JPH0737472B2

JPH0737472B2 - テクネチウム−９９ｍの陽イオン錯体

Info

Publication number: JPH0737472B2
Application number: JP63252841A
Authority: JP
Inventors: ジェームズ・ダンカン・ケリー; ウォク・ウェイ・チウ; イアン・アンドリュー・レイザム; デービッド・ヴォーガン・グリフィス; ピーター・ジェラルド・エドワーズ
Original assignee: アマーシャム・インターナショナル・ピーエルシー
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-06
Publication date: 1995-04-26
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: EP0311352B1; JPH01128990A; KR890701601A; US4916214A; DK266689D0; WO1989003388A1; GB8723438D0; CA1336438C; ES2037234T3; EP0311352A1; KR970011165B1; DK171487B1; DE3862843D1; DK266689A; IL87944A0; ATE63559T1; IL87944A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、身体のイメージング剤（imaging agent）と
して有用なテクネチウム−99m（Tc-99m）の陽イオン錯
体に関する。

（従来の技術）放射性薬剤はそれらを構成する放射性核種の物理的性質
によつて診断剤または治療剤として使用される。従つ
て、それらの有用性は薬理作用に基づいていない。臨床
的に用いられるこの種の薬剤の大部分は、その配位リガ
ンドの物理的又は代謝的特性ゆえに、静脈注射後に特定
の器官に局在化するガンマ線放出核種を組み入れた診断
剤である。形成される画像は器官の構造又は機能を反映
することができる。これらの画像は放射性分子によつて
放出される電離性放射線の分布を検出するガンマカメラ
によつて得られる。臨床診断核医学の分野で最近用いら
れる主なアイソトープは準安定性テクネチウム−99m（t
1/2 6時間）である。

一般式R₂Q(CH₂)_nQR₂（ここでＱはリン又はヒ素であり、
ｎは２である）の中性２座配位リガンドが、⁹⁹Tcおよび
^99mTc〔１〕と一緒になつて、十分に特性決定された安
定な陽イオン錯体を形成することはすでに確立されてい
る。米国特許第4481184号、同第4387087号、同第448905
4号、同第4374821号、同第4451450号、および同第45267
76号を含めたいくつかの特許は、配位原子が主としてア
ルキルおよび／またはアリール置換基をもつリンもしく
はヒ素である種々のリガンド物質を開示している。

（発明の構成）本発明は、リンを含有し且つエーテル結合を含む中性の
２座配位供与リガンドに関し、Tc-99mの陽イオン錯体が
これらのリガンドから構成される。この種の錯体はエー
テル結合を含まない類似錯体よりも優れた身体のイメー
ジング剤（特に心臓の造影剤）として使用しうる驚くべ
き諸性質を示すことが分かつた。

次式： Y₂QZQY₂ （式中、各Ｑはリン又はヒ素であり、基Ｙは同一である
か又は相異なり、それぞれＨ又は３個までのエーテル酸
素原子を含みうる飽和フツ化炭化水素（フルオロハイド
ロカーボン）もしくはC1-C8飽和炭化水素基であり、そ
してＺは３個までのエーテル酸素原子を含みうる飽和フ
ツ化炭化水素基もしくはC1-C8飽和炭化水素基少なくと
も１個で置換されていてもよい−CC−、−CCC−または
−COC−鎖、もしくはｏ−フエニレンである、但しリガ
ンドは少なくとも１個の−COC−エーテル結合を含む）
で表されるリガンドを開示する。好ましくは、そのリガ
ンドは２個または３個の−COC−エーテル結合を含有す
る。

３個までのエーテル酸素原子を場合により含むC1-C8飽
和炭化水素基の例は以下のものである：アルキルシクロヘキシルアルコキシアルコキシアルキルアルコキシアルコキシアルキルアルコキシアルコキシアルコキシアルキル −CH₂OC(CH₃)₂OCH₂− −CH₂CH₂OCH₂CH₂− ２-テトラヒドロフリル飽和フルオロハイドロカーボン基は、例えば１もしくは
２以上の水素原子がフツ素原子で置換されている上記の
化合物のどれであつてもよい。

基Ｙは同一であつても異なつていてもよく、それぞれ好
ましくはＨ又はC1-C4アルコキシで置換されていてもよ
いC1-C4アルキルである。エーテル酸素原子を１つも含
まない基Ｙは好ましくはＨ、メチル、又はエチルであ
る。Ｚは好ましくはC1-C4アルコキシ又はアルコキシア
ルキルもしくはスピロ環式エーテルで置換されていても
よい−CC−、−CCC−又は−COC−鎖である。

より好ましくは、各Ｑはリンであり、Ｚは−CC−又は−
CCC−鎖であり、各ＹはＨ又はメチルであり、そして１
個以上のメトキシ置換基が１個以上の基Ｙに結合される
か、あるいは１個以上のメトキシメチル基又は−COC−
スピロ環式エーテル基がＺの炭素原子に結合される。

他の面において、本発明は先に定義したリガンドとTc-9
9mとの陽イオン錯体を提供する。この陽イオン錯体は好
ましくは次式：〔Tc(NO)_nX_mL₂〕⁺A^-および〔TcL₃〕⁺A^- （各式中、ＸはTcの単座リガンドであり、Ａは陰イオン
であり、ｎは１又は２であり、ｍはそれに対応して１又
は０であり、そしてＬはリガンドである）から選ばれる
式を有する。

陽イオン錯体において、ＸはTcの単座リガンドであり、
一般にはＦ、Cl、Br又はＩのようなハライド、あるいは
SCN、N₃、CN又はRSのようなプソイドハライドである。
Ａは性質が限定されない陰イオンであるが、有利にはＸ
に対して示したものから選ばれる。

前記リガンドは少なくとも１個の−COC−エーテル結合
を含むことにより特徴づけられる。これは２個のヒ素原
子又はリン原子を連結する−COC−鎖によつて提供され
得る。より一般的には、エーテル結合は１個以上の基Ｙ
およびＺ上のアルコキシ又はアルコキシアルキル置換基
によりもたらされる。好ましくは、Ｚは−CC−又は−CC
C−鎖であり、各ＹはＨ又はメチルであり、そして１個
以上のメトキシ又はメトキシメチル置換基が１個以上の
基Ｙ又はＺに結合される。いろいろな置換形体が考えら
れる。例えば、ａ）１個又は複数でありうる主鎖置換、例えば：ｂ）非対称的又は対称的でありうるリン官能化、例え
ば：ｃ）リン原子および主鎖での混合官能化ｄ）スピロ環型、例えば：これらの例のすべてにおいて、ＰはAsと置き換えること
ができる。

以下の実施例で示すように、Tc-99mのこれらの陽イオン
錯体は心臓のイメージング剤として興味をそそる。基Ｙ
およびＺの大きさ、並びにアルコキシ、アルコキシアル
キル又はスピロ環式エーテル置換基の数および大きさ
は、この目的のために（あるいは錯体が用いられる他の
目的のために）所望の程度に錯体を脂肪親和性とするよ
うに選ばれる。しかし、エーテル結合は所望の親水性／
親油性バランスをとるためにだけ存在するのではない。
驚いたことに、エーテル結合をもつリガンドから形成さ
れた錯体は、エーテル結合のない対応リガンドから形成
された同程度に疎水性の錯体よりも著しく高い心臓での
取込みを示すことが判明した。リガンド中のエーテル結
合は、非置換類似体と比較したとき、バツクグラウンド
比に対して標的器官をよい結果へ至らしめるのに不可欠
な血液および肝臓クリアランスの増加をもたらすことに
より、Tc-99m錯体の生物学的挙動を変更すると考えられ
る。

本発明の２座配位リガンドとテクネチウム−99mとの好
適な陽イオン錯体は次式で表される：ａ）〔Tc(NO)XL₂〕⁺A^- 式中、ＸはTcの単座リガンドであり、Ａは陰イオンであ
り、そしてＬは次式のリガンドである。

ｂ）〔TcL₃〕⁺A^- 式中、Ｌは次式のリガンドである。

本発明は機構よりもむしろ結果に関係するものである
が、本発明者らは機構について考えうる説明として次の
事を提案する。一般に、構造の類似した化合物の場合
は、脂肪親和性とタンパク質結合との間に関連がある。
脂肪親和性の高い化合物は脂肪親和性の低い化合物より
もタンパク質により強く結合する。^99mTc陽イオンの場
合、高タンパク質結合の結果は、それらが循環系中に長
時間滞まるということである。従つて、注射後の適当な
画像形成時における心筋の像が血液プール活性によつて
見えにくくなる。より高度に脂肪親和性の陽イオンにお
いて一般的に観察される別の傾向は、肝臓胆管系からの
クリアランスが遅いということである。従つて、心臓の
画像形成は肝臓活性によつて妨害される。^99m Tc錯体の親水性を実質的に高めると、タンパク質結
合を下げる望ましい結果が得られるが、心臓の取込みも
減少する。しかしながら、心臓の取込みを保持しつつ、
タンパク質結合を排除又は十分に弱めて血液からの速や
かなクリアランスを可能にする中程度の脂肪親和性の範
囲が存在すると思われる。

TcOが極性に寄与する順位はMeOよりも上位であり、EtO
よりも上位であると思われる。この予備知識を用いて、
分子中の炭化水素基の親油性効果を平衡化する酸素置換
基の付加的な親水性効果により、必要とされる親油性／
親水性バランスを達成することが可能である。

これらのホスフインおよびアルシンリガンドは製造する
のが容易ではない。それらは有毒であり、化合物又はそ
れらの前駆物質はしばしば空気中で自然発火し、そして
それらの製造は往々にして爆発の危険を伴い、また反応
を制御するのが困難である。反応条件は副反応の危険を
避けるために注意深く選択する必要がある。以下の反応
式を利用することができる： A.MeP(CH₂OMe)-(CH₂)₂-P(Me)(CH₂OMe) この反応経路は各Ｐ原子（又はAs原子）においてモノ置
換された他の対称リガンドを製造する際に使用できる。

B.Me₂P-(CH₂)₂-P(Me)(CH₂OMe) この反応経路は１個のＰ原子（又はAs原子）においてモ
ノ置換された他の非対称リガンドを製造する際に使用で
きる。

C.Me₂P-CH₂-CH(CH₂OMe)-CH₂-PMe₂ この反応経路は主鎖がアルコキシ、アルコキシアルキル
又はスピロ環式エーテルで置換された他のリガンドを製
造する際に利用できる。

これらおよび他の経路は以下の実施例１、２および８〜
12でより詳細に説明する。

Tc-99mの陽イオン錯体は当分野でよく知られた方法によ
り製造しうる。例えば、式〔TcX₂L₂〕⁺A^-の錯体は米国特許第4387087号および同
第4489054号に記載の方法により製造できる。

式〔Tc(NO)_nX_mL₂〕⁺A^-の錯体は欧州特許出願第88304239
2号に記載の方法により製造できる。

式〔TcL₃〕⁺A^-の錯体は米国特許第4481184号に記載の方
法により製造できる。

（実施例）以下の実施例は本発明を例示するためのものである。

メチルエーテル置換ジホスフインの合成すべての反応および操作は真空または酸素を含まない窒
素雰囲気下で行つた。溶媒は使用前に乾燥して、窒素パ
ージ又は凍結／解凍サイクルによりガス抜きした。試薬
BrCH₂OMeおよびClCH₂-OMeはAmersham社から購入し（BrC
H₂OMeおよびClCH₂OMeは使用前に蒸留した）、凍結／解
凍サイクルにより脱酸素を行つた。MeLiはジエチルエー
テル中でMeClから製造し、そしてジエチルエーテル溶液
として概算して使用した。アンモニアはナトリウムから
の蒸留により乾燥した。ホスフインMePH-(CH₂)₂-HPMe
〔文献１〕およびMe₂P-PMe₂〔文献２〕はすでに確立さ
れた方法により製造した。Me₂P(CH₂)₂P(H)Me〔文献３〕
はMe₂P(CH₂)₂PH₂〔文献４〕から製造した。用いた略号
はTHF＝テトラヒドロフラン;R.T.＝周囲温度；エーテル
＝ジエチルエーテル＝Et₂O;Me＝メチルである。

実施例1. Me₂P(CH₂OMe)-(CH₂)₂-(Me)P(CH₂OMe) （前記反応式Ａを参照）方法：冷却器、均圧滴下漏斗および電磁攪拌機を備えた250ml
の三つ口丸底フラスコに、THF 35ml中のホスフインMe₂P
H-(CH₂)₂-PHMe6.76g（5.53×10^-2モル）を移した。MeLi
（エーテル溶液中11.67×10^-2モル）を滴下漏斗に入
れ、室温で攪拌しながらホスフインに滴下した。その際
淡黄色になつた。滴下漏斗は10mlのTHFで洗い、THF 20m
l中のBrCH₂OMe13.83g（11.07×10^-2モル）を入れた。こ
の反応フラスコを−78℃に冷却し、BrCH₂OMeの溶液を攪
拌しながら滴下し、この温度で１時間かきまぜ、その後
室温まで温めた。得られた懸濁液を加水分解し、有機層
を分離して硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。乾燥し
た有機層は蒸留した。温度が徐々に上昇するにつれて、
エーテルがTHFと共に38〜70℃で蒸留された。最後に、
生成物が無色の液体として動的真空（約0.1mmHg）下に7
4〜82℃で蒸留された。収量＝2.96g（25.5％）実施例2. Me₂P-(CH₂)₂-P(Me)(CH₂OMe) （前記反応式Ｂを参照）方法1. ドライアイス冷却器（N₂流入−流出系として頂部にＴ−
アダプターを有する）、均圧滴下漏斗および電磁攪拌機
を備えた250mlの三つ口丸底フラスコ中で無水アンモニ
ア液約150mlを凝縮させた。

そのアンモニア液を−78℃に保ち、ホスフインMe₂P-(CH
₂)₂-PHMe2.06g（1.51×10^-2モル）を反応フラスコに移
した。必要量のMeLi（1.51×10^-2モル）を滴下漏斗から
ホスフインに滴下した。その際深橙色になつた。滴下漏
斗は10mlのエーテルで洗い、エーテル20ml中のClCH₂OMe
1.22g（1.51×10^-2モル）の溶液を入れた。この溶液を
深橙色が消失するまで反応混合物に滴下した。この反応
混合物を室温まで温め、アンモニアを蒸発させた後約50
mlのエーテルを加え、生じたスラリーを加水分解した。
エーテル層を分離して硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ
た。乾燥したエーテル層は蒸留し、エーテルの留去後生
成物を無色の液体として動的真空（0.1mmHg）下に約80
℃で蒸留した。収量＝0.61g（22.5％）方法2. 注意：出発ホスフインMe₂P-(CH₂)₂-PHMeに少量のMe₂P-
(CH₂)₂-PMe₂が混じつているとき、エーテル中でMeLiと
反応させて塩Me₂P-(CH₂)₂-PMeLiを析出させ、一方Me₂P-
(CH₂)₂-PMe₂を溶液中に残存させ、これらを分離するこ
とによつて精製した。

ドライアイス冷却器（N₂流入−流出系として頂部にＴア
ダプターを有する）、均圧滴下漏斗および電磁攪拌機を
備えた500mlの三つ口フラスコに、エーテル30ml中のホ
スフインMe₂P-(CH₂)₂-PHMe4.9g（3.6×10^-2モル）を移
した。このホスフイン溶液にMeLi（エーテル中3.6×10
^-2モル）を滴下漏斗から加えた。沈殿が直ちに生じなか
つたので、沈殿が生じたときには大部分のエーテルが蒸
発した。残りの溶液を去し、沈殿物を10mlずつのエー
テルで２回洗つた。その後、反応フラスコを−78℃に冷
却し、約200mlの無水アンモニア液を反応フラスコへ凝
縮させた。沈殿した無色の固体はアンモニア液と接触し
た際に橙色のスラリーを形成した。滴下漏斗を10mlずつ
のエーテルで洗い、エーテル20ml中のClCH₂OMe2.9g（3.
60×10^-2モル）の溶液を加えた。攪拌した橙色スラリー
にその色が消失するまで前記溶液を滴下した。この反応
混合物を室温まで温め、すべてのアンモニアが蒸発した
後にエーテル約50mlを加え、生じたスラリーを加水分離
した。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで一晩乾
燥させた。乾燥したエーテル層を蒸留し、エーテルの除
去後生成物を約80℃／動的真空（0.1mmHg）で無水の液
体として蒸留した。この生成物は極少量の水を含んでい
たので、それをKOHで４時間乾燥させて再蒸留を行つ
た。収量＝1.7g（26％）文献 1.バーク（M.BaaKe）、ステルザー（O.Stelzer）および
レイ（V.Wray）、Chem.Ber.,113、1356（1980）を参
照；あるいはメタノール又はエタノール中のH₂P(CH₂)₂P
H₂にMeI（２モル当量）を加え、続いてジスホスホニウ
ム塩〔Me₂P(H₂)-(CH₂)₂-P(H₂)Me〕²⁺.2I^-を単離し、そ
して中和により遊離のジ第二ホスフインを製造する。

2.ミーク（D.W.Meek）ら、Inorg.Synth.,14、15（197
3）を参照。

3.エーテル又は炭化水素溶媒中でMeLi又はBunⁿLiにより
Me₂P(CH₂)₂PH₂からプロトンを除去し、その後MeIの添加
により第三−第二ホスフインを形成させることにより製
造する。

4.キング（R.B.King）およびクロイド（J.C.Cloyd）、
J.Amer.Chem.Soc.,97、46（1975）を参照。タイラー
（R.C.Taylor）およびウオルターズ（D.B.Walters）、I
norg.Synth.,1973、14、10を参照。¹ H NMRデータ（360MHz）¹ H NMRスペクトルは360MHzで作動するBruker WH 360で
記録し、そして溶媒として用いたC₆D₆のプロトン不純物
を基準として用いた。

ホスフイン／構造型の指定質量スペクトルデータ MeOCH₂P(Me)-(CH₂)₂-P(Me)(CH₂OMe) MW＝210 M.⁺ 210 Ｍ−15 〔MeOCH₂PMe-(CH₂)₂-P(CH₂OMe)〕⁺ 195 Ｍ−45 〔MeOCH₂PMe-(CH₂)₂-P(Me)〕⁺ 165 Ｍ−105〔MeOCH₂P(Me)-CH₂〕⁺ 105 Ｍ−165〔MeOCH₂〕⁺ 45 ベースピーク IRデータ MeOCH₂P(Me)-(CH₂)₂-P(Me)(CH₂OMe) （溶媒なし） 2900（ｍ） 2810（ｍ） 1465（ｗ） 1450（ｗ） 1425
（ｍ） 1310（ｗ） 1280（ｗ） 1180（ｍ） 1090（ｓ） 950
（ｍ） 700（ｍ） B.実施例１および２のリガンドの陽イオンテクネチウム
−99m錯体の合成および特性実施例3. 〔TcX₂L₂〕⁺テクネチウムIIIジスホスフインジハライド
錯体物質 EGTA 8mg NaCl 120mg FeCl 3mg/L 6μl/EtOH 1ml^99m -TcO₄ ^-Na発生器溶出液（1.49GBq/ml） 1.1ml これらの成分をN₂下で密封したガラスバイアルに入れ、
120℃を70分間加熱し、これに50％EtOH＝食塩水3mlおよ
び1MKHCO₃0.15mlを加えた。最終pH＝６。得られた溶液
はいろいろな分析にかけ、以下の結果を得た。

クロマトグラフイーデータ得られた溶液（上記）は遊離の^99mTcO₄ ^-およびコロイド
を含まず、テクネチウム錯体が約95％の収率で溶液中に
存在することを示した。

食塩水 rf＝0.88 メチルエチルケトン rf＝＋0.76 アセトニトリル／水 50:50 rf＝0.80（幅広）ゲル電気泳動データこの錯体は陰極に向かつて単一バンドとして泳動した。
rf＝−0.53（−は陰極への移動を示す）。

HPLCデータこの化合物は約7.0分の保持時間で単一バンドとして溶
出された。

実施例4. 〔Tc(NO)X(L)₂〕⁺X^-ニトロシルの合成物質 NH₂OH・HCl 2.5mg SnF₂ 6.6×10^-5Ｍ溶液（水性）0.8ml Ｌ５μｌ^99m TcO₄Na 発生器溶出液316mCi/ml 食塩水 0.4ml 方法これらの成分をN₂下に密封バイアル中で混合し、120℃
で１時間加熱した。粗調製物をHPLC精製にかけ、主要成
分（保持時間6.3分）を集め、残りのTHFをすべて除去
し、そして得られた溶液を通常の方法で分析した。この
物質の試料は動物の生体分布試験にかけた。最終pH＝7.
4。

クロマトグラフイー得られた調製物はコロイド又は遊離のTcO₄ ^-を含まず、
所望の物質が約85％の収率で存在することを示した。

食塩水 rf＝0.02 メチルエチルケトン rf＝0.69 アセトニトリル：水,50:50 rf＝1.0 ゲル電気泳動この錯体は陰極の方へ単一バンドとして移動したrf＝−
0.75（−は陰極への移動を示す。） HPLCデータこの錯体は約6.3分の保持時間で単一バンドとして溶出
された。

動物生体分布データ表Ｉを参照されたい。

実施例5. 〔Tc(L)₃〕⁺X^-トリスホスフイン錯体の合成物質エタノール 2ml NaOH 10M水溶液,0.05ml 食塩水 0.6ml Ｌ 20μｌ^99m TcO₄Na発生器溶出液（3.73GBq/ml） 0.4ml 方法これらの成分をN₂下に密封バイアル中で混合し、120℃
で30分間加熱した。その後、この溶液を66％食塩水／エ
タノール3mlで希釈し、0.1M HClでpH6に調整した。得ら
れた溶液をクロマトグラフイー分析および動物の生体分
布試験にかけた。

クロマトグラフイーデータ得られた調製物は遊離のTcO₄ ^-又は還元されてテクネチ
ウムコロイドを含まず、所望の物質が約90％の収率で溶
解状態で存在することを示した。

食塩水 rf＝0.00 メチルエチルケトン rf＝0.75（幅広）アセトニトリル：水 50:50 rf＝0.98 HPLCデータこの錯体は約8.1分で鋭いバンドとして溶出された（約1
0％の少量の成分が約６分で溶出された）。

動物の生体分布データ表IIおよび表IIIを参照されたい。

実施例6. 〔Tc(NO)X(L)₂〕⁺X^-ニトロシル錯体の合成物質 NH₂OH.HCl 25ml SnF₂ ８μg/ml,1.0ml Ｌ 10μｌ^99m TcO₄Na 243mCi/ml（発生器溶出液）1.2ml 方法これらの成分をN₂下に密封バイアル中で混合し、120℃
で１時間加熱した。粗調製物をその後HPLC精製にかけ、
主要成分（保持時間6.5分）を集め、残りのTHFをすべて
除き、そして得られた溶液を通常の方法で分析した。こ
の物質の試料は動物の生体分布試験にかけた。最終pH＝
7.4。

クロマトグラフイー得られた調製物は還元されたテクネチウムコロイド又は
遊離のTcO₄ ^-を含まず、所望の物質が約95％の収率で存
在することを示した。

食塩水 rf＝0.04 メチルエチルケトン rf＝0.86 アセトニトリル：水 50:50 rf＝0.90 ゲル電気泳動データこの錯体は陰極へ向かつて単一バンドとして移動した。
rf＝−0.78（−は陰極への移動を示す。） HPLCデータこの錯体は約6.5分の保持時間で単一バンドとして溶出
された。

動物の生体分布データ表IVを参照されたい。

実施例7. 〔Tc(L)₃〕⁺X^-トリス−ジホスフイン錯体の合成物質エタノール 1ml NaOH 10M水溶液、0.05ml 食塩水 2ml Ｌ 10μｌ^99m TcO₄Na 2.66GBq/ml（発生器溶出液） 0.5ml 方法これらの成分をN₂下に密封バイアル中で混合し、120℃
で30分間加熱した。この溶液のpHを0.1M HClで７〜８に
調整した。その後、得られた溶液をクロマトグラフイー
分析および動物の生体分布試験にかけた。

クロマトグラフイー得られた調製物は遊離のTcO₄ ^-および還元されてテクネ
チウムコロイドを含まず、目的物質が約95％の収率で溶
解状態で存在することを示した。

食塩水 rf＝0.00 メチルエチルケトン rf＝0.67 アセトニトリル：水 50:50 rf＝0.75 HPLCデータこの錯体は約84分で鋭いピークとして溶出された（約５
％の少量の成分が約4.5〜６分で溶出された）。

動物の生体分布データ表ＶおよびVIを参照されたい。

比較データ２座配位ホスフインリガンドのジ（ジメチルホスフイ
ノ）エタン（dmpe）は公知であり、種々のTc-99m錯体が
心臓のイメージング剤としての用途を提案された。以下
の表VIIIおよびVIIIは、２種類の従来技術の錯体の生体
分布データと、実施例４、５、６および７の錯体（実施
例１および２のリガンドから誘導したもの）に関する上
記データとの比較を示す。これらの表から次のような結
論が導き出された。

表VIIから、実施例１のリガンドから形成された錯体
は：ｉ）２分および60分での有意に高い心臓取込みおよ
び貯留； ii） 60分での低下した肝臓貯留； iii） 60分での有意に高い心臓／肝臓比；を示した。

表VIIIから、実施例１のリガンドから形成された錯体
は：ｉ）２分および60分での増大した心臓取込みおよび
貯留； ii） 60分での一層低い肝臓貯留； iii） 60分での良好な心臓／血液、心臓／筋肉および
心臓／肝臓比；を示した。

実施例２のリガンドから形成された錯体も同じ一般的傾
向を示した。

C.主鎖置換ジホスフインリガンドの合成実施例8. ビス（ジメチルホスフイノメチル）エーテルの調製 i.ビス（ブロモメチル）エーテルこれはステフエン（Stephen）らの方法（J.Chem.Soc.,1
920,117,515）によつて調製された。

ii.ビス（ジメチルホスフイノメチル）エーテルジエチルエーテル（110cm³）中のジメチルホスフイン
（5g）の溶液に−70℃でｎ−ブチルリチウムの溶液（2.
5Mヘキサン中）を少しづつホスフイドアニオンの生成が
完了するまで（³¹PNMRスペクトルで監視しながら）添加
した。その混合液を−70℃で10分間撹拌し、そしてビス
（ブロモメチル）エーテル（5g）を加えた。混合液を室
温まで緩めて、その温度で数時間の間撹拌した。生成し
た混合を希塩酸（2M）で抽出して、そしてその水性の抽
出液を一緒にしてジエチルエーテルで洗浄した。水性の
層を水酸化ナトリウム（30％）水溶液で少し塩基性にし
て、そしてクロロホルムで抽出した。クロロホルムの層
から減圧下（40℃、150mmHg）で溶媒を除去して実質的
に純粋なジホスフイン（2.8g）を得た。

δ³¹P (CDCl₃) −51.1 δ¹³P (CDCl₃) 10.0（d,J＝12）、74.2（dd,J＝11,5）実施例9. 1,3−ビス（ジメチルホスフイノ）−2,2−ビス（メトキ
シメチル）プロパンの調製 i. 1,3−ジブロモ−2,2−ビス（メトキシメチル）プロ
パン 2,2−ビス（ブロモメチル）プロパン−1,3−ジオール
（100g）に炭酸水素カリウム（80g）及びジメチル硫酸
塩（170g）を加えた。混合液を撹拌し、100℃まで加熱
した。この温度で約30分後反応は非常に激しくなる（注
意）。更に２時間の加熱と撹拌の後には、混合液は粘度
が非常に高くなる。混合液を冷却し、炭酸水素ナトリウ
ムを加えて少し塩基性にし、そしてクロロホルム（４×
200cm³）で抽出した。クロロホルム抽出液を一緒にし
て、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。減圧下で
の蒸留を繰り返すと無色の液体（0.1mmHgでの沸点65-70
℃）として純粋な生成物（25g）を得た。

δ¹³C (CDDl₃) 34.9（×２）、43.7,58.9（×２）、7
1.0（×２） ii. 1,3−ビス（ジメチルホスフイニル）−2,2−ビス
（メトキシメチル）プロパン撹拌下の無水ジエチルエーテル（150cm³）中のジメチル
ホスフイン（24cm³）の溶液に−40℃でｎ−ブチルリチ
ウムの溶液（44cm³、2.5Mヘキサン中）を加えた。約30
分後に温度を20℃まで上げ、1,3−ジブロモ−2,2−ビス
（メトキシメチル）プロパン（15g）を加えて、発熱反
応を起させた。反応混合物を室温まで暖めて、そして一
夜の間撹拌した。エーテー溶液を希塩酸（2M）で数回抽
出し、水性抽出液を一緒にして水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性にして、そして遊離のホスフイン類をクロロホ
ルムで抽出した。NMRスペクトル分析により、所望のジ
ホスフイン及びある量の2,2−ビス（メトキシメチル）
プロピルジメチルホスフインの両方の生成が確認され
た。過酸化水素水（６％）を過剰に加えたところ、両方
のホスフインともにそれぞれ対応する酸化物になつた。
水層を分離して減圧下で蒸発させた。生成した粘性の油
は、溶離液としてメタノール／酢酸エチル混合物を用い
るフロリシル（Florisil）上のクロマトグラフイーによ
つて精製された。純粋な1,3−ビス（ジメチルホスフイ
ニル）−2,2−ビス（メトキシメチル）プロパン（2.8
g）が半結晶質物質として単離された。

δ³¹P (CDCl₃) 41.8 δ¹³C (CDCl₃) 19.4（d,J＝69）、19.45（d,J＝69）、
33.9（dd,J＝69,5）、43.1（t,J＝５）、58.7（ｓ）、5
8.7（ｓ）、75.5（t,J＝８） iii. 1,3−ビス（ジメチルホスフイノ）−2,2−ビス
（メトキシメチル）プロパン予め調製されたビス（ホスフイン酸化物）（2.7g）をリ
チウムアルミニウム水素化合物（3.0g）を含むジオキサ
ン（200cm³）に添加し、その混合物を還流下で2.5時間
加熱した。冷却後、混合物を水性ジオキサン（25cm³1:
1）を注意深く添加することによつて加水分解して、そ
して水酸化ナトリウム水溶液（４cm³、50％）を加え
た。生成した混合物を過して、溶媒の大部分を減圧下
（100mmHg、60℃）で除去してジホスフインを得た。³¹P
NMRにより他のリン含有成分が存在しないことを確認し
た。

δ³¹P (CDCl₃/dioxam) −63 δ¹³C (CDCl₃) 15.7（ｍ）、38.3（dd,J＝16,10）、4
2.2（t,J＝10）、58.7（ｓ）、76.7（t,J＝９）そのジホスフインは質量分析のために二硫化物誘導体に
変換された。実測値はC,41.9;H,8.3;であつた。C₁₁H₂₆O
₂P₂S₂は計算値としてはC,41.75;H,8.3％である。

実施例10. 1,3−ジメトキシ−1,3−ビス（ジメチルホスフイノ）プ
ロパンの調製 i. 1,3−ジクロロ−1,3−ジメトキシプロパン撹拌下の1,1,3,3−テトラメトキシプロパン（10g）に塩
基チオニル（10g）を10分間の間に注意深く添加した。
混合物を反応が完了するまで（NMRスペクトルによつて
示される）室温で撹拌した。過剰の塩化チオニルは減圧
下（20mmHg）で除去して、残渣を蒸留して二塩化物（7.
7g）を得た（5mmHgでの沸点40℃）。NMRスペクトル分析
によりほぼ等しい量のジアステレオイソマーの存在が確
認された。

δ¹³C (CDCl₃) 48.3（×２）、57.5（×４）、96.2
（×２）、96.4（×２）この物質は放置すると劣化することが分つたので、使用
する直前に調製した。

ii. 1,3−ジメトキシ−1,3−ビス（ジメチルホスフイ
ノ）プロパン撹拌下のジメチルホスフイン（18cm³）を含むヘキサン
の溶液（150cm³）に−50℃でｎ−ブチルリチウム（37cm
³、2.5Mヘキサン中）の溶液を加えた。ホスフイドアニ
オンが沈殿してくるので混合物は粘度が高くなり撹拌が
困難になる。約15分後、1,3−ジクロロ−1,3−ジメトキ
シプロパン（7.7g）を加え、その混合物を室温まで暖め
る。粘性の混合物を乾燥したチツ素ガスを通気すること
により撹拌して、一夜の間放置した。生成した混合物を
希塩酸（2M）で抽出し、水性の抽出液を一緒にして水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性にして、そして遊離のホス
フイン類をクロロホルム中に抽出した。減圧下でクロロ
ホルムを除去して1,3−ジメトキシ−1,3−ビス（ジメチ
ルホスフイノ）プロパンの２つのジアステレオイソマー
の混合物を満足な収率で得た。

δ³¹P (CDCl₃) −43.6 and −44.6 δ¹³C (CDCl₃) 8.2（d,J＝14）、9.2（d,J＝14）、9.4
（×２）（d,J＝14）、32.6（t,J＝13）、32.8（t,J＝1
3）、58.7-59.0（ｍ）、79.0（dd,J＝10,8）、80.0（c
c,J＝12.9）実施例11. 1,3−ビス（ジメチルホスフイノ）−２−（２′−メト
キシエトキシメチル）−２−（メトキシメチル）プロパ
ンの調製 i. 5,5−ビス（ブロモメチル）−２−フエニル−1,3−
ジオキサン 2,2−ビス（ブロモメチル）プロパン−1,3−ジオール
（250g）とベンズアルデヒド（110g）を濃硫酸（２c
m³）を含むベンゼン（500cm³）に添加し、その混合物を
沸騰させた。デアンスターク（Dean Stark）の器具を用
いて水を除去した。６時間後に反応は終了した。混合物
を冷却し、過剰の炭酸水素ナトリウムを加えて硫酸を中
和した。生成した溶液を過して減圧下でベンゼンを除
去する、それを放置すると固化する油を得た。石油エー
テルから再結晶させて白色の固体（融点66℃）として1,
3−ジオキサン（296g）を得た。

δ¹³C (CDCl₃) 34.4、36.0、37.2、71.7（×２）、10
2.1、125.9（×２）、128.2（×２）、129.2、、137.2 ii. 5−ブロモ−５−（２′−メトキシエトキシメチ
ル）−２−フエニル−1,3−ジオキサンナトリウム（3.3g）を２−メトキシプロパノール（50cm
³）に加え、そして金属が溶けるまで撹拌し加熱した。
２−メトキシプロパノール（150cm³）中の5,5−ビス
（ブロモメチル）−２−フエニル−1,3−ジオキサン（5
0g）を加えた。乾燥チツ素雰囲気下で24時間還流下で混
合物を沸騰させた。過剰の２−メトキシプロパノールを
減圧下で除去しジエチルエーテル（550cm³）を加えた。
臭化ナトリウムを過で除去し減圧下でエーテルを除去
して油として生成物（49.3g、95％）を得た。この原料
はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いるのに
十分な程純粋であつた。

δ¹³C (CDCl₃) 36.1、38.3、58.8、70.0（×２）、70.
9、71.1、71.6、101.8、125.8（×２）、128.0（×
２）、128.8、137.7 iii. 5−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−（メ
トキシメチル）−２−フエニル−1,3−ジオキサンナトリウム（1.4g）を無水メタノール（20cm³）に溶し
たものと５−ブロモ−５−（２′−メトキシエトキシメ
チル）−２−フエニル−1,3−ジオキサン（20g）を無水
メタノール（30cm³）に溶したものを一緒にテフロンで
被覆された圧力釜（Berghof,150ml）に入れた。反応混
合物を150℃で６日間加熱した。溶媒を減圧下で反応混
合物から除去し、有機の残渣をエーテル中に取つた。臭
化ナトリウムを去して、減圧下でエーテルを除去する
と粗生成物（17g）を得た。この原料はさらに精製する
ことなく使用することができた。

δ¹³C (CDCl₃) 38.7、58.8、59.1、69.8（×２）、70.
9、71.0、71.2、71.6、101.5、125.9（×２）、128.1
（×２）、128.7、138.2。

iv. 2−（２′−メトキシエトキシメチル）−２−（メ
トキシメチル）プロパン−1,3−ジオール５−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−（メトキ
シメチル）−２−フエニル−1,3−ジオキサン（17g）を
エタノール（130cm³）、水（50cm³）及び濃硫酸（1.5cm
³）の混合物と共に還流下で４時間加熱した。その混合
物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの添加によつて中和
し、過し、そして減圧下で体積を約50cm³まで減少さ
せた。水性の残渣を塩化メチレンで抽出し、そして有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で揮発性
成分を除去すると油状物を得（9.5g）、油状物は大部分
が所望のジオールであることが確認された。これは、さ
らに精製することなく使用された。

δ¹³C (CDCl₃) 44.9、58.8、59.4、64.4（×２）、70.
6、71.5、72.1、74.3。

v. 1,3−ジクロロ−２−（２′−メトキシエトキシメチ
ル）−２−（メトキシメチル）プロパン２−（２′−メトキシエトキシメチル）−２−（メトキ
シメチル）プロパン−1,3−ジオール（5.5g）、トリフ
エニルホスフイン（24g）及び四塩化炭素をチツ素雰囲
気下で還流しながら反応が完了する（約2.5時間）まで
加熱した。混合物を冷却し、過し、そして固体の残渣
を四塩化炭素で洗つた。四塩化炭素の溶液を一緒にして
減圧下で溶媒を除去した。石油エーテル（250cm³、沸点
40〜60℃）をその残渣に加え、生成した懸濁液を過し
た。減圧下で石油エーテルを除去すると油状物として粗
生成物（6g）を得た。二塩化物が溶離剤として酢酸エチ
ル／石油エーテル混合液を用いたキエセルゲル60（Kies
elgel 60）（メルク社）上のクロマトグラフイーによつ
て単離された。最終的な精製は減圧下での蒸留によつて
達成された。純粋な二塩化物（1.4g）は油状物（沸点97
℃、0.06mmHg）として単離された。

δ¹³C (CDCl₃) 44.7（×２）、45.7、58.8、59.2、68.
9、70.4、70.8、71.6 vi. 1,3−ビス（ジメチルホスフイノ）−２−（２′−
メトキシエトキシメチル）−２−（メトキシメチル）プ
ロパン撹拌下の無水液体アンモニア（80cm³）中のジメチルホ
スフイン（５cm³）溶液にｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘ
キサン中10cm³）の溶液を添加した。この混合物を−60
℃で10分間撹拌し、そして少量の無水ジエチルエーテル
に溶した1,3−ジクロロ−２−（２′−メトキシエトキ
シメチル）−２−（メトキシメチル）プロパン（1.4g）
を加えた。生成した混合物を60℃で15分間撹拌し、そし
てゆつくりと室温まで暖めた。アンモニアを蒸発させ、
ジエチルエーテル（150cm³）を加えて、そして生成した
混合物を希塩酸（2M）で抽出した。集められた水性の抽
出液は水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、遊離のホ
スフインをクロロホルム中に抽出した。集められたクロ
ロホルム抽出液から減圧下で溶媒を除去して所望のホス
フイン（0.4g）を得た。

δ³¹P (CDCl₃) −63.1 δ¹³C (CDCl₃) 15.5（t,J＝５）、15.9（t,J＝５）、3
8.1（dd,J＝16、11）42.2（t,J＝10）、58.6（ｓ）、5
8.8（ｓ）、70.3（ｓ）、71.6（ｓ）、74.0（t,J＝
９）、76.5（t,J＝９）。

実施例12. 4,4−ビス（ジメチルホスフイノメチル）テトラヒドロ
ピランの調製 i. 4,4−ビス（エトキシカルボニル）テトラヒドロピラ
ンナトリウム（10g）を無水エタノール（300cm³）中に溶
して、そしてマロン酸ジエチル（30g）をゆつくりと添
加した。15分間攪拌した後、ビス（２−クロロエチル）
エーテル（35g）を滴下した。混合物を72時間還流下で
加熱して、そして室温まで冷却した。過後、減圧下で
反応混合物から溶媒を除去して粗生成物を得た。最初の
精製は、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル混合物
を用いたアルミナ（活性４）上のクロマトグラフイーに
よつて達成された。純粋な生成物（11.3g）は減圧下の
蒸留によつて油状物（0.03mmHgでの沸点106-108℃）と
して得られた。

δ¹³C (CDCl₃) 13.8（×２）、30.8（×２）、52.1、6
1.3（×２）、64.5（×２）、170.6（×２） ii. 4,4−ビス（ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラ
ン無水ジエチルエーテル（50cm³）中の4,4−ビス（エトキ
シカルボニル）テトラヒドロピラン（11g）を無水ジエ
チルエーテル（15cm³）中の水素化アルミニウムリチウ
ムの撹拌されている懸濁液に温和な沸騰を維持できる速
度でゆつくりと添加した。添加に続いて、還流下で１時
間以上その混合物を加熱し、そして冷却した。酢酸エチ
ル（４cm³）を少しづつ加え、次に水（1.8cm³）を加
え、そして15％水酸化ナトリウム水溶液（1.8cm³）を加
え、最後に２回目の水（５cm³）を加えた。混合物を
過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。一緒にされ
たエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
してエーテルを除去してジオール（5.5g）を得た。

δ¹³C (CDCl₃) 29.1（×２）、36.0、63.3（×２）、6
7.4（×２） iii. 4,4−ビス（クロロメチル）テトラヒドロピラン 4,4−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン
（5.5g）、トリフエニルホスフイン（19.8g）、無水四
塩化炭素（100cm³）及びクロロホルム（15cm³）を反応
が完了するまで（約８時間であり、NMRスペクトル分析
により示される）チツ素雰囲気下で還流しながら沸騰さ
せた。揮発性成分で減圧下で除去して、生成した固体状
の物を石油エーテル（沸点40-60℃）で抽出した。これ
らの抽出液からペトロールを蒸発させて粗二塩化物を得
た。純粋な二ハロゲン化物の標品が真空蒸留（0.05mmHg
で沸点60℃）によつて得られた、次に溶離剤として酢酸
エチル／石油エーテル混合物を用いたキエセルゲル60
（メルク社）上のクロマトグラフイーを行つた。

δ¹³C (CDCl₃) 31.4（×２）、37.2、48.4（×２）、6
3.0（×２） iv. 4,4−ビス（ジメチルホスフイノメチル）テトラヒ
ドロピラン撹拌下の無水液体アンモニア（60cm³）中のジメチルホ
スフイン（５cm³）の溶液にｎ−ブチルリチウム（2.4M
ヘキサン中10.5cm³）の溶液を加えた。60℃で10分後、
少量のジエチルエーテル中の4,4−ビス（クロロメチ
ル）テトラヒドロピラン（1g）を添加した。低温で更に
15分間後、混合物をゆつくりと室温まで暖めた。アンモ
ニアを蒸発させて、ジエチルエーテル（150cm³）を加え
て、そして生成した混合物を希塩酸（2M）で抽出した。
水性の抽出液を一緒にして水酸化ナトリウム水酸液で塩
基性にして、そして遊離のホスフインをクロロホルム中
に抽出した。減圧下で集められたクロロホルム抽出液か
ら溶媒を除去してホスフイン（0.3g）を得た。

δ³¹P (CDCl₃) −62.5 δ¹³C (CDCl₃) 15.7（×２）（t,J＝４）、16.1（×
２）（t,J＝４）、34.7（t,J＝12）、37.8（×２）（t,
J＝８）、43.4（×２）（dd,J＝16,12）、63.5（×２）
（ｓ）実施例13. 実施例８〜12で述べられた方法に対応する手順で次に示
すリガンドを調製した。

実施例14. 〔Tc(I)L₃〕⁺テクネチウム（Ｉ）ジホスフイン錯体Ｌは実施例８のリガンドである。

原料 10mg Na₂S₂O₄ 1ml 食塩水 2ml エタノール 0.05ml 10M NaOH 20μl Ｌ 1ml ^99mTcO₄ ^-Na，ジエネレーター溶出液（2.9GBq/ml）方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアル中で各成分
を混合し、120℃で30分間加熱した。冷却後、pHを0.1M
HClで6.5に調節し、4mlの食塩水で希釈した。生成した
溶液をクロマトグラフイー分析及び動物生体内分布試験
に供した。

クロマトグラフのデータ生成したものは遊離のTcO₄ ^-又は還元型テクネチウムコ
ロイドを含んでおらず、所望の種類のものが溶液中に約
85％の収率で存在していることが示された。

食塩水 rf＝0.09 メチルエチルケトン rf＝0.60（ブロード）アセトニトリル：水 rf＝0.90 （50:50） HPLCデータ錯体は鋭いピークとして約18.3分に溶出する（15％以下
の微量成分が17分まであつた）。

生体内分布結果表９及び10に示した。

実施例15. 〔Tc(NO)X(L)₂〕⁺X^-ニトロシル錯体の合成ＸはClで、Ｌは実施例８のリガンドである。

原料 NH₂OH.HCl 25mg SnF₂ 10ml（6.6×10^-5Ｍ溶液（aq））Ｌ 10μｌ^99m TcO₄ ^-Na 0.7ml ジエネレーター溶出液（3.58GBq/ml）食塩水 0.3ml 方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアル中で各成分
を混合し、120℃で１時間加熱した。冷却後、調製物を
フイルター（アクロデイスク、0.2μｍ）で過した。
生成した溶液をクロマトグラフイー分析及び動物生体内
分布試験に供した。

クロマトグラフイー生成した調製物はコロイド若しくは遊離TcO₄ ^-を含んで
おらず、所望の種類のものが約90％の収率で存在するこ
とが示された。

食塩水 rf＝0.04 メチルエチルケトン rf＝0.62 アセトニトリル：水 rf＝0.98 （50:50） HPLCデータ錯体は約17.4分に鋭いピークとして溶出した。

ゲル電気泳動錯体はカソードに向つて単一バンドで移動した、rf＝−
0.89（“ー”はカソードに向けての移動を示してい
る。）。

生体内分布の結果生体内分布の結果を表11に示した。

実施例16. 〔Tc(L)₃〕⁺テクネチウム（Ｉ）トリスジホスフイン錯
体Ｌは実施例10のリガンドである。

原料 2ml エタノール 1ml SnF₂（2.64×10^-4Ｍ溶液（aq）） 10μｌＬ 2ml TcO₄ ^-／食塩水^99mTcO₄ ^-Na ジエネレーター溶出液（0.72GBq/ml）方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアル中で各成分
を混合し、120℃で１時間加熱した。冷却後、調製物を
動物生体内分布試験に供した。

クロマトグラフイー生成した調製物はコロイド状若しくは遊離のTcO₄ ^-を含
んでおらず、所望の種類のものが約70％の収率で存在す
ることが確認された。

食塩水 rf＝0.02 メチルエチルケトン rf＝0.69（70％） 0.03（30％）アセトニトリル：水 rf＝0.98 （50:50） HPLCデータ錯体は約19.8分のリテンシヨンで単一バンドとして溶出
した（二種の微量成分が14分と18分にあつた）。

ゲル電気泳動錯体はカソードに向つて単一バンドとして移動した。rf
＝−0.53（rf値が＋0.04及び−1.07の２種の微量成分が
存在した。ここで“ー”はカソード方向への移動を示し
ている。）生体内分布結果生体内分布の結果を表12及び13に示した。

実施例17. 〔Tc¹NO(X)(L)₂〕⁺Cl^-の合成ＸはClであり、Ｌは実施例10のリガンドである。

原料 NH₂OH.HCl 25mg SnF₂ 1ml（6.6×10^-5Ｍ溶液）食塩水 2.0ml Ｌ 10μｌ^99m TcO₄ ^-Na⁺ 2.0mlジエネレーター溶出液（6.1GBq/ml）方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアル中で各成分
を混合し、120℃で１時間加熱した。冷却した調製物を
0.2μｍのアクロデイスク（ゲルマン）で過し、食塩
水8mlで希釈した。生成した溶液をクロマトグラフイー
分析及び動物生体内分布試験に供した。

クロマトグラフイー生成した調製物はコロイド状もしくは遊離のTcO₄ ^-を含
まず、所望の種類のものが収率約80％で存在することが
確認された。

食塩水 rf＝0.06 メチルエチルケトン rf＝0.74（80％） 0.01（20％）アセトニトリル：水 rf＝0.99 （50:50）ゲル電気泳動錯体はカソードに向つて単一バンドとして移動した。rf
＝−0.78（ここで“ー”はカソード方向への移動を示
す。）生体内分布結果生体内分布の結果を表14と15に示す。

実施例18. 〔Tc(I)(L)₃〕⁺テクネチウムトリスジホスフイン錯体の
合成Ｌは実施例９のリガンドである。

原料エタノール 0.5ml 食塩水 3ml Ｌ 10μｌ^99m TcO₄Na 0.3ml（ジエネレーター溶出液、 4.17GBq/ml）方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアルで各成分を
混合し、120℃で１時間加熱した。冷却後、調製物をク
ロマトグラフイー分析及び生体内分布試験に供した。

クロマトグラフイー生成した調製物はコロイド質の若しくは遊離のTcO₄ ^-を
含有しておらず、所望の種類のものが約90％の収率で存
在していることが確認された。

食塩水 rf＝0.06 メチルエチルケトン rf＝0.72 アセトニトリル：水 rf＝0.99 （50:50） HPLCデータ錯体はリテンシヨン時間約7.1分で幅の広いバンドとし
て溶出した。

ゲル電気泳動錯体は単一のバンドでカソード方向に移動した。rf＝−
0.27（ここで“ー”はカソード方向への移動を示してい
る。）生体内分布試験結果生体内分布試験の結果を表16及び17に示した。

実施例19. 〔Tc^I(NO)X(L)₂〕⁺Clテクネチウムニトロシルジホスフ
イン錯体の合成Ｌは実施例９のリガンドである。

原料 NH₂OH.HCl 25mg 食塩水 3.7ml Ｌ 10μｌ^99m TcO₄Na 0.3ml（ジエネレーター溶出液、8.75GBq/ml）方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアルで各成分を
混合し、120℃で１時間加熱した。冷却後、調製物を0.2
μｍアクロデイスク（ケルマン）で過した。生成した
調製物をクロマトグラフイー分析及び生体内分布試験に
供した。

クロマトグラフイー生成した調製物はコロイド質の又は遊離のTcO₄ ^-を含有
せず、所望の種類のものが約90％の収率で存在すること
が確認された。

食塩水 rf＝0.01 メチルエチルケトン rf＝0.78 アセトニトリル：水 rf＝0.99 （50:50） HPLCデータ錯体はリテンシヨン時間約6.7分で単一バンドとして溶
出した。（微量成分が約5.8分のところに存在してい
る。）ゲル電気泳動錯体はカソード方向に単一バンドで移動した。rf＝−0.
64（“ー”はカソード方向への移動を示している。）生体内分布試験結果生体内分布試験の結果を表18及び19に示した。

実施例20. 〔Tc(I)(L)₃〕⁺X^-テクネチウム（Ｉ）トリスジホスフイ
ン錯体の合成Ｌは実施例11のリガンドである。

原料エタノール 0.5ml 食塩水 3ml Ｌ 15μｌ^99m TcO₄Na 0.35ml（ジエネレーター溶出液、4.26GBq
/ml）方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアルで各成分を
混合し、60℃で１時間加熱した。冷却後、生成した調製
物をクロマトグラフイー分析及び生体内分布試験に供し
た。

クロマトグラフイー生成した調製物はコロイド質又は遊離のTcO₄ ^-を含有せ
ず、所望の種類のものが収率約90％で存在していること
が確認された。

食塩水 rf＝0.00 メチルエチルケトン rf＝0.71 アセトニトリル：水 rf＝0.01 （50:50） HPLCデータ錯体はリテンシヨン時間約6.3分で単一のピークとして
溶出した。

ゲル電気泳動錯体は単一のバンドとしてカソード方向に移動した。rf
＝−0.60（ここで“ー”はカソード方向への移動を示し
ている。）生体内分布試験結果生体内分布試験の結果を表20及び21に示した。

実施例21. P46の調製： (MeOC₂H₄OCH₂)MePC₂H₄PMe(CH₂OC₂H₄OMe) 反応式：実験材料全ての反応及び操作は真空下（vacuo）または酸素を含
まないチツ素雰囲気下で行われた。溶媒は使用する前に
乾燥し、チツ素ガスで脱ガス処理した。CH₃OCH₂CH₂OCH₂
Cl及びｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）はアルドリツチ
（Aldrich）から購入した。Me(H)PC₂H₄P(H)Meはバツケ
（Baake）らの方法（M.Baake,O.stelzer,及びV.Wray,Ch
em.Ber.113、1356（1980））に従つて調製した。

方法ドライアイスコンデンサー、均圧滴下漏斗及びテフロン
攪拌棒を備えた250cm³の３つ首丸底フラスコにMe(H)PC₂
H₄P(H)Me（3.18g,26.06mmol）を溶かしたペトロール（p
etrol）（40〜60℃,50cm³）を入れた。この溶液に−78
℃でｎ−ブチルリチウム（35ml,57.0mmol,1.6Mヘキサン
中）を加えた。室温まで暖めて後、白い沈殿を過しペ
トロール（40〜60℃,25cm³２回）で洗浄した。ナトリウ
ムで乾燥した液体アンモニア（150cm³）を上記反応容器
に再凝縮させて、オレンジ色の溶液を得た。これにジエ
チルエーテル（20cm³）にCH₃OC₂H₄OCH₂Cl（６cm³,52.1m
mol）を溶した溶液をちようどオレンジ色が消失するま
で滴下した。そして、アンモニアを室温で蒸発させた。
ジエチルエーテル（30cm³）を添加して白い懸濁液を得
た。次に、これを加水分解し、そして有機層を分離して
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテルは
大気圧下での蒸留によつて除去した。他の揮発性物質は
真空下で120℃で蒸留して除去した。残つた無色の液体
はNMR分析により純粋であることが確認された。収率は5
0.3％、4.7gであつた。

NMR³¹P{H}＝−39.54ppmと−39.65ppm,シングレツト¹ H＝0.95t（6H）、²JＰ−Ｈ＋⁵JＰ−Ｈ＝3.0Hz＝Ｐ−Me ＝1.79m（4H）＝PC₂H₄P ＝3.37p（4H）＝OM^-e- ＝3.48m 8H, ＝OC₂H₄O ＝3.65t（4H）、²JＰ−Ｈ＋⁵JＰ−Ｈ＝ 6.2Hz PCH₂O 実施例22. 〔Tc(P46)₃〕⁺の合成 P46はである。

原料 1.5ml SnF₂水溶液32μg/ml 2ml エタノール 0.05ml 10M NaOH 10μl P46 2ml Tc^99mO₄ ^(-)Na⁽⁺⁾ジエネレーター溶出液、1.78G
Bq/ml 方法チツ素ガスで置換された密閉できるバイアルで各成分を
混合し、室温で２時間静置した。そしてpHを７に希塩酸
（1M）で調整した。生成した溶液をクロマトグラフイー
分析及び生体内分布試験に供した。

クロマトグラフイーデータ：生成した溶液（上記）はコロイド状又は遊離のTc^99mO₄ ^-
を含有せず、Tc錯体が純度70％で存在することが確認さ
れた。

食塩水 rf＝0.00 メチルエチルケトン rf＝0.00 （30％） rf＝＋0.62（70％）アセトニトリル：水 rf＝＋0.98 （50:50） HPLCデータ錯体は約6.7分で鋭いピークとして溶出し、5.5分６分
のところにもピークがあつた。

ゲル電気泳動錯体はカソード方向に単一バンドとして移動した。rf＝
−0.34（“ー”はカソード方向への移動を示してい
る。）生体内分布結果結果を表22及び23に示した。

実験材料及びクロマトグラフイー、電気泳動、HPLC並び
インビボでの生体内分布は前記の結果と正確に同一であ
つた。

実施例23. 〔TcCl₂L₂〕⁺テクネチウムIIIジホスフインジクロ錯体ＬはP46 である。

原料 15mg EGTA 100mg NaCl 1.7ml 食塩水 1.3ml ^99mTcO₄Naにジエネレーター溶出液（5.37GBq/ml）を加えた。

上記のものに 5mg FeCl₃・6H₂O 2ml エタノール 10μl P46 を添加した。

EGTAはエチレングリコール−O,O′−ビス（２アミノエ
チル）−N,N,N′,N′−四酢酸である。

方法最初に、エタノール中のFeCl₃・6H₂OとP46をP6バイアル
中で混合した。紫色の溶色が直ぐに生成した。次に、こ
の紫色の溶液をNaCl、EGTA、食塩水及び^99mTcO₄ ^-が入つ
たP11バイアルに写した。反応混合物を120℃で60分間加
熱した（pH 41。生成した溶液を下記で述べるような分
析に供した。

クロマトグラフイーデータ生成した溶液（上記）はコロイド質又は遊離^99mTcO₄ ^-を
含有せず、テクネチウム錯体が約80％で収率で存在して
いた。

食塩水 rf＝0.01 メチルエチルケトン rf＝0.59、0.02 アセトニトリル：水 rf＝0.99 HPLCデータ錯体は約7.3分のところに鋭いピークとして溶出した、
さらに二つの小さいピークが5.2分と6.1分にあつた。

ゲル電気泳動錯体はカソード方向に単一バンドとして移動した。rf＝
−0.67（“ー”はカソード方向への移動を示してい
る。）生体内分布結果結果を表24に示した。

〔TcCl₂(P46)₂〕⁺“P46"は実施例24. 実施例14〜20に述べられた一般的方法に従つて、陽イオ
ンテクネチウム−99m錯体を実施例13に示したリガンド
を用いて調製して、それをラツトにおける生体内分布試
験に用いた。その結果を次の表25及び26に示した。

実験これらの新しい放射性医薬錯体の特性を明らかにし評価
するために用いた実験手法は下記のものである。

クロマトグラフイーサンプルを２枚のゲルマン（Gelman）ITLC/SGストリツ
プ（2.5cm×20cm）と１枚のワツトマン（Whatman）No.1
ストリツプ（2.5cm×20cm）の底辺から約2.5cmのところ
に針でスポツトし,a）（生理）食塩水、ｂ）メチルエチ
ルケトン、及びｃ）50:50のアセトニトリルと水の３種
の各々の新しい溶媒（1cmの深さ）が入つた上行クロマ
トグラフイー展開槽にストリツプを直ぐに入れた。15cm
の高さまで溶媒が上つた後ストリツプを取り出し、溶媒
の先端にマークを入れて乾燥して適当な装置を用いて活
性の分布を測定した。

電気泳動リン酸緩衝液pH 7.4 10cm³に0.1gアガルースを含有する
ゲルに300Vの電圧をかけ約35分間、ブロモフエノールブ
ルー指示薬（この指示薬はカソード方向に移動する）を
用いて行つた。得られた活性の分布を適当な装置を用い
て測定した。

HPLC 実施例３〜７及び18〜23の場合には、溶媒濃度勾配HPLC
システムを次のものと共に用いた。

ａ） 20mMリン緩衝液pH 7.4 ｂ）テトラヒドロフラン（THF）最初ａ）が100％で約17分間でｂ）が100％になるまで濃
度勾配変化させる状態でサンプルを負荷した。流速は2m
l/minでハミルトン（Hamilton）PRPカラム（15cm×4.0m
m）を室温で行つた。同じHPLCシステムを^99mTc及び⁹⁹Tc
の測定に用い、^99mTcはエミツシヨンによつて検出し、
⁹⁹Tcは液体シンチレーシヨン法により検出した。

実施例14〜17の場合には、同様のHPLCシステムを用いた
が、溶媒濃度勾配システムは次のものを用いた。

ａ） 100nM 酢酸ナトリウム pH 5.5 ｂ）アセトンサンプルをａ）が100％の状態で負荷した。ａ）が100％
の状態を５分間維持した後、20分間でｂ）が100％にな
るように濃度を変化させた。ｂ）が100％の状態をさら
に５分間維持した、流速は2ml/minで、ハミルトンPRPカ
ラムを用いた。

動物生体内分布インビボ試験インビボ生体内分布：Tc^99m調製物0.1mlを麻酔された６
頭のラツトの側方尾部静脈に注射した。

注射後２分と60分に、３頭のラツトに断頭術を施して、
首から血液を流出させて解剖した。以下に示す器官を解
剖時に取り出した：腎臓；膀胱（＋尿）、肺、肝臓、ひ
臓、胃、小腸、大腸、脳（重量を計測）、心臓（重量を
計測）、甲状腺並びに血液（重量を計測）及び筋肉（重
量を計測）のサンプル、残りの胴体と尾（注射をした部
位）。続いて、サンプルは自動双結晶（ツウインクリス
タル）ガンマ−カウンターでカウントされた。

注射された物質の生体内分布のパーセンテージを次の式
を用いて全ての器官について計算（バツクグラウンドを
補正後）した。

筋肉と血液は一部分を取り出しただけなので、これらの
組織におけるパーセンテージは、血液と筋肉はそれぞれ
動物の全体重の5.8％と43％であると仮定して次の式を
用いて計算した。

ここで式中CFは血液の場合0.058で筋肉の場合は0.43で
ある。

参考文献 1. Deutsch,E.,Libson,K.,Jurisson,S.,Lindoy,L.F.,Te
chnetium Chemistry and Technetium Radiopharmaceuti
cals Prog.Inorg.Chem.1982、vol.30、p175。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者イアン・アンドリュー・レイザムイギリス国ノッティンガムシャー，ザ・パーク，ホープ・ドライブ 20 (72)発明者デービッド・ヴォーガン・グリフィスイギリス国スタフォードシャー，キール, ラーチウッド 23，ユニバーシティ・オブ・キール (72)発明者ピーター・ジェラルド・エドワーズイギリス国ウェールズ，カーディフシーエフ１・９キュービー，ランフェアー・ロード 47 (56)参考文献特公昭47−11412（ＪＰ，Ｂ１)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式： Y₂PZPY₂ （式中、基Ｙは各々同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれＨ、又は３個までのエーテル酸素原子を含
みうるC1-C8飽和炭化水素基であり；Ｚは、−CC−鎖、−CCC−鎖または−COC−鎖であって、
これらの鎖はそれぞれ３個までのエーテル酸素原子を含
みうるC1-C8飽和炭化水素基で置換されていてもよい。ただし、該リガンドは少なくとも１個の−COC−エーテ
ル結合を含む。）で表されるリガンドとテクネチウム−99mとの陽イオン
錯体。
【請求項２】基Ｙは各々同一であっても異なっていても
よく、それぞれＨ、又はC1-C4アルコキシ基で置換され
ていてもよいC1-C4アルキル基であり、Ｚが、−CC−鎖、−CCC−鎖または−COC−鎖であって、
これらの鎖はそれぞれC1-C4アルコキシ基またはアルコ
キシアルキル基またはスピロ環式エーテル基で置換され
ていてもよい、請求項１記載の陽イオン錯体。
【請求項３】Ｚが−CC−鎖または−CCC−鎖であり、各ＹがＨ又はメチル基であり、１以上のメトキシ置換基が１以上の基Ｙに結合している
か、あるいは１以上のメトキシメチル基又は−COC−ス
ピロ環式エーテル基がＺの炭素原子に結合している、請
求項１記載の陽イオン錯体。
【請求項４】リガンドが以下に記載されるいずれかの構
造を有する、請求項１記載の陽イオン錯体。
【請求項５】次式： [Tc(NO)_nX_mL₂]⁺A^- または、次式： [TcL₃]⁺A^- （各式中、ＸはTcの単座リガンドであり；Ａはアニオンであり；ｎは１または２であり；ｍはｎに対応して０または１であり；Ｌは請求項１−４のいずれかに記載のリガンドである）で表される構造を有する陽イオン錯体。
【請求項６】次式： [Tc(NO)XL₂]⁺A^- （式中、Ｌは次式：で表される構造を有するリガンドである）で表される、請求項５記載の陽イオン錯体。
【請求項７】次式： [TcL₃]⁺A^- （式中、Ｌは次式：で表される構造を有するリガンドである）で表される、請求項５記載の陽イオン錯体。
【請求項８】請求項１−７のいずれかに記載の陽イオン
錯体を含む心臓用造影剤。
【請求項９】次式： Y₂PZPY₂ （式中、基Ｙは各々同一であっても異なっていてもよ
く、それぞれC1-C4飽和炭化水素基であり；Ｚは、−CCC−鎖または−COC−鎖であって、これらの鎖
はそれぞれ３個までのエーテル酸素原子を含みうるC1-C
8飽和炭化水素基で置換されていてもよい。ただし、該リガンドは少なくとも１個の−COC−エーテ
ル結合を含む。）で表されるリガンド。
【請求項１０】Ｚが、−CCC−鎖又は−COC−鎖であっ
て、これらの鎖はそれぞれC1-C4アルコキシ基、アルコ
キシアルキル基およびスピロ環式エーテル基のうちの少
なくとも１つで置換されている、請求項９記載のリガン
ド。
【請求項１１】Ｚが−CCC−鎖であって、この鎖中の炭
素原子に１以上のメトキシメチル基又は−COC−スピロ
環式エーテル基が結合している、請求項９記載のリガン
ド。
【請求項１２】以下に記載されるいずれかの構造を有す
るリガンド。