JPH0745367B2 - 安定なイソチアゾロン液状製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、安定化されたイソチアゾロン製剤に関す
る。さらに詳しくは、非医療用殺菌剤として有用なイソ
チアゾリン−３−オン化合物を含有してなり、長期間室
温以上の温度で貯蔵しても上記イソチアゾリン−３−オ
ン化合物の分解を抑制することが出来る安定性に優れた
液状製剤に関する。

（ロ）従来の技術 ５−クロロ−２−メチル−イソチアゾリン−３−オンや
２−メチル−イソチアゾリン−３−オンのごときイソチ
アゾロン化合物は、従来から非医療用殺菌剤、防腐剤・
防カビ剤として知られており、ことにNBRラテックス、S
BRラテックス、アクリル樹脂エマルジョン等の合成高分
子エマルジョンの防腐・防カビ剤として有用である。

このイソチアゾロン化合物は、水に易溶解性であるた
め、対象系中への分散も考慮して水溶液製剤として使用
することが望まれる。しかしイソチアゾロン化合物の水
溶液製剤は短時間で有効成分が分解して沈澱を生じ、イ
ソチアゾロン化合物の含有量も低下するため単なる水溶
液では製剤として極めて不安定で到底実使用に耐えな
い。

そこで従来からイソチアゾロン化合物をカルシウム塩や
マグネシウム塩等の金属塩とのコンプレックスとした
り、硝酸マグネシウムのような安定剤をさらに含有させ
水や水性溶媒に溶解して安定性を付与させた水性製剤が
提案されている（特公昭54−23968号公報、米国特許第3
870795号公報参照）。また最近においては、グルコール
系溶媒等の特定の有機溶媒にイソチアゾロン化合物を溶
解させてなり、水や金属塩を含有しないか又はその含有
量を著しく低減させた有機溶媒製剤が提案されている
（特開昭61−56174号公報、同61−212576号公報参
照）。

（ハ）発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記従来のイソチアゾロン化合物の金属
塩コンプレックスや金属塩安定化剤を含有する水性製剤
を防腐・防カビ剤としてそのまま合成高分子エマルジョ
ンに有効量添加した場合には、製剤中に含まれるカルシ
ウムやマグネシウム等の多価金属イオンの作用により、
エマルジョン相が破壊されて分相や凝固が生じる問題
（いわゆるエマルジョンのショック）があり、この場合
には、イソチアゾロン化合物の防腐・防カビ効果が低減
するという問題もあった。

一方前記したイソチアゾロン化合物の有機溶媒製剤は、
上記エマルジョンのショックは防止された液状製剤では
あるがイソチアゾロン化合物を高濃度に含有することは
できず、また、長期間の貯蔵におけるイソチアゾリン−
３−オン化合物の分解抑制も充分とは言えなかった。例
えば前記米国特許380795号、第４欄、第35行〜第45行に
は、ジプロピレングリコール中に５−クロル−２−メチ
ル−３−イソチアゾロン/2−メチル−３−イソチアゾロ
ン（93:7）の約25％を含有する非水性溶液は、50℃で28
日間にて完全分解したことが記載されている。

この発明は、かかる状況下なされたものであり、こと
に、前記、多価金属イオンを含有することなく、長期貯
蔵安定性が優れたイソチアゾロン化合物製剤を提供しよ
うとするものである。

（ニ）課題を解決するための手段及び作用 上記観点から、本発明者らは上記イソチアゾロン化合物
の有機溶媒製剤の安定性の改良について検討を行い、こ
とに取扱い上便利でかつエマルジョンへの悪影響が最も
少ないと考えられるグリコール系溶媒製剤の改良につい
て種々研究を行った。

その結果、イソチアゾロン化合物をグルコール系溶媒に
溶解した液剤中に下記一般式（II）で表わされるアミド
系化合物を添加することにより、意外にもその製剤安定
性が著しく向上する事実を見出し、さらに検討を加える
ことによりこの発明に到達した。

ここで、一般式（II）で表わされるアミド系化合物は、
一般にアミド系の溶剤として公知のものであるが、基本
的に弱アルカリ性を呈するものであり一般式（Ｉ）で表
わされるイソチアゾロン化合物は酸性で安定であるた
め、かかる化合物の添加は逆に製剤安定性を低下させる
可能性があると考えられていたものである。

かくしてこの発明によれば、一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｙは低級ア
ルキル基を示す。） で表されるイソチアゾロン化合物を、グルコール系溶媒
52〜99.9重量％と一般式（II）： （式中、R₁は水素原子又は低級アルキル基、R₂及びR₃は
各々低級アルキル基を示し、R₁とR₂又はR₃とが結合して
複素環を構成してもよい。）で示されるアミド系化合物
48〜0.1重量％を含有してなる、式（Ｉ）のイソチアゾ
ロン化合物を溶解しうるに足る量の混合溶媒中に配合調
製してなる安定なイソチアゾロン液状製剤が提供され
る。

この発明で用いる（Ｉ）の化合物の置換基Ｘのハロゲン
原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。一方、置換基
Ｙの低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど）が
含まれる。好ましいのはメチル基である。これら式
（Ｉ）の化合物の好ましい代表例としては２−メチル−
５−クロル−1,2−イソチアゾリン−３−オン及び２−
メチル−1,2−イソチアゾリン−３−オンである。これ
らのイソチアゾロン化合物は常温で粉末状であり、特公
昭46−12723号公報に記載されている合成法に従って製
造でき、通常上記化合物の混合物として得られる。これ
らの混合物もこの発明において好適に用いられる。

この発明に用いるグルコール系溶媒としては、エチレン
グリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、
エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリ
コールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブ
チルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリプ
ロピレングリコールモノメチルエーテル等の公知の種々
のポリオール又はポリオールエーテル系液状化合物が使
用できる。これらのうち、エチレングリコール、ジエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレン
グリコール及び1,4−ブタンジオールを用いるのが好ま
しい。

一方、式（II）で示されるアミド系化合物の具体例とし
ては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−
メチル−Ｎ−ブチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルホルム
アミド、N,N−ジプロピルホルムアミド、Ｎ−プロピル
−Ｎ−ブチルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルホ
ルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド,N−メチル−Ｎ−エチル−アセトアミ
ド、N,N−ジエチルアセトアミド,N−メチル−Ｎ−プロ
ピルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアセトアミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−ブチルアセトアミド、N,N−ジプロピルアセト
アミド、Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチルアセトアミド、N,N
−ジブチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−
ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン等が挙げられ
る。これらのうち特に好ましい溶媒としては、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリド
ンが挙げられる。

この発明のイソチアゾロン製剤は、式（Ｉ）の化合物
を、上記グリコール系溶媒に式（II）のアミド系化合物
が添加された混合溶媒中に溶解調製することにより得ら
れる。ここでグルコール系溶媒に配合するアミド系化合
物の量は、グリコール系溶媒と同量（重量）未満とさ
れ、ことに混合溶媒中に0.1〜48重量％（グリコール系
溶媒99.9〜52重量％）とするのが適しており、１〜30重
量％とするのが好ましく２〜20重量％とするのがより好
ましい。0.1重量％未満では製剤安定性の向上が不充分
となり48重量％を越えてもそれに見合う安定性のさらな
る向上は認められない。

一方、上記混合溶媒中の式（Ｉ）の化合物の配合量は、
この有機溶媒に対する溶解度までに制限されるが、製剤
安定性の点で製剤中に0.1〜30重量％とするのが好まし
く0.5〜20重量％とするのがより好ましい。

このようにして調製されたこの発明のイソチアゾロン液
状製剤は、カルシウム塩、マグネシウム塩のような安定
化用金属塩を含有することなく、長期間に亘ってイソチ
アゾロン化合物の分解を著しく抑制するものであり、製
剤安定性が著しく向上されたものである。従って、長期
間保存、貯蔵後においても、含有されるイソチアゾロン
化合物に基づく優れた防腐・防カビ効果を発揮するもの
である。

なお、本製剤中にノニオンもしくはアニオン界面活性剤
や２−ブロモ−２−ニトロ−1,3−プロパンジオール、
1,1−ジブロモ−１−ニトロエタノール、２−ブロモ−
２−ニトロ−1,3−ジアセトキシプロパン等のニトロブ
ロム系化合物あるいは、2,2−ジブロモ−３−ニトリロ
プロピオンアミド等を含有させれば、本製剤を水で希釈
した形態で保存する際の安定性をさらに向上させること
ができる。

（ホ）実施例 イソチアゾロン化合物として、２−メチル−５−クロル
−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−イソチアゾ
リン−３−オンとの混合物（重量比9:1、以下MITと略
す）を用い、これを第１表に記載の各種溶媒に溶解し、
実施例１〜46、比較例１〜15の製剤を得た（なお、表中
の数字はすべて重量部を示す）。

これらの各種製剤品について、下記の試験を行った。

〔貯蔵安定性試験〕

試験方法……各製剤品をガラス容器に入れ50℃の条件下
に放置した。経日的に状態を観察し、外観変化なくHPLC
（高速液体クロマトグラフィ）で測定した結果、分解が
認められないものを○、外観微濁でHPLC測定によるMIT
の分解率が５％未満のものを△、外観上結晶が多量に析
出白濁し分解率が５％以上のものを×とした。

ただし、本試験における50℃安定性２ケ月は、40℃では
４ケ月以上に相当し、室温に於いては、１ケ年以上に相
当することが長年の試験結果から推定されている。

試験結果……第１表に併せて示す。

なお、前記表中の略号は以下の化合物を意味するもので
ある。

上記結果から明らかなように、グリコール系溶媒に、式
（II）のアミド系化合物を添加することにより、製剤安
定性が明確に向上されていることが判る。そしてこの結
果は、ことに製剤中のアミド系化合物の含有量が１〜45
重量％のものについて顕著であり、２重量％以上の場合
にとくに著しい。このことから、混合溶媒中のアミド系
化合物の量は、約１重量％以上が好ましく約２重量％以
上がより好ましいことが判る。

（ヘ）発明の効果 この発明のイソチアゾロン製剤は、実施例等に示される
ごとく、その製剤安定性が従来の製剤に比して著しく優
れたものである。そして、安定化用金属塩を用いること
なくかかる製剤安定性が達成されているため、例えば、
合成高分子エマルジョンへ添加使用した際にも該金属塩
によるエマルジョンのショック等の障害も生じず、イソ
チアゾロン製剤の使用用途の拡大化にも寄与するもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−85271（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−229178（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子、Ｙは低級アル
   キル基を示す。） で表されるイソチアゾロン化合物を、 グルコール系溶媒52〜99.9重量％と一般式（II）： （式中、R₁は水素原子又は低級アルキル基、R₂及びR₃は
   各々低級アルキル基を示し、R₁とR₂又はR₃とが結合して
   複素環を構成してもよい。） で示されるアミド系化合物48〜0.1重量％を含有してな
   る、式（Ｉ）のイソチアゾロン化合物を溶解しうるに足
   る量の混合溶媒中に配合調製してなる安定なイソチアゾ
   ロン液状製剤。