JPH07500091A - 二量体環状エステル生成のための薄膜解重合 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二量体環状エステル生成のための薄膜解重合発明の技術分野 本発明は、二量体環状エステル生成のための減圧反応蒸留方法に関する。本発明 の方法は、ヒドロキシカルボン酸のオリゴマーの薄膜を解重合して二量体環状エ ステルを生成させ、これを回収することからなる。本発明の薄膜法は二量体環状 エステルへの急速でほぼ完全な変換を可能にし、滞留時間が短く、好ましくない 副産物への分解がほとんどなく、高品質の製品を高収率で得ることを可能とする 。

発明の背景 ヒドロキシカルボン酸の二量体環状エステル、例えばグリコリド（１，４−ジオ キサン−２，５−ジオン）およびラクチド（１，４−ジオキサン−３，５−ジメ チル−２，５−ジオン）は、高分子ポリヒドロキシカルボン酸への中間体であり 、また、このポリヒドロキシカルボン酸は生物学的あるいは加水分解的に劣化し 、生理学的および環境的に許容し得る副生成物を形成するから、生体臨床医学的 用途などに有用である。

この二量体環状エステル生成のための方法としては、ヨーロッパ特許出願公開番 号第２６４９２６　（Ａｉｇｎｅｒ　ｅｌ　ａｌ）に見出すことができる。この Ａｉｇｎｅｒ　ｔｌ　ｘｌの方法においては、減圧下で強制供給フローチューブ 反応器（ダブルスクリューイクストルーダー）内で、長さ方向に温度勾配増大さ せつつ熱分解解重合反応を連続的に行うようにしている。二量体環状エステル製 品は反応器の下流端に位置する蒸気口を介して反応物質から蒸留され、−刃高沸 点残渣は強制供給押出し条件下で押出される。

本発明の目的は、α−ヒドロキシカルボキシル化合物の低分子オリゴマーまたは ポリマーを、短い滞留時間、高生産速度で環状エステルへ変換する改良された方 法を提供することである。

本発明の他の目的は、α−ヒドロキシカルボキシル化合物のポリマーを実質的に 完全に環状エステルへ変換するとともにラセミ化反応や、その他の好ましくない 分解反応を実質的に減少しＩＩる方法を提供することである。

さらに本発明の目的は、反応器での滞留時間、反応物質の露出、製品の熱ストレ スを最少にしつつ、二量体環状エステルへの急速な変換を達成し得る方法を提供 することである。

発明の概要 本発明は、α−ヒドロキシカルボン酸成分のオリゴマー（例えば、乳酸のオリゴ マー）の環状エステル（例えばラクチド）への変換が、上記オリゴマーを含む反 応物質を解重合温度に加熱された表面上に薄い液体または溶融フィルムとして広 げたときに、想像以上に急速に進行することを見出したことに基づくものである 。オリゴマーを加熱表面上に薄いフィルムとして、好ましくはフィルムの厚みに 対して比較的大きい表面積のフィルムとして配置させることにより、（１）加熱 表面からのオリゴマー組成物への熱の移動が急速に行われること；　（２）反応 生成物（例えばラクチド）がオリゴマーフィルムを介して急速に移動しオリゴマ ー表面から急速に気化されること（すなわち、反応生成物はオリゴマーよりも揮 発性である）が可能となった。また、これによりラセミ化反応や、その他の好ま しくない分解反応を実質的に減少しつつ、環状エステルへの高変換、高収率を伴 う短滞留時間の連続的製造方法が可能となった。

すなわち、本発明は、α−ヒドロキシカルボン酸化合物の解重合可能なオリゴマ ーを、薄膜蒸留条件下で有効な解重合、蒸留温度に加熱し、これによりオリゴマ ーの気化環状エステルへの変換を短い滞留時間で行う二量体環状エステルへの解 重合（熱分解）方法を提供するものである。

さらに、本発明は、α−ヒドロキシカルボン酸、そのアルキルニスゲルまたは塩 のオリゴマーを変換する方法であって、（１）予め形成されたオリゴマーの薄い 液体フィルムを反応域内で加熱表面上に配置する工程と、（２）該加熱表面を該 液体フィルムが解重合温度に加熱されるのに十分な温度に保ち、かつ、該反応域 を二呈体環状エステルを含む気化製品流を形成するのに十分な低い減圧に保ちつ つ、該オリゴマーを二量体環状エステルに変換する工程と、（３）該製品流を回 収する工程とを具備してなる方法を提供するものである。

本発明の方法は、Ｌ−ラクチドを含むラクチドを乳酸またはそのエステルのオリ ゴマー、その窒素塩基塩のオリゴマーから高収率、高変換速度で製造するのに特 に適している。

本発明の一態様において、気化製品流は冷却され、凝縮され、液体として集めら れる。この態様の重要な点は、オリゴマーフィルムが形成され、連続的に解重合 され、気化された製品が連続的に集められることである。この連続的方法の他の 特徴は加熱表面へのオリゴマーの供給速度、オリゴマーフィルム（薄膜）の厚み 、温度および圧力が調和、制御され、解重合がほぼ完全に進行し気化された製品 が形成されることである。ごく少墓の残漬（いわゆるヒールと呼ばれるもの）も 形成されるかも知れないが、この残渣の存在はこの方法全体の進行を何ら妨げる ものではない。この残渣は後述のように定期的に除去され、あるいは再循環ない し加水分解される。

本発明によれば、この薄膜解重合はワイプドフィルム（ｖｉｐｃｄ−１ｉ１ｍ） エバポレータ内で行うことにより最も好ましい結果を得ることができる。

本発明の反応性蒸留法は、開鎖ポリヒドロキシカルボン酸化合物の熱分解／解重 合による揮発性の環状反応製品の生成工程と、この環状反応製品を気化工程と、 この環状エステル製品回収のための凝縮工程とからなることを特徴とする。

図面の簡単な説明 図１は内部凝縮器を備えたワイプドフィルムエバポレータの断面図； 図２は外部凝縮器を結合した図１のワイプドフィルムエバポレータの断面図； 図３は本発明の方法を示すブロック図である。

発明の詳細な説明 本発明は、下記構造式を有する環状エステルの製造方法に関する。

式中、Ｒ１、Ｒ２は各独立して水素原子または炭素原子数１ないし６の脂肪族炭 化水素基である。

本発明の重要な特徴は、α−ヒドロキシカルボン酸またはそのエステル、窒素塩 基塩のオリゴマーを、減圧、高温に保たれた反応域内の反応表面に薄い溶融フィ ルムとして導入することである。反応域内の圧力、温度はオリゴマーが解重合さ れ、熱分解生成物が気化し、環状エステルを含む反応製品流を形成するように保 たれている。この反応製品流は環状エステルに悪影響が及ばないような適当な方 法により回収することができる。

本発明の別の態様においては、この反応製品流を凝縮し、ついで再蒸留、抽出ま たは溶液からの結晶化を適宜行い、所望の環状エステル製品を回収することが行 われる。

上記オリゴマー供給物質は、下記一般式のオリゴマー化可能なα−ヒドロキシカ ルボン酸またはそのエステル、窒素塩基塩のオリゴマーからなる。

なお、上記式中、ｎは２ないし５０の整数、ＸはＨ，、Ｒ３またはカチオン基Ｈ Ａ、Ｒ，ＲおよびＲ３は各独立して水素原子または炭素原子数１ないし６の炭化 水素基、Ａは窒素塩基である。好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３はＨ以外のとき はアルキル基である。より好ましくはＲ１およびＲ２はグリコール酸（Ｒ＝Ｒ− Ｈ）または乳酸（Ｒ，−Ｈ，Ｒ２−メチル）のようにＨまたはメチル基である。

カチオン基ＨＡは好ましくは窒素塩基から得られるもの、例えばアンモニア、ア ルキルアミンであり、好ましくはアンモニアまたは第３アミン、例えばトリメチ ルアミン、トリエチルアミン、メチルジエチルアミン、トリプロピルアミン、ト リブチルアミンである。

重合度（すなわち、ｎの値）および分子量は、オリゴマーが操作温度で溶融し解 重合可能である限り、種々変化させることができる。最良の結果を得るためには 、ｎの値は約５ないし３０（例えば２５を超えない）の範囲であり、通常は約１ ０ないし１５の範囲である。このｎの値は解重合反応の間において増大し、した がって反応完了後に残るヒール（すなわち、ポリマー残渣）は通常、オリゴマー 出発物質よりも重合度が大きい。オリゴマーが溶融可能で、解重合可能である限 り、このヒールを本発明に従って反応器へ再循環させることができる。その他、 このヒールを加水分解してモノマー酸などの、より低分子量のα−ヒドロキシカ ルボン酸とすることもでき、これらはこのプロセスで再利用するため所望の重合 度のオリゴマーに再重合させることができる。

オリゴマーは通常、溶解ガス、溶媒、その他の低沸点成分を含まないようにし、 これにより減圧操作時にフィルムが気泡を含んだり、飛散したりすることによる フィルムの劣化の可能性を回避あるいは抑制する必要がある。さらに、オリゴマ ーはエバポレータの反応域に供給される前に操作温度ないしその近傍温度に予備 加熱することが好ましい。

この解重合プロセスは薄膜エバポレータを用いて連続方式で有利に行うことがで きる。この薄膜エバポレータは、反応器の加熱内側表面にオリゴマーを分配する ための手段を備えた加熱筒状またはテーパー筒状反応器を有する。本発明の１つ の態様として、この筒状反応器はその壁面から接近して離され、あるいは壁面上 の液体フィルムに載せられるようにして維持された一連の回転ワイパ一部材を具 備している。この反応器の操作において、オリゴマーは反応器の加熱表面に薄い 液体フィルムとして連続的に供給配置される。最良の結果を得るために、この薄 い液体フィルムは比較的大きい表面積でかつ均一な厚みとなるようにして反応器 の加熱表面に供給される。例えば、フィルムの厚みは可能な限り薄くし、例えば 約０．０５〜１．０ｍｍの範囲とし、通常的０．２〜０゜５ｍｍの範囲とする。

フィルムの厚みを約０．３〜１．０ｍｍの範囲とすることにより良好な結果を得 ることができる。

連続的解重合条件を提供し得る装置の例としては以下のものを挙げることができ る。

（Ａ）溶融／液化オリゴマーが蒸発器の加熱壁面に沿って下方に流れ落ちるよう にした落下フィルム蒸発器である。ここで形成されるフィルムの品質は重力応力 の大きさ、オリゴマーの粘度、加熱表面での流量に主として依存する。良好な結 果が得られるものとしてワイプド−フィルム型の落下フィルム蒸発器が用いられ 、これには送られてくるオリゴマーを加熱表面にて水平および垂直に広げる手段 が装着されていて、実質的に均一な厚みの比較的表面積の大きい薄いフィルムを 形成させることができる。フィルム厚みに対する表面積の比は臨界的なものでは ないが、ある場合にはフィルム厚みに対する表面積の比は大きいことが望ましい 。これは表面積の比が大きいと、加熱手段からより人員の液状オリゴマーフィル ムへの熱の伝導が増大し、フィルムを通して解重合生成物が蒸気としてフィルム 上の減圧空間へより活発に移動することになるからである。その結果、単位時間 当たりの生成物の量が増大することになる。

（Ｂ）本発明を実施するためのワイプド−フィルム型蒸発器は回転ワイパ一部材 を備え、この回転ワイパ一部材は回転速度を種々変化させることができ、加熱蒸 発器壁面とワイパー羽との間隔も変化させることができる。このワイパー羽との 間隔はフィルムの厚みを規制し、ワイパー回転速度およびオリゴマー供給速度は フィルム形成速度を左右する。このワイパー羽との間隔（所望のフィルムの厚み を得るための）、回転速度は特定のオリゴマー組成物、オリゴマーの粘度、その 他の条件（温度、圧力等）のそれぞれについて実験的に決定することができる。

蒸発器において、オリゴマーを揮発性生成物に解重合したときに生成する製品蒸 気流は、好ましくはこの製品蒸気流が液体として凝縮する温度に維持された凝縮 表面と接触させ、この液体を受理器に導入するようにする。この凝縮表面は内部 凝縮器または外部凝縮器、あるいはこれら双方の組合せからなるものであっても よく、これについては以下に図１．２を参照して詳述する。

例えばワイプド−フィルム型蒸発器は内部凝縮器から離間しつつ、内部凝縮器を 囲む加熱表面を具備している。このワイプド−フィルム型蒸発器は内部凝縮器の 代わり、あるいは内部凝縮器を補うものとして機能する外部凝縮器に接続しても よい。凝縮表面の表面積は生成物流が凝縮する仕方を制御するように変更しても よい。例えば、コイル状チューブ凝縮することにより増大することができる。こ の製品蒸気流は通常、二量体環状エステル、開鎖ヒドロキシカルボン酸（例えば 乳酸、ラクトイル乳酸など）などを含め、他の揮発性物質からなる。凝縮された 蒸気流は直ちに、蒸留、抽出、結晶化などの方法により成分別に分離される。

本発明の方法は通常、触媒の存在下で行われる。この触媒は蒸発器に供給される 前にオリゴマー反応体に含ませることができる。この触媒はオリゴマーの熱分解 による環状エステルへの変換を促進し得るものであればいがなるものでもよい。

適当な触媒の例としては、周期率表筒■、■および■族の金属、金属化合物が挙 げられる。この内好ましい金属は第■族の金属、特に単体（粉体）、酸化物、ハ ロゲン化物、カルボキシレートとしてのＳｎ、または第Ｖ族の金属、特にｓｂ（ 通常、５ｂ２０３）である。ここで特に好ましいものはＳｎ　（ＩＩ）カルボキ シレートであり、特に溶融オリゴマーに溶解するもの、例えば一般にオクタン酸 第−錫と呼ばれているビス−２−エチルヘキサン酸第−錫である。

この触媒は触媒有効量用いられるが、この量は具体的供給原料、反応条件により 大きく異なる。したがって、最良の触媒有効量は実験的に容易に決定される。例 えば、オクタン酸第−錫を触媒として用いる場合は、一般には０．０１〜５％の 範囲、通常０．３〜３％の範囲、最も好ましくは少なくとも約１％反応体に含有 させる。触媒の充填量が多いことはオを促進するので好ましい。

本発明の１態様として、オリゴマーを蒸発器に供給する前にオリゴマーに環状エ ステルの溶媒を混合することも好ましいことである。この溶媒の適当なものとし ては、解重合条件下で実質的に不活性のもので、かつ揮発性が環状エステルと同 等ないしより小さいものでなければならない。溶媒はオリゴマーの流動性を促進 し、ワイプド−フィルム型蒸発器の加熱壁面の清浄性を維持するのに役立つ。揮 発性が環状エステルと同等ないしより小さい溶媒はさらに、凝縮器表面から環状 エステルを洗い落とすことにより凝縮器清浄性を維持するのに役立つ。

蒸発器内の有効温度は、形成される二量体環状エステルの分解温度以下であれば 、種々変化させることができる。通常、この温度は２００〜２９０℃の範囲であ る。オリゴマー／環状エステル変換における最適温度はオリゴマーの組成により 異なる。例えばＬ−またはＤ−アクチドの製造においては、この温度は通常、約 ２５０〜２７０℃であり、グリコリドの製造においては、この温度は通常、約２ ６０ル２８０る。

蒸発器の加熱域表面は任意の手段により加熱することができる。この加熱域は好 ましくは熱伝導性材料から作られ、熱を加熱域壁面の外側から内部蒸発表面に向 けて供給し、オリゴマーフィルムを解重合温度に加熱するようにする。熱は例え ば加熱域の外側を加熱テープで電気的に包みことにより、あるいは電気加熱マン トルで加熱域を被せることにより供給することができる。その他、加熱域にジャ ケットを設け、これに加熱オイルを循環させ内部加熱表面を所望の温度に加熱す るようにしてもよい。必要に応じ、熱電対を蒸発器の加熱域の外部表面に設置し て解重合温度をモニターし、記録するうようにしてもよい。

この解重合プロセスは、操作（解重合）温度で回収される環状エステルの蒸気圧 と適合する大気圧以下の圧力下で行われる。この圧力は通常ｌｍｍＨｇ未満以上 ２０ｍｍＨｇ以下ノ範囲、一般的には約１〜５ｍｍＨＨの範囲で変化させること ができる。

本発明の重要な点は、オリゴマー組成、オリゴマー粘度、オリゴマー供給速度、 フィルム形成速度（例えばワイパーブレードの回転速度）、フィルム厚、温度、 圧力、オリゴマー触媒充填などの条件の１ないし２以上を調整することにより供 給されたオリゴマーのほぼ全量が蒸気製品流に急速に変換され、ヒールの形成が ほとんどないし全くないようにすることである。これらのプロセス条件を制御す ることにより滞留時間の短縮、オリゴマーの高変換率、ラセミ化のほとんどない 所望の二量体環状エステルの高収率、望ましくない副反応例えば炭化の抑制が可 能となる。滞留時間は極めて短く、通常、数分すなわち１〜１０分の範囲である 。ヒール形成を抑制して変換／生産速度をできるだけ高くすることが好ましいが 、反応の進行につれて蒸発器からオリゴマーヒールの少量を除去できる解重合条 件を維持することが得策である。なぜならば、このヒールは蒸発器壁面に堆積さ れたままになるがもじれない触媒を保持することができるからである。このヒー ルは直接、蒸発器に再循環するか、最初により低分子量のα−ヒドロキシカルボ ン酸に加水分解し、これを触媒とともに追加のオリゴマーとして再循環し、環状 エステル生成のために用いるようにしてもよい。

形成されるヒールの特性は再循環される程度に影響を与える。ヒールが再循環さ れることの実効性は一般に重合される度合いに関係する。例えば、高分子と呼ば れるような重合度が比較的高いヒールはポリマー鎖の末端のヒドロキシ基の量が 少なくなっていることなどから、再循環がより困難となる。

このプロセスで生成されるヒールはワイプド−フィルム型蒸発器での滞留時間が 短かったものであり、したがって、比較的低分子量のものであり、これらのヒー ルは直接、再循環させることができ、または再循環可能な形に容易に変形させる ことができる。

ワイプド−フィルム型蒸発器の加熱壁面へのオリゴマーの流れはオリゴマーの種 類、粘度、温度（粘度は温度の上昇とともに減少する）、さらに解重合温度、蒸 発器自体の形状に大きく変化させることができる。ワイプド−フィルム型蒸発器 へのオリゴマーの流れは、重力流下で加熱壁面表面にフィルムが形成されるのに 十分なものでなければならないが、蒸発器が溢れるような早い速度であってはな らない。このオリゴマー流速は解重合温度と調和させ、薄いフィルムを形成させ 、これがプロセスを通じて維持され、オリゴマーのほとんど全てが所望の環状エ ステル製品へ解重合されるように制御される。さらにこのオリゴマー流速はワイ パーブレードの回転速度調和させる必要がある（すなわち、ワイパーブレードは ワイプド−フィルム型蒸発器の加熱表面に沿ってオリゴマーをフィルム状に形成 させるものであるから）。例えば、オリゴマー流速が大きい場合は、ワイパーブ レードの回転速度も急速にして過剰の炭化、ヒール形成をもたらすことなく、オ リゴマーが効果的に解重合されるようにする。しかし、ある場合においては、オ リゴマーの少量を変換させずにおいて、これにより流動性のヒールを除去し得る ようにし、このようにして清浄な加熱壁面を維持する（すなわち、加熱壁面は分 解生成物および堆積物が付着していない）ようにすることが好ましい。

以下、本発明を図示の実施例を参照して説明する。

図１の装置は、ジャケット付き筒状蒸発器１を示し、これは図示しない真空ポン プによりライン７を介して減圧に排気可能になっている。この蒸発器１はその内 壁面２から離間した内部凝縮器８と、この内部凝縮器８と内壁面２との間に配置 された回転可能な筒状ワイパーブレード機構５とを有する。

筒状ワイパーブレード機構５は、液体オリゴマーを内壁面２上に均一厚みに広げ ることができる複数のワイパーブレード６を有している。さらに筒状ワイパーブ レード機構５は、ブレード６の間およびブレード６により形成された筒状形の周 囲に沿って複数の開口６Ａを有する。これにより内壁面２はこの開口６Ａを介し て内部凝縮器８と連通している。内壁面２とブレード６との間の空間は固定され ていてもよいが、この空間の大きさを調整可能にしてもよい。筒状ワイパーブレ ード機構５は５Ａで図示しないモーターにより種々の速度に制御可能となってい る。

蒸発器１の内壁面２は、ジャケットを介して加熱オイルを適当に循環させること により外側表面から操作温度に加熱されるようになっている。このオイルは３か ら入り、４から出るようになっている。

蒸発器１のジャケットに配置された熱電対は内壁面２の温度を測定する。内壁面 ２に発生する解重合温度は加熱流体の温度により決まり、この温度は具体的オリ ゴマーについて実験的に容易に決定することができる。

内部凝縮器８の温度はライン９および１０を介して出入する循環冷却剤により制 御される。

蒸発器１はジャケット付き供給容器１６から溶融オリゴマーを受理するようにな っている。このオリゴマーはライン１５を介して容器１６に供給されジャケット を介しての加熱オイルの循環により溶融状態が保たれている。この加熱オイルは １７から入り、１７Ａから出るようになっている。溶融オリゴマーの温度は解重 合温度より低く、かつ解重合温度に近いものでなければならない。弁１８Ａは蒸 発器１への溶融オリゴマーの供給速度を制御する。通常、弁１８Ａは４５分間な いし２時間当たり５００ｃｃのオリゴマーがジャケット付き筒状蒸発器１を通過 するように調整される。デフレクタ−プレート１９が配置されライン１８を介し て供給された溶融オリゴマーを蒸発器の内壁面２に向けるようになっており、こ れによりオリゴマーが重力により壁面を流れ落ち、ブレード６により垂直および 水平に広げられ、内壁面２全体に亘り実質的に均一な厚みに広げられる。

内壁面２にて解重合温度に加熱されたオリゴマーから蒸発した解重合製品は開口 ６Ａを介して通過し、少なくとも一部が内部凝縮器８て凝縮し、ライン１２を介 して受理器１２Ａに凝縮物１１として集められる。蒸気に変換されなかった溶融 物はヒール１３としてライン１４を介して受理器１４Ａに集められる。

凝縮物１１はさらに所望により、環状エステルを回収、精製するため、公知の手 段によりさらに処理される。

同様に、回収されたヒール１３は反応器へ再循環されて環状エステルを追加する 形で変換される。重合度が所望のものより大きい場合は、それをさらに処理して 最良の重合度のオリゴ−に変換される。

図２の装置は図１の装置を含み、外部凝縮器２ｏを具備し、これは絶縁ライン７ （絶縁部は図示されていない）を介して蒸発器１と連通している。外部凝縮器２ ｏは例えばエチレングリコール、水、またはこれらの組合せなどの冷却剤により 冷却される。この冷却剤はライン２１．２２を介して循環される。外部凝縮器２ ０は、内部凝縮器８で凝縮されなかった蒸発製品のほぼ全てを凝縮するように設 計、配置されている。

なお、凝縮物２３はライン２４を介して受理器２４Ａに集められる。ライン７Ａ を介して外部凝縮器２ｏを離れる凝縮されなかった蒸発物はＣＯ２−アルコール 混合物２７により低温に保たれたコールドトラップ２６を通過する。また、セン サー２８により真空ポンプによりもたらされる減圧度を測定する。

上述の代表的薄膜蒸発器において、オリゴマーが解重合される壁面と、凝縮表面 との間隔は大きく変化させることができる。例えば、内部凝縮器型の蒸発器にお いては、その間隔は操作圧力によるが二量体環状エステルの平均自由行捏のオ− ダーの非常に小さいものでもよく、あるいはその間隔は外部凝縮器型の蒸発器の ように、二量体環状エステルの平均自由行程の何倍かの非常に大きいのものであ ってもよい。本発明においては、加熱表面と凝縮表面との間隔は、圧力が十分に 低く、解重合温度が十分に高く、適当な環状エステル生成速度が確保される限り 特に臨界的なものではない。特定の蒸発器における特定の環状エステルについて の最良の温度、圧力は実験的に容易に決定することができる。加熱表面／凝縮表 面間隔が比較的大きい外部凝縮器を備えた蒸発器が蒸発製品の完全な回収の点か らより好ましい。

図３は、環状エステル製造のためのブロック図であり、濃縮液状乳酸、好ましく は乳酸を８０〜９０％含むもの（８８％の乳酸を含むものは市販されている）が ライン３１を介して変換器３２に供給され、ここでさらに蒸留により濃縮され、 ポリ乳酸（ＰＬＡ）に重合される。この場合、通常、減圧下で１６０℃、ついで １７０℃に徐々に加熱され、反応水が除去され、Ｎ２が流される。この濃縮、重 合段階における除去される水性蒸留物は３３を介して濃縮器３４へ送られ、ここ で脱水されて濃縮乳酸となり再循環される。３２で生成したポリ乳酸は３６を介 して図２．３で説明したように薄膜蒸発器３７へ送られる。ここで上述のように 対応する二量体環状エステル（例えばラクチド）に変換される。薄膜蒸発器３７ で生成した凝縮製品はラクチド、少量の乳酸、さらに少量の気化水溶性オリゴマ ー（通常、２ないし３の乳酸単位を有する）を含み、これは溶媒処理によりさら に処理／精製される。

例えば、凝縮製品は３８を介して薄膜蒸発器を出て、抽出器゛３９に入り、ここ で適当な溶媒、例えばアセトンにより抽出が行われ、ラクチドおよび乳酸等不純 物の溶液が形成される。

アセトンのような水溶性溶媒を用いて溶液が濃縮され、ラクチドの析出が開始さ れ、水、好ましくは０〜５℃に冷却された水の重分量による稀釈が行われ、これ によりラクチドをほぼ完全に析出させ、水溶液中に乳酸を残す。不純物を実質的 に含まないラクチドは濾過、遠心分離により分離され、ライン４１を介して除去 され、所望により洗浄によりさらに精製され、乾燥され、非又応性溶媒（例えば トルエン）から再結晶化される。

非水溶性溶媒（例えばメチルイソブチルケトン）が用いられる場合は、３９で生 成する有機質溶液は十分量の水で完全に抽出され、溶液から実質的に全ての乳酸 が除去され、得られた水性相が有機質相から分離される。ラクチド含有有機質相 はライン４０を介して除去され、所望により溶媒蒸発、結晶化、再結晶化などの 公知の手段により溶液からラクチドが回収される。

実質的に全ての乳酸、残留有機溶媒を含む水性溶液はライン４１を介して濃縮器 ４２に送られ、ここで存在する有機質溶媒の全てが除去され、水性溶液が再循環 のため濃縮され（８８％乳酸）、有機質溶媒および過剰の水がライン４３を介し て除去され、再循環流が４７を介して除去される。薄膜蒸発器３７に残留するポ リ乳酸残渣は４４を介して除去される。所望により、残渣（ヒール）は加水分解 器４５を通過することにより単員体（乳酸）に加水分解により戻される。すなわ ち、残渣は加水分解器４５にて沸騰水により、はぼ完全に水溶液に変換されるま で加熱される。

加水分解物は濾過され、所望により再循環のため例えば８８％乳酸に濃縮される 。この加水分解に用いられる水の割合は所望の乳酸濃度の加水分解物を与えるの に十分な量とする。

再循環のための乳酸加水分解物は４７を′介して加水分解器４５を離れ、乳酸再 循環流４８（４３からのもの）および３５（３４からのもの）と−緒になって、 結合流４９を形成し、これがライン３１に再循環され、ついで補充濃縮乳酸とと もに変換器２へ循環される。

この循環行程を示す操作全体を繰り返し、リサイクルされる物質の量が各循環に より発生した乳酸の量と同じであるラインド・アウト番リサイクル法を行うよう にしてもよい。回収された乳酸のリサイクルにより、変換器に供給される新しい 乳酸の量を減少させることができ、したがってラクチドの生産総量が増大するこ とになる。

以下の実施例は単なる例示であり、また特に指示したもの以外は市販の物質が以 下の実施例で用いられた。

実施例 ＵＩＣインダストリー（ジオレット、イリノイ州、米国）のＫＤＬ−４ワイプド ・フィルム拳エバポレータが以下の実施例で用いられた。このエバポレータ（蒸 発器）は蒸発器表面が０．０４３の筒状ハウジングを垂直に配置したものを備え ている。このエバポレータは改良して図２に示すように内側凝縮器から下流側に 外部凝縮器を配置させた。このエバポレータにはジャケットを設け、加熱オイル の循環によりエバポレータの表面を加熱するようにし、さらに（ａ）循環加熱オ イルで加熱するようにしたジャケット付き供給漏斗と、（ｂ）溶融オリゴマーを 制御された流量でエバポレータに送るように計測する供給手段であって、供給物 質が頂部がら内部筒状壁面を流れ落ちるようにしたものと、（ｃ）加熱壁面上に オリゴマーを水平および垂直に機械的に広げるようにするための回転ワイパーブ レードとしてのガラス強化テフロン（ポリテトラフルオロエチレン）製ローラと を備えている。

このワイパーブレードは２．５にセットしたＪｓｍｋ！４ｉｍｋ！ｌモデルＮｏ 、ＲＷ２０駆動＃１構により回転された。ワイパーブレードの間隔はフィルム厚 みが約０．５ｍｍとなるように設定した。このユニットには排気手段を設け、エ バポレータを減圧下に保つようにした。

実施例Ｉ Ｄ−乳酸的１％およびオクタン酸第−錫１８．５ｇを含む８８％Ｌ−乳酸１６５ ０ｇの混合物を、水分除去を容易にするためＮ２ガスを流しながら１８０℃に徐 々に加熱することにより、乳酸のオリゴマーを作った。この得られたオリゴマー の平均鎖長が１０になるまで、この操作を継続させた。この平均鎖長は指示薬と してフェノールフタレインを用い、メタノール性ナトリウムメトキシドを用いた メタノール中で滴定により行った。その結果、得られたオリゴマーは約０．６９ 重量％のオクタン酸第−錫触媒を含んでいた。

Ｂ。

上記Ａで作ったオリゴマーを以下の条件で解重合した。

ワイプド・フィルム・エバポレータのワイパーローラーは約２．５の攪拌に設定 し、２６０℃のオイルをエバポレータジャケットを介して循環させ、１５０℃の オイルを供給漏斗ジャケットを介して循環させた。また熱水を凝縮器に循環させ ９０℃の温度とし、エバポレータを排気し７１ｍｍＨｇの圧力に維持した。予熱 （１５０℃）溶融オリゴマーを約２７３ｇ／時間の流量でエバポレータに供給し た。エバポレータ表面からの蒸留物は凝縮器から排液として約２３４．５ｇ／時 間の割合で集められた。加熱エバポレータ壁面からのヒールは約３５．５ｇ／時 間の割合で集められた。このワイプド・フィルム・エバポレータは約８５分間操 作された。反応器における滞留時間は約６．０分であった。

オリゴマー供給量に対する蒸留物収集量の割合は８５．９％［（２３４，５／２ ７３）Ｘ１００］であった。オリゴマー供給量に対する蒸留物とヒールの合計の 収集量の割合は９８．９％［（２７０／２７３）Ｘ１００Ｉであり、熱分解生成 物（蒸留物）がほぼ完全に回収されたことを示していた。

この蒸留物は約６９．５％のし一ラクチド、６．５％のメソ−ラクチド、０．０ ４％のＤ−ラクチドを含んでいることが高圧液体クロマトグラフィにより判明し た。この蒸留物の残りはほぼ乳酸と気化した水溶性乳酸オリゴマーであり、その 旦は蒸留物１ｋｇ当たり約１１３０ミリ当量の酸度に相当した。上記ラクチド含 量は１００％ベースで、約９１．２％のし一ラクチド、８６３％のメソ−ラクチ ド、０．５％のＤ−ラクチドに相当する。

上記データでは多少のラセミ化が解重合工程で発生したが、メソ−異性体の割合 は許容し得るものであった。

実施例２ 以下の条件が、変化された以外は実施例１の操作が繰り返され、以下のような結 果が得られた。

（ａ）乳酸は平均鎖長が１８になるようにオリゴマー化し、そのオリゴマーは約 ０．５９重墓％のオクタン酸第−錫触媒を含んでいた。（ｂ）オリゴマー供給量 は約２２５　ｇ／待時間あった。（ｃ）蒸留物回収量の割合は約２４４ｇ／時間 であり、（ｄ）ヒール回収量はゼロに近かった。すなわち、オリゴマー供給量に 対する蒸留物収集量の割合は約９５．７％であった。

この蒸留物は約７７．６％のＬ−ラクチド、６．１％のメソ−ラクチド、０．２ ％のＤ−ラクチドを含んでいた。この蒸留物の残りはほぼ乳酸と気化した水溶性 乳酸オリゴマーであり、その量は蒸留物１ｋｇ当たり約６５０ミリ当量の酸度に 相当した。上記ラクチド含量は１００％ベースで、約９２゜５％のし一ラクチド 、７．３％のメソ−ラクチド、０．２４％のＤ−ラクチドに相当する。

実施例３ 、以下の条件が、変化された以外は実施例１の操作が繰り返され、以下のような 結果が得られた。

（ａ　）オリゴマーは約２．９重量％のオクタン酸第−錫触媒を含んでいた。（ ｂ）２７０℃のオイルをエバポレータジャケットを介して循環させ、１７０℃の オイルを供給漏斗ジャケットを介して循環させた。（Ｃ）エバポレータに対する オリゴマー供給量は９４１ｇ／時間であった。

蒸留物は約７３１　ｇ／待時間割合で回収され、非置換物質（ヒール）は１９７ ｇ／時間の割合で回収された。操作時間は０．６時間であった。反応器における 滞留時間は約４分であった。

オリゴマー供給量に対する蒸留物収集量の割合は７７．７％［（７３１／９４１ ）Ｘ１００］であった。オリゴマー供給量に対する蒸留物とヒールの合計の収集 量の割合は９８゜６％［（９２８／９４１）Ｘ１００Ｉであった。

この蒸留物は約６４．４％のし一ラクチド、５．９２％のメソ−ラクチド、０． ６２％のＤ−ラクチドを含んでいることが高圧液体クロマトグラフィにより判明 し、酸度は蒸留物１ｋｇ当たり約１３３４ミリ当量を示した。上記ラクチド含量 は１００％ベースで、約９０．８％のし一ラクチド、８゜３％のメソ−ラクチド 、０．８％のＤ−ラクチドに相当する。

実施例４ この実施例はボープφサイエンティフィック・コーポレーション（Ｐｏｐｅ　５ ｃｉｕｌｉｌｉｃ　Ｃｏ、）　（Ｍｚａｏｍｏｇｕ　Ｆ＊ｌｌ＊　ＩＩ、米国） の４インチ・ワイプド壷フィルム・スチルを用いて行われた。

このスチル（蒸留器）は変速駆動フィルムワイパー機構が設けられたジャケット 付き垂直蒸発部を備えたもので、外部凝縮器に接続されたものである。

８８％Ｌ−乳酸２０００ｇおよびオクタン酸第−錫２０ｇを含む混合物を１８０ ℃まで徐々に加熱し、この温度で１時間保持することにより、乳酸のオリゴマー を作った。圧力を減少させ、１８０℃での加熱を、得られるオリゴマーの平均鎖 長が１１．８になるまで、この操作を継続させた。エバポレータを排気し、２４ ５℃のオイルをエバポレータジャケットを介して循環させた。オリゴマー１３４ ４ｇを約１２０９ｇ／時間の流量で約５０分に亘りエバポレータに供給した。

この間において、エバポレータの圧力は２．５〜１０ｍｍＨｇの範囲であった。

１９７ｇの蒸留物を外部凝縮器により凝縮させた。１１５６ｇのヒールがスチル に残存した。

この蒸留物は約５２．１％のし一ラクチド、３．６４％のメソ−ラクチド、０． ９３％のＤ−ラクチドを含み、蒸留物１ｋｇ当たり約２７００　ミリ当量の酸度 を示した。上記ラクチド含量は１００％ベースで、約９１．９％のし一ラクチド 、６．４％のメソ−ラクチド、１．６４％のＤ−ラクチドに相当する。

以上、幾つかの実施例について記載したが、その他多くの組合わせが在り得るこ とが当業者に自明であろう。

ＦＩＧ、１ ト 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ナシュ、ロバート・ステファンアメリカ合衆国、ニューシャー シー州 ０８３１８、エルマー、ボックス　７３４、アール・デー　６ （７２）発明者　スタンバラ、トーマス・ウォルターアメリカ合衆国、ニューシ ャーシー州 ０８２６０、ノース・ワイルドウッド、ケネディー・ドライブ　１０００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ−ヒドロキシカルボン酸化合物のオリゴマーを二量体環状エステルへ解重 合する方法であって、該オリゴマーの薄い液膜を、有効な解重合温度、および上 記環状エステルを気化させ、蒸気組成物を生成するのに十分な減圧下で、解重合 し、ついでこの得られた蒸気組成物を収集することを特徴とする方法。 ２．（ａ）溶融オリゴマーを反応域へ連続的に供給し、蒸発器表面に厚み約０． ０５〜１．０ｍｍの薄膜として配置させ、これにより薄膜からなるオリゴマーを 連続的に解重合、気化させ、この気化物を回収することを特徴とする請求の範囲 第１項記載の方法。 ３．反応域への上記オリゴマーの供給量、蒸発器表面へのオリゴマー薄膜の配置 量、薄膜の厚み、温度および圧力を調整、制御し、これにより解重合をほぼ完全 に進行させ、二量体環状エステルを含む気化物質を形成させるようにすることを 特徴とする請求の範囲第２項記載の方法。 ４．該解重合を薄膜エバポレータで行うことを特徴とする請求の範囲第１項記載 の方法。 ５．薄膜エバポレータが、ワイプトフィルムエバポレータであることを特徴とす る請求の範囲第４項記載の方法。 ６．該オリゴマーが乳酸のオリゴマー、そのオリゴマー化可能なエステルまたは 窒素塩基塩からなるものであり、二量体環状エステルがラクチドである請求の範 囲第１項、２項、３項、４項のいずれかに記載の方法。 ７．該オリゴマーが乳酸のオリゴマーである請求の範囲第６項記載の方法。 ８．加熱反応域の蒸発表面が筒状反応器に内壁からなり、オリゴマーは、この反 応器の内側表面に薄膜として広げられることを特徴とする請求の範囲第２項記載 の方法。 ９．筒状反応器がワイブトフィルムエバポレータであり、該オリゴマーは蒸発器 の内壁面上に実質的に均一な厚みの薄膜になるようにワイビングされることを特 徴とする請求の範囲第８項記載の方法。 １０． （１）（ａ）オリゴマーを解重合するための筒状反応域であって、この反応域が 上部域と下部域を有する筒状蒸発表面からなるものと、 （ｂ）蒸発表面の上部域と連通するオリゴマー供給手段と、 （ｃ）蒸発表面の下部域と連通するオリゴマーヒール回収手段と、 （ｄ）蒸発表面に連通する該蒸気組成物の少なくとも一部を凝縮する環状エステ ル凝縮手段と、（ｅ）蒸発表面にオリゴマーを薄膜として広げるように筒状反応 域内に配設されたワイパー手段と、を具備する直立反応器を用意する工程と、（ ２）該蒸発表面を有効温度に、また反応域を上記減圧に維持する工程と、 （３）該オリゴマー供給手段から蒸発表面に沿って液状オリゴマーを該ワイパー 手段によりワイピングしながら流し、これにより蒸発表面に薄い膜を形成する工 程と、（４）得られた環状エステルを含む気化物質を該凝縮手段上に凝縮させる 工程と、 （５）蒸発表面の下部域から上記工程（３）からの未変換オリゴマーを回収する 工程と、 （６）上記工程（４）の凝縮物からの環状エステルを回収する工程と、 をさらに具備してなる請求の範囲第１項記載の方法。 １１．乳酸をポリ乳酸に変換する第１の手段と、ポリ乳酸を解重合するため該第 １の手段と接続し、ラクチドを含む製品を形成する手段であって、ワイブトーフ ィルム型蒸発器からなるものと、 ラクチドを製品から抽出するため該第２の手段と接続する第３の手段と、 この抽出されたラクチドを析出するため該第３の手段と接続する第４の手段と、 を具備してなることを特徴とする二量体環状エステル製造装置。 １２．該第２の手段が加水分解装置に接続されていて残留ポリ乳酸を乳酸に変換 させることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の装置。 １３．該加水分解装置が該第１の手段と接続され、これにより該加水分解装置か らの乳酸を該第１の手段へ再循環させるようにしたことを特徴とする請求の範囲 第１２項記載の装置。 １４．該第３の手段が濃縮器に接続され、これにより該第３の手段からの残留乳 酸を該第１の手段へ再循環される形で回収するようにしたことを特徴とする請求 の範囲第１１項記載の装置。