＳ／　３％β−メルカプトエタノール中で可溶化し、０．１％ＳＯ３／１０％ポリアクリルアミドゲル中での電気泳動の試料とした。　ニトロセルロース紙へタンパク質を移シた後、細片をブロッキング緩衝液（０，０２Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＩＩｃＩ、　ｐＨ７，４，０，１Ｍ塩化ナトリウム、０．０５％標準ヤギ血清および５％脱脂乾燥乳）中で、４℃で、モノクローナル抗体ＮＭ−０１と共に一晩インキュベートし、ｐｔｌ　７．４ノ０．０２Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、Ｏ，１Ｍ塩化ナトリウム、および０．３％Ｔｗｅｅｎ　（登録商標）で洗浄した。　細片は、次に、ビオチン化ヤギ抗マウ７＋ｇＧ（Ｚｙｍｅｄ）と共に１時間インキュへ−トし、洗浄し、　１２５Ｉ−ストレプトアビジン（Ａｍｅｒｓｂａｍ、　ＡｒｌｉｎＡｒｌｌｎ　ｌｌｅｉｇｈｔｓ、　ＩＬ）てさらに１時間、４°Ｃで、反応させた。　モノクローナル抗体ＮＭ−Ｏｆの反応性は、オートラジオグラフィーによって観察した。オートラジオグラフィーの結果を図１に示し、図１において、レーンｌと３は非感染Ｈ９細胞を含んだゲル、レーン４はＨＩＶ−１財感染Ｈ９細胞を含み、レーン２と５は旧Ｖ−１Ｍｓウィルスを含み、およびレーン６と７はＨＩＶ−１，ｚ＋ａウィルスを含む。　抗体ＮＭ−０１はレーンｌ、２および６のタンパクと反応し、ＨＩＶ−１血清陽性患者の血清はレーン３〜５および７のタンパクと反応した。モノクローナル抗体ＮＭ−Ｏｌは、見がけの分子量約１２０ｋＤを有するＭＮならびにＩＩ＋、ウィルス蛋白との反応性を示したが、その他のいかなるウィルス抗原のバンドとも反応せず、この抗体かｇｐ１２０のエピトープを認識することを示唆した。比較のために、Ｗａｈｒｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、のＰＣＴ公開公報Ｎｏ、　９１／１１１９８に記載されたモノクローナル抗体Ｆ５８／）１３およびＰ４／ＤＩＯを、（受託Ｎｏ、　９００１１６０７および９００１１６０８それぞれを’）　ＥＣＡＣＣから入手し、モノクローナル抗体ＮＭ−０１でのウェスターン・ブロソＩ−法に沿って、組換え１１１１／’ＩＭＮｇｐ１２０　（Ａｇｍｅｄ社、ベッドフォード、マサチューセソツ州）、組換えｔｌｌＶ−１＋　ｌ　Ｉｌｌ　［１１２０（ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ、ボストン、マサチューセッツ州）、天然１１１ＶＩＭＮｇｐ１２０、オヨび天然１１１Ｖ−１＋＋＋ａ　ｇｐ１２０へ（７）結合性ニ関して試験を行った。　ウェスターン・プロット分析は、ウサギ抗マウス二次抗体を抗体の結合を検出するための比色分析に用いた以外は、上述した手順と同様にして行った。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、天然のＭＮおよびｌ１ｌｔｌ　ｇｐ１２０と共に、ＭＮおよびＩＩＩＢ由来の組換えｇｐ１２０双方と反応した。　しかしながら、モノクローナル抗体Ｆ５８／＋１３およびＰ４１０１０は、天然＋１１Ｖ（ｌＩ　ＩＢ　ｇｌｌ１２０オヨびＩＩＩＶ−］　＋ｕａ由来の組換えｇｌ１１２０　トしか抗体ＮＭ−０１により認識されるｇｐ１２０の特異的エピトープを同定するために、抗体をｇｐ１２０のｖ３ループ領域に対応する重複しているペプチ）・との反応性に関してＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、　ＣＡ　ニよッテ合成シタベフチ（・ハ、ＩＩＩＶ−ＩＭＮ　ｇｐ１２０）７　ミ／酸３０２−３１６．３１２−３２６および３２２−３３６に対応していた。３つのペプチド　（ウェル当たり、２５０ｎｇ／　５０μＩ　Ｏ，ＩＭホウ酸緩衝液、ｐＨ８，０）を２枚の１ｍｍｕｌｏｎプレー１−　（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）にて、３７°Ｃて、−晩インキュベートした。　プレートをＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳｌｏ、　１％ＴＷｅｅｎ（登録商標）／′Ｏ，］％ウソ血清アルブミン（ＢＳＡ）で、室温で、１時間かけてブロックした。　ブロッキング剤を除去し、　１００μＩ　ＨＡＴ培地中で希釈した異なる量の抗体ＮＭ−０１またはマウスＩｇＧ　（ＭＩｇＧ）をプレートに添加した。　抗体を、室温で、２時間、反応させた。　プレートを水道水で１０回洗浄した。１：１０００に希釈したＩＩＲＰ接合ウサギ抗マウス第二抗体を、ＰＢＳｌｏ、０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）１０．５％ｌｌ５Ａに入れ、ウェル毎にその１００μｍを添加した。　プレートを室温で、１時間インキュベートし、そして水道水で１０回洗浄した。　ＡＢＴＳ基質（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を添加し、２０分間後に、６５０ｎｍでプレートの吸光度測定を行った。配列番号　２〜４にはペプチドのアミノ酸配列が示されており、表３には抗体Ｍ１ｇＧとＩＩＡＴ培地を陰性対照とした重複したペプチドを用いた分析法の結果を示した。ＹＴＴＫＮＩＩＧＴＩＲＱＡＨＣＯ，０４２０，０２９０，０３００，０２８０，０３０■３ループのアミノ酸３０２−３１．６もしくは３２２−３３６に対応するペプチドとモノクローナル抗体ＮＭ−０１との検出されつる反応性は認められなかったか、アミノ酸３１２−３２６のペプチドへのこの抗体の結合は明らかである。　対照抗体のマウスＩｇＧはペプチドと結合しなかった。実施例３１１１Ｖｉ　ＭＮ　ｇｐ１２０（７）Ｖ３ループ領域ニモ）’）０−１−／ｌ、抗体ＮＭ−０１か結合するという証明は、他のＩＩＩＶ−１分離株との反応性の程度に関する研究をさらに促進した。　ＩＩＩＶ−１分離株ｍｓ　、ＲＦ。ＣＤＣ４、ＮＹ１５、Ｚ６、Ｚ２およびＥＬＩ　ノＶ３／ｌ、−プ領域に相当するペプチドとの反応性に関してＥＬＩＳＡ法によって抗体をスクリーニングした。　ペプチドのアミノ酸配列を下記表４、および配列番号、５〜１２にそれぞれ示した。入−１単　離　物　ペプチドアミノ酸配列ペプチド（２５０ｎｇ１０．　ＩＭホウ酸緩衝液、ｐｕｓ、ｏ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、　Ｃａｎｂｒｉｄｇｅ、　ＭＡにより合成）を２枚のＩｍｍｕｌｏｎプレート　（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）にて、４８Ｃで、−晩インキュへ一トシた。プレートをＰＢＳて洗浄し、Ｏ１％ＴＷｅｅｎ（登録商標）１０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳて、２５°Ｃて、２時間ブロッキングし、そしてモノクローナル抗体Ｎ１１ｌ−０１と共に、３７℃で、１時間インキュベートした。水道水で洗浄後、プレートをＨＲＰ−標識ウサギ抗マウス二次抗体で、２５°Ｃて、１時間、次に、ＡＢＴＳ基質（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で、２０分間インキュベートした。　反応性を、６５０〜．４０５ｎｍの吸光度測定により決定した。　分析結果を図２に示した。モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、ＭＮ　（黒塗口）、　ｌ１ｌａ　（白抜内）、ＲＦ（白抜三角）およびＣＤＣ４（黒塗三角）単離物からのループペプチドと反応した。　Ｉｌｌ、　、　ＲＦおよびＣＤＣ４ペプチドへの抗体の結合は、ＭＮペプチドとの結合と同等であった。　またモノクローナル抗体ＮＭ−０１は、ＮＹ１５ペプチド（星印）とは小さな反応性しか示さなかった。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、配列番号：１３に示したＲＦ様ペプチドにも反応するものと推定される。　これに対して、Ｚ６　（黒塗四角）、Ｚ２（白抜逆三角）およびＥＬＩ（白抜四角）単離物からのループペプチドとは、はとんと反応しなかった。　これら結果は、モノクローナル抗体ＮＭ−Ｏｆか、特に、配列番号、ｌに示したアミノ酸配列Ｇ−Ｐ−Ｇ−Ｒを有する複数の旧■−１単離物のｇｐ　１２０のｖ３ループのエピトープを認識することを示すものである。モノクローナル抗体Ｆ５８／Ｈ３およびＰ４１０１０も、ＭＮ、ｌ１ｌＢ。ＲＦ様、ＣＤＣ４、ＮＹ１５、Ｚ２、Ｚ６オヨびＥＬＩ　（７）ＶＱ小ループペプチドへ反応性を試験した。　ＮＭ−０１とは対照的に、モノクローナル抗体Ｆ５８／）１３およびＰ４／１３１０双方は、Ｉｌｌ、ペプチドとしか反応せず、配列番号、１４に記載のＲＦ様ペプチドとはわずかにしか反応しなかった。ＭＮ様および１１１Ｂ様■３ループペプチドと反応し、ＲＦ様ペプチドとは反応しない、他の抗−ＨＩＶ−１ｇｐ１２０モノクローナル抗体、モノクローナル抗体ＢＡＴ１２３が、ＭＩｆｆＯＬｉｏｕ　ｅｔ　ａｔ、、に記載されている（前出のいｏｕ　ｅｔ　ａｔ、、の第３９７２頁の図５Ａを参照）。これら報告されている反応性は、先のパラグラフにて記載したモノクローナル抗体ＮＭ−０１の反応性とは異なる。　抗体ＮＭ−０１とＢＡＴＩ２３の双方共に、　ｌｌｌ５ペプチドには比較的良く結合するか、ＮＭ−０１と同様のＭＮペプチドへの結合を得るためには、ＢＡＴ］、２３は約５０倍高い濃度が必要とされる。　さらに、ＮＭ−０１は表４および配列番号ニアに示したＲＦペプチドならびに配列番号：１４に示したＲＦ様ペプチドと反応するが、ＢＡＴ１２３は、たとえ抗体濃度を１０．０００μｇ／ｍｌにしても、ＲＦ様ペプチドには結合しない。拮抗分析において、モノクローナル抗体ＮＭ−０１、Ｆ５８／＋１３およびＰ４１０１０の結合を、（配列番号ニアの一部カつ重複している１１１Ｂループペプチド　ＩＲＩＱＲＧＰＧ　（ペプチドｌ　）、ＲＩＱＲＧＰＧＲ（ペプチド２　）、ＩＱＲＧＰＧＲＡ　（ペプチド３　）　、ＱＲＧＰＧＲＡＦ　（ペプチド４　）　、ＲＧＰＧＲＡＦＶ　（ペプチド５）およびＧＰＧＲＡＦＶＴ　（ペプチド６）の各々か存在している条件下で測定した。　この分析法は、以下のようにして行った。　１００μｌの組換えｌ１ｌａ　ｇｐ１２０　（ＰＢＳ中の０．５ μｇ／ｍりを、　Ｉｍｍｕｎｏ　４プレート　（Ｄｙｎａｔｅｃｈ社）に被覆し、−晩、室温にてインキュベートした。　そして、このプレートを２５０μｌのブロック用緩衝液（ＰＢＳ中の５％正常ウサギ血清）で、３７℃にて、１時間ブロックした。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１、Ｐ５８／Ｈ３およびＰ４／ＤＩＯを、ブロック用緩衝液で１０μｇ／ｍ　ｌまで希釈し、そして６つのＩＩＩ、ループペプチドそれぞれを、ブロック用緩衝液でｌＯＯμｇ／ｍｌまで希釈した。　５μｇ／ｍｌの最終抗体濃度および５０μｇ／ｍｌのペプチド濃度となるように、１．１体積比で、それぞれの抗体を各ペプチドと個別に混合した。　抗体とペプチドの混合物を、室温にて、４０分間インキュベートし、そして、分析用のブロック処理され、ｇｌ）１２０被覆したプレートのウェル（１００μｍ／ウェル）に移した。　対照のウェルには、ペプチドは置かずに、５μｇ／ｍｌの抗体のみを置いた。これらプレートを、３７℃で、４０分間インキュベートし、そして、洗浄用緩衝液（ＰＢＳ中の０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回洗浄した。ウサギ抗マウス／ＨＲＰ結合した抗体（１００μｍ／ウェル）を、ブロック用緩衝液にてｌ　：　１０００希釈した二次抗体として用い、そして、３７℃で、１時間インキュベートした。　プレートを再度洗浄し、１００μｍ／ウェルＴＭＢ（テトラメチルヘンシジン）を用いて処理した。　１００μｌ／ウエル硫酸（０，３６Ｎ）で反応を停止してから、プレートを４５０μｍ〜６５０ｎｍにて計測した。拮抗分析の結果を、図３に示した。　この分析では、ペプチド４か、モノクローナル抗体ＮＭ−０１の組換えｌｌｌ５　ｇｌ）１２０への結合の最も強力な阻害物であり、ペプチド３および４が、モノクローナル抗体Ｆ５８／）＋３結合の最も強力な阻害物であり、そして、ペプチド２が、モノクローナル抗体Ｐ４／ＤＩＯ結合の最も強力な阻害物であった。実施例４逆転写酵素法によって測定した活性旧Ｖ−１株ＭＮＳＩＩＩ　、ならびにＲＦ、およびｐ２４分析法によって測定した活性旧Ｖ−１株ＭＮならびにＩＩＩ　ＢによるＨ９細胞の感染を中和する能力に関して、モノクローナル抗体ＮＭ−０１を試験した。逆転写酵素およびｐ２４分析モノクローナル抗体ＮＭ−０１の希釈液を、９６ウエルプレートにて、４０ＴＣＩＤｓ。のＭＮ生存ウィルスおよび１００ＴＣＩＤ５゜の［Ｉ［Ｂ活性ウィルスと共に、３７℃で、１時間半インキュベートした。ＨＩＶＪ　ｒ目Ｂのｇｌ）　１２０に結合するモノクローナル抗体０．５β（ＡＩＤＳＲｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｒｅａｇｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒａｍ　Ｃａｔａｌｏｇ、　ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＡｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）を、逆転写酵素法において、陽性および陰性対照の双方に用いた。　Ｈ９細胞（２，５ＸＩＯ’個）を各ウェルに添加し、プレートをさらに１時間、：３７°Ｃで、インキュベートした。　Ｈ９細胞懸濁液をＲＰＭＩ　１６４０／１５？−ＦＢＳで希釈し、２４ウエルプレートにて、３７℃で、インキュベートした。　ウィルス生成に関して、７日目に、Ｐｏ１ｅｓｚ、　ｅｔ行った（Ｄｕｐｏｎｔ　ＨＩＶ−１ｐ２４　Ｃｏｒｅ　Ｐｒｏｆｉｌｅ　ＥＬＩＳＡ）。　分析結果を図４Ａから４Ｂおよび図５にそれぞれ示した。モノクローナル抗体ＮＭ−０１（図４Ａの黒塗口）は、１０−１００μｇ／ｍｌの濃度で、逆転写酵素法によって測定したところ、活性ＭＮウィルスの感染を完全に中和した。　さらに、１μｇ／ｍ１未満の濃度での抗体の使用では、ウィルス感染阻害率は５０％であった（ｌＤｓｏ）。　これらの知見は、感染中和効果が認められなかったモノクローナル抗体０．５β（図４への白抜内）の結果とは対照的である。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１（図４Ｂ）は、約０．１μｇ／ｍ１の濃度において感染阻害率５０％（ＩＤ５ｏ）で、　ｌ１ｌｓ生存ウイルスを中和した。　モノクローナル抗体０．５βは、モノクローナル抗体ＮＭ−０１よりやや効果的に１１１ｍウィルスを中和した（図４Ｂ）。　同様の結果が、旧Ｖ−Ｉ　ＭＮおよびｌｌｌ５に関するｐ２４分析法において得られた。　図５参照。　逆転写酵素分析において、モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、約０．０５　ｕ　ｇ／ｍｌのＩＤ５ｏで、活性ＲＦウィルスも阻害した（図４Ｃ）。これらのデータは、モノクローナル抗体ＮＭ−０１か、ＨＩＶ−１の少なくとも三つの異種菌株による感染を中和することを示している。モノクローナル抗体Ｆ５８／Ｈ３およびＰ４／ＤＩＯの活性ｔｌｌＶ−１株ＭＮおよびＩＩＩＢによるＨ９細胞の感染を中和する能力も、上述したモノクローナル抗体ＮＭ−０１の場合と同様、逆転写酵素分析およびｐ２４分析によって測定した。　分析の結果を、図６八から６Ｂ、および７Ａから７Ｂに示した。　ＲＴ分析にて、モノクローナル抗体ＮＭ−０１か、１０〜１００μｇ／’ｍｌの濃度にて活性ＭＮウィルスの感染力を完全に中和することか再度認められ、１μｇ７ ’ｍ１未満の濃度の抗体の使用か、ウィルス感染の５０％阻害（＋０５．）　（図６への白抜内を参照）を示した。　これら知見は、モノクローナル抗体Ｆ５８／）１３およびＰ４１０１０にて、検出可能な中和が認められなかったことと対照的である（図６Ａの白抜および黒塗三角を参照）。活性ＩＩＩＢウィルスを用いたＲＴ分析において、モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、約０．１μｇ／ｍ　ｌのＩＤ５０にてウィルスを中和した（図６Ｂの白抜内を参照）。　モノクローナル抗体Ｆ５８／Ｈ３およびＰ４／ＤＩＯは、それぞれ約１．１および１．２ｕ　ｇ／ｍｌのｌｃ５．で、モノクローナル抗体ＮＭ− ０１よりも低効率でｌ１ｌａを中和した（図６Ｂ参照）。　同様の結果か、ｐ２４分析ニテニアＩＩＶ−Ｉ　ＭＮおよびｌｌｌ５を用いた三つのモノクローナル抗体について得られた（図７Ａおよび７Ｂ参照）。実施例５逆転写酵素法およびｐ２４分析法により実証された生存器Ｖ−１感染の中相に関して、生存ＭＮおよびＩＩＩＢウィルスを用いたＭＴ−２法、および生存ＭＮ、　ＩＩＩ、およびＲＦウィルスを用いたシンシチウム形成分析法において、さらにモノクローナル抗体ＮＭ−０１の効果を研究した。Ａ、　ＭＴ−２分析法ＭＴ−２分析法は、Ｒｉｃｈｍａｎ、　ＡＩＤＳ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＲｅａｇｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒａｍ、　Ｃｏｕｒｉｅｒ　Ｎｏ、９０−０１．　ｐｐ、６−９　（１９９０）の記載に若干の修正を加えた方法にて行った。　活性ＭＮウィルスおよび活性１１１８ウイルスは、モノクローナル抗体ＮＭ−０１の希釈液と共に、９６ウエルプレートにて、４°Ｃで、１時間半インキュベートした。　ＭＴ−２細胞（８Ｘ　１０’）をウェルに添加し、プレートを３７°Ｃて、３日間インキュベートした。　各細胞の生死を観るために、Ｍｏｓｍａｎｎ、　Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏ１．　Ｍｅｔｈ、、　６５．　ｐｐ、５５−６３　（１９８３）ならびにＰａｕｌｗｅｌｓ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、Ｍｅｔｈ、、　２２．　ｐｐ、３０９−３２１（１９８８）の記載に従ったＭＴＴ色素還元を行った。　ＭＴ−２分析法の結果は、逆転写酵素法ならびにｐ２４分析法の結果を確認するものであり、その結果を図８に示し、　ｌｌｌ５　（１，００７ＣＩＤｓ。）の阻害率を白抜用で、およびＭＮ　（４０７ＣＩＤｓｏ）の阻害率を黒塗用で示した。モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、活性ＭＮ単離物および活性１１１Ｂ分離株の感染をそれぞれ２．０μｇ／ｍｌおよび０．１μｇ／ｍｌのＩＤ５゜ｉｎ　１ｉｌＶ−Ｉ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　５ｔｏｃｋｔｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ、　ｐｐ、　９２−９７　（１９９０）に記載された方法の修正法によって行った。　すなわち、ＭＮウィルスもしくはＩｌｌ、ウィルスのいずれかによって慢性的に感染させたＨ９細胞を、モノクローナル抗体ＮＭ−Ｏｆの希釈液と共に、３７℃で、１時間インキュベートした。　次にＣ８１６Ｇ細胞を各ウェルに添加し、３７°Ｃて、２時間インキュベー１−　した。三つのリンパ球細胞の直径より大きなシンシチウムを計測し、抗体欠乏下で処理した対照感染１１９細胞において得られたシンシチウムと比較した。　シンシチウム形成分析法の結果は、逆転写酵素法およびｐ２４分析法の結果を確認するものであり、その結果を図９八に示し、　Ｉｌｌ、　（１００ＴＣＩＤｓｏ）の阻害率を白抜用で、ＭＮ　（４０７ＣＩＤ、。）の阻害率を黒塗用で示した。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、ＭＮ感染Ｈ９細胞によるシンシチウム形成を２ μｇ／ｍ１（７）ｉＤ、。て、さらにＩｌｌ、感染Ｈ９細胞によるシンシチウム形成を３μｇ／ｍ　ＩのＩＤ、。で阻害した。モノクローナル抗体ＢＡＴ１２３の対応するシンシチウム形成阻害の結果が、ＷＯ３８１０９１８１の表■に示されている。　２５μｇのモノクローナル抗体ＮＭ−０１か、ＭＮ感染細胞によるシンシチウム形成の約８５％を阻害するのに対し、ＢＡＴ１２３の２５μｇか、５１％を阻害することか報告されており、さらに、２５μｇのモノクローナル抗体ＮＭ−０１か、　Ｉｌｌ、感染細胞によるンンシチウム形成の約８５％を阻害するのに対し、ＢＡＴ１２３が、７７．８％を阻害することが報告されている。　２５μｇのＢＡＴ１２３は、ＲＦ感染細胞によるシンシチウム形成を５１％阻害することも報告されている。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１も、ＲＰ感染細胞によるシンシチウム形成を阻害する（図９Ｂ参照）。　先のパラグラフにて記した分析にて、２５μｇのＮＭ−０１か、ＲＦ感染細胞によるシンシチウム形成の約５９％を阻害した。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１は、ＲＦ感染細胞によるシンシチウム形成を、４μｇ／ｍｌのＩＤ、。にて阻害する。以上をまとめると、実施例４および５の逆転写酵素、ｐ２４、ＭＴ−２およびシンシチウム形成阻害分析法の結果は、モノクローナル抗体ＮＭ−０１か、１０μ ｇ／ｍ１以下の濃度にあっては、複数のＨＩＶ−１株の結合と感染性を中和することを示すものである。実施例６モノクローナル抗体ＮＭ−０１が、ｇｐ　１２０　Ｖ３ループの部位に結合することによって、旧Ｖ−Ｉ　ＭＮおよびＩｌｌ、の感染を阻止することを確認するために、ｖ３ループペプチドが、この抗体による感染中和能力を無効にする試験に供した。モノクローナル抗体ＮＭ−０１を、１００　ＴＣＩＤ５Ｇの活性１１１Ｂウイルスを添加する前に、ＭＮ、Ｉｌｌ、および２６株のＶ３ループに対応するペプチド（これらペプチドの配列を上記表４に示した）の濃度を変化させなから、３７ ℃で、３０分間インキュベートした。１１９細胞を添加し、１時間後に、実施例４にて記したように、完全培地にて７日間、細胞を生育させた後、逆転写酵素活性を測定した。　分析結果を図１Ｏに示した。モノクローナル抗体ＮＭ−Ｏｆは、最も低いペプチド濃度の場合には、　ｌ１ｌａ感染を完全に中和したが、この中和能は、抗体とループ・ペプチドとの前インキュベーションの際に、ＭＮ　（黒塗用）ならびにＩＩＩＢ（白抜用）ループ・ペプチドの濃度を累進的に増加させると、累進的に抑制された。　モノクローナル抗体ＮＭ−０１によって認識されるアミノ酸の配列を持たない２６株（黒塗菱形）の■３ループに対応するペプチドの同様の濃度においては、検出可能な効果は見られなかった。　これら結果は、モノクローナル抗体ＮＭ−０１かｇｐ１２０　Ｖ３領域の特定部分と反応することにより、ＩＩＩＶ−１の感染を妨げていることを示唆していモノクローナル抗体ＮＭ−０１か、補体経路を活性化でき、さらに、ＨＩＶ−１ウィルス粒子を破壊できるか否かを決定するための研究をさらに行った。　この場合、ウサギ血清を、補体源としＨＩＶ−Ｉ　ＩＩＩＢ株で感染したＨ９細胞を、細胞毒性試験培地（Ｃｅｄａｒ−１ａｎｅ　Ｌａｂ　社）にて洗浄した。　細胞を、４０μｇ／ｍ　Ｉのモノクローナル抗体を含有している細胞毒性試験培地と抗体を含まぬ培地のいずれかに再懸濁した。　４℃で、２時間、インキュベーションした後、ウサギ補体（ＩＯＷ−ＬＯＸ−ＭＡ；　Ｃｅｄａｒｌａｎｅ　Ｌａｂ、社）を、１．６に希釈して添加した。　細胞懸濁液を、４°Ｃで、２０分間、そして、３７°Ｃて、４５分間、インキュベーションした。　細胞を、２％グルタルアルデヒド１０．１Ｍ燐酸緩衝液ならひに１％四酸化オスミウム１０．１Ｍ燐酸緩衝液で二重に固定した。　エポキシ樹脂に包埋した後、薄層部分を切断し、酢酸ウラニルおよび酢酸鉛で二重染色した。　図１１Ａから１１８　、＋２Ａから１２Ｆ、および１３Ａから１３Ｆは、この薄層部分の電子顕微鏡写真である。ウサギ血清のみ（図１１Ｂ）およびモノクローナル抗体ＮＭ−０１のみては、ＨＩＶ−１の組織に関して検出可能な効果は認められなかった。　ＨＩＶ−１をモノクローナル抗体ＮＭ−０１と補体とで処理することにより、エンベロープが粉砕された無数のウィルス粒子の出現および電子密度の高いコア一部分（図１１Ａ）の欠損が観察された。　典型的な実験例では、その大部分が内部コアの欠損を抱えている約９０％の溶解したウィルス粒子を示していた。ピリオンの残りの１０％は、無傷あるいは外皮エンベロープが部分的に粉砕されたものである。　高倍率にすると、図１２Ａから１２Ｆおよび１３Ａから１．３Ｆそれぞれの成熟あるいは不完全ウィルス粒子の溶解の一連の顕微鏡写真に見られる。　このようにＨＩＶ−１の直接溶解によって生した崩壊が認められる。実施例８次に、モノクローナル抗体ＮＭ−０１と補体との組み合わせを、その旧ｖ−１感染に関する効果について決定するために分析した。組織培養感染用量の決定ＨＩＶ（ｌｌｌ５感染Ｈ９細胞を、細胞毒性試験培地（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ　Ｌａｂ。社）にて二度洗浄し、２μｇ／ｍｌのモノクローナル抗体ＮＭ−０１または対照１ｇＧ２ｂを含んだ細胞毒性試験培地に再懸濁した。　４℃で、２時間、インキュベーションした後、試料は等分され、ウサギ補体あるいは熱不活化ウサギ血清（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ　Ｌａｂ、社）を、に６に希釈して添加した。　細胞を、４°Ｃで、２０分間、そして、３７°Ｃで、４５分間、インキュベーションし、培地で洗浄し、５０％ＦＢＳ／　ＲＰＭＩ　１６４０に再懸濁し、そして震盪した。　上清あるいはウィルス分離株は、１０倍希釈し、その２５μＩをＨ９細胞（ｌｘ１０５／２５μｍ）に添加する前に、引き続き２回希釈した。　３７℃で、３時間、インキュベーションした後、露出した細胞は、１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ　１６４０で希釈され、そして３７°Ｃに維持した。　ウィルス感染は、６日後に逆転写酵素分析法により決定された。　Ｈ９細胞画分の５０％組織組織感染用量（ＴＣＩＤ５゜）を、５０％感染を示した希釈度によって決定した。　その実験の結果を表５に示した。モノクローナル抗体ＮＭ−０１のみでも、ＩＩＩＶｌｌ、９の感染を中和することかできるか、モノクローナル抗体ＮＭ−０１と補体による治療では、旧ＶＩＩＩＢの感染は１０倍以下にまで低下した。　ヒト補体（ヒト血清態様の）かモノクローナル抗体ＮＭ−０１と共に投与された時に、同様の効果か認められた。　これら知見は、モノクローナル抗体ＮＭ−０１と補体双方に旧Ｖ−１を曝すことは、顕著なウィルス感染の低下と関連し、さらにＨＩＶ−１治療におけるモノクローナル抗体ＮＭ−０１による補体依存性ウィルス溶解への役割を支持するものである。　本明細書に参照として組み込んだ、Ｎａｋａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ、　、　ＡＩＤＳ　ＲＥＳＥＡＲＣＨＡＮＤ　ＨＵＭＡＮ　ＲＥＴＲＯＶＩＲＵＳＥＳ。モノクローナル抗体ＮＭ−０１のＩ」鎖とＬ鎖の可変領域を、ノーイブリトーマＩＢ　１０７２６細胞質ＲＮＡから調製したｃＤＮＡを鋳型とじて用いたＰＣＲによってクローニングし、ＤＮＡ配列を決定した。可変領域ＤＮＡ５それぞれを、Ｍ１３ｍｐ１８／ｍｐ１９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、ミルトン　キイーンズ、英国）に挿入して、配列決定を行った。ＮＭ−０１Ｈ鎖とＬ鎖可変領域のＤＮＡおよび推定アミノ酸配列を、配列番号　１５および１６、ならびに配列番号：１７および１８にそれぞれ示した。　配列番号：１５のヌクレオチド１−２１ならびに３３４−３６３は、ＮＭ−０１Ｌ鎖配列を増幅するためのＰＣＲプライマーと対応し、配列番号、１７のヌクレオチド１−２７ならびに３８５−４０２は、ＮＭ−０１Ｈ鎮配列を増幅するためのＰＣＲプライマーと対応する。モノクローナル抗体ＮＭ−０１の可変領域の再度の配列決定の結果を、それぞれ、Ｈ鎖可変領域のＤＮＡと推定アミノ酸配列およびＬ鎖可変領域のＤＮＡと推定アミノ酸配列である、配列番号：１９および２０、ならびに配列番号：２１および２２に示した。ＮＭ−０１Ｌ鎖可変領域（ＶＫ）アミノ酸配列を、Ｋａｂａｔマウス・カッパ・サブグループＩ１１に最も相同的になるように決定し、ＮＭ− ０１Ｈ鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列を、ＫａｂａｔマウスＨ鎮サブグルすプＩＡの一つになるように決定した。ＮＭ−０１のＨ鎖（配列番号：２０）とＬ鎖（配列番号；２２）可変領域の最初の１２０個のアミノ酸配列は、図１４および１５にもそれぞれ示し、図中、囲いをしたアミノ酸は、抗体の結合特異性を決定する抗体の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）である。　図１４および１５に示したＣＤＲ５は、Ｋａｂａｔ　ｅＬ　ａｌ、、　５ｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｏｆｌｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、米国保健社会福祉省、米国政府印刷局（１９９１）のＣＤＲ規定法に適合するように、先の国際出願Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＵＳ９２１０７１１１に明記したＣＤＲ５から移動させている。図１４および１５において、Ｈ鎖もしくはＬ鎖の各アミノ酸配列は、前出のＬｉｏｕ　ｅｔ　ａｌ、、にて報告されたモノクローナル抗体ＢＡＴ１２３の対応する可変領域のＨ鎖およびＬ鎖のアミノ酸配列（配列番号。２３および２４）と、そして、ＥＣＡＣＣから入手したモノクローナル抗体Ｆ５８／Ｈ３およびＰ４／ＤＩＯの対応する可変領域のＨ鎖およびＬ鎖のアミノ酸配列（配列番号：２５および２６）と比較した。モノクローナル抗体Ｆ５８／＋１３およびＰ４／ＤＩＯの可変領域アミノ酸配列は、同一であることか認められた。ＮＭ−０１のＨ鎖可変領域は、（ｌＡＴ１２３のそれとは、全１２０個のアミノ酸の内、４４個のアミノ酸において相違している。　両抗体のＬ鎖可変領域は、２４個のアミノ酸において相違している。重要なことは、ＮＭ−０１分子の■］鎖（Ｖ−）１）における三つのＣＤＲ５か、ＢＡＴＩ２３のそれと、４１から９０％相違しており、一方で、Ｌ鎖（Ｖ−Ｌ）における三つのＣＤＲ５の配列が、ＮＭ−０１と比較して約２９から４７％異なっていることである。ＮＭ−０１のＨ鎖可変領域は、Ｆ５８／Ｈ３およびＰ４／Ｄ１．０のそれとは、全１２０個のアミノ酸の内、　１０３個のアミノ酸において相違し、Ｌ鎖可変領域は、３個のアミノ酸において相違している。ＮＭ−０１分子（７）　８１１　（Ｖ−Ｈ）　ニオはル三ツノＣＤＲ５カ、Ｆ５８／Ｈ３およびＰ、４．／ＤＩＯのそれと、約８６から１００％相違しており、一方て、Ｌ鎖（Ｖ−Ｌ）における三つのＣＤＲ５の配列か、約１３から１９％異なっている。このように、ＮＭ−０１の一次構造解析と、ＢＡＴ１２３、Ｆ５８／Ｈ３およびＰ４／′ＤＩＯの一次構造解析の比較から、ＮＭ−０１か新規の抗体であることか確認された。実施例ＩＯ配列番号、１９および２１に記載されたＤＮＡ配列情報を基に、ＮＭ−０１抗体のヒト型化／新形態化体を調製した。　ＮＭ−０１のキメラ体を作製するために、　０ｒｌａｎｄｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。ヒト型化体は、Ｔｅｍｐｅｓｔ　ｅｔ　ａｌ、、　ＢＩＯ／ＴＥＣＩＩＮＯＬＯＧＹ、　９．　ｐｐ、２６６−３２７　（１９８８）のＣＤＲ移植法と同様の方法によって調製した。Ａ、キメラ抗体の作製ＮＭ−０１可変領域は、マウス可変領域とヒト定常領域を有するキメラ抗体の作製を許容するよう、二段階を経て、哺乳類発現へクターヘクローニングされた。　まず初めに、完全に配列決定されたＶＨもしくはＶＫを、可変領域遺伝子の５ “および３°末端に特異的なプライマーを用い、そして、得られた断片のベクターＭ］３ＶＨＰＣＲ１もしくはＭ１３ＶＫＰＣＲ１（ＭＬＩ７）Ｏｒｌａｎｄｉ　ｅｔ　ａｌ、、）への移行を許容できるように制限部位を導入した実施例９に記載のＮＭ−０１Ｍ１３ｍｐ１８／ｍｐ１９クローンから増幅した。　これにより、可変領域は、定常領域遺伝子へ正しい位置関係で接合するように、プロモーターおよびシグナル・ペプチド遺伝子の後ろに置かれる。　第二段階にて、プロモーター、シグナル・ペプチド、および可変領域をコードする配列を含むＭ１３挿入体が、ＲＦ　ＤＮＡから切り出され、そして、ｌ：、　Ｉ−１ｇＧ１　（ベクタ−ｐＳＶ−ｇｐｔ）あルイはカッパ（ベクターｐ３ｖ−ｈｙｇ）定常領域遺伝子それぞれを適切に含んた哺乳類発現ベクターへクローニングされた。キメラＮＭ−０１Ｌ鎖および［１鎖をコードするプラスミドは、ＹＢ２７０ラツト骨髄細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ　１６６２）へ共形質変換され、次いて、Ｈ鎖発現ベクターに認められるキサンチン・グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ軸ｐｔ）の存在に関して選抜した。上清は、ヒトＩｇＧの存在に関してスクリーニングされ、そして細胞か分泌した抗体を得た。　このキメラ抗体を、ＮＭ−０１ＭｕＶＩＩ／ＭｕＶＫと命名した。Ｂ、ヒト型化抗体の作製ＣＤＲ移植は、ヒト可変領域鋳型の特定部位の突然変異誘発によって行った。　ＮＭ−０１ＣＤＲ５のＣＤＲ移植ために選択されたヒト可変領域は、ＮＥＷ）Ｉ　ＶＨ［５ａｕｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２５３゜ｐｐ、　５８５−５９７　（１９７８）］およびＲＥＩ　ＶＫ　［Ｅｐｐ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｂｕｒ、　Ｊ。Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　４５．　ｐｐ、　５１３−５２４　（１９７４）］であった。マウスＣＤＲ５に加えて、図１６の２７〜３０位にある最初のＣＤＨに先駆けた４つのマウス・アミノ酸残基および図１６の７３位（Ｋａｂａｔの７１位）にあるマウス・アルギニンを、ヒト型化ＮＭ−０１ＶＨ（ｌｌｕＶＨと称する）に含めた。　最初のＣＤＨに先駆けた４つの残基は、超可変的ではないか、Ｃｈｏｔｈｉａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｂｉｏｌ、、　１９６゜ｒｌｌｌｌ、　９０１−９１７　（１９８７）による超可変ループ配座への影響が認められた。　Ｋａｂａｔの７１位にある残基は、ＣＤＲ５ｌおよび２の間を包み込み、そして、ＣＤＲ２の配座の決定において重要であることか認められている［Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｂｉｏｌ、、　２１５゜ｐｐ、　１７５−１８２　（１９９０）］。ＣＤＲ移植体（ＩＩｕＶＫ）　、および図１７の７５位でのマウス・フェニルアラニンを有する変異ＣＤＲ移植体（ｌｌｕＶＫＦ）を含めた、ＮＭ−０１ｆｌｕＶＫの二つの変異体か作製された。　この位置でのアミノ酸の側鎖は、ＣＤＲｌの配座に影響を与え（Ｍｆｆｌ（７）　Ｃｈｏｔｈｉａ　ｅｔ　ａｌ、、）、マウス残基の包含が、他のヒト型化抗体への結合能力に明確に影響を与えることか認められている。　例えば、Ｆｏｏｔｅ　ｅｔ　ａｌ、。Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｂｉｏｌ、、　２２４．　ｐｐ、　４８７−４９９　（１９９２）を参照のこと。ＮＭ−０１１１ｕＶＨ，１ｌｕＶＫおよびＨｕＶＫＦのＤＮＡおよび推定アミノ酸配列を、配列番号・２７および２８．２９および３ｏ、そして３１および３２にそれぞれ示した。　ＮＭ−０１ヒト型化可変領域を、下記したヒ１−　Ｈ鎖あるいはＬ鎖可変領域遺伝子を含んたＭＩ３ファージから作製した。ヒトＨ鎖あるいはＬ鎖可変領域遺伝子を含んだＭ１３ファージを、チミンに代えてウラシルを含んだ一本鎮鋳型ＤＮＡを得るように、Ｅ、　ｃｏｌｉ　ＲＺ１０３２　（ｄｕじｕｎｇ　−）にて生長させた。０．５μｇの鋳型ＤＮＡを、挿入したＤＮＡのＭ１３鋳型の下流にアニールするｌｐｍｏｌのオリゴヌクレオチドを混合した。　マウス残基をコードする変異用オリゴヌクレオチドを、４０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ　ｐＨ７，５，２０ｍＭ　ＭｇＣｌ２．５０ｍＭ　ＮａＣ１の２０ｕｌにて、８０℃で、５分間加熱し、そして、室温にまでゆっくりと冷却することで、鋳型にアニールした。最初のＨ鎖可変領域ＰＣＲ反応のために用いた変異用オリゴヌクレオチドは：ＶＨオリゴＣＤＲ１（配列番号、３３）５°ＣＴＧＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＡＡＴＡＡＣＴＡＣＴＡＣＴＴＧＴＧＡＴＧ　ＧＡＧＡＡＧＣＣＡＧ　ＡＣＡＣ３゜であって、前記オリゴヌクレオチドは、アミノ酸ＶＳＧＦＳ　＋ＴＳＳＳＹＣＷＨＷＶＲＱ　（配列番号＝２８のアミノ酸２４〜４１および図１６の配列ＨｕＶｌ＋）をコードするＤＮＡの逆補体であって、下線を付したアミノ酸は鋳型可変領域配列へ導入したマウス残基である；ＶＨオリゴＣＤＲ２（配列番号：３４）５’　ＣＡＴＴＧＴＣＡＣＴ　ＣＴＧＣＴＴＴＴＧＡ　ＴＧＧＡＴＧＧＡＣＴ　ＡＴＡＧＴＣＴＡＴＴＧＡＡＣＣＴＴＣＡＴ　ＡＡＣＡＴＡＴＧＣＧ　ＴＣＣ（Ａ／Ｃ）ＡＴＣＣＡＣＴＣＡＡＧＡ　３゜てあって、前記オリゴヌクレオチドは、アミノ酸ＬＥＷ（＋／Ｍ）ＧＲＩＣＹＥＧＳＩＤＹＳＰＳＩＫＳＲＶＴＭ　（配列番号：２８（７）７ミ／酸４７〜７１および図１６の配列ＨｕＶＨ）をコードするＤＮＡの逆補体であって、下線を付したアミノ酸は鋳型可変領域配列へ導入したマウス残基である；およびＶＨオリゴＣＤＲ３（配列番号；３５）５°ＣＣＡＧＴＡＧＴＣＣＡＴＡＧＡＧＧＴＣＧ　ＴＡＧＴＡＣＣＡＴＧ　ＧＴＴＴＴＣＴＣＴＴＧ（Ｃ／Ａ）ＭＡＣＡＡＴＡＡＴ　ＡＧＡＣ３’ＥＮ１１ＧＴＴＴＳＭＤＹＷ（配列番号・２８のアミノ酸９４〜１１１および図１６の配列ＨｕＶＨ）をコードするＤＮＡの逆補体であって、下線を付したアミノ酸は鋳型可変領域配列へ導入したマウス残基である。Ｌ鎮可変領域突然変異のために用いたヒト鋳型は、ＲＥＩとは同一ではないが関連性かある枠組領域を実際にコードしており、また、（開示していないオリゴヌクレオチドを用いた）突然変異反応はこれら矛盾点ならびにＮＭ−０１ＣＤＲ５を解消した。　ここで特に検討されるべき唯一の矛盾点は、ＲＥＩ配列には存在しないフェニルアラニン残基をコードする鋳型の７１位である。　この残基は、ＮＭ−０１１１ｕＶＫＦ（図１７のｔｌｕＶＫＦの７５位のアミノ酸を参照のこと）に保持されているものの、下記する配列を有するオリゴヌクレオチドＲＥＩ　Ｙ７１を用いたＮＭ−０１ＨｕＶＦ　（図１７のＨｕＶＦの７５位のアミノ酸を参照のこと）におけるＲＥＩ残基ては変化していｔこ。ＶＫｔｌＪゴＲＥＩ　Ｙ７１　（配列番号：３６）５’　ＡＴＧＧＴＧＡＡＧＧ　ＴＧＴＡＧＴＣＧＧＴ　ＡＣＣＧＣ３’てあって、前記オリゴヌクレオチドは、アミノ酸ＧＤＴ　ＹＴＰＴ（配列番号、３２のアミノ酸７２〜７８および図１７の配列ＨｕＶＫ）をコートするＤＮＡの逆補体である。　このプライマーは、ＮＭ−０１ＨｕＶＫＦを生成する変異反応には含まれていなかった。ＨｕνにおよびＨｕＶＫＦ　Ｌ鎖可変領域双方のために、マウスＮＭ−０１ＣＤＲＩおよび鋳型ＣＤＲｌは同一てあったので、ＣＤＲ１の改変は不要であった。　マウスと鋳型ＣＤＲ５２および３の間には限られた相違しかないため、鋳型ＣＤＲ５２および３の改変が必要とされ、使用した変異用オリゴヌクレオチドは：ＶＫオリゴＣＤＲ２（配列番号、３７）５’　ＡＧＧＴＴＧＧＡＴＧ　ＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴ　ＣＡＧＣＡＧ　３’（配列番号：３０のアミノ酸５０〜５７および図１７の配列ＨｕＶＫ）をコードするＤＮＡの逆補体であって、下線を付したアミノ酸は鋳型可変領域配列へ導入したマウス残基である；およびＶＫ、ｔｌＪゴＣＤＲ２（配列番号；３８）５’　ＣＣＧＡＡＣＧＴＧＡ　ＧＣＧＧＡＴＣＴＴＣＡＴＴＡＴＴＴＴＧＣＴＧＧＣＡＧＴＡ　３゜であって、前記オリゴヌクレオチドは、アミノ酸ＹＣＱＱＮ　ＮＥＤＰＬ　ＴＦ　（配列番号：３０（７）７ミ／酸９１〜１０２および図１７ノ配列ＨｕＶＫ）をコードするＤＮＡの逆補体であって、下線を付したアミノ酸は鋳型可変領域配列へ導入したマウス残基である。ＮＭ−０１ＨｕＶＨを生成すルタめに、ＶＨ，ｔｌＪゴＣＤＲＩ、　ＣＤＲ２、オヨびＣＤＲ３を、ヒトＮＥＷＨ鋳型ｉニア　ニー　／ｌ、した。　ＮＭ−０１ＨｕＶＫを生成すルタめに、ＶＫ、ｔ　ＩＪ　：／ＲＥＩ　Ｙ７１　、ＶＫ、ｔ　ＩＪゴＣＤＲ２、オヨヒ■にオリゴＣＤＲ３を、ヒトＮＥＷＨ鋳型ＤＮＡ　！、ニアニー／Ｉ、した。　ＮＭ−０１ＨｕＶＫＦを生成するために、ＶＫオリゴＣＤＲ２、およびＶＫオリゴＣＤＲ３をアニールした。　そして、同じ緩衝液中にて、ｄＡＴＰＳｄＣＴＰ、　ｄＧＴＰおよびｄＴＴＰを最終濃度が２５０　ｕ　Ｍとなるように、ＤＴＴが７　ｍＭ、　ＡＴＰか１ｍＭとなるように添加し、そして、０．５単位Ｔ７　ＤＮＡポリメラーゼ（Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ１社、クリーブランド、オハイオ州）および０．５単位Ｔ７　ＤＮＡリガーゼ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ペイスレイ、英国）を添加した。　３０μｍの反応液を、室温にて、１時間インキュベートし、そして、ＤＮＡをエタノールで沈殿させた。　親の鋳型鎖にニックを入れるために、ＤＮＡを６０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ　ｐＨ８，０，１ｍＭ　ＥＤＴＡ、　１ｍＭ　ＤＴＴ　、　１単位のウラシルＤＮＡグリコシラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ社、ルイス、サセクッス州、英国）を含む０．１ｍｇ／ｍｌ　ＢＳＡからなる５０μｍに溶解し、そして、ＮａＯＨか０．２Ｍとなるように添加される以前に、３７°Ｃて、１時間インキュベートし、室温にて、５分間、インキュベーションを継続した。　断片化した起源のＤＮＡを除去するために、再度、エタノール沈殿させた。　変異ＤＮＡは、２０μｌ　ＴＥ中に溶解し正および逆のＭ１３プライマーを用いたＰＣＨによって可変領域挿入体を増幅した。　ＰＣＲ反応混合物は、２μｍ変異ＤＮＡ　ＸＯ，５μＭ　ノ各プライマー、２５０ｔｔＭ　ノｄＡＴＰＳｄＣＴＰ、　ｄＧＴＰおよびｄＴＴＰの各々、１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−４１ＣＩ　ｐＨ８，３，５０ｍＭ　ＫＣＩ、１．５ｍＭＭｇＣｈ　、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０，０，０１％ゼラチン、０．０１％ＮＰ４０．および５０ｕ１中に２単位のサーマラーゼ（ｒＢＩ社、ケンブリッジ、英国）を含んでいた。　増幅は、９４℃で３０秒間、５０℃で３０秒間、７２°Ｃで１分間からなるサイクルを１５回行い、７２℃で５分間置くことで反応を終了した。　生成りＮＡｓを、旧ｎｄ　Ｉ　Ｉ　Ｉ−ＢａｍＨｌ断片であるＭＩ３ｍｐ１９へクローニングし、典型的なりローンの配列決定を行った。　Ｈ鎖に関して、最初に、マウスＣＤＲ５ｌおよび３を有する部分的変異のみを取得した。　マウスＣＤＲ２の変異体を得るために、鋳型としての部分的に変異させたＤＮＡとＶＨオリゴＣＤＲ２を用いて上記した反応を反復した。　得られたＤＮＡ３を、１１ｉｎｄ１１１−ＢａｍＨ１断片であるＭ１３ｍｐ１９へクローニングし、典型的なりローンの配列決定を行った。真正のＮＭ−０１ＨＬＩＶＨ，ＨＬＩＶＫおよび）ＩｕＶＫＦをコードする旧ｎｄｌｌｌ−ＢａｍＨＩ断片を、ヒトＩｇＧ１　（ベクターｐｓＶ−ｇｐｔ）あるいはカッパ（ベクターｐＳＶ−ｈｙｇ）定常領域遺伝子を適切にコードする配列の発現ベクター上流にそれぞれクローニングした。　得られたベクターは、完全なヒト型化ＮＭ−０１抗体（ＥＣＡＣＣ９３０８２０２２として寄託したＹＢ２１０細胞系か産成したＨｕＶＨ／ＨｕＶＫ：　ＥＣＡＣＣ９３０８２０１９として寄託したＹＢ２１０細胞系が産成したＨｕＶＨ／ＨｕＶＫＦ）を産生ずる細胞系を生成するために、ＹＢ２１０あるいはＮＳＯ細胞（ＥＣＡＣＣ８５１１０５０３）へ共電気泳動、あるいは、鎖の一つかキメラである（例えば、ＭｕＶＨ／ＭｕＶＫＦ）混合−適合型抗体を産生ずる細胞系を生成するために、上記した適切なＮＭ−Ｏｆ　Ｈ鎮およびＬ鎖をコードするベクターと共に個々に電気泳動に適用した。　抗体は、プロティンＡアガロース・アフィニティー・クロマトグラフィーによって精製した。ヒト型化ＮＭ−０１抗体の４つの他の態様か、上記した方法によって生成された。　最初の（ＥＣＡＣＣ９３０８２０２０ＹＢ２１０細胞系が産生じた）ＨｕＶＨＭ／ＨｕＶＫおよび二番目の（ＥＣＡＣＣ９３０８２０２１ＹＢ２１０細胞系か産生じた）ｔ（ｕＶＩＩｓ／ＨｕＶＫＦは、ＦＩｕＶＩ（の４８位にメチオニンを含んでいた。　三番目の（ＥＣＡＣＣ９３０８２０２３ＹＢ２１０細胞系が産生じた）　ＨｕＶｔ（Ｓ／ＨｕＶＫおよび四番目の（ＥＣＡＣＣ９３０８２０１８ＹＢ２１０細胞系か産生じた）ＨｕＶＨ３／ＨｕＶＫＦは、ＨｕＶＨの９３位にセリンを含んでいた。これらヒト型化抗体は、保有しているし鎖に依存して、ＮＭ−０１）１ｕＶＨ／ＨｕＶＫ抗体あるいはＮＭ−０１ＨｕＶＨ／ＨｕＶＫＦ抗体の抗原結合特性と同様の抗原結合特性を有している。　ＮＭ−０１）１ｕＶＨ／ＨｕＶに抗体ならびにＮＭ−０１ｔ（ｕＶｔｌ／１ｆｕＶＫＦ抗体の抗原結合特性を、以下にヒト型化ＮＭ−０１のｇｐ１２０への結合性を、マウスＮＭ−Ｏｆの結合性との比較に関して、拮抗分析法で評価した。　プレートを、組換えｇｐ１２０（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）（５ｎｇ／ウェル）で被覆し、そして、５％正常ヤギ血清（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）でブロックした。　ヒト型化ＮＭ−０１抗体、キメラＮＭ−０１抗体、マウスＮＭ−０１抗体、あるいはヒト型化抗体の負の対照の希釈液（１０〜１１０００ｎ／　１００μｌ）を各ウェルに添加し、そして、プレートを、３７℃で、３０分間インキュベートした。　ビオチン化マウスＮＭ〜Ｏ１抗体（ウェル当たり５００ｎｇ１５０μＩ　ＰＢＳ）を添加し、インキュベーションを一時間継続した。　プレートをＰＢＳ−０，０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄した。　ＨＲＰＯ−ストレプトアビジン（ウェル当たり５００ｎｇ１５０μＩ　ＰＢＳ：５ｅｒａ−Ｌａｂ社、フローリーダウン、サセックス州、英国）を添加し、３０分間インキュベートした。　プレートを洗浄し、そして、０−フェニルジアミンの存在下で５分間、あるいは発色するまでインキュベートした。　吸光度は、４９２ｎｍて計測した。ヒト型化ＮＭ−０１抗体１１ｕＶＩｌ／ｌ１ｕＶＫは、標識付けしたマウスＮＭ −０１抗体の結合阻害において、マウスＮＭ−０１抗体と同様の効果／反応性を示したが、ヒト型化ＮＭ−０１抗体１１ｕＶＨ／ＨｕＶＫＰは、マウス抗体の約４倍の反応性か認められた。　キメラＮＭ−０１抗体の反応性は、マウスＮＭ− ０１抗体よりも小さかった。キメラおよびヒト型化ＮＭ−０１抗体は、ＲＴ、　ｐ２４　、およびシンシチウム阻害分析法によって、旧Ｖ−１中和活性に関しても評価した。　実質的に先の実施例で述べた方法と同様である、これら分析法は以下のようにして行った。Ｒ７分析法では、１５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ　１６４０培地に、抗体を連続的に希釈した。　抗体の希釈液を、ＭＮあるいは１１１ａウイルスの１００倍の組織培養５０％感染量（ＴＣＩＤｓｏ）で、９６ウエル・プレートにて、４ °Ｃで、２時間インキュベートした。１］９細胞（２，５ｘ　１０５細胞）を各ウェルに添加し、そして、３７℃で、さらに］時間インキュへ一トシた。　＋１９細胞懸濁液を、２ｍｌのＲＰＭｌ　１６４０培地／１５％ウン胎児血清に希釈し、そして、２４プレートにて３７℃ でインキュへ一トシた。　ウィルス生成を、７日目に、ＲＴ分析によって決定した。　この分析の結果を、図１８（ＭＮ）および１９（ＩＩＩｓ　）に示した。ｐ２４分析法では、ＭＮあるいはｌ１ｌａウイルス（１００ＸＴＣＩＤｓ。）とモノクローナル抗体と共に、Ｈ９細胞を６〜８日間インキュベートした。　組織培養土浦でのｐ２４抗原の存在を、製造業者（Ｄｕ　Ｐｏｎｄ−ＮＥＮ）の使用説明書に記載の方法に従って、ＨＩＶ−１ｐ２４コア断片の酵素結合免疫吸収分析（ＥＬＩＳＡ）によって定量した。　具体的には、抗原−抗体複合体を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（）ＩＲＰ）接合体でプローブした。　最終生成物を、捕獲したＩＩＩＶ−１ｐ２４コア抗原の量に直接比例している黄色の強度によって定量した。　マイクロプレートＥＬｒＳＡ計測器を用いて、発色の程度を４５０ｎｍにて計測し、その結果を、モノクローナル抗体２９９０．７を負の対照とした図２０　（ＭＮ）および２１（Ｉｌｌａ　）　ニ示した。最後に、シンシチウム分析法では、ＭＮウィルスで慢性的に感染したＨ９細胞を、モノクローナル抗体ＮＭ−０１の希釈液で、３７℃にて、１時間インキュベートした。　指標細胞系Ｃ８１６６からの細胞を添加しく３ＸｌＯ’細胞／ウエル）、プレートを、３７℃にて、２〜１２時間さらにインキュベートした。　白血球細胞直径の３倍以上の大きさのシンシチウムの数を計測し、抗体の欠如に関して、対照感染Ｈ９細胞と比較した。　その結果を、モノクローナル抗体２９９０．７を負の対照とした図２２に示した。三ツノ分析結果は、ヒト型化ＮＭ−０１抗体１１ｕＶＨ／ＩＩｕＶＫＦか、）ＩＩＶ−１のＭＮおよびＩＩ＋、単離株の中和において、マウスＮＭ−０１モノクローナル抗体と等価あるいはそれ以上の中和効果を呈することを実証するものである。本願発明は、好適な実施例に関して記述してきたが、修正や変更か当業者によってなされるものと考えられる。　それ故、請求した発明の範晴と等価の発明をすべて包含する添付した請求の範囲を希求する次第である。配　列　表（１）一般情報（１）出願人、大野典也（１１）発明の名称：ＨＩＶ免疫療法（ｉｉｉ）配列の数；３８（ｉｖ）連絡先住所。（＾）名宛人：マーシャル、オドウール、ジエーステイン、マレ−アンドボーラン（Ｂ）番地＋　６３００ンアーズ　タワー、　２３３サウス　ワソカー　ドライブ（Ｃ）都市名、シカゴ（Ｄ）州名、イリノイ（Ｅ）国名：米国（Ｐ）郵便番号＋　６０６０６＜ｖ）コンピューター読取形式・（Ａ）媒体・フロッピー　ディスク（Ｂ）コンピューター・　ＩＢＭ　ＰＣ互換機（Ｃ）操作システム　ＰＣ−ＤＯ３／ＭＳ−ＤＯ３（Ｄ）ソフトウェア、パテント　イン　リリース＃１．０、バージョン＃１．２５゜（ｖｉ）現出願データ・（Ａ）出願番号（Ｂ）出願臼、（Ｃ）分類（ν１１）先行出願データ（Ａ）出願番号。ＰＣＴ／ＵＳ９２１０７１　ＩＩ（Ｂ）出願臼＋　２４−８月 −１９９２（ｖｉｉ）先行出願データ・（＾）出願番号＋　ＵＳ　０８１０３９，４５７（Ｂ）出願臼：　２２−４月− １９９３（ν１１１）弁護士／弁理士情報：（Ａ）氏名二ボーラン、マイケル　エフ（Ｂ）登録番号：　２５．４４７（Ｃ）参照／事件番号・３１６２９（ＩＸ）通信情報：（Ａ）電話＋　（３１２）　４７４−６３００（Ｂ）ファックス：　（３１２）　４７４−０４４８（Ｃ）テレックス：　２５−３８５６（２）配列番号：１の情報（１）配列特徴・（Ａ）配列の長さ・４アミノ酸（Ｂ）配列の型、アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（目）配列の種類・ペプチド（ｘｌ）配列：配列番号：１Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ（２）配列番号・２の情報（ｉ）配列特徴：（Ａ）配列の長さ・１５アミノ酸（Ｂ）配列の型、アミノ酸（Ｄ）トポロン−直鎖状（１１）配列の種類、ペプチド（Ｘｌ）配列・配列番号　２Ｃｙｓ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｐｒｏ　Ａｓｎ　Ｔｒｐ　Ａｓｎ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　１ｌｉｓ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５（２）配列番号、３の情報（１）配列特徴・（Ａ）配列の長さ　１５アミノ酸（Ｉｔ）配列の型、アミノ酸（Ｄ）トポロン−直鎖状（１１）配列の種類　ペプチド（ｘｉ）配列　配列番号　３Ａｒｇ　ｌｌｅ　Ｈｉｓ　ｌｌｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　ＡｒｇＡｌａ　Ｉ ”ｈｅ　Ｔｙｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ（２）配列番号　４の情報（ｉ）配列特徴（Ａ）配ダ１１の長さ　１５アミノ酸（Ｂ）配列の型　アミノ酸（Ｄ）トポロン−直鎖状（ｉ　ｉ）配列の種類　ペプチド（ｘｌ）配列　配列番号　４Ｔｙｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｌ、ｙｓ　八ｓｎ　ｌｌｅ　ｌｉｅ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　八ｒｇ　Ｇｌｎ　Ａｌａ　１ｌｉｓ　Ｃｙｓｌ　５　ｔｏ　１５（２）配列番号　５の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ　１５アミノ酸（Ｂ）配列の型；アミノ酸（Ｄ）トポロジー・直鎖状（１１）配列の種類・ペプチド（Ｘり配列　配列番号　５Ａｒｇ　ｌｉｅ　１ｌｉｓ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｔｙｒ　Ｔｈｒ　Ｔｔ＋ｒ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ（２）配列番号　６の情報（ｉ）配列特徴：（Ａ）配列の長さ・１４アミノ酸（Ｂ）配列の型・アミノ酸（Ｄ）トポロジー　直鎖状（ｉｉ）配列の種類　ペプチド（×１）配列、配列番号：６１１ｅ　Ａｒｇ　ｌｉｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓｌ　５　１０（２）配列番号ニアの情報（ｉ）配列特徴（Ａ）配列の長さ：１９アミノ酸（Ｂ）配列の型、アミノ酸（Ｄ）ｌ−ボロジー・直鎖状（ｉ　ｉ）配列の種類　ペプチド（ｘｌ）配列　配列番号　７Ｃｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　ｌｉｅ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　八ｒｇ　Ｖａｔ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ａｌａｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　ｃｌｙ　Ｇｌｎ（２）配列番号、８の情報（１）配列特徴・（Ａ）配列の長さ：２０アミノ酸（８）配列の型、アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（１１）配列の種類・ペプチド（ｘｌ）配列：配列番号　８Ｃｙｓ　ｔｌｉｓ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｖａｔ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｖａｌ　Ｔｒｐ　Ｔｙ■ ｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ（２）配列番号　９の情報（１）配列特徴・（＾）配列の長さ　２０アミノ酸（Ｂ）配列の型・アミノ酸（Ｄ）トポロン−直鎖状（１１）配列の種類・ペプチド（ｘｌ）配列、配列番号・９Ｃｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｂｒ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ａｌａ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒｌ　５　１０　１５Ａｌａ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ（２）配列番号　ｌＯの情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ　２３アミノ酸（Ｂ）配列の型　アミノ酸（Ｄ）トポロジー・直鎖状（１１）配列の種類・ペプチド（ｘｌ）配列：配列番号・１ＯＣｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ｓｅｔ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒｌ　５　ＩＱ　１５Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ（２）配列番号：１１の情報（ｉ）配列特徴・（Ａ）配列の長さ、２２アミノ酸（Ｂ）配列の型、アミノ酸（Ｄ）トポロジー・直鎖状（ｉｉ）配列の種類・ペプチド（ｘｉ）配列：配列番号・１１Ｃｙｓ　Ａｓｎ　Ｉｌｅ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ（２）配列番号　１２の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ：２２アミノ酸（Ｂ）配列の型　アミノ酸（Ｄ）トボロンー：直鎖状（目）配列の種類　ペプチド（×１）配列・配列番号　１２Ｃｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ｔｔ＋ｒ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｙ■ ｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｓｅ＋（２）配列番号　１３の情報（ｉ）配列特徴（Ａ）配列の長さ、１５アミノ酸（Ｂ）配列の型・アミノ酸（Ｄ）トポロジー・直鎖状（１１）配列の種類・ペプチド（ｘｌ）配列、配列番号、１３Ａｒｇ　ｌｌｅ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｖａｌ　ｌｌｅ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｇ１ｎ（２）配列番号・１４の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ　２０アミノ酸（Ｂ）配列の型　アミノ酸（Ｄ）トポロジー　直鎖状（１１）配列の種類　ペプチド（ｘｌ）配列　配列番号　１４Ｃｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　ＡｒｇＬｙｓ　Ｓｅｒ　ｌｌｅ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒｌ　５　１０　１５＾１ａ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ（２）配列番号・１５の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ　４０２塩基対（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数　一本鎖（＋１）　ｌ−ボロノー、直鎖状（１１）配列の種類　ＤＮＡ（１ｘ）配列の特徴。（八）特徴を表す記号　ＣＤ５（Ｂ）存在位置・　１．　、４０２（ｘｉ）配列：配列番号：１５ＧＡＧ　ＧＴＣＣＡＧ　ＣＴＧ　ＣＡＧ　ＧＡＧ　ＴＣＴ　ＧＧＡ　ＣＣＴ　ＧＣＴ　ＧＴＣＡＴＣＡＡＧ　ＣＣＡ　ＴＣＡ　ＣＡＣ４８Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　八ｌａ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇｉｎ］　５　１０　１５ＴＣＡ　ＣＴＧ　ＴＣＴ　ＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＴＡ　ＧＴＣＴＣＴ　ＧＧＡ　ＴＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡ　八ＧＴ　ＡＧＴ　９６Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　Ｉｌｅ　Ｖａｔ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　５ｅｒＡＧＴ　ＴＡＴ　ＴＧＣＴＧＧ　ＣＡＣＴＧＧ　ＡＴＣＣＧＣＣＡＧ　ＣＣＣＣＣＡ　ＧＧＡ　ＡＡＧ　ＧＧＧ　ＴＴＡ　ＧＡＧ　１４４Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｔｒｐ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｉｌｅ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　ＧｌｕＴＧＧ　ＡＴＧ　ＧＧＧ　ＣＧＣＡＴＡ　ＴＧＴ　ＴＡＴ　ＧＡＡ　ＧＧＴ　ＴＣＡ　ＡＴＡ　ＧＡＣＴＡＴ　ＡＧＴ　ＣＣＡ　ＴＣＣ１９Q Ｔｒｐ　Ｍｅｔ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　ｌｉｅ　Ｃｙｓ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　ｌｌｅ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　５ｅｒＡＴＣＡＡＡ　ＡＧＣＣＧＣＡＧＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡ　ＧＡＣＡＣＡ　ＴＣＴ　ＣＴＧ　ＡＡＣＡＧＡ　ＴＴＣ２４０１１ｅ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｔｂｒ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　円］ｅＴＴＴ　ＡＴＣＣＡＧ　ＣＴＧ　ＡＧＴ　ＴＣＴ　ＧＴＧ　ＡＣＡ　ＡＡＴ　ＧＡＧ　ＧＡＣＡＣＴ　ＧＣＣＡＴＧ　ＴＡＴ　ＴＡＣ２８８Ｐｈｅｌｌｅ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　、Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｍｅｔ　Ｔｙｒ　ＴｙｒＴＧＴ　ＴＣＣＡＧＧ　ＧＡＡ　、ＡＡＣＧＡＴ　ＧＧＴ　ＡＣＴ　ＡＣＧ　ＡＣＣＴＣＴ　ＡＴＧ　ＧＡＣＴＡＣＴＧＧ　ＧＧＴ　３３６Ｃｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｔｒｐ　Ｇｌｙｔｏｏ　１０５　１１０ＣＡＡ　ＧＧＡ　ＡＣＣＴＣＡ　ＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ　ＧＣＣＡＡＡ　ＡＣＡ　八ＣＡ　ＣＣＣＣＣＡ　ＴＣＡ　３Ｂ４Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｌｙｓ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　５ｅｒ１１５　１２０　＋２５ＧＴＣＴＡＴ　ＣＣＡ　ＣＴＧ　ＧＡＡ　ＣＣＴ　４０２Ｖａｌ　Ｔｙｒ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｐｒ。（２）配列番号　１６の情報（ｉ）配列特徴（Ａ）配列の長さ　１３４アミノ酸（Ｂ）配列の型　アミノ酸（Ｄ）トポロジー・直鎖状（１１）配列の種類・タンパク質（ｘｌ）配列二配列番号　１６Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇ１ｎＳｅｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｌ＋ｒ　Ｃｙｓ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　５ｅ■ Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｔｒｐ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　ｌｌｅ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　ＧｌｕＴｒｐ　Ｍｅｔ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　Ｃｙｓ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　５ｅｒ１ｉｅ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　ＰｈｅＰｈｅ　、ＩＩｅ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｍｅピｙｒ　ＴｙｒＣｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｓｎ　１ｌｉｓ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｔｒｐ　Ｇｌ■ ｌｏｏ　１０５　１１０Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｌｙｓ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　５ｅｒＶａｌ　Ｔｙｒ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｐｒ。（２）配列番号、Ｉ７の情報（１）配列特徴。（Ａ）配列の長さ、３６３塩基対（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数・一本鎖（Ｄ）トポロジー・直鎖状（１１）配列の種類：　ＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴。（Ａ）特徴を表す記号・　ＣＤ５ＣＢ）存在位置：　１．．３６３（ｘｌ）配列　配列番号＋１７ＧＡＣＡＴＴ　ＧＴＧ　ＣＴＧ　ＡＣＣＣＡＡ　ＴＣＴ　ＣＣＡ　ＧＣＴ　ＴＣＴ　ＴＴＧ　ＧＣＴ　ＧＴＧ　ＴＣＴ　ＣＴＡ　ＧＧＧ　４W Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｖａｔ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５ＣＡＧ　ＡＧＧ　ＧＣＣＡＣＣＡＴＡ　ＴＣＣＴＧＣＡＧＡ　ＧＣＣＡＧＴ　ＧＡＡ　ＡＧＴ　ＧＴＴ　ＧＡＴ　ＡＧＴ　ＴＡＴ　９６Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ２０　、　２５　３０ＧＧＣＡＡＴ　ＡＧＴ　ＴＴＴ　ＡＴＧ　ＣＡＣＴＧＧ　ＴＡＣＣＡＧ　ＣＡＧ　ＡＡＡ　ＣＣＡ　ＧＧＡ　ＣＡＧ　ＴＣＡ　ＣＣＣ１４４Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｍ［！ｌ　１ｌｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐ秩B ＡＡＡ　ＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴ　ＧＴＴ　ＧＣＡ　ＴＣＣＡＡＣＣＴＡ　ＧＡＡ　ＴＣＴ　ＧＧＧ　ＧＴＣＣＣＴ　ＧＣＣ１９２Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ａｌａ八ＧＧ　ＴＴＣＡＧＴ　ＧＧＣＡＧＴ　ＧＧＧ　ＴＣＴ　八ＧＧ　ＡＣＡ　ＣＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＣ八ＣＣ八ＴＴ　ＧＡＴ　２４０Ａｒｇ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　八ｒｇ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｐｌ＋ｅ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　八５■ ＣＣＴ　ＧＴＧ　ＧＡＧ　ＧＣＴ　ＧＡＴ　ＧＡＴ　ＧＣＴ　ＧＣＡ　ＡＣＣＴＡＴ　ＴＡＣＴＧＴ　ＣＡＧ　ＣＡＡ　ＡＡＴ　ＡＡＴ　２W８Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ａｓｎ　ＡｓｎＧＡＧ　ＧＡＴ　ＣＣＧ　ＣＴＣＧＣＧ　ＴＴＣＧＧＴ　ＡＣＴ　ＧＧＧ　ＡＣＣＡＡＧ　ＣＴＧ　ＧＡＧ　ＣＴＧ　ＡＡＡ　ＣＧＧ　３３U Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ＋００　１０５　１１０ＧＣＴ　ＧＡＴ　ＧＣＴ　ＧＣＡ　ＣＣＡ　ＡＣＴ　ＧＴＡ　ＴＣＣＡＴＣ３６３、＼ｌａ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　１ｌｅ（２）配列番号　Ｉ８の情報（１）配列特徴（へ）配列の長さ　＋２１アミノ酸（Ｂ）配列の型　アミノ酸（Ｄ）トポロジー・直鎖状（１り配列の種類　タンパク質（χ１）配７リ　配列番号　１８Ａｓｐ　ｌｉｅ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｖ＋ｌ　Ｓｅｒ　ｌ、ｅｕ　Ｇｌ■ ｌ　５　１０　１５Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　ＡｒｇＡｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　ＴｙｒＧｌｙ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒ。Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　八ｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　＾１ａＡｒｇ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　八ｒｇ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　ＡｓｐＰｒｏ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ａｓｎ　ＡｓｎＧｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｒｇｌｏｏ　１０５　１１０Ａｌａ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　ｌ１ｅ（２）配列番号：１９の情報（１）配列特徴・（Ａ）配列の長さ　３６３塩基対（Ｂ）配列の型・核酸（Ｃ）鎖の数　一本鎖（Ｄ）トポロジー　直鎖状（１１）配列の種類　ＤＮＡ（１ｘ）配列の特徴・（Ａ）特徴を表す記号・　ＣＤ５（Ｂ）存在位置・　１．３６３（ｘｌ）配列　配列番号：１９ＣＡＧ　ＡＴＴ　ＣＡＧ　ＣＴＴ＾＾Ｇ　ＧＡＧ　ＴＣＴ　ＧＧＡ　ＣＣＴ　ＧＣＴ　ＧＴＣＡＴＣ＾＾Ｇ　ＣＣＡ　ＴＣＡ　ＣＡＧ　４８Ｇｉｎ　Ｉｌｅ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ＾Ｉａ　Ｖａｔ　Ｉｌｅ　１．ｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇ１ｎＴＣＡ　ＣＴＧ　ＴＣＴ　ＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＴＡ　ＧＴＣＴＣＴ　ＧＧＡ　ＴＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣ＾＾ＧＴ　ＡＧＴ　９６Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　ｌｌｅ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　ｌｌｅ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　５ｅｒ＾ＧＴ　ＴＡＴ　ＴＧＣＴＧＧ　ＣＡＣＴＧＧ　ＡＴＣＣＧＣＣＡＧ　ＣＣＣＣＣＡ　ＧＧ＾＾＾Ｇ　ＧＧＧ　ＴＴＡ　ＧＡＧ　＋４４Ｓｃｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｔｒｐ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｉｌｅ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　ＧｌｕＴＧＧ　ＡＴＣＧＧＧ　ＣＧＣＡＴＡ　丁ＧＴ　ＴＡＴ　ＧＡＡ　ＧＧＴ　ＴＣＡ　ＡＴＡ　ＧＡＣＴＡＴ　ＡＣＴ　ＣＣＡ　ＴＣＣ１９２Ｔｒｐ　Ｍｅｔ　ｃｌｙ　Ａｒｇ　ｌｉｅ　Ｃｙｓ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　５ｅｒ＾ＴＣ＾＾Ａ＾ＧＣＣＧＣＡＧＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡ　ＣＡＣＡＣＡ　ＴＣＴ　ＣＴＧ＾＾ＣＡＧＡ　ＴＴＣ２４０！ｌｅ　Ｌｙｓ　ＳｅｒＡｒｇ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　Ｓｅｒ＾ｒｇ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　ｒ’ ｈｅＴＴＴ　ＡＴＣＣＡＧ　ＣＴＧ　ＡＧＴ　ＴＣＴ　ＧＴＧ　ＡＣＡ　ＡＡＴ　ＧＡＧ　ＧＡＣＡＣＴ　ＧＣＣＡＴＧ　ＴＡＴ　ＴＡＣ２８８Ｐｈｅ　ｉｌｃ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ＼’ａｌ　Ｔｈｒ人ｓｎ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ＾ｌａ　Ｍｅｔ　Ｔｙｒ　ＴｙｒＴＧＴ　丁ＣＣＡＧＧ　ＧＡＡ　ＡＡＣＣＡＴ　ＧＧＴ　ＡＣＴ　ＡＣＧ　ＡＣＣＴＣＴ　ＡＴＧ　ＧＡＣＴＡＣＴＧＧ　ＧＧＴ　３３６Ｃｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｍｅｌ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｔｒｐ　Ｇｌｙ＋００　１０５　１１０Ｃ＾＾Ｇ６＾＾ＣＣＴＣＡ　ＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ　３６３Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｖａｔ　Ｓｅｒ　５ｅｒ（２）配列番号、２０の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ：１２１アミノ酸（Ｂ）配列の型・アミノ酸（Ｄ）トポロジー　直鎖状（１１ン配列の種類、タンパク質（ｘｌ）配列　配列番号：２０Ｇｉｎ　ｌｉｅ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ＾Ｉａ　Ｖａｌ　ｌｉｅ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ＋　５　１０　＋５Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　ｌｉｅ　Ｖａｔ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　ｌｉｅ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　５ｅｒＳｅｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｔｒｐ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｉｌｅ　Ａｒｇ　Ｇｉｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　ＧｌｕＴｒｐ　Ｍｅｔ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　Ｃｙｓ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ａｓｐ　丁ｙｒ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　５ｅｒ１１ｅ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｓｃｒ　Ｔｂｒ　ｌｉｅ　Ｓｃｒ　／ｌｒｇ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ｓｅｔ　Ｌｃｕ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　ｒ’ 戟{ｅＰｈｅ　ｌｉｅ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ＾ｌａ　Ｍｅｔ　Ｔｙｒ　ＴｙｒＣｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｓｎ旧ｓ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｔｒｐ　Ｇｌｙ＋００　１０５　１１０Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｔ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　５ｅｒ（２）配列番号、２１の情報（ｉ）配列特徴。（＾）配列の長さ　３６３塩基りｊ（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数　一本鎮（Ｄ）　ト＝Ｐ　ｏノー・直鎖状（１１）配列の種類　ＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴＜Ａ）特徴を表す記号二　０口５（Ｂ）存在位置　１３６３（ｘｉ）配列　配列番号：２１ＧＡＣへＴＴ　ＧＴＧ　ＣＴＧ　ＡＣＣＣＡＡ　ＴＣＴ　ＣＣＡ　ＧＣＴ　ＴＣＴ　ＴＴＧ　ＧＣＴ　ＧＴＧ　ＴＣＴ　ＣＴＡ　ＧＧＧ　４W ＾ｓｐ　１ｌｅＶａｔ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　ｒ’ｒｏ＾ｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ＾ｌａ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ＋　５　１０　１５Ｃ＾６＾ＧＧ　ＧＣＣＡＣＣＡＴＡ　ＴＣＣＴＧＣ＾ＧＡ　ＧＣＣＡＧＴ　Ｇ＾＾＾ＧＴ　ＧＴＴ　ＧＡＴ　ＡＧＴ　ＴＡＴ　９６Ｇｌｎ＾ｒｇＡｌａ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　Ａｒｇ＾Ｉａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　ＴｙｒＧＧＣへＡＴ　＾６丁　ＴＴＴ　ＡＴＧ　ＣＡＣＴＧＧ　ＴＡＣＣＡＧ　ＣＡＧ　ＡＡＡ　ＣＣＡ　６６＾　ＣＡＧ　ＴＣＡ　ＣＣＣ１４４Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｍｅ［Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｉｎ　Ｇｌｎ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒ。＾＾人　ＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴ　ＧＴＴ　ＧＣＡ　ＴＣＣＡＡＣＣＴＡ　ＧＡＡ　ＴＣＴ　ＧＧＧ　ＧＴＣＣＣＴ　ＧＣＣ１９２Ｌ１ｓ　１．ｅｕ　Ｌｅｕ　ｌｉｅ　ＴＹｒ　Ｖａｌ　Ａｈａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ＾１ａＲＯ５５６０ＡＧＧ　ＴＴＣＡＧＴ　ＧＧＣＡＧＴ　ＧＧＧ　ＴＣＴ　ＡＧＧ　ＡＣＡ　ＣＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＴ　ＧＡＴ　２４０Ａｒｇ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　：へｒｇ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　Ａｓ■ ＣＣＴ　ＧＴＧ　Ｇ、へＧ　ＧＣＴ　ＣＡＴ　６＾Ｔ　ＧＣＴ　ＧＣＡ　ＡＣＣＴＡＴ　ＴＡＣＴＧＴ　ＣＡＧ　ＣＡＡ　ＡＡＴ　ＡＡＴ　Q８８Ｐｒｏ　Ｖａｔ　Ｇｌｕ　、４１ａ　へｓｐ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　丁ｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｉｎ　Ｇｉｎ　Ａｓｎ　Ａｓ■ ＧＡＧ　ＧＡＴ　ＣＣＧ　ＣＴＣＡＣＧ　ＴＴＣＧＧＴ　ＧＣＴ　ＧＧＧ　ＡＣＣ＾＾Ｇ　ＣＴＧ　ＧＡＧ　ＣＴＧ　ＡＡＡ　ＣＧＧ　３３U Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ＾［ｇｌｏｏ　１０５　１１０ＧＣＴ　ＧＡＴ　ＧＣＴ　ＧＣＡ　ＣＣ＾＾ＣＴ　ＧＴＡ　ＴＣＣＡＴＣ３６３Ａｌａ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ＋１５　１２０（２）配列番号・２２の情報（１）配列特徴（＾）配列の長さ　１２１アミノ酸（Ｂ）配列の型二アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（１１）配列の種類・タンパク質（ｙｌ）配列　配列番号：２２Ａｓｐ　ｌｌｅ　Ｖａｔ　Ｌｅａ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ＾ｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ＾１ａνａｌ　Ｓｅｒ　１．ｅｕ　Ｇｌｙ＋　５　１０　１５Ｇｌｎ　Ａｒｇ＾ｌａ　Ｔｈｒ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ＾［ｇ＾ｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｔ＾ｓｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ６１シ＾ｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒ。Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ＾１ａ＾ｒｇ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ＾ｒｇ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　ＡｓｐＰｒｏ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ａｓｐ＾５ｐ＾Ｉａ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｉｎ　Ｇｉｎ　Ａｓｎ　ＡｓｎＧｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ＾ｌａ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｒｇｌｏｏ　＋０５　１１０Ａｌａ　Ａｓｐ＾ｌａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　ｌｌｅ＋１５　１２０（２）配列番号：２３の情報（ｉ）配列特徴（＾）配列の長さ　＋１４アミノ酸（Ｂ）配列の型二アミノ酸（Ｄ）トポロジー、直鎖状（目）配列の種類、タンパク質（ｘｌ）配列　配列番号　２３Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇ１ｎＳｅｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　ＡｓｐＴｙｒ　Ａｌａ　Ｔｒｐ　Ａｓｎ　Ｔｒｐ　Ｉｌｅ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ｐｈｅ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　ＴｒｐＭｅｔ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　ｌｌｅ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　八ｓｎ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　ＬｅｕＬｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　ｌｌｅ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｐｈｅ　ＰｈｅＬｅｕ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　ＣｙｓＡｌａ　Ａｒｇ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ　Ｔｒｐ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｖａｌｌｏｏ　１０５　１１０Ｓｅｒ　Ａｌａ（２）配列番号　２４の情報（ｉ）配列特徴（Ａ）配列の長さ　１２０アミノ酸（Ｂ）配列の型−アミノ酸（Ｄ）トポロジー・直鎖状（■）配列の種類・タンパク質（ｘｉ）配列：配列番号：２４Ａｓｐ　ｌｌｅ　Ｖａｔ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　ｌ’ｒｏ＾ｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　１．ｅｕ　Ｇｌ■ ｌ　５　１０　１５Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｔｂｒ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　ＡｓｐＧｌｙ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　ＭｅＬ　Ａｓｎ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｌｙｓ　ｒ ’ｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　ＰｒB Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ａｌａ＾ｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　ｌｌｅ　Ｐｒｏ＾１ａ＾ｒｇ　Ｐｈｅ　Ｔｙｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　ｌ１ｉ■ Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｔｌ＋ｒ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　１ｌ■ ＾ｓｐ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｔｂｒ　ｌ’ｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｔｂｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ａｓｐ　Ａｒ■ ｌｏｏ　１０５　１１０Ａｌａ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　ｌ’ｒｏ　Ｔｌ＋ｒ　Ｖａｌ　５ｅｒ（２）配列番号：２５の情報（１）配列特徴：（＾）配列の長さ、１２０アミノ酸（ロ）配列の型二アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（１１）配列の種類：タンパク質（ｘｌ）配列：配列番号：２５Ｇｉｎ　Ｉｌｅ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｌａｌ　５　１０　１５Ｓｅｒ　Ｖａｔ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｉｒ１■ Ｉｌｅ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　Ｔｒｐ　Ｖａｌ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｔｒ’ｐ　ｌ１■ Ｇｌｙ　Ａｒｇ　ｌｉｅ　Ｐｈｅ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｔｂｒ　Ａｓｎ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｎ　Ｌｙｓ　ＰｈｅＭｅｔ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　５ｅｒＭｅｔ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｔ＋ｒ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙ■ Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｔｒｐｌｏｏ　１０５　１１０Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｌｅａ　Ｔｈｒ　Ｖａ１（２）配列番号　２６の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ　１２０アミノ酸（Ｂ）配列の型　アミノ酸（Ｄ）トポロジー　直鎖状（ＩＩ）配列の種類・タンパク質（ｘｉ）配列　配列番号：２６Ａｓｐ　ｌｉｅ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｖａｔ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　ＡｒｇＡｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　ＴｙｒＧｌｙ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　１ｌｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｌｙｓ　Ｌ、ｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｉ’ｒｏ　oｒ。Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ｐｒｏ　ＡｌａＡｒｇ　Ｐｂｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｇｌｕ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　ＡｓｎＰｒｏ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｖａｔ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ１、ｙｓ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｒ ■ ｌｏｏ　１０５　１１０Ａｌａ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　５ｅｒ（２）配列番号、２７の情報（ｉ）配列特徴：（Ａ）配列の長さ　８２６塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数、一本鎖（Ｄ）トポロジー　直鎖状（【ｉ）配列の種類：ＤＮＡ（ゲノミック）（ＩＸ）配列の特徴・（Ａ）特徴を表す記号　ＣＤ５（Ｂ）存在位置＋　２６１．．６２０（ｘｉ）配列６配列番号＝２７ＡＡＧＣＴＴＡＴＧＡ　ＡＴＡＴＧＣＡＡＡＴ　ＣＣＴＣＴＧＡＡＴＣＴＡＣＡＴＧＧＴＡＡ　ＡＴＡＴＡＧＧＴＴＴ　ＧＴＣＴＡＴＡＣＣ`　６０ＣＡＡＡＣＡＧＡＡＡ　ＡＡＣＡＴＧＡＧＡＴ　ＣＡＣＡＧＴＴＣＴＣＴＣＴＡＣＡＧＴＴＡ　ＣＴＧＡＧＣＡＣＡＣＡＧＧＡＣＣＴＣＡＣP２０ＣＡＴＧＧＧＡＴＧＧ　ＡＧＣＴＧＴＡＴＣＡ　ＴＣＣＴＣＴＴＣＴＴ　ＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡ　ＧＣＴＡＣＡＧＧＴＡ　ＡＧＧＧＧＣＴＣ`Ｃ１８０ＡＧＴＡＧＣＡＧＧＣＣＴＧＡＧＧＴＣＴＧ　ｃＡｃＡＴＡｒＡｒＡＴＧＧＧＴＧＡＣＡＡ　ＴＧＡＣＡＴＣＣＡＣＴＴＴＧＣＣＴＴＴＣ２S０ＴＣＴＣＣＡＣＡＧＧ　ＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＣＡＧ　ＧＴＣＣＡＡ　ＣＴＧ　ＣＡＧ　ＧＡＧ　ＡＧＣＧＧＴ　ＣＣＡ　ＧＧＣ２９０Ｇｌｎ　Ｖａｔ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｓｃｒ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙｌ５１０ＣＴＴ　ＧＴＧ　ＡＧＡ　ＣＣＴ　ＡＧＣＣＡＧ　ＡＣＣＣＴＧ　ＡＧＣＣＴＧ　ＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧ　ＴＣＴ　ＧＧＣ３３８Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ａｒ’ｇ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇｉｎ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｇｌ■ ｌ５　２０　２５ＴＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡ　ＡＧＴ　ＡＧＴ　ＡＧＴ　ＴＡＴ　ＴＧＣＴＧＧ　ＣＡＣＴＧＧ　ＧＴＧ　ＡＧＡ　ＣＡＧ　ＣＣＡ　３８６Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　ｌｌｅ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｔｒｐ　１ｌｉｓ　Ｔｒｐ　Ｖａｌ　Ａｒｇ　Ｇｉｎ　ＰｒB 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Ｔｒｐ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　Ｃｙｓ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　ｌｌｅ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　５ｅｒ１１ｅ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｖａｔ　Ｔｈｒ　Ｍｅｔ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ｇｉｎ　ＰｈｅＳｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｔｙｒ　ＴｙｒＣｙｓ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｔｒｐ　Ｇｌｙｌｏｏ　１０５　１１０Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｖａｔ　５ｅｒ（２）配列番号；２９の情報（ｉ）配列特徴。（Ａ）配列の長さ　６３２塩基対（Ｂ）配列の型・核酸（Ｃ）鎖の数　一本鎖（Ｄ）トポロジー　直鎖状（１１）配列の種類　ＤＮＡ　（ゲノミック）（１ｘ）配列の特徴・（Ａ）特徴を表す記号　ＣＤ５（Ｂ）存在位置　２６１．．５９３（ｘｌ）配列　配列番号、２９ＡＡＧＣＴＴＡＴＧＡ　ＡＴＡＴＧＣＡＡＡＴ　ＣＣＴＣＴＧ八ＡＴＣへＴＡＣＡＴＧＧＴＡＡ　ＡＴＡＴＡＧＧＴＴＴ　ＧＴＣＴＡＴＡＣbＡ　６０ＣＡＡＡＣＡＧＡＡＡ　ＡＡＣＡＴＧＡＧＡＣＣＡＣＡＧＴＴＣＴＣＴＣＴＡＣＡＧＴＴＡ　ＣＴＧＡＧＣＡＣＡＣへＧＧＡＣＣＴＣへＣ１Q０ＣＡＴＧＧＧＡＴＧＧ　ＡＧＣＴＧＴＡＴＣＡ　ＴＣＣＴＣＴＴＣＴＴ　ＧＧＴＡＧＣＡＡＣＡ　ＧＣＴＡＣＡＧＧＴＡ　八ＧＧＧＧＣＴＣ`Ｃ１８０ＡＧＴＡＧＣＡＧＧＣＴＴＧＡＧＧＴＣＴＧ　ＧＡＣＡＴＡＴＡＴＡ　ＴＧＧＧＴＧＡＣＡＡ　ＴＧＡＣＡＴＣＣＡＣＴＴＴＧＣＣＴＴＴＣQ４０ＴＣＴＣＣＡＣＡＧＧ　ＴＧＴＣＣＡＣＴＣＣＧＡＣＡＴＣＣＡＧ　ＡＴＧ　ＡＣＣＣＡＧ　ＡＧＣＣＣＡ　ＡＧＣＡＧＣ２９０Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ｇｌｎ　Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ５１ＯＣＴＧ　ＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧ　ＧＧＴ　ＧＡＣＡＧＡ　ＧＴＧ　ＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＴ　ＡＧＡ　ＧＣＣＡＧＴ　３３８Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ　ＡｒｇＶａｌ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｌａ　５ｅｒＧ八Ａ　ＡＧＴ　ＧＴＴ　ＧＡＴ　ＡＧＴ　ＴＡＣＧＧＣＡＡＴ　ＡＧＴ　ＴＴＴ　ＡＴＧ　ＣＡＣＴＧＧ　ＴＡＣＣＡＧ　ＣＡＧ　３８６Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　ｔ”ｈｅ　Ｍｅｔ　１ｌｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　ＧPｎへＣＧ　ＣＣＡ　ＧＧＴ　ＡＡＧ　ＧＣＴ　ＣＣＡ　ＡＡＧ　ＣＴＧ　ＣＴＧ　ＡＴＣＴＡＣＧＴＴ　ＧＣＡ　ＴＣＣＡＡＣＣＴＡ　４３４Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　ＬｅｕＧＡＡ　ＴＣＴ　ＧＧＴ　ＧＴＧ　ＣＣＡ　ＡＧＣＡＧＡ　ＴＴＣＡＧＣＧＧＴ　ＡＧＣＧＧＴ　ＡＧＣＧＧＴ　ＡＣＣＧＡＣ４８２Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　ＡｓｐＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＣＡＧ　ＣＣＡ　ＧＡＧ　ＧＡＣＡＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣ５３０Ｔｙｒ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　ｌｌｅ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　ＴｙｒＴＡＣＴＧＣＣＡＧ　ＣＡＡ　ＡＡＴ　ＡＡＴ　ＧＡＡ　ＧＡＴ　ＣＣＧ　ＣＴＣＡＣＧ　ＴＴＣＧＧＣＣＡＡ　ＧＧＧ　ＡＣＣ５７８Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｉｎ　Ｇｌｎ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　ＴｈｒＡＡＧ　ＣＴＧ　ＣＡＡ　八ＴＣＡＣＡ　ＣＧＴＧ八ＧＴへＧ八　ＡへＴＴＡＡ八ＣＴＴ　へＴＧＣＴＴＣＣＴＣ八　ＧＴＴＧＧＡＴＣＣ６R２Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ１Ｏ（２）配列番号　３０の情報（１）配列特徴・（Ａ）配列の長さ・　＋１１アミノ酸（Ｂ）配列の型二アミノ酸（Ｄ）トポロジー　直鎖状（■）配列の種類・タンパク質（ｘｌ）配列、配列番号、３０Ａｓｐ　ｌｉｅ　Ｇｌｎ　ＭｅＬ　Ｔｈｒ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　ＴｙｒＧｌｙ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｉｎ　Ｇｉｎ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒ。Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　ｌｉｅ　Ｔｙｒ　Ｖａｔ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　１．ｅｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　５ｅ■ 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ＡＣＧ　ＣＣＡ　ＧＧＴ　ＡＡＧ　ＧＣＴ　ＣＣＡ　ＡＡＧ　ＣＴＧ　ＣＴＧ　ＡＴＣＴＡＣＧＴＴ　ＧＣＡ　ＴＣＣＡＡＣＣＴＡ　４３４Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　ＬｅｕＧＡＡ　ＴＣＴ　ＧＧＴ　ＧＴＧ　ＣＣＡ　ＡＧＣＡＧＡ　ＴＴＣＡＧＣＧＧＴ　ＡＧＣＧＧＴ　ＡＧＣＧＧＴ　ＡＣＣＧＡＣ４８２Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　ＡｒｇＰｈｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　ＡｓｐＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＣＡＧ　ＣＣＡ　ＧＡＧ　ＧＡＣＡＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣ５３０Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　ＴｙｒＴＡＣＴＧＣＣＡＧ　ＣＡＡ　ＡＡＴ　ＡＡＴ　ＧＡＡ　ＧＡＴ　ＣＣＧ　ＣＴＣＡＣＧ　ＴＴＣＧＧＣＣＡＡ　ＧＧＧ　ＡＣＣ５７８Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　ＴｈｒＡＡＧ　ＣＴＧ　ＣＡＡ　ＡＴＣＡＣＡ　ＣＧＴＧＡＧＴＡＧＡ　ＡＴＴＴＡ八ＡＣＴへ　ＴＧＣＴＴＣＣＴＣＡ　ＧＴＴＧＧＡＴＣＣ６３Q Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　ｌｌｅ　Ｔｈｒ（２）配列番号　３２の情報（ｉ）配列特徴（Ａ）配列の長さ：１１１アミノ酸（Ｂ）配列の型、アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉ　ｉ）配列の種類　タンパク質（ｘｌ）配列：配列番号：３２Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ｇｉｎ　Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｇｌｙｌ　５、、、　１０　１５Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　ｌｌｅ　Ｔｈｒ　Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｔ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　ＴｙｒＧｌｙ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒ。Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　５ｅｒＡｒｇ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｔｈｒ　ｌｉｅ　５ｅｒＳｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　ｌｌｅ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　八ｓｎ　八５ｎＧｌｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　ｌｌｅ　Ｔｈｒｌｏｏ　１０５　１１０（２）配列番号　３３の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ、５４塩基対（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数　−重鎖（Ｄ）トポロン−直鎖状（１１）配列の種類　ＤＮＡ（×１）配列　配列番号　３３ＣＴＧＴＣＴＣＡＣＣＣＡＧＴＧＣＣＡＧＣＡＡＴＡＡＣＴＡＣＴ　ＡＣＴＧＴＴＧＡＴＧ　ＧＡＧＡＡＧＣＣＡＧ　ＡＣＡＣ５４（２）配列番号　３４の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ　７６塩基対（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数　−重鎖（Ｄ）トポロジー、直鎖状（目）配列の種類・　ＤＮＡ（ｘｌ）配列　配列番号：３４ＣＡＴＴＧＴＣＡＣＴ　ＣＴＧＣＴＴＴＴＧＡ　ＴＧＧＡＴＧＧＡＣＴ　ＡＴＡＧＴＣＴＡＴＴ　ＧＡＡＣＣＴＴＣＡＴ　ＡＡＣＡＴＡＴＧbＧ　６０ＴＣＣＭＡＴＣＣＡＣＴＣＡＡＧＡ　７６（２）配列番号、３５の情報（ｉ）配列特徴・（＾）配列の長さ：５４塩基対（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数　−重鎖（Ｄ）トボロノー：直鎖状（ｉ　ｉ）配列の種類：　ＤＮＡ（ｘｌ）配列・配列番号・３５ＣＣＡＧＴＡＧＴＣＣＡＴＡＧＡＧＧＴＣＧ　ＴＡＧＴＡＣＣＡＴＧ　ＧＴＴＴＴＣＴＣＴＴ　ＧＭＡＣＡＡＴＡＡＴ　ＡＧＡＣ５４（２）配列番号・３６の情報（ｉ）配列特徴（Ａ）配列の長さ：２５塩基対（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数、−重鎖（Ｄ）トボロンー：直鎖状（１１）配列の種類：　ＤＮＡ（ｘｌ）配列・配列番号　３６ＡＴＧＧＴＧＡＡＧＧ　ＴＧＴＡＧＴＣＧＧＴ　ＡＣＣＧＣ２５（２）配列番号　３７の情報（１）配列特徴：（Ａン配列の長さ：２６塩基対（８）配列の型・核酸（Ｃ）鎖の数、−重鎖（Ｄ）トポロアー　直鎮状（１１）配列の種類：　ＤＮＡ（ｘｌ）配列　配列番号　３７ＡＧＧＴＴＧＧ＾ＴＧ　ＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴ　ＣＡＧＣＡＧ　２６（２）配列番号・３８の情報（１）配列特徴（Ａ）配列の長さ　３８塩基対（Ｂ）配列の型　核酸（Ｃ）鎖の数・−末鎖（Ｄ）トポロジー、直鎖状（１１）配列の種類　ＤＮＡ（ｘｌ）配列、配列番号、３８ＣＣＧＡＡＣＧＴＧＡ　ＧＣＧＧ八ＴＣへＴＣＡＴＴＡＴＴＴＴＧＣＴＧＧＣＡＧＴＡ　３８（Ｎ（ｇ０１０９９）班γ葡（１２ＮＭＯ１０Ｆ５８／Ｈ３０Ｐ４／ＤＩ０＠　ＫＡｂ　ＮＮ−０１０ＭＡｂ　Ｏ，５βモノクローナル抗体（μｇ／ｍｌ）・ＭＡｂ　ＮＭ−０１０ＭＡｂ　Ｏ，５β、００１　．０１　．１　１　１０モノクローナル抗体（μｇ／ｍｌ）・　ＫＡｂ　ＮＭ−０１、Ｏｆ　ｌ　１　１０　１００　１０００、０１　．１　１　１０　１００モノクローナル抗体（μｇ／ｍｌ）モノクローナル抗体（μｇ／ｍｌ）モノクローナル抗体（μｇ／ｍＩ）、０１　、＋　１　１０　１００モノクローナル抗体ＮＭ　−０１（１１，ｇ／ｍ　ｌ　）、１　１　１０　１００　１０００モノクローナル抗体ＮＭ−０１（μｇ／ｍｌ）、０１　．１　１　１０　１００　１０００モノクローナル抗体ＮＭ−０１（μｇ／ｍｌ）、００１．０１　．１　１６ＭＩＮ　□エエより＊Ｚ６、−ぜ軸寸区区ｔフ区特表千７−５０２５３９　（２６）ト区、００１　．０１　．１　１　１０抗体の濃度（μｇ／ｍｌ）抗体の濃度（μｇ／ｍｌ）図２２フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃｌ２Ｐ　２１１０８　９１６１−４Ｂ／／（Ｃ１２Ｐ　２１１０８Ｃ１２Ｒ１：９１）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，ＲＵ、　ＵＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．配列番号：１に示した配列を必須的に含むＨＩＶ−１ｇｐ１２０もしくはｇｐ１６０のアミノ酸の配列に特異的に結合する能力、および逆転写酵素、ｐ２４、ＭＴ−２およびシンシチウム形成分析において、活性ＨＩＶ−１株ＭＮおよびＩＨ８によるＨ９細胞の感染を１ｎＶｉｔｒｏにて中和する能力を特徴とするモノクローナル抗体であって、前記抗体が、Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．受託番号ＨＢ１０７２６を有するハイプリドーマ細胞系が産生したモノクローナル抗体ＮＭ−０１の少なくとも一つの相補的決定領域のアミノ酸の配列を含むヒト抗体可変領域を必須的に含むモノクローナル抗体。
２．請求の範囲第１項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
３．前記抗体の発現を許容する方法で、請求の範囲第２項に記載のポリヌクレオチドで安定裏に形質転換した宿主細胞。
４．請求の範囲第３項に記載の宿主細胞を適切な培地で成長させ、および前記宿主細胞あるいはその成長培地から前記抗体を単離する、ことを含む請求の範囲第１項に記載の抗体を製造する方法。