JPH0738795B2 - 嫌気性発酵によりコハク酸を製造する方法 - Google Patents

嫌気性発酵によりコハク酸を製造する方法

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JPH0738795B2 JP62144217A JP14421787A JPH0738795B2 JP H0738795 B2 JPH0738795 B2 JP H0738795B2 JP 62144217 A JP62144217 A JP 62144217A JP 14421787 A JP14421787 A JP 14421787A JP H0738795 B2 JPH0738795 B2 JP H0738795B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、二酸化炭素の存在下で行う発酵法によりコハ
ク酸を製造する改良方法に関する。
（従来の技術及びその問題点） コハク酸及びその誘導体は、食品、薬品及び化粧品に使
用する特別な化学製品として広く用いられている。さら
に、コハク酸は、1,4−ブタンジオール、テトラヒドロ
フラン及びγ−ブチロラクトンの製造に有用な価値の高
いC4−中間体である。
サクシナートイオンは、多くの生体の代謝系路において
共通な中間代謝物であるが、大量又は高収率でサクシナ
ートを生産する発酵例はない。たとえば、サクシナート
はプロピオナート生産菌による嫌気性発酵において主要
な中間代謝物であるが、低収率及び低濃度でしか生産さ
れない。
サクシナートは嫌気性ルーメン細菌によっても生産され
る。これらの細菌としては、バクテロイデスルミニコラ
（Bacteroides ruminicola）（以下、B.ルミニコラと略
称する）−この生長及び代謝はハウレツト（Howlett）
等、“アプライド・エンビロン・マイクロバイオロ（Ap
plied Environ.Microbiol.）”、32、274〜283（1976）
に記載されている−及びバクテロイデス・アミロフイル
ス（Bacteroides amylophilus）（以下、B.アミロフイ
ルスと略称する）−この培養及び生長は、カルドウエル
（Caldwell）等、J.バクテリオール（Bacteriol.）、9
8、668−676（1969）及びハムリン（Hamlin）等、“J.
バクテリオール（Bacteriol）”、72、548−554（195
6）に記載されている−が挙げられる。
ルーメン細菌はプロピオナート生産菌よりも高収率でサ
クシナートを生産するが、上記報告では発酵を非常に希
薄な溶液で行っており、種々の生産物の収率は概して低
い。さらにルーメン細菌は、比較的短い発酵時間の後、
溶解する傾向にあるので発酵には不適当である。
1961年アンデルソン（Anderson）及びオルダル（Orda
l）は通性嫌気性細菌であるシトフアガ・サクシニカン
ス（Cytophaga succinicans）−この微生物は二酸化炭
素を固定してデキストロースからサクシナート、アセタ
ート及びホルマートを生産する−を分離した（J.バクテ
（Bact.）、81、139（1961））。しかし、この微生物は
サクシナートを非常に低い濃度でしか生産しないのでコ
ハク酸をこの発酵培地から回収することは経済的に適し
ていなかった。同様の結果が胃腸管から得られたバクテ
ロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）でも見
られた〔カスパリ（Caspari）他、“アルク・ミクロバ
イオロ（Arch Microbiol.）”、135、16−24（198
3）〕。
本発明者は、今回高収率及び高生産率で炭水化物をサク
シナートに嫌気的に発酵する方法を発見した。さらに、
サクシナートはこの発酵培地で十分に高濃度で生産され
る結果、コハク酸の経済的回収ができる。
（発明の概要） 本発明は、サクシナート生産菌を用いて炭水化物を発酵
により高収率でコハク酸を製造する改良発酵法を提供す
るものである。この改良法は、上記細菌により吸収可能
な炭水化物、上記細菌の生長に必要な栄養素及び溶解し
た二酸化炭素を含む水性発酵培地中で発酵を行うもので
あり、その培地の初期炭水化物濃度が約20g/〜約100g
/であり、その培地のpHが発酵の間約5.8〜6.8に維持
されることから成り立っている。
（問題点を解決するための手段） 本発明の発酵法は、サクシナート生産微生物を使って炭
水化物を発酵し、コハク酸及びより少量の他の物質を生
産することから成る。一般的には主としてサクシナート
を生産する細菌ならばいかなる菌株の細菌でも使用でき
る。本発明を実施するために有用な菌株はアナエロビオ
スピリルム・サクシニシプロデユセンス（Anaerobiospi
rillum succiniciproducens）（以下、A.サクシニシプ
ロデユセンスと略称する）の菌株である。この菌株はも
とはメリーランド州ロツクビレのアメリカンタイプカル
チヤーコレクシヨン（American Type Culture Collecti
on）にATCC29305として寄託されていた。この菌株はブ
タペスト条約の規定の下にATCC53488として再寄託され
ているので自由に分譲可能である。
さらに本発明の方法をルーメン細菌の菌株であるB.アミ
ロフイルス及びB.ルミニコラを用いて実施した。これら
の微生物を用いて得られるサクシナートの収率はA.サク
シニシプロデユセンスを用いた場合の収率より低かった
とはいえ、本発明の方法は多数のサクシナート生産菌で
使用できることが明らかである。
本発明の実施において使用する炭水化物は、使用する細
菌の菌株で発酵する炭水化物ならばいかなる炭水化物で
もよい。A.サクシニシプロデユセンスの場合、これらの
炭水化物としてはぶどう糖、サツカロース、フラクトー
ス、ラクトース、可溶性でんぷん及びコーンシロツプが
挙げられる。発酵は二酸化炭素を溶解させた水培地中で
行う。さらに栄養素及び使用する微生物の生長と生殖に
必要な他の生長フアクターもその培地中に加える。
培地の炭水化物濃度は約20g/〜約100g/、好ましく
は約40g/〜約80g/である。炭水化物濃度が約100g/
以上であると、溶液が高浸透圧となりこの微生物は生
育しない。一方、炭水化物濃度が１あたり20gより下
でもこの微生物は生育するだろう。しかし、生産物の濃
度が非常に低いため回収に向かない。
二酸化炭素を種々の方法で発酵培地に供給することが可
能である。培地にCO2ガスをスパージヤーに通して導入
してもよい。発酵を過大気圧で二酸化炭素を含む加圧反
応装置中で行ってもよい。このCO2ガスは、用いる微生
物の生長および代謝を妨害しない別のガスと混合しても
よい。また、この発酵条件下でこのガスを発生するカー
ボナート又はビカーボナートを添加することにより発酵
培地に二酸化炭素を供給することも可能である。
サクシナートを十分に生産するために、培地のpHを約5.
8〜約6.8の範囲に維持する。pH値がより高くなると、主
生産物がサクシナートよりむしろラクタートになってし
まい、一方pH値がより低くなると発酵が阻害されてしま
う。pHはアルカリ性カーボナート、アルキカ土類金属水
酸化物又はそれらの化合物の添加によって維持するのが
好都合である。pHを維持するために水酸化カルシウムを
使用すると、生産されるサクシナートは難溶性カルシウ
ムサクシナートになり反応混合物から析出するので生産
物の回収及びさらに精製が簡単になる。
本発明の発酵法は約20℃〜約40℃の間の温度で行われ
る。A.サクシニシプロデユセンス微生物は約39℃で最も
よく生長する。この微生物は偏性嫌気性細菌であるので
この微生物を使用する発酵は加熱又は発酵技術上よく知
られている他の手段により滅菌された培地中で嫌気性条
件下において行なう。
（実施例） 以下、例を用いてさらに本発明を具体的に説明する。
尚、特に記載のない限り全ての部は重量部であり全ての
％は重量％である。
発酵生産物は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を
用いて測定した。成分を水素型陽イオン交換樹脂から0.
006規定H2SO4を用いて溶離することによりクロマトグラ
フィーで分析した。溶離した成分を示差屈析計を使って
検出し、自動記録計上に記入し、電子積分器を用いて量
を決定した。曲線下の面積は、各々の成分の濃度を表わ
すものであるが、この面積を全面積に対する百分率とし
て記載する。一般的な生産物は「液体クロマトグラフィ
ーによる炭水化物の混合物の分析」（“Analysis of Ca
rbohydrate Mixtures by Liquid Chromatography"）、A
m.Soc.Brew.Chem.Proc.,1973、第43−46頁に記載されて
いる。分離は長さ１フイートの水素型HPX−87カラム−
カリフオルニア州リツチモンド所在のバイオ・ラツド・
ラボラトリーズ（Bio−Rad Laboratories）から入手で
きる−上で行なった。炭水化物はYSIデキストロース分
析器（オハイオ州イエロースプリングスに所在のイエロ
ー・スプリングス・インストウルメント・カンパニー
（Yellow Springs Instrument Company）を用いて標準
方法で決定し、デキストローズ１リツトルに対するグラ
ム数として記載した。
実施例１ A.サクシニシプロデユセンスであるATCC53488（ATCC293
05）を偏性嫌気性条件下で生長させ保持した。嫌気性条
件はシステイン・HCl−Na2S・9H2O還元剤の使用及び５
％H2、５％CO2及び90％N2から成る雰囲気の入った嫌気
性グローブボツクスを使い成立させた。
A.サクシニシプロデユセンスの種母培養菌は次の組成の
培地：即ち、デキストローズ20g/、ポリペプトン10g/
、イースト抽出物5g/、K2HPO43g/、NaCl1g/、
（NH4）2SO41g/、MgCl2・6H2O0.2g/及びCaCl2・2H2
O0.2g/から成る培地中で生長させた。即ち、嫌気性グ
ローブボツクス内の125mlエルレンマイヤーフラスコ中
の加熱滅菌した上記培地100mlに1.0mlの0.03MのNa2CO3
（Ｍ＝モル濃度）を加え、次いで0.18MのH2SO40.15mlを
加えた。最後にシステイン・HCl0.25g/及びNa2S・9H2
O0.25g/から成る還元剤溶液0.5mlを加えた。20分後還
元されたフラスコ内容物にA.サクシニシプロデユセンス
の凍結貯蔵培養菌（−70℃）を接種した。種母フラスコ
は39℃でひと晩インキユベートした。
種母フラスコからの種母培養菌（50ml）を使いＣ−30型
1.4リツトル標準ニユー・ブルンスウイツク・バイオフ
ロ（New Brunswick Bioflo）反応器中の発酵培地１に
接種した。ここで用いた発酵培地の組成（g/）は次の
とおりであった。
デキストローズ 50 ポリペプトン 10 イースト抽出物 ５ K2HPO4 1.0 NH4Cl 0.4 CaCl2・2H2O 0.2 MgCl2・6H2O 0.2 FeSO4・7H2O １ ppm（Feとして） 接種前に上記培地を121℃で15psiのオートクレーブに20
分間入れた。反応器を撹拌しないで冷却しCO2導入を冷
却中ずっと利用し（10ml/分）、温度を39℃に合わせ
た。10ミリリツトルの滅菌した3MのNa2CO3溶液を加え、
次に1.5ml濃硫酸を加え反応器のpHを6.8に合わせた。
還元溶液（システイン・HCl−Na2S・9H2O）の5mlアリコ
ートを加え、接種前に発酵槽を20分間200rpmで撹拌し
た。
発酵の間ずっと温度を39℃に調節し、混合物を200rpmで
撹拌し、また、10ml/minでCO2をスパージヤーを通して
導入した。発酵中、pHが6.4まで低下したところで、2M
のNa2CO3の滅菌溶液を加えて6.4に維持した。発酵は急
速に進みA.サクシニシプロデユセンスは16時間以内に高
細胞集団となった。細胞は最初（０〜24時間）は運動可
能であったが、その後発酵の終り頃には全く動くことが
できなかった。発酵は、38時間持続し、この時反応器中
に残ったデキストロースは0.5g/未満であった。発酵
工程の間pH調整のために全部で215mlの、2MのNa2CO3を
加えた。発酵の結果を表１に示す。
比較テスト１ CO2を導入する代わりに、窒素ガスをスパージヤーを通
して導入したことを除いて、実施例１の手順に従った。
反応器を接種前に還元剤であるシステイン・HCl−Na2S
・9H2Oの5mlアリコートを用いて還元した。
反応器に3MのNa2CO3の10mlアリコートを加えた後、1.5m
l濃硫酸を加えた。（カーボナートの添加は生長を開始
させるために必要であった。）発酵中のpHは４規定NaOH
を添加して6.4に調節した。A.サクシニシプロデユセン
スの細胞が膨れる程に増加すると発酵が鈍くなった。発
酵を40時間後に止め、その生産物を分析した。表２に示
した結果は発酵を二酸化炭素を溶解せずに行なうと、コ
ハク酸はほとんど生産されず多数の副産物が生産された
ことを示している。
実施例２ 実施例１の一般的な手順を次のように変更した。即ち、
培地中の鉄イオンを除去し、0.5g/NaClを加えた。ス
パージヤーを通してのCO2の導入を接種の後中止した結
果、発酵中のCO2源はpH調節用に加えられる3MNa2CO3か
らのCO2のみであった。pHは6.4±0.1に維持した。この
発酵はCO2を導入しなかったので、CO2を導入して行った
発酵ほどすばやく始まらなかった。発酵40時間後の生産
物の分析結果を表３に示す。
実施例３ 実施例２の手順のうち発酵中のpHをそれぞれ5.9±0.1、
6.8±0.1及び7.2±0.1に調節する以外は実施例２の一般
的手順を用いて３つの発酵を行なった。これらの実験の
結果を表４に示す。発酵をpH5.5±0.1で行なった時、発
酵は非常に遅く、生産されたサクシナートの濃度は低か
った。
実施例２の結果と合わせてこれらの結果は、サクシナー
トの生産は培地のpHを約5.8〜約6.8の間に、好ましくは
約5.8〜約6.5の間に維持する時、培地中で最もよく進む
ということを示している。
実施例４ 実施例１の手順のうちpHを25％Ca（OH）２の水懸濁液を
添加して6.4に維持すること及び発酵温度を37℃とする
ことを除いて実施例１の一般的手順に従った。
本実施例の発酵はpHをNa2CO3溶液を添加して維持する実
施例１の発酵より急速に行なわれた。開始後21時間で反
応器の内容物が急に固体化した。固形分は分離し、固形
分と溶液両方の内容物を分析した。約99％のデキストロ
ースが消費された。生産物の収率を表５に示す。これら
の結果はコハク酸の生産は発酵がカルシウムイオンの存
在下で行なわれる時急速に起こること、及びコハク酸は
難溶性カルシウム塩として発酵培地から分離できること
を示している。コハク酸カルシウム−水化物は温度が高
くなると溶けにくくなるので、培地を80〜90℃に加熱し
生じた沈殿物を回収することにより、より多くの生産物
を発酵ブロスから回収できる。
実施例５ ルーメン微生物系のB.アミロフイルス〔ドイツ連邦共和
国、ゴツテインゲン34、グリセバツハストラ.8（Griseb
achstr.8,34 Gottingen,Federal Republic of German
y）所在のドイチエ・サムルング・フオン・マイクロオ
ルガニズメン（Deutshe Sammlung von Microorganisme
n）から入手可能〕及び下記の培地を使用し実施例１の
一般的手順で行なった。尚、培地の濃度は特に記載のな
い限り１リツトルに対するグラムで表わしてある。
K2HPO4 0.9 KH2PO4 0.9 NaCl 1.8 （NH4）2SO4 1.8 CaCl2・2H2O 0.18 MgSO4・7H2O 0.4 FeSO4・7H2O ２ ppm（鉄として） マルトース・H2O 50 レザズリン １ ml システイン・HCl・Na2S・9H2O ５ ml B.アミロフイルスがグルコースを利用しないためマルト
ースの添加が必要であった。発酵は非常に速く進行し、
21時間以内に完了した。発酵中の光学密度及び細胞集団
の減少が示すようにB.アミロフイルス細胞は12時間後に
溶解し始めた。表６に示す生産物の分析結果からこの菌
株のルーメン細菌は本発明の条件下でコハク酸を生産す
ることがわかる。
実施例６ 使用微生物がルーメン微生物系のB.ルミニコラ−メリー
ランド州、ロツクビレ（Rockville,Maryland）所在のア
メリカン・タイプ・カルチヤー・コレクシヨン（Americ
an Type Culture Collection）からATCC19188として入
手可能−である点を除き、実施例１の一般的手順で行な
った。表７に示す結果から、この系のルーメン微生物も
実施例４と同様に本発明の方法でコハク酸を生産するこ
とがわかる。本発明による方法を使ってこれらの微生物
から得られるサクシナート収率は、以前報告された方法
によりこれらの微生物から得られる収率よりもかなり高
い。しかし、ルーメン微生物から得られるサクシナート
収率はA.サクシニシプロデユセンスで得られる収率より
も低い。
実施例７ 実施例１と同様の発酵培地を25ml使用し、160ml血清び
ん中で一連の発酵を行なった。デキストロースの濃度は
38.2g/であり、さらに発酵培地に30g/MgCO3も含ま
れていた。培地のpHは6.8に合わせ、びんの上部空間に
種々の圧力で二酸化炭素を満たした。44時間後に容器中
の圧力を測定し水性培地中の成分を分析した。各々のフ
ラスコにおいてラクタート収率は約５％でありアセター
ト収率は約23％であった。種々の圧力でのサクシナート
収率を表８に示す。この結果から発酵と平衡にある二酸
化炭素ガスの圧力が大気圧よりも大きくなると、サクシ
ナート収率も増加することがわかる。
以上のように、本発明は、コハク酸を製造する改良方法
を提供するものであるということは明らかである。本発
明をその特別な具体例と関連して記載したが、上述の記
載を考慮すれば当業者にとっては多くの変更修正、変化
が明らかであろう。従って、このような全ての変更、修
正、変化は本発明の特許請求の範囲内で明らかなものと
して本発明に含めたつもりである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水性発酵培地中でサクシナート生産菌を使
    用して炭水化物を発酵することから成る高収率コハク酸
    製造発酵法であって、前記培地は、当該細菌により吸収
    可能な炭水化物、当該細菌の生長に必要な他の栄養素及
    び溶解した二酸化炭素を含有しており、この培地の初期
    炭水化物濃度は約20g/〜約100g/であり、この培地
    のpHは発酵中約5.8〜6.8に維持することを特徴とする、
    発酵による高収率でのコハク酸の製造法。
  2. 【請求項２】上記培地の初期炭水化物濃度が約40g/〜
    約80g/である特許請求の範囲第１項に記載の製造法。
  3. 【請求項３】上記発酵培地に発酵工程中二酸化炭素をス
    パージヤーを通して導入する特許請求の範囲第１項に記
    載の製造法。
  4. 【請求項４】上記発酵培地が大気圧以上の二酸化炭素ガ
    スと平衡状態にある特許請求の範囲第１項に記載の製造
    法。
  5. 【請求項５】発酵培地に十分量のカルシウムイオンを加
    えコハク酸カルシウムの沈殿とし、次いで当該発酵培地
    からこの沈殿を分離する特許請求の範囲第１項に記載の
    製造法。
  6. 【請求項６】上記発酵を連続工程として行なう特許請求
    の範囲第１項に記載の製造法。
  7. 【請求項７】上記サクシナート生産菌がアナエロビオス
    ピリルム−サクシニシプロデユセンス（Anaerobiospiri
    llum succiniciproducens）の菌株であるATCC53488（AT
    CC29305）である特許請求の範囲第１項に記載の製造
    法。
  8. 【請求項８】発酵培地に十分量のカルシウムイオンを加
    えコハク酸カルシウムの沈殿とし、次いで当該発酵培地
    からこの沈殿を分離する特許請求の範囲第７項に記載の
    製造法。
  9. 【請求項９】上記発酵培地に発酵工程中二酸化炭素をス
    パージヤーを通して導入する特許請求の範囲第７項に記
    載の製造法。
  10. 【請求項１０】上記発酵培地が大気圧以上で二酸化炭素
    ガスと平衡状態にある特許請求の範囲第９項に記載の製
    造法。
  11. 【請求項１１】発酵培地に十分量のカルシウムイオンを
    加えコハク酸カルシウムの沈殿とし、次いでこの沈殿を
    当該発酵培地から分離する特許請求の範囲第９項に記載
    の製造法。
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