JPH0737445B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0737445B2
JPH0737445B2 JP62000977A JP97787A JPH0737445B2 JP H0737445 B2 JPH0737445 B2 JP H0737445B2 JP 62000977 A JP62000977 A JP 62000977A JP 97787 A JP97787 A JP 97787A JP H0737445 B2 JPH0737445 B2 JP H0737445B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有用な薬理学上の性質を有する新規な化合物、
それを含む製薬組成物、その製造用の方法及び中間体及
び医薬品としてのその用途に関する。
〔従来の技術〕 英国特許第2100259A号及び第2125398A号明細書及びヨー
ロツパ特許公開第158265号明細書はアザビシクロ側鎖を
有ししかも５−HT即ちセロトニン拮抗活性を有するベン
ゾエート及びベンズアミドを記述している。
〔発明の概要〕 一群の新規な構造上区別される化合物が現在見い出され
た。これら化合物は５−HTM−受容体拮抗活性、抗嘔吐
活性及び／又は胃運動増強活性を有する。
従つて本発明は式（Ｉ） 〔式中ＬはNH又はＯであり； Ｘ及びＹが独立して水素又はC1〜4アルキルから選ばれ
るか又は一緒になつて結合であり； R1及びR2は独立して水素，C1〜6アルキル，C2〜6アルケ
ニル−C1〜4アルキルから選ばれるか又は一緒になつてC
2〜4ポリメチレンであり； R3及びR4は独立して水素，ハロゲン，CF3，C1〜6アルキ
ル，C1〜6アルコキシ，C1〜6アルキルチオ，C1〜7アシ
ル，C1〜7アシルアミノ，C1〜6アルキルスルホニルアミ
ノ,N−（C1〜6アルキルスルホニル）−Ｎ−C1〜4アルキ
ルアミノ，C1〜6アルキルスルフイニル，ヒドロキシ，
ニトロであるか又はC1〜6アルキル，C3〜8シクロアルキ
ル，C3〜8シクロアルキルC1〜4アルキル，フエニル又は
フエニルC1〜4アルキル基から選ばれた１又は２個の基
により任意にＮ−置換されてもよい又はC4〜5ポリメチ
レンにより任意にＮ−ジ置換されていてもよいアミノ，
アミノカルボニル，アミノスルホニル，アミノスルホニ
ルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−C1〜4アルキ
ルアミノから選ばれ； Ｚは（ａ），（ｂ）又は（ｃ） （式中ｎは２又は３であり;pは１又は２であり;qは１〜
３であり;rは１〜３であり；そして R5又はR6はC1〜7アルキル，C3〜8シクロアルキル，C3〜
8シクロアルキル−C1〜2アルキル又はC2〜7アルケニル
−C1〜4アルキルである） の基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
好ましくはＬはNHである。
Ｘ及びＹについて好適な基は水素，メチル，エチル,n−
及びイソ−プロピルを含むか又は一緒になつて結合であ
る。
しばしばＸ及びＹはともに水素である。
R1はR2の好適な基は水素，メチル，エチル,n−及びイソ
プロピル；プロプ−２−エニル，ブト−２−エニル，ブ
ト−３−エニル,1−メチレンプロピル及び１−メチルプ
ロプ−２−イル（立体異性が存在するときそれらのＥ及
びＺ型）を含むか；又はR1及びR2は一緒になつて式
（Ｉ）で規定した通りである。しばしばR1及びR2はとも
に水素である。
R3及び／又はR4の基は水素，弗素，塩素，臭素，CF3，
メチル，エチル，メトキシ，エトキシ，メチルチオ，エ
チルチオ，アセチル，プロピオニル，アセチルアミノ，
メチルスルホニルアミノ，メチルスルフイニル，ヒドロ
キシ，ニトロ；及びアミノ，アミノカルボニル，アミノ
スルホニル，アミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノ
スルホニル）−メチルアミノ（これらの任意のものは任
意に１又は２個ののメチル基により又はシクロペンチル
又はシクロヘキシル基により置換されてもよく又はC4又
はC5ポリメチレンによりジ置換されていてもよい）を含
み、R3はしばしば水素でありそしてR4は水素又は５−置
換基例えばハロゲン又はメトキシである。
好ましくはｎは２又は３でありそしてp,q及びｒは１又
は２である。
R5／R6がC1〜7アルキルのときの例は興味のある基とし
てC1〜3アルキル例えばメチル，エチル及びｎ−及びイ
ソ−プロピルを含む。C1〜7アルキルの中でC4〜7アルキ
ルは又興味があり特に式(CH2)uR9（式中ｕは１又は２で
ありR9は第二又は第三C3〜6アルキル基である）のもの
である。C4〜7アルキルの例はｎ−，第二−及び第三−
ブチル,n−ペンチル,n−ヘプチル及びイソ−ブチル,3−
メチルブチル及び第三−ブチルメチルを含む。
R5/R6がC3〜8シクロアルキル−C1〜2アルキルのときの
例は特にシクロアルキル部分がシクロヘキシル又はシク
ロプロピルであるものを含む。この例はシクロプロピル
メチル，シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル，
シクロヘキシルメチル，シクロプロピルエチル，シクロ
ブチルエチル，シクロペンチルエチル，シクロヘキシル
エチル，第三−ブチルメチル，イソ−プロピルメチル，
イソ−プロピルエチル及び第三−ブチルエチルを含む。
R5/R6は特にシクロプロピルメチル，シクロヘキシルメ
チル，イソ−プロピルメチル，第三−ブチルメチル又は
イソ−プロピルエチル好ましくは第三−ブチルメチルで
あろう。
R5/R6がC2〜7アルケニル−C1〜4アルキルのときの例は
プロプ−２−エニル，ブト−２−エニル，ブト−３−エ
ニル,1−メチレンプロピル及び１−メチル−プロプ−２
−エニル（立体異性が存在するときそれらのＥ及びＺ
型）を含む。
R5/R6は好ましくはメチル又はエチル最も好ましくはメ
チルである。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、ほう酸、りん酸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、乳酸、マレイン
酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、α−ケトグルタール酸、α−グリセ
ロりん酸及びグリコース−１−りん酸との酸付加塩を含
む。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常酸例えば
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、
乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉ）の化合物の第四誘導
体例えば酸化物R10−Ｔ（式中R10はC1〜6アルキル，フ
エニル−C1〜6アルキル又はC5〜7シクロアルキルであり
Ｔは酸の陰イオンに相当する基である）により第四級化
された化合物を含む。R10の適当な例はメチル，エチル
及びｎ−及びイソ−プロピル；及びベンジル及びフエネ
チルを含む。Ｔの適当な例はハロゲン化物例えば塩化
物、臭化物及び沃化物を含む。
式（Ｉ）の化合物は又内部塩例えば製薬上許容しうるＮ
−オキシドを形成しよう。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容しうる塩（第
四誘導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容しう
る溶媒和物例えば水和物を形成しそれは式（Ｉ）の化合
物又はその塩が本明細書で引かれるときは何時でも含ま
れる。
式（Ｉ）の化合物の或るものはキラル又はプロキラル中
心を有し従つて鏡像異性体を含む多くの立体異性の形で
存在しうることは理解されよう。本発明はこれらの立体
異性体の形のそれぞれ（鏡像異性体を含む）及びその混
合物（ラセミ体を含む）を包含する。異る立体異性の形
は通常の方法により互に分離されよう。
又式（Ｉ）の化合物がＬに関してエンド又はエキソ配置
を採ることは理解されよう。エンド配置が好ましい。
式（Ｉ）内の化合物の一群は式（II） （式中X1及びY1は独立して水素、メチル又はエチルであ
るか又は一緒になつて結合であり、R1 1及びR2 1は独立し
て水素、メチル又はエチルでありそして残りの置換基は
式（Ｉ）で規定した通りである） の化合物である。
置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）に関して対応
する置換基について記載されたものである。
式（Ｉ）内の化合物の他の群は式（III） （式中q1は１又は２でありそして残りの置換基は式
（Ｉ）及び（II）で規定した通りである） のものである。
置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）の対応する置
換基について記載された通りである。
式（IV） （式中r1は１又は２であり残りの置換基は式（Ｉ）及び
（II）で規定した通りである） の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）の対応する置
換基として記載された通りである。
本発明は又式（Ｖ） の化合物と式（VI） Ｊ−Z1 （VI） の化合物とを反応させ、式中ＧはCOQ1（式中Q1は脱離基
である）又は水素であり;GがCOQ1のときＪはNH2又はOH
又はその反応性誘導体であるか又はＧが水素のときＪは
式（Ｖ）の化合物とCO−Ｌ−結合を形成しうる活性化カ
ルボニル基を含む基であり；Z1は規定したＺであるか又
は水素化分解しうる保護基により置換されているR5/R6
であり；そして残りの置換基は特許請求の範囲第（１）
項で規定した通りであり、そして次に任意のR3及びR4基
をそれぞれ他のR3及びR4基へ任意に転換してもよく、 Z1がＺ以外のときＺへ転換し、 Ｘ及びＹを他のＸ及びＹへ転換し、そして 式（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を任意
に形成してもよい ことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。
求核基により置換されうる脱離基Q1の例はハロゲン例え
ば塩素及び臭素；C1〜4アルコキシ例えばC2H5O−;phO
−；活性化ヒドロカルビルオキシ例えばCl5C6O−又はCl
3CO−；サクシンイミジルオキシ；及びイミダゾリルオ
キシを含む。好ましくはQ1はハロゲン最も好ましくは塩
素である。
もし基Q1がハロゲン化物又はイミダゾリルオキシならば
反応は好ましくは不活性ヒドロキシル性溶媒例えばベン
ゼン，ジクロロメタン，トルエン，ジエチルエーテル，
テトラヒドロフラン（THF）又はジメチルホルムアミド
（DMF）中で極端でない温度で行われる。それは又好ま
しくは酸受容体例えば有機塩基特に第三アミン例えばト
リエチルアミン，トリメリルアミン，ピリジン又はピコ
リン（その中の或るものは又溶媒として働く）の存在下
で行われる。又酸受容体は無機物例えば炭酸カルシウ
ム，炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。０〜100
℃特に10〜80℃の温度が適当である。
もし基Q1がC1〜4アルコキシ，フエノキシ，活性化ヒド
ロキシカルビルオキシ又はサクシンイミジルオキシなら
ば反応は好ましくは不活性極性溶媒例えばトルエン又は
ジメチルホルムアミド中で行われる。この場合、基Q1が
Cl3CO−又はトルエンでありそして反応が還流温度でト
ルエン中で行われるのが好ましい。
ＪがOH又はその反応性誘導体のとき反応性誘導体はしば
しば塩例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムの塩で
ある。
Ｇが水素のときＪ−Z1はＬがNHのとき式（VII）又は（V
III）の化合物であるか又はＬがＯのとき式（IX）の化
合物であろう。
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Z1 （VII） 式中Z1は前記同様でありそしてQ2及びQ2は脱離基好まし
くはそれぞれCl3CO及びClである。
Ｊ−Z1が式（VII）のとき反応は好ましくは従来の条件
０〜100℃下不活性溶媒中で行われる。
Q2は前記のQ1について規定した脱離基であり反応はＧが
COQ1のときの反応について記載された条件に従つて行わ
れる。
求核基により置換されうるQ3の例はハロゲン例えば塩素
及び臭素；そして活性加ヒドロカルビルオキシ例えばCl
5C6O−及びCl3COを含む。
もし基Q3がハロゲン化物ならば反応はQ1ハロゲン化物に
ついて前述した如く行われる。
もしQ3が活性化ヒドロカルビルオキシならば反応はQ1活
性化ヒドロカルビルオキシについて記載されたように行
われる。
他のR3又はR4基へ転換しうるR3又はR4基を含む式（Ｉ）
の化合物が有用な新規な中間体であることは明らかであ
ろう。多数のこのような転換は下記の如く式（Ｉ）の目
的化合物のみならずその中間体について可能である。
（ｉ） 水素置換基がニトロ化によりニトロ置換基へ転
換されうる。
（ii） ニトロ置換基が還元によりアミノ置換基へ転換
されうる。
（iii） C1〜7アシルアミノ置換基が脱アシル化により
アミノ置換基へ転換されうる。
（iv） アミノ置換基がカルボン酸誘導体によるアシル
化によりC1〜4アシルアミノ置換基へ転換されうる。
（ｖ） 水素置換基がハロゲン化によりハロゲン置換基
へ転換されうる。
（vi） C1〜6アルキルチオ又はC1〜6アルキルスルフイ
ニル置換基がそれぞれ酸化によりC1〜6アルキルスルフ
イニル又はC1〜6アルキルスルホニル置換基へ転換され
うる。
（vii） アミノ，アミノカルボニル，アミノスルホニ
ル，アミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノスルホニ
ル）−Ｎ−C1〜4アルキルアミノ置換基がＮ−アルキル
化によりC1〜6アルキル，C3〜8シクロアルキル−C1〜4
アルキル又はフエニルC1〜4アルキル基（任意のそのフ
エニル基はハロゲン，トリフルオロメチル，C1〜6アル
キル，C1〜6アルコキシ及びニトロから選ばれる１個以
上の基により置換されていてもよい）から選ばれた１又
は２個の基により置換された又はC4〜5ポリメチレンに
よりジ置換された対応する置換基へ転換されうる。
（viii） アミノ置換基はC1〜6アルキルスルホニルク
ロリド又はジ置換アミノスルホニルクロリドによるアシ
ル化によりC1〜6アルキルスルホニルアミノ基又は前記
の如く任意にＮ−置換されていてもよいアミノスルホニ
ルアミノ基へ転換されうる。
（ix） C1〜4アルキルアミノ置換基はC1〜6アルキルス
ルホニルクロリド又はジ置換アミノスルホニルクロリド
とのアシル化によりＮ−（C1〜6アルキルスルホニル）
Ｎ−C1〜4アルキルアミノ基又は前記の如く任意にＮ−
置換されていてもよいＮ−（アミノスルホニル）Ｎ−C1
〜4アルキルアミノ基へ転換されうる。
転換（ｉ）〜（ix）は例示にすぎずそして可能性の全部
をつくしていない。
（ｉ）に関しニトロ化は周知の方法に従つて行われる。
（ii）に関し還元はニトロアニソールをアミノアニソー
ルへ還元するのに適した試薬により行われる。
（iii）に関し脱アシル化は塩基例えばアルカリ金属水
酸化物による処理により行われる。
（iv），（viii）及び（ix）に関しアシル化はアシル化
剤例えば対応する酸又は酸塩化物により行われる。ホル
ミル化は遊離酸により行われる。
（ｖ）に関しハロゲン化は従来のハロゲン化剤により行
われる。
（vi）に関し酸化は有機過酸例えば３−クロロ過安息香
酸の存在下の非水性溶媒例えば塩素化炭化水素中、又は
可溶性の強無機酸化剤例えば過マンガン酸アルカリ金属
の存在下の水中又は水性過酸化水素中で常温以下で行わ
れる。この方法は又側鎖（ａ），（ｂ）又は（ｃ）のＮ
−部分をＮ−酸化しそして適当な予防策が当業者により
常に採られることは理解されよう。
（vii）に関しアルキル化は従来の条件下対応するアル
キル化剤例えば塩化物又は臭化物により行われる。
Z1がＺ以外のときはR3及びR4について規定した如き１又
は２個の基により置換されていてもよいベンジルである
水素化分解しうる保護基を有しよう。このようなベンジ
ル基は例えば従来の遷移金属を触媒とする水素化分解に
よりR3又はR4がハロゲンではないとき除去されて式
（Ｘ） 〔式中Z2は式（ｄ）又は（ｅ） （式中置換基は式（Ｉ）で規定した通りである） である〕 の化合物を与える。
本発明は又式（Ｘ）の化合物をＮ−アルキル化しそして
任意に式（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩
を形成してもよいことよりなる式（Ｉ）の化合物を製造
する他の方法を提供する。
本発明のこの他の方法において「Ｎ−アルキル化」は前
記の任意の基R5/R6により式（Ｘ）に示されるＮ−原子
の置換よりなる。これは式（Ｘ）の化合物と化合物R5Q4
又はR6Q4（式中R5及びR6は前記同様でありQ4は脱離基で
ある）との反応により達成されよう。
Q4の適当な基は求核基例えばCl,Br,I,OSO2CH3又はOSO2C
6H4pCH3により置換された基を含む。
Q4の好適な基はCl,Br及びＩを含む。
反応は従来のアルキル化条件例えば酸受容体例えば炭酸
カリウムの存在下不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド中で行われよう。一般に反応は極端ではない温度例え
ば常温又はそれよりやや高い温度で行われる。
又「Ｎ−アルキル化」は式（Ｉ）の化合物の基R5又はR6
が二環のＮ−原子へ隣接するメチレン基を含むとき従来
の還元的アルキル化条件下で行われよう。
式（Ｖ）の化合物とカツプリングする前の式（Ｘ）の化
合物のR5又はR6の分子内転換も又可能である。このよう
な分子内転換は上述の条件下従来通り行われる。R5/R6
分子内転換前に酸分解により容易に除去しうる基例えば
C2〜7アルカノイル基により任意のアミン官能基を保護
することが望ましい。
式（VI）の化合物のR5又はR6が二環のＮ−原子に隣接し
ているメチレン基を含むこときメチレン基が−CO−によ
り置換された又ははR5又はR6についてメチル（メチル基
がエステル化カルボキシルにより置換された）である対
応する化合物を製造することが式（VI）のこのような化
合物の製造にしばしば好都合である。このような化合物
は次に強還元剤例えばリチウムアルミニウムヒドリドを
用いて式（Ｖ）の対応する化合物へ還元される。
式（Ｖ）及び（VI）の化合物は周知であるか又は周知の
化合物から従来の通り又はそれに類似の方法により製造
されうる。ＧがＨでありＸ及びＹが水素である式（Ｖ）
の中間体はＸ及びＹが結合である対応する中間体から製
造されよう。ＧがCOQ1である式（Ｖ）の中間体は本発明
の様相を形成する。
Ｚが式（ｃ）である式（VI）の化合物はヨーロツパ特許
公開115933号明細書に記載された如く又はそれに類似の
方法により製造されよう。
式（Ｘ）の化合物は新規であり本発明の様相を形成す
る。
式（Ｉ）の化合物において−CO−Ｌ−結合はそれが結合
されている二環部分の環に関してエンド又はエキソ配向
を有することは理解されよう。式（Ｉ）の化合物のエン
ド及びエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合成され
そして所望の異性体が例えばクロマトグラフイによりそ
れから従来の如く分離されるか、又はエンド及びエキソ
異性体はもし所望ならば式（VI）の化合物の対応するエ
ンド又はエキソ形から合成されよう。
Ｘ及びＹがともに水素である式（Ｉ）の化合物は従来の
酸化によりＸ及びＹが結合である対応する化合物へ転換
されそしてこれはＸ及びＹが結合のとき好ましい製法で
ある。Ｘ及びＹが結合である式（Ｉ）の化合物は還元に
よりＸ及びＹが水素である対応する化合物へ転換される
がしかしこれはカツプリング前にＧがＨである式（Ｖ）
の化合物で行われるのが好ましい。
本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来通り形成さ
れよう。酸付加塩は例えば式（Ｉ）の塩基性化合物と製
薬上許容しうる有機又は無機酸との反応により形成され
よう。
本発明の化合物は５−HT拮抗剤でありそして偏頭痛、群
発性頭痛及び三叉神経痛の治療又は予防に一般に用いら
れるものと信じられる。５−HT拮抗剤である化合物は又
CNS障害例えば不安及び精神病；不整脈、肥満及び過敏
性大腸症候群の治療に用いられる可能性がある。
本発明の化合物は又抗嘔吐活性特に細胞毒剤又は放射線
により誘発される悪心及び嘔吐の予防のそれを有する。
細胞毒剤の例はシスプラチン，ドキソルビシン及びシク
ロホスフアミドを含む。
本発明の化合物は又障害例えば遅延性胃内容排出、消化
不良、鼓脹、食道逆流及び消化器潰瘍の治療に有用な胃
運動性増強活性を有する。
本発明は又式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供
する。
このような組成物は混合により製造されそして適当に経
口又は非経口投与に適合されそしてそれ自体錠剤、カプ
セル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再溶解しうる
粉末、注射用及び灌流用溶液又は懸濁液又は座剤の形で
あるだろう。経口投与しうる組成物が一般的な用途にさ
らに好都合なので好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与の形で通常提
供されそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料及び湿
潤剤を含む。錠剤は周知の方法例えば腸溶性コーテイン
グに従つてコーテイングされよう。
用いるのに適した充填剤はセルロース、マンニトール、
ラクトース及び他の同様な剤を含む。適当な崩壊剤はで
ん粉、ポリビニルポリピロリドン及びでん粉誘導体例え
ばナトリウムでん粉グリコラートを含む。適当な滑沢剤
は例えばステアリン酸マグネシウムを含む。
適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルサ
ルフエートを含む。経口液剤は例えば水性又は油状の懸
濁液、溶液、エマルジヨン、シロツプ又はエリキシルの
形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体により再
溶解するための乾燥生成物として提供されよう。このよ
うな液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトー
ル、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモン
ド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリ
ンのエステル、プロピレングリコール又はエチルアルコ
ール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望ならば従来
の香味剤又は着色剤を含むだろう。
経口液剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジヨ
ン、シロツプ又はエリキシルの形で通常存在するか又は
使用前に水又は他の適当な媒体により再溶解される乾燥
生成物として提供される。このような液剤は従来の添加
物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含
む）、保存剤及び香味剤又は着色剤を含むだろう。
経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造されよう。混合操作の繰返しは多量の充填剤を用いる
これらの組成物の全体に活性剤を分布するのに用いられ
よう。このような操作は勿論当業者に周知である。
非経口投与に当り液状の単位投与の形は本発明の化合物
及び滅菌媒体を含み製造される。媒体及び濃度に応じて
化合物は懸濁又は溶解されうる。
非経口溶液は化合物を媒体に溶解し滅菌過し適当なバ
イアル又はアンプルに充填しシールすることにより通常
製造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及
びバツフアー剤も又媒体に溶解される。安定性を増強す
るために組成物はバイアルに入れた後凍結されそして水
を真空下除去する。
非経口懸濁液はほぼ同じ方法で製造されるがただし化合
物は溶解される代わりに媒体に懸濁されそして滅菌媒体
に懸濁される前にエチレンオキシドに曝すことにより滅
菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤は組成物に含
まれて本発明の化合物均一な分散を助ける。
本発明はさらにほ乳動物例えばヒトにおける偏頭痛、群
発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐を治療又は予防す
る方法を提供しそれは有効量の式（Ｉ）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩を投与することによりなる。
前記の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びほ乳
動物の体重による。しかし70Kgの成人に対する単位投与
物は通常本発明の化合物を0.05〜1000mg例えば0.5〜500
mg含むだろう。単位投与物は１日１回以上例えば１日2,
3又は４回さらに普通には１日１〜３回投与されてそれ
は約0.0001〜50mg/Kg/日さらに普通には0.0002〜25mg/K
g/日の範囲にある。
前述の投与量範囲のすべてにおいて有害な毒性学上の効
果は示されない。
本発明は又活性治療物質として用いられる特に偏頭痛、
群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療に用いら
れる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。
〔実施例〕
下記の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を説明し下記の
参考例は中間体の製造を説明する。
註、命名法はアメリカン・ケミカル・ソサイエテイによ
り発行されたケミカル・アブストラクツ・インデツクス
・ガイド1977による。
参考例１ １−（2,3−ジヒドロ）−インドリルトリクロロメチル
カルバメート（D1） ０℃における乾燥ジクロロメタン（140ml）及びトリエ
チルアミン（5.85ml）中の2,3−ジヒドロインドール（5
g）に乾燥ジクロロメタン（20ml）中のトリクロロメチ
ルクロロホルメート（5ml）を滴下した。反応混合物を
２時間室温で攪拌し次に水（5ml）及び5N塩酸溶液（5m
l）により洗つた。有機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を真
空下蒸発させ残渣をジクロロメタンにより溶離する短い
アルミナカラムを通る過により精製して淡褐色の固体
として表題化合物（D1）（8.5g,72％）を得た。融点59
〜60°。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 7.85−7.55（m,1H） 7.30−6.70（m,3H） 4.25−3.70（m,2H） 3.25−2.80（m,2H） 参考例２ 2,3−ジヒドロ−３−メチルインドール（D2） G.W.グリツプル（Gribble）及びJ.H.ホフマン（Hoffma
n）「シンテシス（Synthesis）」859,1977により示され
た方法に従つて３−メチルインドール（5g）を表題化合
物（D2）（4.17g,82％）へ転換した。1 H NMR(CDCl3)60MHz δ 7.30−6.30（m,4H） 3.80−2.80（m,4H） 1.30（d,3H） 参考例３ 2,3−ジヒドロ−５−フルオロインドール（D3） 参考例２に示された方法に従い５−フルオロインドール
（3g）を表題化合物（D3）（2.54g,84％）へ転換した。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 7.05−6.10（m,3H） 4.10−2.60（m,5H） 参考例４ 2,3−ジヒドロ−５−クロロインドール（D4） 参考例２に示された方法に従つて５−クロロインドール
（0.86g）を表題化合物（D4）（0.84g,97％）へ転換し
た。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 7.30−6.65（m,2H） 6.60−6.25（m,1H） 4.10−3.25（m,3H） 3.20−2.70（m,2H） 参考例５ 2,3−ジヒドロ−５−メトキシインドール（D5） 氷酢酸（20ml）中の５−メトキシインドール（1g）の溶
液を室温で酸化白金（0.27g）で水素化した。理論量の
水素（153ml）の吸収後触媒を去し溶媒を真空蒸発さ
せた。残渣を飽和炭酸カリウム溶液により塩基性にしジ
エチルエーテルにより抽出した。有機相を乾燥（Na2S
O4）し溶媒を真空下蒸発させて表題化合物（D5）（0.43
g,42％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 6.85−6.35（m,3H） 3.65（s,3H） 3.60−2.70（m,5H） 参考例６ 2,3−ジヒドロ−３−エチルインドール（D6） 参考例２に示された方法に従い３−エチルインドール
（2.3g）〔J.T.フリツツパトリツク（Flitzpatrick）及
びR.D.ヒイザー（Hiser）「ジエー．オルグ．ケム（J.O
rg.Chem.）,22,1703〜4,1957〕を表題化合物（D6）（1.
3g,56％）に転換した。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 7.20−6.40（m,4H） 3.90−2.90（m,4H） 2.10−0.8 （m,2H） 0.9 （t,3H） 参考例７ １−（2,3−ジヒドロ−３−メチル）インドリル−Ｏ−
（１−スクシンイミジル）−カルバメート（D7） 乾燥トルエン（150ml）中のN,N−ジサクシンイミジルカ
ルボネート（8.03g）及び2,3−ジヒドロ−３−メチルイ
ンドール（D2）（4.17g）を１晩室温で攪拌した。溶媒
を真空中で蒸発させ残渣をジクロロメタンに溶解し5N塩
酸溶液（10ml）、飽和重炭酸カリウム（10ml）及び塩水
（30ml）により洗つた。有機相を乾燥（Na2SO4）し真空
蒸発し残渣をジクロロメタンにより溶離する短いシリカ
カラムを通す過により精製して表題化合物（D7）（6.
85g,80％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 7.83−6.80（m,4H） 4.60−4.00（m,1H） 3.95−3.10（m,2H） 2.75（s,4H） 1.30（bd,3H） 参考例８ １−（2,3−ジヒドロ−５−フルオロ）インドリル−０
−（１−スクシンイミジル）−カルバメート（D8） 参考例７に示された方法に従いN,N−ジサクシンイミジ
ルカーボネート（4.75g）と2,3−ジヒドロ−５−フルオ
ロインドール（D3）との反応により表題化合物（D8）
（5g,97％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 7.90−7.60（m,1H） 7.30−6.60（m,3H） 4.40−4.00（m,2H） 3.40−2.90（m,2H） 2.85（s,4H） 参照例９ １−（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ）インドリルトリ
クロロメチルカルバメート（D9） 参考例１に示された方法に従い2,3−ジヒドロ−５−メ
トキシインドール（D5）（0.43g）とトリクロロメチル
クロロホルメート（0.35ml）との反応により表題化合物
（D9）（0.52g,58％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 7.88−7.58（m,1H） 6.85−6.48（m,2H） 4.35−3.80（m,2H） 3.70（s,3H） 3.35−2.80（m,2H） 参考例10 １−（2,3−ジヒドロ−３−エチル）インドリルカルボ
ニルクロリド（D10） ０°の乾燥ジクロロメタン（150ml）中のホスゲン〔7.7
ml（トルエン中12.5％W/W溶液）〕に乾燥ジクロロメタ
ン（100ml）中のトリエチルアミン（17ml）及び新しく
蒸留した2,3−ジヒドロ−３−エチルインドール（D6）
（1.25g）の溶液を滴下した。反応混合物を次に１時間
０°で攪拌し次にペンタン（2.5l）に注ぎ5N硫酸溶液
（100ml）により洗いそして塩水（100ml）により洗っ
た。有機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を真空蒸発し残渣を
60/80石油エーテル中で粉砕して表題化合物（D10）（1.
6g,90％）を得た。
参考例11 １−（2,3−ジヒドロ−５−ニトロ）インドリル−トリ
クロロメチルカルバメート（D11） 参考例１に示された方法に従い2,3−ジヒドロ−５−ニ
トロインドール（4.72g）とトリクロロメチルクロロホ
ルメート（3.44ml）との反応により表題化合物（D11）
（5.5g,59％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)60MHz δ 8.80−7.10（m,3H） 4.70−3.90（m,2H） 3.50−2.95（m,2H） 参考例12 １−〔１−（2,3−ジヒドロ−６−ニトロ）インドリル
カルボニル〕イミダゾール（D12） 乾燥トルエン（75ml）中の2,3−ジヒドロ−６−ニトロ
インドール（3g）及び1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル（2.96g）を５時間還流下加熱した。反応混合物を冷
却し溶媒を真空下蒸発させた。残渣をジクロロメタン
（100ml）に溶解しそして5N塩酸溶液（10ml）及び水（2
0ml）により洗った。有機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を
真空下蒸発して表題化合物（D12）（4.7g,100％）を得
た。
参考例13 １−（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルインドリルカルボ
ニルクロリド（D13） 参考例10に示された方法に従い2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチルインドール（2.7g）とホスゲン〔16.5ml（トルエ
ン中12.5％W/W溶液）〕との反応により表題化合物（D1
3）（3.5g,91％）を得た。
実施例１ エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.
1〕ノン−３−イル）−2,3−ジヒドロインドール−１−
カルボキサミド（E1） 乾燥トルエン（100ml）中の１−（2,3−ジヒドロ）−イ
ンドリルトリクロロメチルカルバメート（D1）（3.64
g）に乾燥トルエン（20ml）中のエンド−３−アミノ−
９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン（2g）
を加えた。反応混合物を24時間還流下加熱し次に溶媒を
真空下蒸発させた。残渣をジクロロメタン（200ml）に
より抽出し飽和炭酸カリウム溶液（２×20ml）により洗
つた。有機相を乾燥（Na2SO4）し濃縮した残渣をCHCl3
により溶離するアルミナのカラムクロマトグラフイによ
り精製して酢酸エチルによる結晶化後表題化合物（E1）
（2g,52％）を得た。融点176〜８°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 7.85（d,1H） 7.25−7.05（m,2H） 6.95−6.85（m,1H） 4.45−4.25（m,2H） 4.00−3.80（t,2H） 3.25−3.05（m,4H） 2.65−2.40（m,2H） 2.50（s,3H） 2.15−1.85（m,3H） 1.65−1.00（m,5H） 実施例２ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）2,3−ジヒドロインドール−１−
カルボキサミド（E2） 実施例１に示された方法に従い１−（2,3−ジヒドロ）
−インドリルトリクロロメチルカルバメート（D1）（0.
64g）とエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.1〕オクタン（0.32g）との反応により表題
化合物（E2）を得た。融点530〜４°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 7.85（d,1H） 7.25−7.10（m,2H） 6.95−6.85（m,1H） 4.95（bd,1H） 4.10（q,1H） 3.90（t,2H） 3.25−3.10（m,4H） 2.25−2.05（m,4H） 2.30（s,3H） 1.90−1.75（m,4H） 実施例３ エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−３−イル）−2,3−ジヒドロインドールカルボン
酸エステル（E3） ジグリム（50ml）中の３−トロパノール（1.13g）にカ
リウムｔ−ブトキシド（0.94g）を部分的に加えた。反
応混合物を１時間室温でN2の雰囲気下攪拌し次に溶媒を
真空下蒸発させた。得られたガムをジグリム（50ml）に
再溶解しそして１−（2,3−ジヒドロ）インドールトリ
クロロメチルカルバメート（D1）（1.5g）を加えた。反
応混合物を36時間還流下加熱し次に冷却し真空下蒸発さ
せた。残渣を5N塩酸溶液（10ml）に溶解しジエチルエー
テル（30ml）により洗つた。水性相を炭酸カリウムによ
り塩基性としてジクロロメタン（３×75ml）により抽出
した。有機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を真空下蒸発させ
そして残渣をジクロロメタンにより溶離するアルミナの
カラムクロマトグラフイにより精製してジエチルエーテ
ルにより結晶化後表題化合物（E3）（0.5g,31％）を得
た。融点133〜４°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 7.85（bd,1H） 7.22−7.12（m,2H） 7.00−6.92（m,1H） 5.05（t,1H） 4.06（t,2H） 3.28−3.08（m,4H） 2.32（s,3H） 2.32−1.75（m,8H） 実施例４ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）2,3−ジヒドロ−３−メチルイン
ドール−１−カルボキサミド塩酸塩（E4） トリエチルアミン（1.8ml）、１−（2,3−ジヒドロ−３
−メチル）インドリル−０−（１−サクシンイミジル）
カルバメート（D7）（3.5g）及びエンド−３−アミノ−
８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（1.8
g）を乾燥トルエン（100ml）に溶解しそして１晩還流下
加熱した。反応混合物を冷却しそして溶媒を真空下蒸発
させた。残渣をジクロロメタン（200ml）により抽出し
飽和炭酸カリウム溶液（２×20ml）により洗つた。有機
相を乾燥（Na2SO4）し濃縮そして残渣をクロロホルムに
より溶離するアルミナのカラムクロマトグラフイにより
精製した。生成物を塩酸塩（E4）（0.97g,23％）として
単離した。融点268〜70°。1 H-NMR(d6-DMSO3)270MHz δ 10.35−10.05（m,1H） 7.75（d,1H） 7.25−7.05（m,2H） 6.95−6.85（m,1H） 6.29（bs,1H） 4.15（t,1H） 3.90−3.70（m,3H） 3.65−3.30（m,2H） 2.65（s,3H） 2.50−2.10（m,8H） 1.26（d,3H） 実施例５ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチ
ルインドール−１−カルボキサミド（E5） 実施例14に示された方法に従い１−（2,3−ジヒドロ−
3,3−ジメチル）インドリルカルボニルクロリド（D14）
（1.2g）とエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン（0.8g）とを反応させて表
題化合物（E5）（0.88g,50％）を得た。融点158〜９
°。1 H-NMR CDCl3 7.80（d,1H） 7.25−7.05（m,2H） 7.00−6.90（m,1H） 6.92（bd,1H） 4.08（q.1H） 3.60（s,2H） 3.30−3.15（m,2H） 2.35（s,3H） 2.40−2.10（m,4H） 1.95−1.65（m,4H） 1.35（s,6H） 実施例６ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−３−メチル−インドール−１
−カルボキサミド塩酸塩（E6） 乾燥クロロホルム（100ml）中のエンド−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）
−2,3−ジヒドロ−３−メチルインドール−１−カルボ
キサミド塩酸塩（E4）（0.5g）及び2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（0.41g）を６時間還流
下加熱した。反応混合物を冷却しそして飽和炭酸カリウ
ム溶液（20ml）により洗つた。有機相を乾燥（Na2SO4）
し濃縮し残渣をクロロホルムにより溶離する短いアルミ
ナカラムを通して過した。生成物を塩酸塩（E6）（0.
2g,40％）として単離した。融点158〜61°。1 H-NMR(d6-DMSO)400MHz δ 10.50（bs,1H） 8.15（d,1H） 7.85（be,1H） 7.65（s,1H） 7.55（d,1H） 7.30−7.15（m,2H） 4.00−3.75（m,3H） 2.65（bs,3H） 2.50−2.05（m,11H） 実施例７ エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロインドール−１
−カルボキサミド（E7） 実施例１に示された方法に従い１−（2,3−ジヒドロ）
インドール−トリクロロメチルカルバメート（D1）（0.
91g）とエンド−３−アミノ−８−エチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.1〕オクタン（0.5g）との反応により表題
化合物（E7）（0.24g,25％）を得た。融点140〜１°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 7.85（d,1H） 7.25−7.10（m,2H） 6.95−6.85（m,1H） 4.95（bd,1H） 4.10（q,1H） 3.90（t,2H） 3.35（bs,2H） 3.15（t,2H） 2.45（q,2H） 2.38−2.20（m,2H） 2.18−2.00（m,4H） 1.95−1.65（m,4H） 1.10（t,3H） 実施例８ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−５−フロオロ−2,3−ジヒドロ
インドール−１−カルボキサミド塩酸塩（E8） 実施例４に示された方法に従い１−（2,3−ジヒドロ−
５−フルオロ）インドリル−０−（１−サクシンイミジ
ル）カルバメート（D8）（3.5g）とトリエチルアミン
（1.75ml）及びエンド−３−アミノ−８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（1.76g）とを反応させ
て遊離塩基が得られそれを塩酸塩（E8）（1.11g,18％）
に転換した。融点299〜300°（分解）。1 H-NMR(d6-DMSO)270MHz δ 10.35−10.15（m,1H） 7.80−7.70（m,1H） 7.10−6.85（m,2H） 6.30（bs,1H） 4.05（t,2H） 3.90−3.70（m,3H） 3.10（t,2H） 2.65（bs,3H） 2.50−2.05（m,8H） 実施例９ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−５−クロロイ
ンドール−１−カルボキサミド（E9） 乾燥ジクロロメタン（50ml）中のホスゲン〔3.8ml、
（トルエン中12.5％W/W溶液）〕にCH2Cl2（20ml）中の
2,3−ジヒドロ−５−クロロインドール（D4）（0.83g）
を滴下した。トリエチルアミン（0.83ml）を次に加え全
体を10分間室温で攪拌した。乾燥ジクロロメタン（10m
l）中のエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビ
シクロロ〔3.2.1〕オクタン（0.83g）を加えそして反応
混合物を２時間室温で攪拌し次に飽和重炭酸カリウム溶
液（15ml）及び塩水（20ml）により洗つた。有機相を乾
燥（Na2SO4）し溶媒を真空下蒸発させ次に残渣をクロロ
ホルムにより溶離するアルミナのカラムクロマトグラフ
イにかけて酢酸エチルにより結晶化した後表題化合物
（E9）（0.36g,19％）を得た。融点149〜50°。1 H-NMR(CDCl3)400MHz δ 7.81（d,1H） 7.15−7.05（m,2H） 4.90（bd,1H） 4.08（q,1H） 3.91（t,2H） 3.28−3.10（m,4H） 2.34（s,3H） 2.35−2.08（m,4H） 1.90−1.65（m,4H） 実施例10 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）2,3−ジヒドロ−５−メトキシイ
ンドール−１−カルボキサミド（E10） 実施例１に示された方法に従い１−（2,3−ジヒドロ−
５−メトキシ）インドリルトリクロロメチルカルバメー
ト（D9）（0.48g）とエンド−３−アミノ−８−メチル
−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（0.23g）とを反
応させて表題化合物（E10）（0.22g,45％）を得た。融
点142〜５°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 7.75（d,1H） 6.80−6.65（m,2H） 4.88（bd,1H） 4.08（q,1H） 3.90（t,2H） 3.78（s,3H） 3.28−3.10（m,4H） 2.32（s,3H） 2.40−2.10（m,4H） 1.90−1.65（m,4H） 実施例11 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）インドール−１−カルボキサミ
ド塩酸塩（E11） 実施例６に示された方法に従いエンド−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−
2,3−ジヒドロインドール−１−カルボキサミド塩酸塩
（E2）（0.46g）及び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
1,4−ベンゾキノン（0.44g）の反応により表題化合物
（E11）（0.31g,68％）を得た。融点258〜60°（分
解）。1 H-NMR(d6-DMS0)270MHz δ 10.6−10.3（m,1H） 8.15−7.95（m,2H） 7.85（d,1H） 7.65−7.55（m,1H） 7.35−7.10（m,2H） 6.75−6.65（m,1H） 4.05−3.65（m,3H） 2.65（bs,3H） 2.60−2.00（m,8H） 実施例12 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
2,3−ジヒドロインドール−１−カルボキサミド塩酸塩
（E12） 乾燥ジメチルホルムアミド（30ml）中の３−アミノ−１
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（0.5g）及びトリエ
チルアミン（0.7ml）の混合物を１時間50°で加熱し
た。溶液を冷却０°で乾燥ジメチルホルムアミド（50m
l）中の１−（2,3−ジヒドロ）インドリルカルボニルク
ロリド（0.46g）及びトリエチルアミン（0.35ml）の溶
液へ滴下した。反応混合物を２時間室温で攪拌し溶媒を
次に真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解
し10％水酸化ナトリウム溶液（10ml）により洗つた。有
機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を真空下蒸発させ残渣をク
ロロホルムにより溶離するアルミナのカラムクロマトグ
ラフイにかけた。生成物を塩酸塩（E12）（0.16g,21
％）として単離した。融点138〜40°。1 H-NMR(d6-DMSO)400MHz δ 10.7−10.3（m,1H） 7.82（d,1H） 7.16（d,1H） 7.08（t,1H） 6.86（t,1H） 6.80（d,1H） 4.18−4.08（m,1H） 4.06−3.92（m,2H） 2.54（t,1H） 2.46−3.04（m,7H） 2.18−2.06（m,2H） 1.96−1.78（m,2H） 1.76−1.60（m,1H） 実施例13 2,3−ジヒドロインドール−１−カルボン酸１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクト−３−イルエステル 窒素の雰囲気下の−78°の乾燥テトラヒドロフラン（75
ml）中の１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−オ
ール（1g）へｎ−ブチルリチウム〔5.2ml（ヘキサン中
1.6M溶液〕を滴下した。混合物を放置して室温とし次に
10分間攪拌した。反応混合物を−78°に冷却し乾燥テト
ラヒドロフラン（20ml）中の１−（2,3−ジヒドロ）イ
ンドリルカルボニルクロリド（1.43g）を滴下した。反
応混合物を放置して室温として１晩攪拌した。水を加え
全体を真空下蒸発させ残渣をジクロロメタン（150ml）
に溶解しそして飽和炭酸カリウム溶液（30ml）により洗
つた。有機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を真空下蒸発させ
残渣をクロロホルムにより溶離するアルミナのカラムク
ロマトグラフイにかけ酢酸エチルの結晶化後表題化合物
（E13）（0.29g,14％）を得た。融点124〜５°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 8.00−7.70（m,1H） 7.30−7.10（m,2H） 7.05−6.90（m,1H） 5.05−4.80（m,1H） 4.20−3.95（m,2H） 3.45−3.25（m,1H） 3.25−2.50（m,7H） 2.30−2.05（m,1H） 2.05−1.20（m,4H） 実施例14 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−３−エチルイ
ンドール−１−カルボキサミド塩酸塩（E14） 乾燥ジクロロメタン（100ml）中の１−（2,3−ジヒドロ
−３−エチル）インドリルカルボニルクロリド（D10）
（1g）に乾燥ジクロロメタン（50ml）中のエンド−３−
アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン（0.7g）及びトリエチルアミン（0.7ml）の混合物
を滴下した。反応混合物を１晩室温で攪拌し溶媒を次に
真空下蒸発させた。残渣を5N塩酸溶液（20ml）に溶解し
そしてジエチルエーテル（50ml）により洗つた。水性相
を炭酸カリウムにより塩基性とし次にジクロロメタン
（３×75ml）により抽出した。有機相を乾燥（Na2SO4）
し溶媒を真空下蒸発させ残渣を短いアルミナカラムを通
して過した。生成物を塩酸塩（E14）（1.27g,76％）
として単離した。融点263〜４°。1 H-NMR(d6-DMSO)270MHz δ 10.80−10.20（m,1H） 7.80（d,1H） 7.25−7.05（m,2H） 6.95−6.80（m,1H） 6.32（bs,1H） 4.10（t,1H） 3.90−3.65（m,4H） 3.55−3.10（m,1H） 2.65（bs,3H） 2.60−2.00（m,8H） 1.90−1.65（m,1H） 1.60−1.40（m,1H） 0.92（t,3H） 実施例15 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−３−エチル−インドール−１
−カルボキサミド塩酸塩（E15） 実施例６に示された方法に従いエンド−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）2,3
−ジヒドロ−３−エチルインドール−１−カルボキサミ
ド塩酸塩（E14）（1.01g）と2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン（0.8g）との反応により表題
化合物（E15）（0.4g,40％）を得た。融点210〜13°。1 H-NMR(d6-DMSO)270MHz δ 10.90−10.50（m,1H） 8.15（d,1H） 7.90（bs,1H） 7.68（s,1H） 7.55（d,1H） 7.35−7.10（m,2H） 4.10−3.65（m,2H） 2.90−2.05（m,3H） 1.30（t,3H） 実施例16 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−５−ニトロイ
ンドール−１−カルボキサミド（E16） 実施例１に示された方法に従い１−（2,3−ジヒドロ−
５−ニトロ）インドリルトリクロロメチルカルバメート
（D11）（2g）とエンド−３−アミノ−８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（0.9g）とを反応さ
せて表題化合物（E16）（1.25g,62％）を得た。融点176
〜８°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 8.18−7.95（m,3H） 5.05（bd,1H） 4.15−3.95（m,3H） 3.35−3.15（m,4H） 2.30（s,3H） 2.35−2.10（m,4H） 1.85−1.60（m,4H） 実施例17 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−６−ニトロイ
ンドール−１−カルボキサミド塩酸塩（E17） 実施例１に示された方法に従い１−〔１−（2,3−ジヒ
ドロ−６−ニトロ）インドリルカルボニル〕イミダゾー
ル（D12）（4.7g）とエンド−３−アミノ−８−メチル
−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（2.55g）との反
応により表題化合物（E17）を得た。融点245〜７°（分
解）。1 H-NMR(d6-DMSO)270MHz δ 10.15−9.95（m,1H） 8.55（d,1H） 7.85−7.70（m,1H） 7.45−7.35（m,1H） 6.65−6.55（m,1H） 4.15（t,2H） 3.90−3.70（m,1H） 3.60−3.35（m,2H） 3.30−3.15（t,2H） 2.65（d,3H） 2.45−2.00（m,8H） 実施例18 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルインドール−１−カルボ
キサミド塩酸塩（E18） 水（1.5ml）中の３−アミノ−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン二塩酸塩（0.87g）に乾燥ジメチルホルムア
ミド（30ml）及びトリエチルアミン（2ml）を加えた。
混合物を５分間室温で攪拌し次に乾燥ジメチルホルムア
ミド（20ml）中の１−（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチ
ル）インドリルカルボニルクロリド（D13）の溶液を滴
下した。反応混合物を18時間室温で攪拌し溶媒を次に真
空下蒸発させた。残渣を5N塩酸溶液（25ml）に溶解しジ
エチルエーテル（50ml）により洗つた。水性相を炭酸カ
リウムにより塩基性とし次にジクロロメタン（３×75m
l）により抽出した。有機相を乾燥（Na2SO4）し溶媒を
真空下蒸発させ残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルに
より結晶化して表題化合物（E18）を得た。融点174〜６
°。1 H-NMR(CDCl3)270MHz δ 11.40（bs,1H） 7.95（d,1H） 7.25−7.05（m,2H） 6.95（t,1H） 6.65（bd,1H） 4.60−4.49（m,1H） 4.28（dd,1H） 4.10−3.80（m,3H） 3.55−3.35（m,1H） 3.30−3.00（m,3H） 2.50−2.80（m,2H） 2.25−1.90（m,1H） 1.95−1.60（m,2H） 1.35（s,6H） 薬理学 フオン・ベゾルドーヤアリツシユ（Von Bezold−Jarisc
h）反射の拮抗作用 化合物を下記の方法に従い麻酔したラツトにおける５−
HTにより生ずるフオン・ベゾルドーヤヤリツシユ反射の
拮抗作用について評価した。
体重250〜350gのオスのラツトをウレタン（1.25g/Kg腹
腔内）により麻酔しそしてフオザール（Fozard）ら「ジ
エー・カルジオバスク・フアーマコル（J.Cardiovasc.P
harmacol.）」2,229〜245（1980）により記載された如
く血圧及び心拍数を記録した。５−HTを最大下の投与量
（通常６μg/Kg）で静脈内の経路により繰返し与えそし
て心拍数の変化を定量した。化合物を静脈内に与えそし
てコントロール・レスポンスの50％へ5HTにより生ずる
レスポンスを低下させるのに必要な濃度（ED50）を求め
た。
結果は第１表に示す通りであつた。
第 １ 表実施例NO.の化合物 ED50(μg/Kg i.v.) 1 12.5 2 1.4 3 5 4 3 5 0.58 6 1.6 7 ＞10 8 17 9 ＞10 10 7 11 7.7 12 4.4 13 3.9 14 1.0 15 2.0 16 ＞10 17 ＞10 18 5.3
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＮ ＡＣＰ ＡＥＮ 9454−4Ｃ 31/435 ＡＡＨ 9454−4Ｃ 31/46 ＡＡＥ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/58 8217−4Ｃ 403/12 451/04 451/12 451/14 453/02 (72)発明者 カレン・アンネ・ジョイナー イギリス国，シーエム19・５エイデイ，エ セックス州，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，ビーチャムファー マシューチカルズ（番地なし)

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中ＬはNH又はＯであり； Ｘ及びＹは独立して水素又はC1〜4アルキルから選ばれ
    るか又は一緒になって結合であり； R1及びR2は独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケ
    ニル−C1〜4アルキルから選ばれるか又は一緒になってC
    2〜4ポリメチレンであり； R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、CF3、C1〜6アルキ
    ル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜7アシ
    ル、C1〜7アシルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミ
    ノ、Ｎ−（C1〜6アルキルスルホニル）−Ｎ−C1〜4アル
    キルアミノ、C1〜6アルキルスルフィニル、ヒドロキ
    シ、ニトロであるか又はC1〜6アルキル、C3〜8シクロア
    ルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜4アルキル、フエニ
    ル又はフエニルC1〜4アルキル基から選ばれる１または
    ２個の基により任意にＮ−置換されていてもよい又はC4
    〜5ポリメチレンにより任意にＮ−ジ置換されていても
    よいアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ア
    ミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−
    C1〜4アルキルアミノから選ばれ； Ｚは式（ａ），（ｂ）または（ｃ） （式中ｎは２又は３であり;pは１または２であり;qは１
    〜３であり;rは１〜３であり；そして R5又はR6はC1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜
    8シクロアルキル−C1〜2アルキル又はC2〜7アルケニル
    −C1〜4アルキルである） の基である〕 の化合物、ただし2,3−ジヒドロインドール−１−カル
    ボン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルエ
    ステルは除く、又はその製薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】式（II） （式中X1及びY1は独立して水素、メチル又はエチルであ
    るか又は一緒になって結合であり、 R1 1及びR2 1は独立して水素、メチル又はエチルでありそ
    して残りの置換基は特許請求の範囲第（１）項で規定し
    た通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが２である特許請求の範囲第（２）項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】R5がメチルである特許請求の範囲第（２）
    又は（３）項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（III） （式中q1は１又は２でありそして残りの置換基は特許請
    求の範囲第（１）及び（２）項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  6. 【請求項６】q1が２である特許請求の範囲第（５）項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R3及びR4の一つが水素でありそして他は水
    素、５−クロロ及び５−フルオロから選択される特許請
    求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】ＬがNHである特許請求の範囲第（１）〜
    （７）項の何れか一つの項記載の化合物。
  9. 【請求項９】化合物が、エンド−Ｎ−（９−メチル−９
    −アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−2,3−ジヒ
    ドロインドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロインドール−１
    −カルボキサミド、 エンド（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
    ト−３−イル）−2,3−ジヒドロインドール−カルボン
    酸エステル、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−３−メチルイ
    ンドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−３−メチルインドール−１−
    カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロインドール−１
    −カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ
    インドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−５−クロロイ
    ンドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ
    インドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−インドール−１−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
    −2,3−ジヒドロインドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−３−エチルイ
    ンドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−３−エチルインドール−１−
    カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−５−ニトロイ
    ンドール−１−カルボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−６−ニトロイ
    ンドール−１−カルボキサミド、 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
    −2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルインドール−１−カル
    ボキサミド、 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
    1〕オクト−３−イル）−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチ
    ルインドール−１−カルボキサミドである特許請求の範
    囲第（１）項記載の化合物、又はその製薬上許容しうる
    塩。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ） 〔式中ＬはNH又はＯであり； Ｘ及びＹは独立して水素又はC1〜4アルキルから選ばれ
    るか又は一緒になって結合であり； R1及びR2は独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケ
    ニル−C1〜4アルキルから選ばれるか又は一緒になってC
    2〜4ポリメチレンであり； R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、CF3、C1〜6アルキ
    ル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜7アシ
    ル、C1〜7アシルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミ
    ノ、Ｎ−（C1〜6アルキルスルホニル）−Ｎ−C1〜4アル
    キルアミノ、C1〜6アルキルスルフィニル、ヒドロキ
    シ、ニトロであるか又はC1〜6アルキル、C3〜8シクロア
    ルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜4アルキル、フエニ
    ル又はフエニルC1〜4アルキル基から選ばれる１または
    ２個の基により任意にＮ−置換されていてもよい又はC4
    〜5ポリメチレンにより任意にＮ−ジ置換されていても
    よいアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ア
    ミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−
    C1〜4アルキルアミノから選ばれ； Ｚは式（ａ），（ｂ）または（ｃ） （式中ｎは２又は３であり;pは１または２であり;qは１
    〜３であり;rは１〜３であり；そして R5又はR6はC1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜
    8シクロアルキル−C1〜2アルキル又はC2〜7アルケニル
    −C1〜4アルキルである） の基である〕 の化合物、ただし2,3−ジヒドロインドール−１−カル
    ボン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルエ
    ステルは除く、又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上
    許容しうる担体よりなるセロトニン拮抗剤。
  11. 【請求項１１】片頭痛、群発性頭痛及び／又は三叉神経
    痛の治療に用いられる特許請求の範囲第（10）項記載の
    セロトニン拮抗剤。
  12. 【請求項１２】CNS障害の治療に使用する特許請求の範
    囲第（10）項記載のセロトニン拮抗剤。
  13. 【請求項１３】不安の治療に使用する特許請求の範囲第
    （10）項記載のセロトニン拮抗剤。
  14. 【請求項１４】精神障害の治療に使用する特許請求の範
    囲第（10）項記載のセロトニン拮抗剤。
  15. 【請求項１５】不整脈の治療に使用する特許請求の範囲
    第（10）項記載のセロトニン拮抗剤。
  16. 【請求項１６】肥満症の治療に使用する特許請求の範囲
    第（10）項記載のセロトニン拮抗剤。
  17. 【請求項１７】過敏性腸症候群の治療に使用する特許請
    求の範囲第（10）項記載のセロトニン拮抗剤。
  18. 【請求項１８】式（Ｉ） 〔式中ＬはNH又はＯであり； Ｘ及びＹは独立して水素又はC1〜4アルキルから選ばれ
    るか又は一緒になって結合であり； R1及びR2は独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケ
    ニル−C1〜4アルキルから選ばれるか又は一緒になってC
    2〜4ポリメチレンであり； R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、CF3、C1〜6アルキ
    ル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜7アシ
    ル、C1〜7アシルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミ
    ノ、Ｎ−（C1〜6アルキルスルホニル）−Ｎ−C1〜4アル
    キルアミノ、C1〜6アルキルスルフィニル、ヒドロキ
    シ、ニトロであるか又はC1〜6アルキル、C3〜8シクロア
    ルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜4アルキル、フエニ
    ル又はフエニルC1〜4アルキル基から選ばれる１または
    ２個の基により任意にＮ−置換されていてもよい又はC4
    〜5ポリメチレンにより任意にＮ−ジ置換されていても
    よいアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ア
    ミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−
    C1〜4アルキルアミノから選ばれ； Ｚは式（ａ），（ｂ）または（ｃ） （式中ｎは２又は３であり;pは１または２であり;qは１
    〜３であり;rは１〜３であり；そして R5又はR6はC1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜
    8シクロアルキル−C1〜2アルキル又はC2〜7アルケニル
    −C1〜4アルキルである） の基である〕 の化合物、ただし2,3−ジヒドロインドール−１−カル
    ボン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルエ
    ステルは除く、又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上
    許容しうる担体よりなる細胞毒剤又は放射線照射によっ
    て引き起こされる吐気及び嘔吐を含む嘔吐の治療剤。
  19. 【請求項１９】式（Ｉ） 〔式中ＬはNH又はＯであり； Ｘ及びＹは独立して水素又はC1〜4アルキルから選ばれ
    るか又は一緒になって結合であり； R1及びR2は独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケ
    ニル−C1〜4アルキルから選ばれるか又は一緒になってC
    2〜4ポリメチレンであり； R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、CF3、C1〜6アルキ
    ル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜7アシ
    ル、C1〜7アシルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミ
    ノ、Ｎ−（C1〜6アルキルスルホニル）−Ｎ−C1〜4アル
    キルアミノ、C1〜6アルキルスルフィニル、ヒドロキ
    シ、ニトロであるか又はC1〜6アルキル、C3〜8シクロア
    ルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜4アルキル、フエニ
    ル又はフエニルC1〜4アルキル基から選ばれる１または
    ２個の基により任意にＮ−置換されていてもよい又はC4
    〜5ポリメチレンにより任意にＮ−ジ置換されていても
    よいアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ア
    ミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−
    C1〜4アルキルアミノから選ばれ； Ｚは式（ａ），（ｂ）または（ｃ） （式中ｎは２又は３であり;pは１または２であり;qは１
    〜３であり;rは１〜３であり；そして R5又はR6はC1〜7アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜
    8シクロアルキル−C1〜2アルキル又はC2〜7アルケニル
    −C1〜4アルキルである） の基である〕 の化合物、ただし2,3−ジヒドロインドール−１−カル
    ボン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イルエ
    ステルは除く、又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上
    許容しうる担体よりなる胃運動性増強活性剤。
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