JPH07330727A - 中間体化合物 - Google Patents

中間体化合物

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JPH07330727A
JPH07330727A JP6036293A JP3629394A JPH07330727A JP H07330727 A JPH07330727 A JP H07330727A JP 6036293 A JP6036293 A JP 6036293A JP 3629394 A JP3629394 A JP 3629394A JP H07330727 A JPH07330727 A JP H07330727A
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JP
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formula
dihydro
alkyl
compound
chemical
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JP6036293A
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Francis David King
フランシス・デビッド・キング
Karen Anne Joiner
カレン・アンネ・ジョイナー
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Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｖ） 〔式中、ＧはＣＯＱ１、Ｑ１は脱離基又は水素、Ｘ及び
Ｙは水素又はアルキルであるか、一緒になって結合を示
し、Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ
２〜６アルケニル−Ｃ１〜４アルキルであるか、一緒に
なってＣ２〜４ポリメチレンとなり、Ｒ３及びＲ４は水
素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルなどを示す〕
で表される化合物。 【効果】 上記の化合物からセロトニン拮抗、抗嘔吐及
び胃運動性増強活性作用を有する化合物を製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有用な薬理学上の性質を
有する新規な化合物及びそれを含む製薬組成物を製造す
るための原料化合物である中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許第２１００２５９Ａ号及び第２
１２５３９８Ａ号明細書及びヨーロッパ特許公開第１５
８２６５号明細書はアザビシクロ側鎖を有ししかも５−
ＨＴ拮抗活性を有するベンゾエード及びベンズアミドを
記述している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は下記式（Ｉ）
の化合物を製造するための中間体である下記式（Ｖ）の
化合物を提供するものである。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】一群の新規な構造上区
別される化合物が現在見い出された。これら化合物は５
−ＨＴＭ−受容体拮抗活性、抗嘔吐活性及び／又は胃運
動増強活性を有する。
【０００５】従って式（Ｉ）化２
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中ＬはＮＨ又は０であり；Ｘ及びＹは
独立して水素又はＣ1 〜4 アルキルから選ばれるか又は
一緒になって結合であり；Ｒ1 及びＲ2 は独立して水
素、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ2 〜6 アルケニル−Ｃ1 〜4
アルキルから選ばれるか又は一緒になってＣ2 〜4 ポリ
メチレンであり；Ｒ3 及びＲ4 は独立して水素、ハロゲ
ン、ＣＦ3 、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ1 〜6アルコキシ、
Ｃ1 〜6 アルキルチオ、Ｃ1 〜7 アシル、Ｃ1 〜7 アシ
ルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−
（Ｃ1 〜6 アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキ
ルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキルスルフィニル、ヒドロキ
シ、ニトロであるか又はＣ1 〜6 アルキル、Ｃ3 〜8 シ
クロアルキル、Ｃ3 〜8 シクロアルキルＣ1 〜4 アルキ
ル、フェニル又はフェニルＣ1 〜4 アルキル基から選ば
れた１又は２個の基により任意にＮ−置換されていても
よい又はＣ4 〜5 ポリメチレンにより任意にＮ−ジ置換
されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、アミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノス
ルホニル）−Ｃ1 〜4 アルキルアミノから選ばれ；
【０００８】Ｚは式（ａ）化３、（ｂ）化４又は（ｃ）
化５
【０００９】
【化３】
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中ｎは２又は３であり；ｐは１又は２
であり；ｑは１〜３であり；ｒは１〜３であり；そして
Ｒ5 又はＲ6 はＣ1 〜7 アルキル、Ｃ3 〜8 シクロアル
キル、Ｃ3 〜8 シクロアルキル−Ｃ1 〜2 アルキル又は
Ｃ2 〜7 アルケニル−Ｃ1 〜4 アルキルである）の基で
ある〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。
【００１３】好ましくはＬはＮＨである。
【００１４】Ｘ及びＹについて好適な基は水素、メチ
ル、エチル、ｎ−及びイソープロピルを含むか又は一緒
になって結合である。
【００１５】しばしばＸ及びＹはともに水素である。
【００１６】Ｒ1 はＲ2 の好適な基は水素、メチル、エ
チル、ｎ−及びイソプロピル；プロプ−２−エニル、ブ
ト−２−エニル、ブト−３−エニル、１−メチレンプロ
ピル及び１−メチルプロプ−２−イル（立体異性が存在
するときそれらのＥ及びＺ型）を含むか；又はＲ1 及び
Ｒ2 は一緒になって式（Ｉ）で規定した通りである。し
ばしばＲ1 及びＲ2 はともに水素である。
【００１７】Ｒ3 及び／又はＲ4 の基は水素、弗素、塩
素、臭素、ＣＦ3 、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、エチルチオ、アセチル、プロピオニ
ル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチル
スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ；及びアミノ、アミ
ノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルア
ミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−メチルアミノ（こ
れらの任意のものは任意に１又は２個のメチル基により
又はシクロペンチル又はシクロヘキシル基により置換さ
れてもよく又はＣ4 又はＣ5 ポリメチレンによりジ置換
されていてもよい）を含み、Ｒ3 はしばしば水素であり
そしてＲ4 は水素又は４−置換基例えばハロゲン又はメ
トキシである。
【００１８】好ましくはｎは２又は３でありそしてｐ，
ｑ及びｒは１又は２である。
【００１９】Ｒ5 ／Ｒ6 がＣ1 〜7 アルキルのときの例
は興味のある基としてＣ1 〜3 アルキル例えばメチル、
エチル及びｎ−及びイソープロピルを含む。Ｃ1 〜7 ア
ルキルの中でＣ4 〜7 アルキルは又興味があり特に式
（ＣＨ2 ）ｕＲ9 （式中ｕは１又は２でありＲ9 は第二
又は第三Ｃ3 〜6 アルキル基である）のものである。Ｃ
4 〜7 アルキルの例はｎ−，第二−及び第三−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル及びイソ−ブチル、３−メ
チルブチル及び第三−ブチルメチルを含む。
【００２０】Ｒ5 ／Ｒ6 がＣ3 〜8 シクロアルキル−Ｃ
1 〜2 アルキルのときの例は特にシクロアルキル部分が
シクロヘキシル又はシクロプロピルであるものを含む。
この例はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
プロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロぺンチル
エチル、シクロヘキシルエチル、第三−ブチルメチル、
イソ−プロピルメチル、イソ−プロピルエチル及び第三
−ブチルエチルを含む。
【００２１】Ｒ5 ／Ｒ6 は特にシクロプロピルメチル、
シクロヘキシルメチル、イソ−プロピルメチル、第三−
ブチルメチル又はイソ−プロピルエチル好ましくは第三
−ブチルメチルであろう。
【００２２】Ｒ5 ／Ｒ6 がＣ2 〜7 アルケニル−Ｃ1 〜
4 アルキルのときの例はプロプ−２−エニル、ブト−２
−エニル、ブト−３−エニル、１−メチレンプロピル及
び１−メチル−プロプ−２−エニル（立体異性が存在す
るときそれらのＥ及びＺ型）を含む。
【００２３】Ｒ5 ／Ｒ6 は好ましくはメチル又はエチル
最も好ましくはメチルである。
【００２４】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
従来の酸例えば塩素、臭化水素酸、ほう酸、りん酸、硫
酸及び製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、乳
酸、マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタール
酸、α−グリセロりん酸及びグリコ−ス−１−りん酸と
の酸付加塩を含む。
【００２５】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
通常酸例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん
酸、酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
【００２６】好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
【００２７】製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉ）の化合
物の第四誘導体例えば化合物Ｒ10−Ｔ（式中Ｒ10はＣ1
〜6 アルキル、フェニル−Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ5 〜
7 シクロアルキルでありＴは酸の陰イオンに相当する基
である）により第四級化された化合物を含む。Ｒ10の適
当な例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル；
及びベンジル及びフェネチルを含む。Ｔの適当な例はハ
ロゲン化物例えば塩化物、臭化物及び沃化物を含む。
【００２８】式（Ｉ）の化合物は又内部塩例えば製薬上
許容しうるＮ−オキシドを形成しよう。
【００２９】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩（第四誘導体及びＮ−オキシドを含む）は又製
薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を形成しそれは式
（Ｉ）の化合物又はその塩が本明細書で引かれるときは
何時でも含まれる。
【００３０】式（Ｉ）の化合物の或るものはキラル又は
プロキラル中心を有し従って鏡像異性体を含む多くの立
体異性の形で存在しうることは理解されよう。これらの
立体異性の形のそれぞれ（鏡像異性体を含む）及び混合
物（ラセミ体を含む）を包含する。異なる立体異性の形
は通常の方法により互に分離されよう。
【００３１】又式（Ｉ）の化合物がＬに関してエンド又
はエキソ配置を採ることは理解されよう。エンド配置が
好ましい。
【００３２】式（Ｉ）内の化合物の一群は式（ＩＩ）化
６
【００３３】
【化６】
【００３４】（式中Ｘ1 及びＹ1 は独立して水素、メチ
ル又はエチルであるか又は一緒になって結合であり、Ｒ
1 1及びＲ2 1は独立して水素、メチル又はエチルでありそ
して残りの置換基は式（Ｉ）で規定した通りである）の
化合物である。
【００３５】置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）
に関して対応する置換基について記載されたものであ
る。
【００３６】式（Ｉ）内の化合物の他の群は式（ＩＩ
Ｉ）化７
【００３７】
【化７】
【００３８】（式中ｑ1 は１又は２でありそして残りの
置換基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定した通りである）
のものである。
【００３９】置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）
の対応する置換基について記載された通りである。
【００４０】式（ＩＶ）化８
【００４１】
【化８】
【００４２】（式中ｒ1 は１又は２でありそして残りの
置換基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定した通りである）
の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
【００４３】置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）
の対応する置換基について記載された通りである。
【００４４】又式（Ｖ）化９
【００４５】
【化９】
【００４６】の化合物と式（ＶＩ）化１０
【００４７】
【化１０】Ｊ−Ｚ1 （ＶＩ）
【００４８】の化合物とを対応させ、式中ＧはＣＯＱ1
（式中Ｑ1 は脱離基である）又は水素であり；ＧがＣＯ
Ｑ1 のときＪはＮＨ2 又はＯＨ又はその反応性誘導体で
あるか又はＧが水素のときＪは式（Ｖ）の化合物とＣＯ
−Ｌ−結合を形成しうる活性化カルボニル基を含む基で
あり；Ｚ1 は規定したＺであるか又は水素化分離しうる
保護基により置換されているＲ5 / Ｒ6 であり; そして
残りの置換基は前記式（Ｉ）で規定した通りであり、そ
して次に任意のＲ3 及びＲ4 基をそれぞれ他のＲ3 及び
Ｒ4 基へ任意に転換してもよく、Ｚ1 がＺ以外のときＺ
へ転換し、Ｘ及びＹを他のＸ及びＹへ転換し、そして式
（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を任意に
形成してもよいことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を製造する方法を提供する。
【００４９】求核基により置換されうる脱離基Ｑ1 の例
はハロゲン例えは塩素及び臭素；Ｃ1 〜4 アルコキシ例
えばＣＨ3 Ｏ及びＣ2 Ｈ5 Ｏ−；ｐｈＯ−；活性化ヒド
ロカルビルオキシ例えばＣ１5 Ｃ6 Ｏ−又はＣ１3 ＣＯ
−；サクシンイミジルオキシ；及びイミダゾリルオキシ
を含む。好ましくはＱ1 はハロゲン最も好ましくは塩素
である。
【００５０】もし基Ｑ1 がハロゲン化物又はイミダゾリ
ルオキシならば反応は好ましくは不活性ヒドロキシル性
溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中で極端でない温度で行わ
れる。それは又好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に
第三アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン又はピコリン（その中の或るものは又溶媒
として働く）の存在下で行われる。又酸受容体は無機物
例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムである。０〜１００℃特に１０〜８０℃の温度が適当
である。
【００５１】もし基Ｑ1 がＣ1 〜4 アルコキシ、フェノ
キシ、活性化ヒドロカルビルオキシ又はサクシンイミジ
ルオキシならば反応は好ましくは不活性極性溶媒例えば
トルエン又はジメチルホルムアミド中で行われる。この
場合、基Ｑ1 がＣ１3 ＣＯ−又はトルエンでありそして
反応が還流温度でトルエン中で行われるのが好ましい。
【００５２】ＪがＯＨ又はその反応性誘導体のとき反応
性誘導体はしばしば塩例えばリチウム、ナトリウム又は
カリウムの塩である。
【００５３】Ｇが水素のときＪ−Ｚ1 はＬがＮＨのとき
式（ＶＩＩ）化１１又は（ＶＩＩＩ）化１２の化合物で
あるか又はＬがＯのとき式（ＩＸ）化１３の化合物であ
ろう。
【００５４】
【化１１】Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ1 （ＶＩＩ）
【００５５】
【化１２】
【００５６】
【化１３】
【００５７】式中Ｚ1 は前記同様でありそしてＱ2 及び
Ｑ2 は脱離基好ましくはそれぞれＣ１3 ＣＯ及びＣ１で
ある。
【００５８】Ｊ−Ｚ1 が式（ＶＩＩ）のとき反応は好ま
しくは従来の条件０〜１００℃下不活性溶媒中で行われ
る。
【００５９】Ｑ2 は前記のＱ1 について規定した脱離基
であり反応はＧがＣＯＱ1 のときの反応について記載さ
れた条件に従って行われる。
【００６０】求核基により置換されうるＱ3 の例はハロ
ゲン例えば塩素及び臭素；そして活性化ヒドロカルビル
オキシ例えばＣ１5 Ｃ6 Ｏ−及びＣ１3 ＣＯを含む。
【００６１】もし基Ｑ3 がハロゲン化物ならば反応はＱ
1 ハロゲン化物について前述した如く行われる。
【００６２】もしＱ3 が活性化ヒドロカルビルオキシな
らば反応はＱ1 活性化ヒドロカルビルオキシについて記
載されたように行われる。
【００６３】他のＲ3 又はＲ4 基へ転換しうるＲ3 又は
Ｒ4 基を含む式（Ｉ）の化合物が有用な新規な中間体で
あることは明らかであろう。多数のこのような転換は下
記の如く式（Ｉ）の目的化合物のみならずその中間体に
ついて可能である。
【００６４】（ｉ）水素置換基がニトロ化によりニトロ
置換基へ転換されうる。 （ｉｉ）ニトロ置換基が還元によりアミノ置換基へ転換
されうる。 （ｉｉｉ）Ｃ1 〜7 アシルアミノ置換基が脱アシル化に
よりアミノ置換基へ転換されうる。
【００６５】（ｉｖ）アミノ置換基がカルボン酸誘導体
によるアシル化によりＣ1 〜4 アシルアミノ置換基へ転
換されうる。 （ｖ）水素置換基がハロゲン化によりハロゲン置換基へ
転換されうる。 （ｖｉ）Ｃ1 〜6 アルキルチオ又はＣ1 〜6 アルキルス
ルフィニル置換基がそれぞれ酸化によりＣ1 〜6 アルキ
ルスルフィニル又はＣ1 〜6 アルキルスルホニル置換基
へ転換されうる。
【００６６】（ｖｉｉ）アミノ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ又はＮ−（ア
ミノスルホニル）−Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ置換基
がＮ−アルキル化によりＣ1 〜6 アルキル、Ｃ3 〜8 シ
クロアルキル−Ｃ1 〜4 アルキル又はフェニルＣ1 〜4
アルキル基（任意のそのフェニル基はハロゲン、トリフ
ルオロメチル、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ1 〜6 アルコキシ
及びニトロから選ばれる１個以上の基により置換されて
いてもよい）から選ばれた１又は２個の基により置換さ
れた又はＣ4 〜5 ポリメチレンによりジ置換された対応
する置換基へ転換されうる。
【００６７】（ｖｉｉｉ）アミノ置換基はＣ1 〜6 アル
キルスルホニルクロリド又はジ置換アミノスルホニルク
ロリドによるアシル化によりＣ1 〜6 アルキルスルホニ
ルアミノ基又は前記の如く任意にＮ−置換されていても
よいアミノスルホニルアミノ基へ転換されうる。
【００６８】（ｉｘ）Ｃ1 〜4 アルキルアミノ置換基は
Ｃ1 〜6 アルキルスルホニルクロリド又はジ置換アミノ
スルホニルクロリドとのアシル化によりＮ−（Ｃ1 〜6
アルキルスルホニル）Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ基又
は前記の如く任意にＮ−転換されていてもよいＮ−（ア
ミノスルホニル）Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ基へ転換
されうる。
【００６９】転換（ｉ）〜（ｉｘ）は例示にすぎずそし
て可能性の全部をつくしていない。
【００７０】（ｉ）に関しニトロ化は周知の方法に従っ
て行われる。（ｉｉ）に関し還元はニトロアニソールを
アミノアニソールへ還元するのに適した試薬により行わ
れる。（ｉｉｉ）に関し脱アシル化は塩基例えばアルカ
リ金属水酸化物による処理により行われる。
【００７１】（ｉｖ）、（ｖｉｉｉ）及び（ｉｘ）に関
しアシル化はアシル化剤例えば対応する酸又は酸塩化物
により行われる。ホルミル化は遊離酸により行われる。
（ｖ）に関しハロゲン化は従来のハロゲン化剤により行
われる。（ｖｉ）に関し酸化は有機過酸例えば３−クロ
ロ過安息香酸の存在下の非水性溶媒例えば塩素化炭化水
素中、又は可溶性の強無機酸化剤例えば過マンガン酸ア
ルカリ金属の存在下の水中又は水性過酸化水素中で常温
以下で行われる。この方法は又側鎖（ａ）、（ｂ）又は
（ｃ）のＮ−部分をＮ−酸化しそして適当な予防策が当
業者により常に採られることは理解されよう。
【００７２】（ｖｉｉ）に関してアルキル化は従来の条
件下対応するアルキル化剤例えば塩化物又は臭化物によ
り行われる。
【００７３】Ｚ1 がＺ以外のときはＲ3 及びＲ4 につい
て規定した如き１又は２個の基により置換されていても
よいベンジンである水素化分離しうる保護基を有しよ
う。このようなベンジン基は例えば従来の遷移金属を触
媒とする水素化分離によりＲ3又はＲ4 がハロゲンでは
ないとき除去されて式（Ｘ）化１４
【００７４】
【化１４】
【００７５】〔式中Ｚ2 は式（ｄ）化１５又は（ｅ）化
１６
【００７６】
【化１５】
【００７７】
【化１６】
【００７８】（式中置換基は式（Ｉ）で規定した通りで
ある）である〕の化合物を与える。
【００７９】又式（Ｘ）の化合物をＮ−アルキル化しそ
して任意に式（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許容しう
る塩を形成してもよいことよりなる式（Ｉ）の化合物を
製造する他の方法を提供する。
【００８０】この他の方法において「Ｎ−アルキル化」
は前記の任意の基Ｒ5 ／Ｒ6 により式（Ｘ）に示される
Ｎ−原子の置換よりなる。これは式（Ｘ）の化合物と化
合物Ｒ5 Ｑ4 又はＲ6 Ｑ4 （式中Ｒ5 及びＲ6 は前記同
様でありＱ4 は脱離基である）との反応により達成され
よう。
【００８１】Ｑ4 の適当な基は求核基例えばＣ１、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＳＯ2 ＣＨ3 又はＯＳＯ2Ｃ6 Ｈ4 ｐＣＨ3
により置換された基を含む。
【００８２】Ｑ4 の好適な基はＣ１、Ｂｒ及びＩを含
む。
【００８３】反応は従来のアルキル化条件例えば酸受容
体例えば炭酸カリウムの存在下不活性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で行われよう。一般に反応は極端では
ない温度例えば常温又はそれよりやや高い温度で行われ
る。
【００８４】又「Ｎ−アルキル化」は式（Ｉ）の化合物
の基Ｒ5 又はＲ6 が二環のＮ−原子へ隣接するメチレン
基を含むとき従来の還元的アルキル化条件で行われよ
う。
【００８５】式（Ｖ）の化合物とカップリングする前の
式（Ｘ）の化合物のＲ5 又はＲ6 の分子内転換も又可能
である。このような分子内転換は上述の条件下従来通り
行われる。Ｒ5 ／Ｒ6 分子内転換前に酸分解により容易
に除去しうる基例えばＣ2 〜7 アルカノイル基により任
意のアミン官能基を保護することが望ましい。
【００８６】式（ＶＩ）の化合物のＲ5 又はＲ6 が二環
のＮ−原子に隣接しているメチレン基を含むときメチレ
ン基が−ＣＯ−により置換された又はＲ5 又はＲ6 につ
いてメチル（メチル基がエステル化カルボキシルにより
置換され）である対応する化合物を製造することが式
（ＶＩ）のこのような化合物の製造にしばしば好都合で
ある。このような化合物は次に強還元剤例えばリチウム
アルミニウムヒドリドを用いて式（Ｖ）の対応する化合
物へ還元される。
【００８７】式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は周知であ
るか又は周知の化合物から従来の通り又はそれに類似の
方法により製造されうる。ＧがＨでありＸ及びＹが水素
である式（Ｖ）の中間体はＸ及びＹが結合である対応す
る中間体から製造されよう。ＧがＣＯＱ1 である式
（Ｖ）の中間体は式（Ｉ）の様相を形成する。
【００８８】Ｚが式（ｃ）である式（ＶＩ）の化合物は
ヨーロッパ特許公開１１５９３３号明細書に記載された
如く又はそれに類似の方法により製造されよう。
【００８９】式（Ｘ）の化合物は新規であり式Ｉの様相
を形成する。
【００９０】式（Ｉ）の化合物において−ＣＯ−Ｌ−結
合はそれが結合されている二環部分の環に関してエンド
又はエキソ配向を有することは理解されよう。式（Ｉ）
の化合物のエンド及びエキソ異性体の混合物は非立体特
異的に合成されそして所望の異性体が例えばクロマトグ
ラフィによりそれから従来の如く分離されるか、又はエ
ンド及びエキソ異性体はもし所望ならば式（ＶＩ）の化
合物の対応するエンド又はエキソ形から合成されよう。
【００９１】Ｘ及びＹがともに水素である式（Ｉ）の化
合物は従来の酸化によりＸ及びＹが結合である対応する
化合物へ転換されそしてこれはＸ及びＹが結合のとき好
ましい製法である。Ｘ及びＹが結合である式（Ｉ）の化
合物は還元によりＸ及びＹが水素である対応する化合物
へ転換されるがしかしこれはカップリング前にＧがＨで
ある式（Ｖ）の化合物で行われるのが好ましい。
【００９２】化合物の製薬上許容しうる塩は従来通り形
成されよう。酸付加塩は例えば式（Ｉ）の塩基性化合物
と製薬上許容しうる有機又は無機酸との反応により形成
されよう。
【００９３】式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ拮抗剤であり
そして偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛の治療又は予
防に一般に用いられうるものと信じられる。５−ＨＴ拮
抗剤である化合物は又ＣＮＳ障害例えば不安及び精神
病；不整脈、肥満及び過敏性大腸症候群の治療に用いら
れる可能性がある。
【００９４】前記化合物は又抗嘔吐活性特に細胞毒剤又
は放射線により誘発される悪心及び嘔吐の予防のそれを
有する。細胞毒剤の例はシスプラチン、ドキソルビシン
及びシクロホスファミドを含む。
【００９５】前記化合物は又障害例えば遅延性胃内容排
出、消化不良、鼓脹、食道逆流及び消化器潰瘍の治療に
有用な胃運動性増強活性を有する。
【００９６】又式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を
提供する。
【００９７】このような組成物は混合により製造されそ
して適当に経口又は非経口投与に適合されそしてそれ自
体錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、
再溶解しうる粉末、注射用及び灌流用溶液又は懸濁液又
は座剤の形であるだろう。経口投与しうる組成物が一般
的な用途にさらに好都合なので好ましい。
【００９８】経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与
の形で通常提供されそして従来の添加物例えば結合剤、
充填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤。
香味料及び湿潤剤を含む。錠剤は周知の方法例えば腸溶
性コーティングに従ってコーティングされよう。
【００９９】用いるのに適した充填剤はセルロース、マ
ンニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含む。適当
な崩壊剤はでん粉、ポリビニルポリピロリドン及びでん
粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラートを含む。
適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含
む。
【０１００】適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウ
ムラウリルサルフェートを含む。経口液剤は例えば水性
又は油状の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又は
エリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な
媒体により再溶解するための乾燥生成物として提供され
よう。このような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食
用脂肪、乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエ
ート又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例
えばアーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル例
えばグリセリンのエスチル、プロピレングリコール又は
エチルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所
望ならば従来の香味剤又は着色剤を含むだろう。
【０１０１】経口液剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップ、又はエリキシルの形で通常存
在するか又は使用前に水又は他の適当な媒体により再溶
解される乾燥生成物として提供される。このような液剤
は従来の添加物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食
用油を含む）、保存剤及び香味剤又は着色剤を含むだろ
う。
【０１０２】経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の
方法により製造されよう。混合操作の繰返しは多量の充
填剤を用いるこれらの組成物の全体に活性剤を分布する
のに用いられよう。このような操作は勿論当業者に周知
である。
【０１０３】非経口投与に当り液状の単位投与の形は前
記の化合物及び滅菌媒体を含み製造される。媒体及び濃
度に応じて化合物は懸濁又は溶解されうる。非経口溶液
は化合物を媒体に溶解し滅菌濾過し適当なバイアル又は
アンプルに充填しシールすることにより通常製造され
る。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッフ
ァー剤も又媒体に溶解される。安定性を増強するために
組成物はバイアルに入れた後凍結されそして水を真空下
除去する。
【０１０４】非経口懸濁液はほぼ同じ方法で製造される
がただし化合物は溶解される代わりに媒体に懸濁されそ
して滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドに曝す
ことにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤
は組成物に含まれて化合物の均一な分散を助ける。
【０１０５】さらにほ乳動物例えばヒトにおける偏頭
痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐を治療又は
予防する方法を提供しそれは有効量の式（Ｉ）の化合物
又はその製薬上許容しうる塩を投与することによりな
る。
【０１０６】前記の障害を治療するのに有効な量は前記
化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び程度
及びほ乳動物の体重による。しかし７０ｋｇの成人に対
する単位投与物は通常本発明の化合物を０．０５〜１０
００ｍｇ例えば０．５〜５００ｍｇ含むだろう。単位投
与物は１日１回以上例えば１日２，３又は４回さらに普
通には１日１〜３回投与されてそれは約０．０００１〜
５０ｍｇ／ｋｇ／日さらに普通には０．０００２〜２５
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０１０７】前述の投与量範囲のすべてにおいて有害な
毒性学上の効果は示されない。
【０１０８】又活性治療物質として用いられる特に偏頭
痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療に用
いられる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
を提供する。
【０１０９】
【実施例】下記の実施例は本発明の中間体の製造を説明
し、下記の参考例は式（Ｉ）の化合物の製造を説明す
る。
【０１１０】註、命名法はアメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイにより発行されたケミカル・アブストラクツ・
インデックス・ガイド１９７７による。
【０１１１】
【実施例１】１−（２，３−ジヒドロ）−インドリルト
リクロロメチルカルバメート（Ｄ１）化１７
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】０℃における乾燥ジクロロメタン（１４０
ｍリットル）及びトリエチルアミン（５．８５ｍリット
ル）中の２，３−ジヒドロインドール（５ｇ）に乾燥ジ
クロロメタン（２０ｍリットル）中のトリクロロメチル
クロロホルメート（５ｍリットル）を滴下した。反応混
合物を２時間室温で攪拌し次に水（５ｍリットル）及び
５Ｎ塩酸溶液（５ｍリットル）により洗った。有機相を
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣をジ
クロロメタンにより溶離する短いアルミナカラムを通る
濾過により精製して淡褐色の固体として表題化合物（Ｄ
１）（８．５ｇ，７２％）を得た。融点５９〜６０°。
【０１１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．８５−７．５５（ｍ，１Ｈ） ７．３０−６．７０（ｍ，３Ｈ） ４．２５−３．７０（ｍ，２Ｈ） ３．２５−２．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１１５】
【実施例２】２，３−ジヒドロ−３−メチルインドール
（Ｄ２）化１８
【化１８】
【０１１６】Ｇ．Ｗ．グリップル（Ｇｒｉｂｂｌｅ）及
びＪ．Ｈ．ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）「シンテシス
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」８５９，１９７７により示さ
れた方法に従って３−メチルインドール（５ｇ）を表題
化合物（Ｄ２）（４．１７ｇ，８２％）へ転換した。
【０１１７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．３０−６．３０（ｍ，４Ｈ） ３．８０−２．８０（ｍ，４Ｈ） １．３０（ｄ，３Ｈ）
【０１１８】
【実施例３】２，３−ジヒドロ−５−フルオロインドー
ル（Ｄ３）化１９
【０１１９】
【化１９】
【０１２０】実施例２に示された方法に従い５−フルオ
ロインドール（３ｇ）を表題化合物（Ｄ３）（２．５４
ｇ，８４％）へ転換した。
【０１２１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．０５−６．１０（ｍ，３Ｈ） ４．１０−２．６０（ｍ，５Ｈ）
【０１２２】
【実施例４】２，３−ジヒドロ−５−クロロインドール
（Ｄ４）化２０
【０１２３】
【化２０】
【０１２４】実施例２に示された方法に従って５−クロ
ロインドール（０．８６ｇ）を表題化合物（Ｄ４）
（０．８４ｇ，９７％）へ転換した。
【０１２５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．３０−６．６５（ｍ，２Ｈ） ６．６０−６．２５（ｍ，１Ｈ） ４．１０−３．２５（ｍ，３Ｈ） ３．２０−２．７０（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】
【実施例５】２，３−ジヒドロ−５−メトキシインドー
ル（Ｄ５）化２１
【０１２７】
【化２１】
【０１２８】氷酢酸（２０ｍリットル）中の５−メトキ
シインドール（１ｇ）の溶液を室温で酸化白金（０．２
７ｇ）で水素化した。理論量の水素（１５３ｍリット
ル）の吸収後触媒を濾去し溶媒を真空蒸発させた。残渣
を飽和炭酸カリウム溶液により塩基性にしジエチルエー
テルにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し
溶媒を真空蒸発させて表題化合物（Ｄ５）（０．４３
ｇ，４２％）を得た。
【０１２９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ６．８５−６．３５（ｍ，３Ｈ） ３．６５（ｓ，３Ｈ） ３．６０−２．７０（ｍ，５Ｈ）
【０１３０】
【実施例６】２，３−ジヒドロ−３−エチルインドール
（Ｄ６）化２２
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】実施例２に示された方法に従い３−エチル
インドール（２．３ｇ）〔Ｊ．Ｔ．フリッツパトリック
（Ｆｌｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）及びＲ．Ｄ．ヒイザー
（Ｈｉｓｅｒ）「ジエー．オルグ．ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．） ，２２，１７０３〜４，１９５７〕を表
題化合物（Ｄ６）（１．３ｇ，５６％）に転換した。
【０１３３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．２０−６．４０（ｍ，４Ｈ） ３．９０−２．９０（ｍ，４Ｈ） ２．１０−０．８ （ｍ，２Ｈ） ０．９ （ｔ，３Ｈ）
【０１３４】
【実施例７】１−（２，３−ジヒドロ−３−メチル）イ
ンドリル−Ｏ−（１−スクシンイミジル）−カルバメー
ト（Ｄ７）化２３
【０１３５】
【化２３】
【０１３６】乾燥トルエン（１５０ｍリットル）中の
Ｎ，Ｎ−ジサクシンイミジルカーボネート（８．０３
ｇ）及び２，３−ジヒドロ−３−メチルインドール（Ｄ
２）（４．１７ｇ）を１晩室温で攪拌した。溶媒を真空
中で蒸発させ残渣をジクロロメタンに溶解し５Ｎ塩酸溶
液（１０ｍリットル）、飽和重炭酸カリウム（１０ｍリ
ットル）及び塩水（３０ｍリットル）により洗った。有
機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し真空蒸発し残渣をジクロ
ロメタンにより溶離する短いシリカカラムを通す濾過に
より精製して表題化合物（Ｄ７）（６．８５ｇ，８０
％）を得た。
【０１３７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．８５−６．８０（ｍ，４Ｈ） ４．６０−４．００（ｍ，１Ｈ） ３．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ） ２．７５（ｓ，４Ｈ） １．３０（ｂｄ，３Ｈ）
【０１３８】
【実施例８】１−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロ）
インドリル−Ｏ−（１−スクシンイミジル）−カルバメ
ート（Ｄ８）化２４
【０１３９】
【化２４】
【０１４０】実施例７に示された方法に従いＮ，Ｎ−ジ
サクシンイミジルカーボネート（４．７５ｇ）と２．３
−ジヒドロ−５−フルオロインドール（Ｄ３）との反応
により表題化合物（Ｄ８）（５ｇ，９７％）を得た。
【０１４１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．９０−７．６０（ｍ，１Ｈ） ７．３０−６．６０（ｍ，３Ｈ） ４．４０−４．００（ｍ，２Ｈ） ３．４０−２．９０（ｍ，２Ｈ） ２．８５（ｓ，４Ｈ）
【０１４２】
【実施例９】１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ）
インドリルトリクロロメチルカルバメート（Ｄ９）化２
５
【０１４３】
【化２５】
【０１４４】実施例１に示された方法に従い２，３−ジ
ヒドロ−５−メトキシインドール（Ｄ５）（０．４３
ｇ）とトリクロロメチルクロロホルメート（０．３５ｍ
リットル）との反応により表題化合物（Ｄ９）（０．５
２ｇ，５８％）を得た。
【０１４５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．８８−７．５８（ｍ，１Ｈ） ６．８５−６．４８（ｍ，２Ｈ） ４．３５−３．８０（ｍ，２Ｈ） ３．７０（ｓ，３Ｈ） ３．３５−２．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１４６】
【実施例１０】１−（２．３−ジヒドロ）インドリルカ
ルボニルクロリド（Ｄ１０）化２６
【０１４７】
【化２６】
【０１４８】０°の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍリッ
トル）中のホスゲン〔１１０ｍリットル（トルエン中１
２．５％Ｗ／Ｗ溶液）〕に乾燥ジクロロメタン（１００
ｍリットル）中のトリエチルアミン（１７ｍリットル）
及び新しく蒸留した２，３−ジヒドロインドール（１
４．５ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を次に１時間
０°で攪拌し次にペンタン（２．５リットル）に注ぎ５
Ｎ硫酸溶液（１００ｍリットル）により洗いそして塩水
（１００ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎ
ａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空蒸発し残渣を６０／８０石油
エーテル中で粉砕して表題化合物（Ｄ１０）（１８．３
７ｇ，８３％）を得た。
【０１４９】
【実施例１１】１−（２，３−ジヒトロ−３−エチル）
インドリルカルボニルクロリド（Ｄ１１）化２７
【０１５０】
【化２７】
【０１５１】実施例１０に示された方法に従い２，３−
ジヒドロ−３−エチルインドール（Ｄ６）（１．２５
ｇ）とホスゲン〔７．７ｍリットル（トルエン中１２．
５％Ｗ／Ｗ溶液）〕との反応により表題化合物（Ｄ１
１）（１．６ｇ，９０％）を得た。
【０１５２】
【実施例１２】１−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ）
インドリル−トリクロロメチルカルバメート（Ｄ１２）
化２８
【０１５３】
【化２８】
【０１５４】実施例１に示された方法に従い２，３−ジ
ヒドロ−５−ニトロインドール（４．７２ｇ）とトリク
ロロメチルクロロホルメート（３．４４ｍリットル）と
の反応により表題化合物（Ｄ１２）（５．５ｇ，５９
％）を得た。
【０１５５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ８．８０−７．１０（ｍ，３Ｈ） ４．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ） ３．５０−２．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１５６】
【実施例１３】１−〔１−（２，３−ジヒドロ−６−ニ
トロ）インドリルカルボニル〕イミダゾール（Ｄ１３）
化２９
【０１５７】
【化２９】
【０１５８】乾燥トルエン（７５ｍリットル）中の２，
３−ジヒドロ−６−ニトロインドール（３ｇ）及び１，
１′−カルボニルジイミダゾール（２．９６ｇ）を５時
間還流下加熱した。反応混合物を冷却し溶媒を真空下蒸
発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍリットル）
に溶解しそして５Ｎ塩酸溶液（１０ｍリットル）及び水
（２０ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発して表題化合物（Ｄ１
３）（４．７ｇ，１００％）を得た。
【０１５９】
【実施例１４】１−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル）インドリルカルボニルクロリド（Ｄ１４）化３０
【０１６０】
【化３０】
【０１６１】実施例１０に示された方法に従い２，３−
ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール（２．７ｇ）と
ホスゲン〔１６．５ｍリットル（トルエン中１２．５％
Ｗ／Ｗ溶液）〕との反応により表題化合物（Ｄ１４）
（３．５ｇ，９１％）を得た。
【０１６２】
【参考例１】エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒド
ロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ１）化３１
【０１６３】
【化３１】
【０１６４】乾燥トルエン（１００ｍリットル）中の１
−（２，３−ジヒドロ）−インドリルトリクロロメチル
カルバメート（Ｄ１）（３．６４ｇ）に乾燥トエルン
（２０ｍリットル）中のエンド−３−アミノ−９−メチ
ル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン（２ｇ）を
加えた。反応混合物を２４時間還流下加熱し次に溶媒を
真空下蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍリ
ットル）により抽出し飽和炭酸カリウム溶液（２×２０
ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）し濃縮し残渣をＣＨＣｌ3 により溶離するアルミナ
のカラムクロマトグラフィにより精製して酢酸エチルに
よる結晶化後表題化合物（Ｅ１）（２ｇ，５２％）を得
た。融点１７６〜８°。
【０１６５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ） ４．００−３．８０（ｔ，２Ｈ） ３．２５−３．０５（ｍ，４Ｈ） ２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ） ２．５０（ｓ，３Ｈ） ２．１５−１．８５（ｍ，３Ｈ） １．６５−１．００（ｍ，５Ｈ）
【０１６６】
【参考例２】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ２）化３２
【０１６７】
【化３２】
【０１６８】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ）−インドリルトリクロロメチルカルバメ
ート（Ｄ１）（０．６４ｇ）とエンド−３−アミノ−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
（０．３２ｇ）との反応により表題化合物（Ｅ２）を得
た。融点１５３〜４°。
【０１６９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ４．９５（ｂｄ，１Ｈ） ４．１０（ｑ，１Ｈ） ３．９０（ｔ，２Ｈ） ３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ） ２．２５−２．０５（ｍ，４Ｈ） ２．３０（ｓ，３Ｈ） １．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ）
【０１７０】
【参考例３】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロインドールカルボン酸エステル（Ｅ３）化３３
【０１７１】
【化３３】
【０１７２】ジグリム（５０ｍリットル）中の３−トロ
パノール（１．１３ｇ）にカリウムｔ−ブトキシド
（０．９４ｇ）を部分的に加えた。反応混合物を１時間
室温でＮ2 の雰囲気下攪拌し次に溶媒を真空下蒸発させ
た。得られたガムをジグリム（５０ｍリットル）に再溶
解しそして１−（２，３−ジヒドロ）インドールトリク
ロロメチルカルバメート（Ｄ１）（１．５ｇ）を加え
た。反応混合物を３６時間還流下加熱し次に冷却し真空
下蒸発させた。残渣を５Ｎ塩酸溶液（１０ｍリットル）
に溶解しジエチルエーテル（３０ｍリットル）により洗
った。水性相を炭酸カリウムにより塩基性としそしてジ
クロロメタン（３×７５ｍリットル）により抽出した。
有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ
そして残渣をジクロロメタンにより溶離するアルミナの
カラムクロマトグラフィにより精製してジエチルエーテ
ルにより結晶化後表題化合物（Ｅ３）（０．５ｇ，３１
％）を得た。
【０１７３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．８５（ｂｄ，１Ｈ） ７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ） ７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ） ５．０５（ｔ，１Ｈ） ４．０６（ｔ，２Ｈ） ３．２８−３．０８（ｍ，４Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ） ２．３２−１．７５（ｍ，８Ｈ）
【０１７４】
【参考例４】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−メチルインドール−１−カルボキサミド塩酸
塩（Ｅ４）化３４
【０１７５】
【化３４】
【０１７６】トリエチルアミン（１．８ｍリットル）、
１−（２，３−ジヒドロ−３−メチル）インドリル−Ｏ
−（１−サクシンイミジル）カルバメート（Ｄ７）
（３．５ｇ）及びエンド−３−アミノ−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクタン（１．８ｇ）を乾燥トルエン
（１００ｍリットル）に溶解しそして１晩還流下加熱し
た。反応混合物を冷却しそして溶媒を真空下蒸発させ
た。残渣をジクロロメタン（２００ｍリットル）により
抽出し飽和炭酸カリウム溶液（２×２０ｍリットル）に
より洗った。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し濃縮しそ
して残渣をクロロホルムにより溶離するアルミナのカラ
ムクロマトグラフィにより精製した。生成物を塩酸塩
（Ｅ４）（０．９７ｇ，２３％）として単離した。融点
２６８〜７０°。
【０１７７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．３５−１０．０５（ｍ，１Ｈ） ７．７５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ６．２９（ｂｓ，１Ｈ） ４．１５（ｔ，１Ｈ） ３．９０−３．７０（ｍ，３Ｈ） ３．６５−３．３０（ｍ，２Ｈ） ２．６５（ｓ，３Ｈ） ２．５０−２．１０（ｍ，８Ｈ） １．２６（ｄ，３Ｈ）
【０１７８】
【参考例５】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロ−３，３−ジメチルインドール−１−カルボキサミ
ド（Ｅ５）化３５
【０１７９】
【化３５】
【０１８０】参考例１４に示された方法に従い１−
（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル）インドリルカ
ルボニルクロリド（Ｄ１４）（１．２ｇ）とエンド−３
−アミノ−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
（０．８ｇ）とを反応させて表題化合物（Ｅ５）（０．
８８ｇ，５０％）を得た。融点１５８〜９°
【０１８１】1Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣ１3 δ ７．８０（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ） ６．９２（ｂｄ，１Ｈ） ４．０８（ｑ，１Ｈ） ３．６０（ｓ，２Ｈ） ３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ） ２．３５（ｓ，３Ｈ） ２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ） １．９５−１．６５（ｍ，４Ｈ） １．３５（ｓ，６Ｈ）
【０１８２】
【参考例６】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−３−メチル−
インドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ６）化３６
【０１８３】
【化３６】
【０１８４】乾燥クロロホルム（１００ｍリットル）中
のエンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）２，３−ジヒドロ−３−メ
チルインドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ４）
（０．５ｇ）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン（０．４１ｇ）を６時間還流下
加熱した。反応混合物を冷却しそして飽和炭酸カリウム
溶液（２０ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し濃縮し残渣をクロロホルムにより溶
離する短いアルミナカラムを通して濾過した。生成物を
塩酸塩（Ｅ６）（０．２ｇ，４０％）として単離した。
融点１５８〜６１°。
【０１８５】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）４００Ｍ
ＨZ δ １０．５０（ｂｓ，１Ｈ） ８．１５（ｄ，１Ｈ） ７．８５（ｂｓ，１Ｈ） ７．６５（ｓ，１Ｈ） ７．５５（ｄ，１Ｈ） ７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ） ４．００−３．７５（ｍ，３Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．５０−２．０５（ｍ，１１Ｈ）
【０１８６】
【参考例７】エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ７）化３７
【０１８７】
【化３７】
【０１８８】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ）インドール−トリクロロメチルカルバメ
ート（Ｄ１）（０．９１ｇ）とエンド−３−アミノ−８
−エチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
（０．５ｇ）との反応により表題化合物（Ｅ７）（０．
２４ｇ，２５％）を得た。融点１４０〜１°。
【０１８９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨZ δ ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ４．９５（ｂｄ，１Ｈ） ４．１０（ｑ，１Ｈ） ３．９０（ｔ，２Ｈ） ３．３５（ｂｓ，２Ｈ） ３．１５（ｔ，２Ｈ） ２．４５（ｑ，２Ｈ） ２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ） ２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ） １．９５−１．６５（ｍ，４Ｈ） １．１０（ｔ，３Ｈ）
【０１９０】
【参考例８】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキサミド塩
酸塩（Ｅ８）化３８
【０１９１】
【化３８】
【０１９２】参考例４に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ−５−フルオロ）インドリル−Ｏ−（１−
サクシンイミジル）カルバメート（Ｄ８）（３．５ｇ）
とトリエチルアミン（１．７５ｍリットル）及びエンド
−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン（１．７６ｇ）とを反応させて遊離塩
基が得られそれを塩酸塩（Ｅ８）（１．１１ｇ，１８
％）に転換した。融点２９９〜３００°（分解）。
【０１９３】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
ＨZ δ １０．３５−１０．１５（ｍ，１Ｈ） ７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ） ７．１０−６．８５（ｍ，２Ｈ） ６．３０（ｂｓ，１Ｈ） ４．０５（ｔ，２Ｈ） ３．９０−３．７０（ｍ，３Ｈ） ３．１０（ｔ，２Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．５０−２．０５（ｍ，８Ｈ）
【０１９４】
【参考例９】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−クロロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ
９）化３９
【０１９５】
【化３９】
【０１９６】乾燥ジクロロメタン（５０ｍリットル）中
のホスゲン〔３．８ｍリットル、（トルエン中１２．５
％Ｗ／Ｗ溶液）〕にＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍリットル）中
の２，３−ジヒドロ−５−クロロインドール（Ｄ４）
（０．８３ｇ）を滴下した。トリエチルアミン（０．８
３ｍリットル）を次に加え全体を１０分間室温で攪拌し
た。乾燥ジクロロメタン（１０ｍリットル）中のエンド
−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン（０．８３ｇ）を加えそして反応混合
物を２時間室温で攪拌し次に飽和重炭酸カリウム溶液
（１５ｍリットル）及び塩水（２０ｍリットル）により
洗った。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下
蒸発させ次に残渣をクロロホルムにより溶離するアルミ
ナのカラムクロマトグラフイにかけて酢酸エチルにより
結晶化した後表題化合物（Ｅ９）（０．３６ｇ，１９
％）を得た。融点１４９〜５０°。
【０１９７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）４００ＭＨｚ δ ７．８１（ｄ，１Ｈ） ７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ４．９０（ｂｄ，１Ｈ） ４．０８（ｑ，１Ｈ） ３．９１（ｔ，２Ｈ） ３．２８−３．１０（ｍ，４Ｈ） ２．３４（ｓ，３Ｈ） ２．３５−２．０８（ｍ，４Ｈ） １．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ）
【０１９８】
【参考例１０】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）２，３−ジヒ
ドロ−５−メトキシインドール−１−カルボキサミド
（Ｅ１０）化４０
【０１９９】
【化４０】
【０２００】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ−５−メトキシ）インドリルトリクロロメ
チルカルバメート（Ｄ９）（０．４８ｇ）とエンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン（０．２３ｇ）とを反応させて表題化合物
（Ｅ１０）（０．２２ｇ，４５％）を得た。融点１４２
〜５°。
【０２０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．７５（ｄ，１Ｈ） ６．８０−６．６５（ｍ，２Ｈ） ４．８８（ｂｄ，１Ｈ） ４．０８（ｑ，１Ｈ） ３．９０（ｔ，２Ｈ） ３．７８（ｓ，３Ｈ） ３．２８−３．１０（ｍ，４Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ） ２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ） １．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ）
【０２０２】
【参考例１１】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）インドール−
１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１１）化４１
【０２０３】
【化４１】
【０２０４】参考例６に示された方法に従いエンド−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イル）２，３−ジヒドロインドール−１−カル
ボキサミド塩酸塩（Ｅ２）（０．４６ｇ）及び２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（０．４４ｇ）の反応により表題化合物（Ｅ１１）
（０．３１ｇ，６８％）を得た。融点２５８〜６０°
（分解）。
【０２０５】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．６−１０．３（ｍ，１Ｈ） ８．１５−７．９５（ｍ，２Ｈ） ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ） ７．３５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ６．７５−６．６５（ｍ，１Ｈ） ４．０５−３．６５（ｍ，３Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．６０−２．００（ｍ，８Ｈ）
【０２０６】
【参考例１２】Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−３−イル）２，３−ジヒドロインドール−１−
カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１２）化４２
【０２０７】
【化４２】
【０２０８】乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍリット
ル）中の３−アミノ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン（０．５ｇ）及びトリエチルアミン（０．７ｍ
リットル）の混合物を１時間５０°で加熱した。溶液を
冷却し０°で乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍリット
ル）中の１−（２，３−ジヒドロ）インドリルカルボニ
ルクロリド（Ｄ１０）（０．４６ｇ）及びトリエチルア
ミン（０．３５ｍリットル）の溶液へ滴下した。反応混
合物を２時間室温で攪拌し溶媒を次に真空中で蒸発させ
た。残渣をジクロロメタンに溶解し１０％水酸化ナトリ
ウム溶液（１０ｍリットル）により洗った。有機相を乾
燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣をクロ
ロホルムにより溶離するアルミナのカラムクロマトグラ
フイにかけた。生成物を塩酸塩（Ｅ１２）（０．１６
ｇ，２１％）として単離した。融点１３８〜４０°。
【０２０９】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）４００Ｍ
Ｈｚ δ １０．７−１０．３（ｍ，１Ｈ） ７．８２（ｄ，１Ｈ） ７．１６（ｄ，１Ｈ） ７．０８（ｔ，１Ｈ） ６．８６（ｔ，１Ｈ） ６．８０（ｄ，１Ｈ） ４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ） ４．０６−３．９２（ｍ，２Ｈ） ２．５４（ｔ，１Ｈ） ２．４６−３．０４（ｍ，７Ｈ） ２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ） １．９６−１．７８（ｍ，２Ｈ） １．７６−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０２１０】
【参考例１３】Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−３−イル）２，３−ジヒドロインドール−１−
カルボン酸エステル（Ｅ１３）化４３
【０２１１】
【化４３】
【０２１２】窒素の雰囲気下の−７８°の乾燥テトラヒ
ドロフラン（７５ｍリットル）中の１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−オール（１ｇ）へｎ−ブ
チルリチウム〔５．２ｍリットル（ヘキサン中１．６Ｍ
溶液〕を滴下した。混合物を放置して室温とし次に１０
分間攪拌した。反応混合物を−７８°に冷却し乾燥テト
ラヒドロフラン（２０ｍリットル）中の２，３−ジヒド
ロインドール（１．４３ｇ）を滴下した。反応混合物を
放置して室温として１晩攪拌した。水を加え全体を真空
下蒸発させ残渣をジクロロメタン（１５０ｍリットル）
に溶解しそして飽和炭酸カリウム溶液（３０ｍリット
ル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶
媒を真空下蒸発させ残渣をクロロホルムにより溶離する
アルミナのカラムクロマトグラフイにかけ酢酸エチルの
結晶化後表題化合物（Ｅ１３）（０．２９ｇ，１４％）
を得た。融点１２４〜５°。
【０２１３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ δ ８．００−７．７０（ｍ，１Ｈ） ７．３０−７．１０（ｍ，２Ｈ） ７．０５−６．９０（ｍ，１Ｈ） ５．０５−４．８０（ｍ，１Ｈ） ４．２０−３．９５（ｍ，２Ｈ） ３．４５−３．２５（ｍ，１Ｈ） ３．２５−２．５０（ｍ，７Ｈ） ２．３０−２．０５（ｍ，１Ｈ） ２．０５−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【０２１４】
【参考例１４】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−３−エチルインドール−１−カルボキサミド塩
酸塩（Ｅ１４）化４４
【０２１５】
【化４４】
【０２１６】乾燥ジクロロメタン（１００ｍリットル）
中の１−（２，３−ジヒドロ−３−エチル）インドリル
カルボニルクロリド（Ｄ１１）（１ｇ）に乾燥ジクロロ
メタン（５０ｍリットル）中のエンド−３−アミノ−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（０．７ｇ）及
びトリエチルアミン（０．７ｍリットル）の混合物を滴
下した。反応混合物を１晩室温で攪拌し溶媒を次に真空
下蒸発させた。残渣を５Ｎ塩酸溶液（２０ｍリットル）
に溶解しそしてジエチルエーテル（５０ｍリットル）に
より洗った。水性相を炭酸カリウムにより塩基性とし次
にジクロロメタン（３×７５ｍリットル）により抽出し
た。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発
させ残渣を短いアルミナカムラを通して濾過した。生成
物を塩酸塩（Ｅ１４）（１．２７ｇ，７６％）として単
離した。融点２６３〜４°。
【０２１７】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．８０−１０．２０（ｍ，１Ｈ） ７．８０（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８０（ｍ，１Ｈ） ６．３２（ｂｓ，１Ｈ） ４．１０（ｔ，１Ｈ） ３．９０−３．６５（ｍ，４Ｈ） ３．５５−３．１０（ｍ，１Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．６０−２．００（ｍ，８Ｈ） １．９０−１．６５（ｍ，１Ｈ） １．６０−１．４０（ｍ，１Ｈ） ０．９２（ｔ，３Ｈ）
【０２１８】
【参考例１５】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−３−エチル
−インドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１５）化
４５
【０２１９】
【化４５】
【０２２０】参考例６に示された方法に従いエンド−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イル）２，３−ジヒドロ−３−エチルインドー
ル−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１４）（１．０１
ｇ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン（０．８ｇ）との反応により表題化合物
（Ｅ１５）（０．４ｇ，４０％）を得た。融点２１０〜
１３°。
【０２２１】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．９０−１０．５０（ｍ，１Ｈ） ８．１５（ｄ，１Ｈ） ７．９０（ｂｓ，１Ｈ） ７．６８（ｓ，１Ｈ） ７．５５（ｄ，１Ｈ） ７．３５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ４．１０−３．６５（ｍ，３Ｈ） ２．９０−２．０５（ｍ，１３Ｈ） １．３０（ｔ，３Ｈ）
【０２２２】
【参考例１６】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−５−ニトロインドール−１−カルボキサミド
（Ｅ１６）化４６
【０２２３】
【化４６】
【０２２４】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ−５−ニトロ）インドリルトリクロロメチ
ルカルバメート（Ｄ１２）（２ｇ）とエンド−３−アミ
ノ−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（０．９
ｇ）とを反応させて表題化合物（Ｅ１６）（１．２５
ｇ，６２％）を得た。融点１７６〜８°。
【０２２５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ δ ８．１８−７．９５（ｍ，３Ｈ） ５．０５（ｂｄ，１Ｈ） ４．１５−３．９５（ｍ，３Ｈ） ３．３５−３．１５（ｍ，４Ｈ） ２．３０（ｓ，３Ｈ） ２．３５−２．１０（ｍ，４Ｈ） １．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ）
【０２２６】
【参考例１７】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−ニトロインドール−１−カルボキサミド塩
酸塩（Ｅ１７）化４７
【０２２７】
【化４７】
【０２２８】参考例１に示された方法に従い１−〔１−
（２，３−ジヒドロ−６−ニトロ）インドリルカルボニ
ル〕イミダゾール（Ｄ１３）（４．７ｇ）とエンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン（２．５５ｇ）との反応により表題化合物
（Ｅ１７）を得た。融点２４５〜７°（分解）。
【０２２９】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．１５−９．９５（ｍ，１Ｈ） ８．５５（ｄ，１Ｈ） ７．８５−７．７０（ｍ，１Ｈ） ７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ） ６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ） ４．１５（ｔ，２Ｈ） ３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ） ３．６０−３．３５（ｍ，２Ｈ） ３．３０−３．１５（ｔ，２Ｈ） ２．６５（ｄ，３Ｈ） ２．４５−２．００（ｍ，８Ｈ）
【０２３０】
【参考例１８】Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−３−イル）２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチ
ルインドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１８）化
４８
【０２３１】
【化４８】
【０２３２】水（１．５ｍリットル）中の３−アミノ−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン二塩酸塩
（０．８７ｇ）に乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍリ
ットル）及びトリエチルアミン（２ｍリットル）を加え
た。混合物を５分間室温で攪拌し次に乾燥ジメチルホル
ムアミド（２０ｍリットル）中の１−（２，３−ジヒド
ロ−３，３−ジメチル）インドリルカルボニルクロリド
（Ｄ１４）の溶液を滴下した。反応混合物を１８時間室
温で攪拌し溶媒を次に真空下蒸発させた。残渣を５Ｎ塩
酸溶液（２５ｍリットル）に溶解しジエチルエーテル
（５０ｍリットル）により洗った。水性相を炭酸カリウ
ムにより塩基性とし次にジクロロメタン（３×７５ｍリ
ットル）により抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣を酢酸エチル／ジエ
チルエーテルにより結晶化して表題化合物（Ｅ１８）を
得た。融点１７４〜６°。
【０２３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ １１．４０（ｂｓ，１Ｈ） ７．９５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５（ｔ，１Ｈ） ６．６５（ｂｄ，１Ｈ） ４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ） ４．２８（ｄｄ，１Ｈ） ４．１０−３．８０（ｍ，３Ｈ） ３．５５−３．３５（ｍ，１Ｈ） ３．３０−３．００（ｍ，３Ｈ） ２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ） ２．２５−１．９０（ｍ，１Ｈ） １．９５−１．６０（ｍ，２Ｈ） １．３５（ｓ，６Ｈ）
【０２３４】
【発明の効果】式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物
とから式（Ｉ）の化合物が製造できる。
【０２３５】薬理学
【０２３６】フオン・ベゾルドーヤアリッシュ（Ｖｏｎ
Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ）反射の拮抗作用
【０２３７】化合物を下記の方法に従い麻酔したラット
における５−ＨＴにより生ずるフオン・ベゾルド−ヤア
リッシュ反射の拮抗作用について評価した。
【０２３８】体重２５０〜３５０ｇのオスのラットをウ
レタン（１．２５ｇ／ｋｇ腹腔内）により麻酔しそして
フオザール（Ｆｏｚａｒｄ）ら「ジエー・カルジオバス
ク・フアーマコル（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．）」２，２２９〜２４５（１９８０）に
より記載された如く血圧及び心拍数を記録した。５−Ｈ
Ｔを最大下の投与量（通常６μｇ／ｋｇ）で静脈内の経
路により繰返し与えそして心拍数の変化を定量した。化
合物を静脈内に与えそしてコントロール・レスポンスの
５０％へ５ＨＴにより生ずるレスポンスを低下させるの
に必要な濃度（ＥＤ50）を求めた。
【０２３９】結果は表１に示す通りであった。
【表１】 実施例Ｎｏ．の化合物 ＥＤ50（μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．） １ １２．５ ２ １．４ ３ ５ ４ ３ ５ ０．５８ ６ １．６ ７ ＞１０ ８ １７ ９ ＞１０ １０ ７ １１ ７．７ １２ ４．４ １３ ３．９ １４ １．０ １５ ２．０ １６ ＞１０ １７ ＞１０ １８ ５．３
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年２月２８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 中間体化合物
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中ＧはＣＯＱ1 、ここでＱ1 は脱離基であり、又
は、水素であり；Ｘ及びＹは独立して水素又はＣ1 〜4
アルキルから選ばれるか又は一緒になって結合であり；
Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ2
〜6 アルケニル−Ｃ1 〜4 アルキルから選ばれるか又は
一緒になってＣ2 〜4 ポリメチレンであり、Ｒ3 及びＲ
4 は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1 〜6 アルキ
ル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜6 アルキルチオ、Ｃ1
〜7 アシル、Ｃ1 〜7 アシルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキル
スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1 〜6 アルキルスルホニ
ル）−Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキル
スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロであるか又はＣ1 〜
6 アルキル、Ｃ3 〜8 シクロアルキル、Ｃ3 〜8 シクロ
アルキル−Ｃ1 〜4 アルキル、フェニル又はフェニルＣ
1 〜4 アルキル基から選ばれる１または２個の基により
任意にＮ−置換されていてもよい又はＣ4 〜5 ポリメチ
レンにより任意にＮ−ジ置換されていてもよいアミノ、
アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニ
ルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ1 〜4 アル
キルアミノから選ばれる〕の化合物、ただし１−（２，
３−ジヒドロ）インドリルカルボニルクロリド及びＱが
メトキシである式（Ｖ）の化合物は除く。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有用な薬理学上の性質を
有する新規な化合物及びそれを含む製薬組成物を製造す
るための原料化合物である中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許第２１００２５９Ａ号及び第２
１２５３９８Ａ号明細書及びヨーロッパ特許公開第１５
８２６５号明細書はアザビシクロ側鎖を有ししかも５−
ＨＴ即ちセロトニン拮抗活性を有するベンゾエード及び
ベンズアミドを記述している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は下記式（Ｉ）
の化合物を製造するための中間体である下記式（Ｖ）の
化合物を提供するものである。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】一群の新規な構造上区
別される化合物が現在見い出された。これら化合物は５
−ＨＴＭ−受容体拮抗活性、抗嘔吐活性及び／又は胃運
動増強活性を有する。
【０００５】従って式（Ｉ）化２
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中ＬはＮＨ又は０であり；Ｘ及びＹは
独立して水素又はＣ1 〜4 アルキルから選ばれるか又は
一緒になって結合であり；Ｒ1 及びＲ2 は独立して水
素、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ2 〜6 アルケニル−Ｃ1 〜4
アルキルから選ばれるか又は一緒になってＣ2 〜4 ポリ
メチレンであり；Ｒ3 及びＲ4 は独立して水素、ハロゲ
ン、ＣＦ3 、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ1 〜6アルコキシ、
Ｃ1 〜6 アルキルチオ、Ｃ1 〜7 アシル、Ｃ1 〜7 アシ
ルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−
（Ｃ1 〜6 アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキ
ルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキルスルフィニル、ヒドロキ
シ、ニトロであるか又はＣ1 〜6 アルキル、Ｃ3 〜8 シ
クロアルキル、Ｃ3 〜8 シクロアルキルＣ1 〜4 アルキ
ル、フェニル又はフェニルＣ1 〜4 アルキル基から選ば
れた１又は２個の基により任意にＮ−置換されていても
よい又はＣ4 〜5 ポリメチレンにより任意にＮ−ジ置換
されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、アミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノス
ルホニル）−Ｃ1 〜 4 アルキルアミノから選ばれ；
【０００８】Ｚは式（ａ）化３、（ｂ）化４又は（ｃ）
化５
【０００９】
【化３】
【００１０】
【化４】
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中ｎは２又は３であり；ｐは１又は２
であり；ｑは１〜３であり；ｒは１〜３であり；そして
Ｒ5 又はＲ6 はＣ1 〜7 アルキル、Ｃ3 〜8 シクロアル
キル、Ｃ3 〜8 シクロアルキル−Ｃ1 〜2 アルキル又は
Ｃ2 〜7 アルケニル−Ｃ1 〜4 アルキルである）の基で
ある〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。
【００１３】好ましくはＬはＮＨである。
【００１４】Ｘ及びＹについて好適な基は水素、メチ
ル、エチル、ｎ−及びイソープロピルを含むか又は一緒
になって結合である。
【００１５】しばしばＸ及びＹはともに水素である。
【００１６】Ｒ1 及びＲ2 について好適な基は水素、メ
チル、エチル、ｎ−及びイソプロピル；プロプ−２−エ
ニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、１−メチ
レンプロピル及び１−メチルプロプ−２−イル（立体異
性が存在するときそれらのＥ及びＺ型）を含むか；又は
Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって式（Ｉ）で規定した通りで
ある。しばしばＲ1 及びＲ2 はともに水素である。
【００１７】Ｒ3 及び／又はＲ4 の基は水素、弗素、塩
素、臭素、ＣＦ3 、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ、エチルチオ、アセチル、プロピオニ
ル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチル
スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ；及びアミノ、アミ
ノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルア
ミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−メチルアミノ（こ
れらの任意のものは任意に１又は２個のメチル基により
又はシクロペンチル又はシクロヘキシル基により置換さ
れてもよく又はＣ4 又はＣ5 ポリメチレンによりジ置換
されていてもよい）を含み、Ｒ3 はしばしば水素であり
そしてＲ4 は水素又は５−置換基例えばハロゲン又はメ
トキシである。
【００１８】好ましくはｎは２又は３でありそしてｐ，
ｑ及びｒは１又は２である。
【００１９】Ｒ5 ／Ｒ6 がＣ1 〜7 アルキルのときの例
は興味のある基としてＣ1 〜3 アルキル例えばメチル、
エチル及びｎ−及びイソープロピルを含む。Ｃ1 〜7 ア
ルキルの中でＣ4 〜7 アルキルは又興味があり特に式
（ＣＨ2 ）ｕＲ9 （式中ｕは１又は２でありＲ9 は第二
又は第三Ｃ3 〜6 アルキル基である）のものである。Ｃ
4 〜7 アルキルの例はｎ−，第二−及び第三−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル及びイソ−ブチル、３−メ
チルブチル及び第三−ブチルメチルを含む。
【００２０】Ｒ5 ／Ｒ6 がＣ3 〜8 シクロアルキル−Ｃ
1 〜2 アルキルのときの例は特にシクロアルキル部分が
シクロヘキシル又はシクロプロピルであるものを含む。
この例はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
プロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロぺンチル
エチル、シクロヘキシルエチル、第三−ブチルメチル、
イソ−プロピルメチル、イソ−プロピルエチル及び第三
−ブチルエチルを含む。
【００２１】Ｒ5 ／Ｒ6 は特にシクロプロピルメチル、
シクロヘキシルメチル、イソ−プロピルメチル、第三−
ブチルメチル又はイソ−プロピルエチル好ましくは第三
−ブチルメチルであろう。
【００２２】Ｒ5 ／Ｒ6 がＣ2 〜7 アルケニル−Ｃ1 〜
4 アルキルのときの例はプロプ−２−エニル、ブト−２
−エニル、ブト−３−エニル、１−メチレンプロピル及
び１−メチル−プロプ−２−エニル（立体異性が存在す
るときそれらのＥ及びＺ型）を含む。
【００２３】Ｒ5 ／Ｒ6 は好ましくはメチル又はエチル
最も好ましくはメチルである。
【００２４】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
従来の酸例えば塩素、臭化水素酸、ほう酸、りん酸、硫
酸及び製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、乳
酸、マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタール
酸、α−グリセロりん酸及びグリコ−ス−１−りん酸と
の酸付加塩を含む。
【００２５】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
通常酸例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん
酸、酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
【００２６】好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
【００２７】製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉ）の化合
物の第四誘導体例えば化合物Ｒ10−Ｔ（式中Ｒ10はＣ1
〜6 アルキル、フェニル−Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ5 〜
7 シクロアルキルでありＴは酸の陰イオンに相当する基
である）により第四級化された化合物を含む。Ｒ10の適
当な例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル；
及びベンジル及びフェネチルを含む。Ｔの適当な例はハ
ロゲン化物例えば塩化物、臭化物及び沃化物を含む。
【００２８】式（Ｉ）の化合物は又内部塩例えば製薬上
許容しうるＮ−オキシドを形成しよう。
【００２９】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩（第四誘導体及びＮ−オキシドを含む）は又製
薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を形成しそれは式
（Ｉ）の化合物又はその塩が本明細書で引かれるときは
何時でも含まれる。
【００３０】式（Ｉ）の化合物の或るものはキラル又は
プロキラル中心を有し従って鏡像異性体を含む多くの立
体異性の形で存在しうることは理解されよう。これらの
立体異性の形のそれぞれ（鏡像異性体を含む）及び混合
物（ラセミ体を含む）を包含する。異なる立体異性の形
は通常の方法により互に分離されよう。
【００３１】又式（Ｉ）の化合物がＬに関してエンド又
はエキソ配置を採ることは理解されよう。エンド配置が
好ましい。
【００３２】式（Ｉ）内の化合物の一群は式（ＩＩ）化
６
【００３３】
【化６】
【００３４】（式中Ｘ1 及びＹ1 は独立して水素、メチ
ル又はエチルであるか又は一緒になって結合であり、Ｒ
1 1及びＲ2 1は独立して水素、メチル又はエチルでありそ
して残りの置換基は式（Ｉ）で規定した通りである）の
化合物である。
【００３５】置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）
に関して対応する置換基について記載されたものであ
る。
【００３６】式（Ｉ）内の化合物の他の群は式（ＩＩ
Ｉ）化７
【００３７】
【化７】
【００３８】（式中ｑ1 は１又は２でありそして残りの
置換基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定した通りである）
のものである。
【００３９】置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）
の対応する置換基について記載された通りである。
【００４０】式（ＩＶ）化８
【００４１】
【化８】
【００４２】（式中ｒ1 は１又は２でありそして残りの
置換基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）で規定した通りである）
の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
【００４３】置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）
の対応する置換基について記載された通りである。
【００４４】又式（Ｖ）化９
【００４５】
【化９】
【００４６】の化合物と式（ＶＩ）化１０
【００４７】
【化１０】Ｊ−Ｚ1 （ＶＩ）
【００４８】の化合物とを対応させ、式中ＧはＣＯＱ1
（式中Ｑ1 は脱離基である）又は水素であり；ＧがＣＯ
Ｑ1 のときＪはＮＨ2 又はＯＨ又はその反応性誘導体で
あるか又はＧが水素のときＪは式（Ｖ）の化合物とＣＯ
−Ｌ−結合を形成しうる活性化カルボニル基を含む基で
あり；Ｚ1 は規定したＺであるか又は水素化分離しうる
保護基により置換されているＲ5 / Ｒ6 であり; そして
残りの置換基は前記式（Ｉ）で規定した通りであり、そ
して次に任意のＲ3 及びＲ4 基をそれぞれ他のＲ3 及び
Ｒ4 基へ任意に転換してもよく、Ｚ1 がＺ以外のときＺ
へ転換し、Ｘ及びＹを他のＸ及びＹへ転換し、そして式
（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を任意に
形成してもよいことよりなる式（Ｉ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を製造する方法を提供する。
【００４９】求核基により置換されうる脱離基Ｑ1 の例
はハロゲン例えは塩素及び臭素；Ｃ1 〜4 アルコキシ例
えばＣ2 Ｈ5 Ｏ−；ｐｈＯ−；活性化ヒドロカルビルオ
キシ例えばＣ１5 Ｃ6 Ｏ−又はＣ１3 ＣＯ−；サクシン
イミジルオキシ；及びイミダゾリルオキシを含む。好ま
しくはＱ1 はハロゲン最も好ましくは塩素である。
【００５０】もし基Ｑ1 がハロゲン化物又はイミダゾリ
ルオキシならば反応は好ましくは不活性ヒドロキシル性
溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中で極端でない温度で行わ
れる。それは又好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に
第三アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン又はピコリン（その中の或るものは又溶媒
として働く）の存在下で行われる。又酸受容体は無機物
例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムである。０〜１００℃特に１０〜８０℃の温度が適当
である。
【００５１】もし基Ｑ1 がＣ1 〜4 アルコキシ、フェノ
キシ、活性化ヒドロカルビルオキシ又はサクシンイミジ
ルオキシならば反応は好ましくは不活性極性溶媒例えば
トルエン又はジメチルホルムアミド中で行われる。この
場合、基Ｑ1 がＣ１3 ＣＯ−又はトルエンでありそして
反応が還流温度でトルエン中で行われるのが好ましい。
【００５２】ＪがＯＨ又はその反応性誘導体のとき反応
性誘導体はしばしば塩例えばリチウム、ナトリウム又は
カリウムの塩である。
【００５３】Ｇが水素のときＪ−Ｚ1 はＬがＮＨのとき
式（ＶＩＩ）化１１又は（ＶＩＩＩ）化１２の化合物で
あるか又はＬがＯのとき式（ＩＸ）化１３の化合物であ
ろう。
【００５４】
【化１１】Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ1 （ＶＩＩ）
【００５５】
【化１２】
【００５６】
【化１３】
【００５７】式中Ｚ1 は前記同様でありそしてＱ2 及び
Ｑ3 は脱離基好ましくはそれぞれＣ１3 ＣＯ及びＣ１で
ある。
【００５８】Ｊ−Ｚ1 が式（ＶＩＩ）のとき反応は好ま
しくは従来の条件０〜１００℃下不活性溶媒中で行われ
る。
【００５９】Ｑ2 は前記のＱ1 について規定した脱離基
であり反応はＧがＣＯＱ1 のときの反応について記載さ
れた条件に従って行われる。
【００６０】求核基により置換されうるＱ3 の例はハロ
ゲン例えば塩素及び臭素；そして活性化ヒドロカルビル
オキシ例えばＣ１5 Ｃ6 Ｏ−及びＣ１3 ＣＯを含む。
【００６１】もし基Ｑ3 がハロゲン化物ならば反応はＱ
1 ハロゲン化物について前述した如く行われる。
【００６２】もしＱ3 が活性化ヒドロカルビルオキシな
らば反応はＱ1 活性化ヒドロカルビルオキシについて記
載されたように行われる。
【００６３】他のＲ3 又はＲ4 基へ転換しうるＲ3 又は
Ｒ4 基を含む式（Ｉ）の化合物が有用な新規な中間体で
あることは明らかであろう。多数のこのような転換は下
記の如く式（Ｉ）の目的化合物のみならずその中間体に
ついて可能である。
【００６４】（ｉ）水素置換基がニトロ化によりニトロ
置換基へ転換されうる。 （ｉｉ）ニトロ置換基が還元によりアミノ置換基へ転換
されうる。 （ｉｉｉ）Ｃ1 〜7 アシルアミノ置換基が脱アシル化に
よりアミノ置換基へ転換されうる。
【００６５】（ｉｖ）アミノ置換基がカルボン酸誘導体
によるアシル化によりＣ1 〜4 アシルアミノ置換基へ転
換されうる。 （ｖ）水素置換基がハロゲン化によりハロゲン置換基へ
転換されうる。 （ｖｉ）Ｃ1 〜6 アルキルチオ又はＣ1 〜6 アルキルス
ルフィニル置換基がそれぞれ酸化によりＣ1 〜6 アルキ
ルスルフィニル又はＣ1 〜6 アルキルスルホニル置換基
へ転換されうる。
【００６６】（ｖｉｉ）アミノ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ又はＮ−（ア
ミノスルホニル）−Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ置換基
がＮ−アルキル化によりＣ1 〜6 アルキル、Ｃ3 〜8 シ
クロアルキル−Ｃ1 〜4 アルキル又はフェニルＣ1 〜4
アルキル基（任意のそのフェニル基はハロゲン、トリフ
ルオロメチル、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ1 〜6 アルコキシ
及びニトロから選ばれる１個以上の基により置換されて
いてもよい）から選ばれた１又は２個の基により置換さ
れた又はＣ4 〜5 ポリメチレンによりジ置換された対応
する置換基へ転換されうる。
【００６７】（ｖｉｉｉ）アミノ置換基はＣ1 〜6 アル
キルスルホニルクロリド又はジ置換アミノスルホニルク
ロリドによるアシル化によりＣ1 〜6 アルキルスルホニ
ルアミノ基又は前記の如く任意にＮ−置換されていても
よいアミノスルホニルアミノ基へ転換されうる。
【００６８】（ｉｘ）Ｃ1 〜4 アルキルアミノ置換基は
Ｃ1 〜6 アルキルスルホニルクロリド又はジ置換アミノ
スルホニルクロリドとのアシル化によりＮ−（Ｃ1 〜6
アルキルスルホニル）Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ基又
は前記の如く任意にＮ−転換されていてもよいＮ−（ア
ミノスルホニル）Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ基へ転換
されうる。
【００６９】転換（ｉ）〜（ｉｘ）は例示にすぎずそし
て可能性の全部をつくしていない。
【００７０】（ｉ）に関しニトロ化は周知の方法に従っ
て行われる。（ｉｉ）に関し還元はニトロアニソールを
アミノアニソールへ還元するのに適した試薬により行わ
れる。（ｉｉｉ）に関し脱アシル化は塩基例えばアルカ
リ金属水酸化物による処理により行われる。
【００７１】（ｉｖ）、（ｖｉｉｉ）及び（ｉｘ）に関
しアシル化はアシル化剤例えば対応する酸又は酸塩化物
により行われる。ホルミル化は遊離酸により行われる。
（ｖ）に関しハロゲン化は従来のハロゲン化剤により行
われる。（ｖｉ）に関し酸化は有機過酸例えば３−クロ
ロ過安息香酸の存在下の非水性溶媒例えば塩素化炭化水
素中、又は可溶性の強無機酸化剤例えば過マンガン酸ア
ルカリ金属の存在下の水中又は水性過酸化水素中で常温
以下で行われる。この方法は又側鎖（ａ）、（ｂ）又は
（ｃ）のＮ−部分をＮ−酸化しそして適当な予防策が当
業者により常に採られることは理解されよう。
【００７２】（ｖｉｉ）に関してアルキル化は従来の条
件下対応するアルキル化剤例えば塩化物又は臭化物によ
り行われる。
【００７３】Ｚ1 がＺ以外のときはＲ3 及びＲ4 につい
て規定した如き１又は２個の基により置換されていても
よいベンジンである水素化分離しうる保護基を有しよ
う。このようなベンジン基は例えば従来の遷移金属を触
媒とする水素化分離によりＲ3又はＲ4 がハロゲンでは
ないとき除去されて式（Ｘ）化１４
【００７４】
【化１４】
【００７５】〔式中Ｚ2 は式（ｄ）化１５又は（ｅ）化
１６
【００７６】
【化１５】
【００７７】
【化１６】
【００７８】（式中置換基は式（Ｉ）で規定した通りで
ある）である〕の化合物を与える。
【００７９】又式（Ｘ）の化合物をＮ−アルキル化しそ
して任意に式（Ｉ）の得られた化合物の製薬上許容しう
る塩を形成してもよいことよりなる式（Ｉ）の化合物を
製造する他の方法を提供する。
【００８０】この他の方法において「Ｎ−アルキル化」
は前記の任意の基Ｒ5 ／Ｒ6 により式（Ｘ）に示される
Ｎ−原子の置換よりなる。これは式（Ｘ）の化合物と化
合物Ｒ5 Ｑ4 又はＲ6 Ｑ4 （式中Ｒ5 及びＲ6 は前記同
様でありＱ4 は脱離基である）との反応により達成され
よう。
【００８１】Ｑ4 の適当な基は求核基例えばＣ１、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＳＯ2 ＣＨ3 又はＯＳＯ2Ｃ6 Ｈ4 ｐＣＨ3
により置換された基を含む。
【００８２】Ｑ4 の好適な基はＣ１、Ｂｒ及びＩを含
む。
【００８３】反応は従来のアルキル化条件例えば酸受容
体例えば炭酸カリウムの存在下不活性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で行われよう。一般に反応は極端では
ない温度例えば常温又はそれよりやや高い温度で行われ
る。
【００８４】又「Ｎ−アルキル化」は式（Ｉ）の化合物
の基Ｒ5 又はＲ6 が二環のＮ−原子へ隣接するメチレン
基を含むとき従来の還元的アルキル化条件で行われよ
う。
【００８５】式（Ｖ）の化合物とカップリングする前の
式（Ｘ）の化合物のＲ5 又はＲ6 の分子内転換も又可能
である。このような分子内転換は上述の条件下従来通り
行われる。Ｒ5 ／Ｒ6 分子内転換前に酸分解により容易
に除去しうる基例えばＣ2 〜7 アルカノイル基により任
意のアミン官能基を保護することが望ましい。
【００８６】式（ＶＩ）の化合物のＲ5 又はＲ6 が二環
のＮ−原子に隣接しているメチレン基を含むときメチレ
ン基が−ＣＯ−により置換された又はＲ5 又はＲ6 につ
いてメチル（メチル基がエステル化カルボキシルにより
置換され）である対応する化合物を製造することが式
（ＶＩ）のこのような化合物の製造にしばしば好都合で
ある。このような化合物は次に強還元剤例えばリチウム
アルミニウムヒドリドを用いて式（Ｖ）の対応する化合
物へ還元される。
【００８７】式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は周知であ
るか又は周知の化合物から従来の通り又はそれに類似の
方法により製造されうる。ＧがＨでありＸ及びＹが水素
である式（Ｖ）の中間体はＸ及びＹが結合である対応す
る中間体から製造されよう。ＧがＣＯＱ1 である式
（Ｖ）の中間体は式（Ｉ）の様相を形成する。
【００８８】Ｚが式（ｃ）である式（ＶＩ）の化合物は
ヨーロッパ特許公開１１５９３３号明細書に記載された
如く又はそれに類似の方法により製造されよう。
【００８９】式（Ｘ）の化合物は新規であり式Ｉの様相
を形成する。
【００９０】式（Ｉ）の化合物において−ＣＯ−Ｌ−結
合はそれが結合されている二環部分の環に関してエンド
又はエキソ配向を有することは理解されよう。式（Ｉ）
の化合物のエンド及びエキソ異性体の混合物は非立体特
異的に合成されそして所望の異性体が例えばクロマトグ
ラフィによりそれから従来の如く分離されるか、又はエ
ンド及びエキソ異性体はもし所望ならば式（ＶＩ）の化
合物の対応するエンド又はエキソ形から合成されよう。
【００９１】Ｘ及びＹがともに水素である式（Ｉ）の化
合物は従来の酸化によりＸ及びＹが結合である対応する
化合物へ転換されそしてこれはＸ及びＹが結合のとき好
ましい製法である。Ｘ及びＹが結合である式（Ｉ）の化
合物は還元によりＸ及びＹが水素である対応する化合物
へ転換されるがしかしこれはカップリング前にＧがＨで
ある式（Ｖ）の化合物で行われるのが好ましい。
【００９２】化合物の製薬上許容しうる塩は従来通り形
成されよう。酸付加塩は例えば式（Ｉ）の塩基性化合物
と製薬上許容しうる有機又は無機酸との反応により形成
されよう。
【００９３】式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ拮抗剤であり
そして偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛の治療又は予
防に一般に用いられうるものと信じられる。５−ＨＴ拮
抗剤である化合物は又ＣＮＳ障害例えば不安及び精神
病；不整脈、肥満及び過敏性大腸症候群の治療に用いら
れる可能性がある。
【００９４】前記化合物は又抗嘔吐活性特に細胞毒剤又
は放射線により誘発される悪心及び嘔吐の予防のそれを
有する。細胞毒剤の例はシスプラチン、ドキソルビシン
及びシクロホスファミドを含む。
【００９５】前記化合物は又障害例えば遅延性胃内容排
出、消化不良、鼓脹、食道逆流及び消化器潰瘍の治療に
有用な胃運動性増強活性を有する。
【００９６】又式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を
提供する。
【００９７】このような組成物は混合により製造されそ
して適当に経口又は非経口投与に適合されそしてそれ自
体錠剤、カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、
再溶解しうる粉末、注射用及び灌流用溶液又は懸濁液又
は座剤の形であるだろう。経口投与しうる組成物が一般
的な用途にさらに好都合なので好ましい。
【００９８】経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与
の形で通常提供されそして従来の添加物例えば結合剤、
充填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤。
香味料及び湿潤剤を含む。錠剤は周知の方法例えば腸溶
性コーティングに従ってコーティングされよう。
【００９９】用いるのに適した充填剤はセルロース、マ
ンニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含む。適当
な崩壊剤はでん粉、ポリビニルポリピロリドン及びでん
粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラートを含む。
適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを含
む。
【０１００】適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウ
ムラウリルサルフェートを含む。経口液剤は例えば水性
又は油状の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又は
エリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な
媒体により再溶解するための乾燥生成物として提供され
よう。このような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食
用脂肪、乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエ
ート又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含む）例
えばアーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル例
えばグリセリンのエスチル、プロピレングリコール又は
エチルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所
望ならば従来の香味剤又は着色剤を含むだろう。
【０１０１】経口液剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップ、又はエリキシルの形で通常存
在するか又は使用前に水又は他の適当な媒体により再溶
解される乾燥生成物として提供される。このような液剤
は従来の添加物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食
用油を含む）、保存剤及び香味剤又は着色剤を含むだろ
う。
【０１０２】経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の
方法により製造されよう。混合操作の繰返しは多量の充
填剤を用いるこれらの組成物の全体に活性剤を分布する
のに用いられよう。このような操作は勿論当業者に周知
である。
【０１０３】非経口投与に当り液状の単位投与の形は前
記の化合物及び滅菌媒体を含み製造される。媒体及び濃
度に応じて化合物は懸濁又は溶解されうる。非経口溶液
は化合物を媒体に溶解し滅菌濾過し適当なバイアル又は
アンプルに充填しシールすることにより通常製造され
る。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッフ
ァー剤も又媒体に溶解される。安定性を増強するために
組成物はバイアルに入れた後凍結されそして水を真空下
除去する。
【０１０４】非経口懸濁液はほぼ同じ方法で製造される
がただし化合物は溶解される代わりに媒体に懸濁されそ
して滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドに曝す
ことにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤
は組成物に含まれて化合物の均一な分散を助ける。
【０１０５】さらにほ乳動物例えばヒトにおける偏頭
痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐を治療又は
予防する方法を提供しそれは有効量の式（Ｉ）の化合物
又はその製薬上許容しうる塩を投与することによりな
る。
【０１０６】前記の障害を治療するのに有効な量は前記
化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び程度
及びほ乳動物の体重による。しかし７０ｋｇの成人に対
する単位投与物は通常本発明の化合物を０．０５〜１０
００ｍｇ例えば０．５〜５００ｍｇ含むだろう。単位投
与物は１日１回以上例えば１日２，３又は４回さらに普
通には１日１〜３回投与されてそれは約０．０００１〜
５０ｍｇ／ｋｇ／日さらに普通には０．０００２〜２５
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０１０７】前述の投与量範囲のすべてにおいて有害な
毒性学上の効果は示されない。
【０１０８】又活性治療物質として用いられる特に偏頭
痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療に用
いられる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
を提供する。
【０１０９】
【実施例】下記の実施例は本発明の中間体の製造を説明
し、下記の参考例は式（Ｉ）の化合物の製造を説明す
る。
【０１１０】註、命名法はアメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイにより発行されたケミカル・アブストラクツ・
インデックス・ガイド１９７７による。
【０１１１】
【実施例１】１−（２，３−ジヒドロ）−インドリルト
リクロロメチルカルバメート（Ｄ１）化１７
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】０℃における乾燥ジクロロメタン（１４０
ｍリットル）及びトリエチルアミン（５．８５ｍリット
ル）中の２，３−ジヒドロインドール（５ｇ）に乾燥ジ
クロロメタン（２０ｍリットル）中のトリクロロメチル
クロロホルメート（５ｍリットル）を滴下した。反応混
合物を２時間室温で攪拌し次に水（５ｍリットル）及び
５Ｎ塩酸溶液（５ｍリットル）により洗った。有機相を
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣をジ
クロロメタンにより溶離する短いアルミナカラムを通る
濾過により精製して淡褐色の固体として表題化合物（Ｄ
１）（８．５ｇ，７２％）を得た。融点５９〜６０°。
【０１１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．８５−７．５５（ｍ，１Ｈ） ７．３０−６．７０（ｍ，３Ｈ） ４．２５−３．７０（ｍ，２Ｈ） ３．２５−２．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１１５】
【実施例２】２，３−ジヒドロ−３−メチルインドール
（Ｄ２）化１８
【化１８】
【０１１６】Ｇ．Ｗ．グリップル（Ｇｒｉｂｂｌｅ）及
びＪ．Ｈ．ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）「シンテシス
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」８５９，１９７７により示さ
れた方法に従って３−メチルインドール（５ｇ）を表題
化合物（Ｄ２）（４．１７ｇ，８２％）へ転換した。
【０１１７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．３０−６．３０（ｍ，４Ｈ） ３．８０−２．８０（ｍ，４Ｈ） １．３０（ｄ，３Ｈ）
【０１１８】
【実施例３】２，３−ジヒドロ−５−フルオロインドー
ル（Ｄ３）化１９
【０１１９】
【化１９】
【０１２０】実施例２に示された方法に従い５−フルオ
ロインドール（３ｇ）を表題化合物（Ｄ３）（２．５４
ｇ，８４％）へ転換した。
【０１２１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．０５−６．１０（ｍ，３Ｈ） ４．１０−２．６０（ｍ，５Ｈ）
【０１２２】
【実施例４】２，３−ジヒドロ−５−クロロインドール
（Ｄ４）化２０
【０１２３】
【化２０】
【０１２４】実施例２に示された方法に従って５−クロ
ロインドール（０．８６ｇ）を表題化合物（Ｄ４）
（０．８４ｇ，９７％）へ転換した。
【０１２５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．３０−６．６５（ｍ，２Ｈ） ６．６０−６．２５（ｍ，１Ｈ） ４．１０−３．２５（ｍ，３Ｈ） ３．２０−２．７０（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】
【実施例５】２，３−ジヒドロ−５−メトキシインドー
ル（Ｄ５）化２１
【０１２７】
【化２１】
【０１２８】氷酢酸（２０ｍリットル）中の５−メトキ
シインドール（１ｇ）の溶液を室温で酸化白金（０．２
７ｇ）で水素化した。理論量の水素（１５３ｍリット
ル）の吸収後触媒を濾去し溶媒を真空蒸発させた。残渣
を飽和炭酸カリウム溶液により塩基性にしジエチルエー
テルにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し
溶媒を真空蒸発させて表題化合物（Ｄ５）（０．４３
ｇ，４２％）を得た。
【０１２９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ６．８５−６．３５（ｍ，３Ｈ） ３．６５（ｓ，３Ｈ） ３．６０−２．７０（ｍ，５Ｈ）
【０１３０】
【実施例６】２，３−ジヒドロ−３−エチルインドール
（Ｄ６）化２２
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】実施例２に示された方法に従い３−エチル
インドール（２．３ｇ）〔Ｊ．Ｔ．フリッツパトリック
（Ｆｌｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）及びＲ．Ｄ．ヒイザー
（Ｈｉｓｅｒ）「ジエー．オルグ．ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．） ，２２，１７０３〜４，１９５７〕を表
題化合物（Ｄ６）（１．３ｇ，５６％）に転換した。
【０１３３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．２０−６．４０（ｍ，４Ｈ） ３．９０−２．９０（ｍ，４Ｈ） ２．１０−０．８ （ｍ，２Ｈ） ０．９ （ｔ，３Ｈ）
【０１３４】
【実施例７】１−（２，３−ジヒドロ−３−メチル）イ
ンドリル−Ｏ−（１−スクシンイミジル）−カルバメー
ト（Ｄ７）化２３
【０１３５】
【化２３】
【０１３６】乾燥トルエン（１５０ｍリットル）中の
Ｎ，Ｎ−ジサクシンイミジルカーボネート（８．０３
ｇ）及び２，３−ジヒドロ−３−メチルインドール（Ｄ
２）（４．１７ｇ）を１晩室温で攪拌した。溶媒を真空
中で蒸発させ残渣をジクロロメタンに溶解し５Ｎ塩酸溶
液（１０ｍリットル）、飽和重炭酸カリウム（１０ｍリ
ットル）及び塩水（３０ｍリットル）により洗った。有
機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し真空蒸発し残渣をジクロ
ロメタンにより溶離する短いシリカカラムを通す濾過に
より精製して表題化合物（Ｄ７）（６．８５ｇ，８０
％）を得た。
【０１３７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．８５−６．８０（ｍ，４Ｈ） ４．６０−４．００（ｍ，１Ｈ） ３．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ） ２．７５（ｓ，４Ｈ） １．３０（ｂｄ，３Ｈ）
【０１３８】
【実施例８】１−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロ）
インドリル−Ｏ−（１−スクシンイミジル）−カルバメ
ート（Ｄ８）化２４
【０１３９】
【化２４】
【０１４０】実施例７に示された方法に従いＮ，Ｎ−ジ
サクシンイミジルカーボネート（４．７５ｇ）と２．３
−ジヒドロ−５−フルオロインドール（Ｄ３）との反応
により表題化合物（Ｄ８）（５ｇ，９７％）を得た。
【０１４１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．９０−７．６０（ｍ，１Ｈ） ７．３０−６．６０（ｍ，３Ｈ） ４．４０−４．００（ｍ，２Ｈ） ３．４０−２．９０（ｍ，２Ｈ） ２．８５（ｓ，４Ｈ）
【０１４２】
【実施例９】１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ）
インドリルトリクロロメチルカルバメート（Ｄ９）化２
５
【０１４３】
【化２５】
【０１４４】実施例１に示された方法に従い２，３−ジ
ヒドロ−５−メトキシインドール（Ｄ５）（０．４３
ｇ）とトリクロロメチルクロロホルメート（０．３５ｍ
リットル）との反応により表題化合物（Ｄ９）（０．５
２ｇ，５８％）を得た。
【０１４５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ７．８８−７．５８（ｍ，１Ｈ） ６．８５−６．４８（ｍ，２Ｈ） ４．３５−３．８０（ｍ，２Ｈ） ３．７０（ｓ，３Ｈ） ３．３５−２．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１４６】
【実施例１０】１−（２，３−ジヒドロ−３−エチル）
インドリルカルボニルクロリド（Ｄ１０）化２７
【０１４７】
【化２７】
【０１４８】０°の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍリッ
トル）中のホスゲン〔７．７ｍリットル（トルエン中１
２．５％Ｗ／Ｗ溶液）〕に乾燥ジクロロメタン（１００
ｍリットル）中のトリエチルアミン（１７ｍリットル）
及び新しく蒸留した２，３−ジヒドロ−３−エチルイン
ドール（Ｄ６）（１．２５ｇ）の溶液を滴下した。反応
混合物を次に１時間０°で攪拌し次にぺンタン（２．５
リットル）に注ぎ５Ｎ硫酸溶液（１００ｍリットル）に
より洗いそして塩水（１００ｍリットル）により洗っ
た。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空蒸発し
残渣を６０／８０石油エーテル中で粉砕して表題化合物
（Ｄ１０）（１．６ｇ，９０％）を得た。
【０１４９】
【実施例１１】１−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ）
インドリル−トリクロロメチルカルバメート（Ｄ１１）
化２８
【０１５０】
【化２８】
【０１５１】実施例１に示された方法に従い２，３−ジ
ヒドロ−５−ニトロインドール（４．７２ｇ）とトリク
ロロメチルクロロホルメート（３．４４ｍリットル）と
の反応により表題化合物（Ｄ１１）（５．５ｇ，５９
％）を得た。
【０１５２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）６０ＭＨｚ δ ８．８０−７．１０（ｍ，３Ｈ） ４．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ） ３．５０−２．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１５３】
【実施例１２】１−〔１−（２，３−ジヒドロ−６−ニ
トロ）インドリルカルボニル〕イミダゾール（Ｄ１２）
化２９
【０１５４】
【化２９】
【０１５５】乾燥トルエン（７５ｍリットル）中の２，
３−ジヒドロ−６−ニトロインドール（３ｇ）及び１，
１′−カルボニルジイミダゾール（２．９６ｇ）を５時
間還流下加熱した。反応混合物を冷却し溶媒を真空下蒸
発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍリットル）
に溶解しそして５Ｎ塩酸溶液（１０ｍリットル）及び水
（２０ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発して表題化合物（Ｄ１
２）（４．７ｇ，１００％）を得た。
【０１５６】
【実施例１３】１−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル）インドリルカルボニルクロリド（Ｄ１３）化３０
【０１５７】
【化３０】
【０１５８】実施例１０に示された方法に従い２，３−
ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール（２．７ｇ）と
ホスゲン〔１６．５ｍリットル（トルエン中１２．５％
Ｗ／Ｗ溶液）〕との反応により表題化合物（Ｄ１３）
（３．５ｇ，９１％）を得た。
【０１５９】
【参考例１】エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２，３−ジヒド
ロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ１）化３１
【０１６０】
【化３１】
【０１６１】乾燥トルエン（１００ｍリットル）中の１
−（２，３−ジヒドロ）−インドリルトリクロロメチル
カルバメート（Ｄ１）（３．６４ｇ）に乾燥トエルン
（２０ｍリットル）中のエンド−３−アミノ−９−メチ
ル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン（２ｇ）を
加えた。反応混合物を２４時間還流下加熱し次に溶媒を
真空下蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍリ
ットル）により抽出し飽和炭酸カリウム溶液（２×２０
ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）し濃縮し残渣をＣＨＣｌ3 により溶離するアルミナ
のカラムクロマトグラフィにより精製して酢酸エチルに
よる結晶化後表題化合物（Ｅ１）（２ｇ，５２％）を得
た。融点１７６〜８°。
【０１６２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ） ４．００−３．８０（ｔ，２Ｈ） ３．２５−３．０５（ｍ，４Ｈ） ２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ） ２．５０（ｓ，３Ｈ） ２．１５−１．８５（ｍ，３Ｈ） １．６５−１．００（ｍ，５Ｈ）
【０１６３】
【参考例２】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ２）化３２
【０１６４】
【化３２】
【０１６５】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ）−インドリルトリクロロメチルカルバメ
ート（Ｄ１）（０．６４ｇ）とエンド−３−アミノ−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
（０．３２ｇ）との反応により表題化合物（Ｅ２）を得
た。融点１５３〜４°。
【０１６６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ４．９５（ｂｄ，１Ｈ） ４．１０（ｑ，１Ｈ） ３．９０（ｔ，２Ｈ） ３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ） ２．２５−２．０５（ｍ，４Ｈ） ２．３０（ｓ，３Ｈ） １．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ）
【０１６７】
【参考例３】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロインドールカルボン酸エステル（Ｅ３）化３３
【０１６８】
【化３３】
【０１６９】ジグリム（５０ｍリットル）中の３−トロ
パノール（１．１３ｇ）にカリウムｔ−ブトキシド
（０．９４ｇ）を部分的に加えた。反応混合物を１時間
室温でＮ2 の雰囲気下攪拌し次に溶媒を真空下蒸発させ
た。得られたガムをジグリム（５０ｍリットル）に再溶
解しそして１−（２，３−ジヒドロ）インドールトリク
ロロメチルカルバメート（Ｄ１）（１．５ｇ）を加え
た。反応混合物を３６時間還流下加熱し次に冷却し真空
下蒸発させた。残渣を５Ｎ塩酸溶液（１０ｍリットル）
に溶解しジエチルエーテル（３０ｍリットル）により洗
った。水性相を炭酸カリウムにより塩基性としそしてジ
クロロメタン（３×７５ｍリットル）により抽出した。
有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ
そして残渣をジクロロメタンにより溶離するアルミナの
カラムクロマトグラフィにより精製してジエチルエーテ
ルにより結晶化後表題化合物（Ｅ３）（０．５ｇ，３１
％）を得た。
【０１７０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．８５（ｂｄ，１Ｈ） ７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ） ７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ） ５．０５（ｔ，１Ｈ） ４．０６（ｔ，２Ｈ） ３．２８−３．０８（ｍ，４Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ） ２．３２−１．７５（ｍ，８Ｈ）
【０１７１】
【参考例４】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−メチルインドール−１−カルボキサミド塩酸
塩（Ｅ４）化３４
【０１７２】
【化３４】
【０１７３】トリエチルアミン（１．８ｍリットル）、
１−（２，３−ジヒドロ−３−メチル）インドリル−Ｏ
−（１−サクシンイミジル）カルバメート（Ｄ７）
（３．５ｇ）及びエンド−３−アミノ−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（１．８ｇ）を
乾燥トルエン（１００ｍリットル）に溶解しそして１晩
還流下加熱した。反応混合物を冷却しそして溶媒を真空
下蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍリット
ル）により抽出し飽和炭酸カリウム溶液（２×２０ｍリ
ットル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）
し濃縮しそして残渣をクロロホルムにより溶離するアル
ミナのカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物
を塩酸塩（Ｅ４）（０．９７ｇ，２３％）として単離し
た。融点２６８〜７０°。
【０１７４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．３５−１０．０５（ｍ，１Ｈ） ７．７５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ６．２９（ｂｓ，１Ｈ） ４．１５（ｔ，１Ｈ） ３．９０−３．７０（ｍ，３Ｈ） ３．６５−３．３０（ｍ，２Ｈ） ２．６５（ｓ，３Ｈ） ２．５０−２．１０（ｍ，８Ｈ） １．２６（ｄ，３Ｈ）
【０１７５】
【参考例５】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロ−３，３−ジメチルインドール−１−カルボキサミ
ド（Ｅ５）化３５
【０１７６】
【化３５】
【０１７７】参考例１４に示された方法に従い１−
（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル）インドリルカ
ルボニルクロリド（Ｄ１４）（１．２ｇ）とエンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン（０．８ｇ）とを反応させて表題化合物
（Ｅ５）（０．８８ｇ，５０％）を得た。融点１５８〜
９°
【０１７８】 1 Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣ１3 δ ７．８０（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ） ６．９２（ｂｄ，１Ｈ） ４．０８（ｑ，１Ｈ） ３．６０（ｓ，２Ｈ） ３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ） ２．３５（ｓ，３Ｈ） ２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ） １．９５−１．６５（ｍ，４Ｈ） １．３５（ｓ，６Ｈ）
【０１７９】
【参考例６】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−３−メチル−
インドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ６）化３６
【０１８０】
【化３６】
【０１８１】乾燥クロロホルム（１００ｍリットル）中
のエンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）２，３−ジヒドロ−３−メ
チルインドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ４）
（０．５ｇ）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン（０．４１ｇ）を６時間還流下
加熱した。反応混合物を冷却しそして飽和炭酸カリウム
溶液（２０ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し濃縮し残渣をクロロホルムにより溶
離する短いアルミナカラムを通して濾過した。生成物を
塩酸塩（Ｅ６）（０．２ｇ，４０％）として単離した。
融点１５８〜６１°。
【０１８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）４００Ｍ
ＨZ δ １０．５０（ｂｓ，１Ｈ） ８．１５（ｄ，１Ｈ） ７．８５（ｂｓ，１Ｈ） ７．６５（ｓ，１Ｈ） ７．５５（ｄ，１Ｈ） ７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ） ４．００−３．７５（ｍ，３Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．５０−２．０５（ｍ，１１Ｈ）
【０１８３】
【参考例７】エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ７）化３７
【０１８４】
【化３７】
【０１８５】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ）インドール−トリクロロメチルカルバメ
ート（Ｄ１）（０．９１ｇ）とエンド−３−アミノ−８
−エチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
（０．５ｇ）との反応により表題化合物（Ｅ７）（０．
２４ｇ，２５％）を得た。融点１４０〜１°。
【０１８６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨZ δ ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ） ４．９５（ｂｄ，１Ｈ） ４．１０（ｑ，１Ｈ） ３．９０（ｔ，２Ｈ） ３．３５（ｂｓ，２Ｈ） ３．１５（ｔ，２Ｈ） ２．４５（ｑ，２Ｈ） ２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ） ２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ） １．９５−１．６５（ｍ，４Ｈ） １．１０（ｔ，３Ｈ）
【０１８７】
【参考例８】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキサミド塩
酸塩（Ｅ８）化３８
【０１８８】
【化３８】
【０１８９】参考例４に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ−５−フルオロ）インドリル−Ｏ−（１−
サクシンイミジル）カルバメート（Ｄ８）（３．５ｇ）
とトリエチルアミン（１．７５ｍリットル）及びエンド
−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン（１．７６ｇ）とを反応させて遊離塩
基が得られそれを塩酸塩（Ｅ８）（１．１１ｇ，１８
％）に転換した。融点２９９〜３００°（分解）。
【０１９０】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
ＨZ δ １０．３５−１０．１５（ｍ，１Ｈ） ７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ） ７．１０−６．８５（ｍ，２Ｈ） ６．３０（ｂｓ，１Ｈ） ４．０５（ｔ，２Ｈ） ３．９０−３．７０（ｍ，３Ｈ） ３．１０（ｔ，２Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．５０−２．０５（ｍ，８Ｈ）
【０１９１】
【参考例９】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−クロロインドール−１−カルボキサミド（Ｅ
９）化３９
【０１９２】
【化３９】
【０１９３】乾燥ジクロロメタン（５０ｍリットル）中
のホスゲン〔３．８ｍリットル、（トルエン中１２．５
％Ｗ／Ｗ溶液）〕にＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍリットル）中
の２，３−ジヒドロ−５−クロロインドール（Ｄ４）
（０．８３ｇ）を滴下した。トリエチルアミン（０．８
３ｍリットル）を次に加え全体を１０分間室温で攪拌し
た。乾燥ジクロロメタン（１０ｍリットル）中のエンド
−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン（０．８３ｇ）を加えそして反応混合
物を２時間室温で攪拌し次に飽和重炭酸カリウム溶液
（１５ｍリットル）及び塩水（２０ｍリットル）により
洗った。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下
蒸発させ次に残渣をクロロホルムにより溶離するアルミ
ナのカラムクロマトグラフイにかけて酢酸エチルにより
結晶化した後表題化合物（Ｅ９）（０．３６ｇ，１９
％）を得た。融点１４９〜５０°。
【０１９４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）４００ＭＨｚ δ ７．８１（ｄ，１Ｈ） ７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ４．９０（ｂｄ，１Ｈ） ４．０８（ｑ，１Ｈ） ３．９１（ｔ，２Ｈ） ３．２８−３．１０（ｍ，４Ｈ） ２．３４（ｓ，３Ｈ） ２．３５−２．０８（ｍ，４Ｈ） １．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ）
【０１９５】
【参考例１０】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）２，３−ジヒ
ドロ−５−メトキシインドール−１−カルボキサミド
（Ｅ１０）化４０
【０１９６】
【化４０】
【０１９７】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ−５−メトキシ）インドリルトリクロロメ
チルカルバメート（Ｄ９）（０．４８ｇ）とエンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン（０．２３ｇ）とを反応させて表題化合物
（Ｅ１０）（０．２２ｇ，４５％）を得た。融点１４２
〜５°。
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ δ ７．７５（ｄ，１Ｈ） ６．８０−６．６５（ｍ，２Ｈ） ４．８８（ｂｄ，１Ｈ） ４．０８（ｑ，１Ｈ） ３．９０（ｔ，２Ｈ） ３．７８（ｓ，３Ｈ） ３．２８−３．１０（ｍ，４Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ） ２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ） １．９０−１．６５（ｍ，４Ｈ）
【０１９９】
【参考例１１】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）インドール−
１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１１）化４１
【０２００】
【化４１】
【０２０１】参考例６に示された方法に従いエンド−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イル）２，３−ジヒドロインドール−１−カル
ボキサミド塩酸塩（Ｅ２）（０．４６ｇ）及び２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（０．４４ｇ）の反応により表題化合物（Ｅ１１）
（０．３１ｇ，６８％）を得た。融点２５８〜６０°
（分解）。
【０２０２】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．６−１０．３（ｍ，１Ｈ） ８．１５−７．９５（ｍ，２Ｈ） ７．８５（ｄ，１Ｈ） ７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ） ７．３５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ６．７５−６．６５（ｍ，１Ｈ） ４．０５−３．６５（ｍ，３Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．６０−２．００（ｍ，８Ｈ）
【０２０３】
【参考例１２】Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−３−イル）２，３−ジヒドロインドール−１−
カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１２）化４２
【０２０４】
【化４２】
【０２０５】乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍリット
ル）中の３−アミノ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン（０．５ｇ）及びトリエチルアミン（０．７ｍ
リットル）の混合物を１時間５０°で加熱した。溶液を
冷却し０°で乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍリット
ル）中の１−（２，３−ジヒドロ）インドリルカルボニ
ルクロリド（０．４６ｇ）及びトリエチルアミン（０．
３５ｍリットル）の溶液へ滴下した。反応混合物を２時
間室温で攪拌し溶媒を次に真空中で蒸発させた。残渣を
ジクロロメタンに溶解し１０％水酸化ナトリウム溶液
（１０ｍリットル）により洗った。有機相を乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣をクロロホルム
により溶離するアルミナのカラムクロマトグラフイにか
けた。生成物を塩酸塩（Ｅ１２）（０．１６ｇ，２１
％）として単離した。融点１３８〜４０°。
【０２０６】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）４００Ｍ
Ｈｚ δ １０．７−１０．３（ｍ，１Ｈ） ７．８２（ｄ，１Ｈ） ７．１６（ｄ，１Ｈ） ７．０８（ｔ，１Ｈ） ６．８６（ｔ，１Ｈ） ６．８０（ｄ，１Ｈ） ４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ） ４．０６−３．９２（ｍ，２Ｈ） ２．５４（ｔ，１Ｈ） ２．４６−３．０４（ｍ，７Ｈ） ２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ） １．９６−１．７８（ｍ，２Ｈ） １．７６−１．６０（ｍ，１Ｈ）
【０２０７】
【参考例１３】２，３−ジヒドロインドール−１−カル
ボン酸１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ルエステル（Ｅ１３）化４３
【０２０８】
【化４３】
【０２０９】窒素の雰囲気下の−７８°の乾燥テトラヒ
ドロフラン（７５ｍリットル）中の１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−オール（１ｇ）へｎ−ブ
チルリチウム〔５．２ｍリットル（ヘキサン中１．６Ｍ
溶液〕を滴下した。混合物を放置して室温とし次に１０
分間攪拌した。反応混合物を−７８°に冷却し乾燥テト
ラヒドロフラン（２０ｍリットル）中の１−（２，３−
ジヒドロ）インドリルカルボニルクロリド（１．４３
ｇ）を滴下した。反応混合物を放置して室温として１晩
攪拌した。水を加え全体を真空下蒸発させ残渣をジクロ
ロメタン（１５０ｍリットル）に溶解しそして飽和炭酸
カリウム溶液（３０ｍリットル）により洗った。有機相
を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣を
クロロホルムにより溶離するアルミナのカラムクロマト
グラフイにかけ酢酸エチルの結晶化後表題化合物（Ｅ１
３）（０．２９ｇ，１４％）を得た。融点１２４〜５
°。
【０２１０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ δ ８．００−７．７０（ｍ，１Ｈ） ７．３０−７．１０（ｍ，２Ｈ） ７．０５−６．９０（ｍ，１Ｈ） ５．０５−４．８０（ｍ，１Ｈ） ４．２０−３．９５（ｍ，２Ｈ） ３．４５−３．２５（ｍ，１Ｈ） ３．２５−２．５０（ｍ，７Ｈ） ２．３０−２．０５（ｍ，１Ｈ） ２．０５−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【０２１１】
【参考例１４】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−３−エチルインドール−１−カルボキサミド塩
酸塩（Ｅ１４）化４４
【０２１２】
【化４４】
【０２１３】乾燥ジクロロメタン（１００ｍリットル）
中の１−（２，３−ジヒドロ−３−エチル）インドリル
カルボニルクロリド（Ｄ１０）（１ｇ）に乾燥ジクロロ
メタン（５０ｍリットル）中のエンド−３−アミノ−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
（０．７ｇ）及びトリエチルアミン（０．７ｍリット
ル）の混合物を滴下した。反応混合物を１晩室温で攪拌
し溶媒を次に真空下蒸発させた。残渣を５Ｎ塩酸溶液
（２０ｍリットル）に溶解しそしてジエチルエーテル
（５０ｍリットル）により洗った。水性相を炭酸カリウ
ムにより塩基性とし次にジクロロメタン（３×７５ｍリ
ットル）により抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ
4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣を短いアルミナカムラ
を通して濾過した。生成物を塩酸塩（Ｅ１４）（１．２
７ｇ，７６％）として単離した。融点２６３〜４°。
【０２１４】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．８０−１０．２０（ｍ，１Ｈ） ７．８０（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５−６．８０（ｍ，１Ｈ） ６．３２（ｂｓ，１Ｈ） ４．１０（ｔ，１Ｈ） ３．９０−３．６５（ｍ，４Ｈ） ３．５５−３．１０（ｍ，１Ｈ） ２．６５（ｂｓ，３Ｈ） ２．６０−２．００（ｍ，８Ｈ） １．９０−１．６５（ｍ，１Ｈ） １．６０−１．４０（ｍ，１Ｈ） ０．９２（ｔ，３Ｈ）
【０２１５】
【参考例１５】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−３−エチル
−インドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１５）化
４５
【０２１６】
【化４５】
【０２１７】参考例６に示された方法に従いエンド−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イル）２，３−ジヒドロ−３−エチルインドー
ル−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１４）（１．０１
ｇ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン（０．８ｇ）との反応により表題化合物
（Ｅ１５）（０．４ｇ，４０％）を得た。融点２１０〜
１３°。
【０２１８】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．９０−１０．５０（ｍ，１Ｈ） ８．１５（ｄ，１Ｈ） ７．９０（ｂｓ，１Ｈ） ７．６８（ｓ，１Ｈ） ７．５５（ｄ，１Ｈ） ７．３５−７．１０（ｍ，２Ｈ） ４．１０−３．６５（ｍ，３Ｈ） ２．９０−２．０５（ｍ，１３Ｈ） １．３０（ｔ，３Ｈ）
【０２１９】
【参考例１６】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−５−ニトロインドール−１−カルボキサミド
（Ｅ１６）化４６
【０２２０】
【化４６】
【０２２１】参考例１に示された方法に従い１−（２，
３−ジヒドロ−５−ニトロ）インドリルトリクロロメチ
ルカルバメート（Ｄ１１）（２ｇ）とエンド−３−アミ
ノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タン（０．９ｇ）とを反応させて表題化合物（Ｅ１６）
（１．２５ｇ，６２％）を得た。融点１７６〜８°。
【０２２２】 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ δ ８．１８−７．９５（ｍ，３Ｈ） ５．０５（ｂｄ，１Ｈ） ４．１５−３．９５（ｍ，３Ｈ） ３．３５−３．１５（ｍ，４Ｈ） ２．３０（ｓ，３Ｈ） ２．３５−２．１０（ｍ，４Ｈ） １．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ）
【０２２３】
【参考例１７】エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−ニトロインドール−１−カルボキサミド塩
酸塩（Ｅ１７）化４７
【０２２４】
【化４７】
【０２２５】参考例１に示された方法に従い１−〔１−
（２，３−ジヒドロ−６−ニトロ）インドリルカルボニ
ル〕イミダゾール（Ｄ１２）（４．７ｇ）とエンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン（２．５５ｇ）との反応により表題化合物
（Ｅ１７）を得た。融点２４５〜７°（分解）。
【０２２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）２７０Ｍ
Ｈｚ δ １０．１５−９．９５（ｍ，１Ｈ） ８．５５（ｄ，１Ｈ） ７．８５−７．７０（ｍ，１Ｈ） ７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ） ６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ） ４．１５（ｔ，２Ｈ） ３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ） ３．６０−３．３５（ｍ，２Ｈ） ３．３０−３．１５（ｔ，２Ｈ） ２．６５（ｄ，３Ｈ） ２．４５−２．００（ｍ，８Ｈ）
【０２２７】
【参考例１８】Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクト−３−イル）２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチ
ルインドール−１−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１８）化
４８
【０２２８】
【化４８】
【０２２９】水（１．５ｍリットル）中の３−アミノ−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン二塩酸塩
（０．８７ｇ）に乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍリ
ットル）及びトリエチルアミン（２ｍリットル）を加え
た。混合物を５分間室温で攪拌し次に乾燥ジメチルホル
ムアミド（２０ｍリットル）中の１−（２，３−ジヒド
ロ−３，３−ジメチル）インドリルカルボニルクロリド
（Ｄ１３）の溶液を滴下した。反応混合物を１８時間室
温で攪拌し溶媒を次に真空下蒸発させた。残渣を５Ｎ塩
酸溶液（２５ｍリットル）に溶解しジエチルエーテル
（５０ｍリットル）により洗った。水性相を炭酸カリウ
ムにより塩基性とし次にジクロロメタン（３×７５ｍリ
ットル）により抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）し溶媒を真空下蒸発させ残渣を酢酸エチル／ジエチ
ルエーテルにより結晶化して表題化合物（Ｅ１８）を得
た。融点１７４〜６°。
【０２３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）２７０ＭＨｚ １１．４０（ｂｓ，１Ｈ） ７．９５（ｄ，１Ｈ） ７．２５−７．０５（ｍ，２Ｈ） ６．９５（ｔ，１Ｈ） ６．６５（ｂｄ，１Ｈ） ４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ） ４．２８（ｄｄ，１Ｈ） ４．１０−３．８０（ｍ，３Ｈ） ３．５５−３．３５（ｍ，１Ｈ） ３．３０−３．００（ｍ，３Ｈ） ２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ） ２．２５−１．９０（ｍ，１Ｈ） １．９５−１．６０（ｍ，２Ｈ） １．３５（ｓ，６Ｈ）
【０２３１】
【発明の効果】式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物
とから式（Ｉ）の化合物が製造できる。
【０２３２】薬理学
【０２３３】フオン・ベゾルドーヤアリッシュ（Ｖｏｎ
Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ）反射の拮抗作用
【０２３４】化合物を下記の方法に従い麻酔したラット
における５−ＨＴにより生ずるフオン・ベゾルド−ヤア
リッシュ反射の拮抗作用について評価した。
【０２３５】体重２５０〜３５０ｇのオスのラットをウ
レタン（１．２５ｇ／ｋｇ腹腔内）により麻酔しそして
フオザール（Ｆｏｚａｒｄ）ら「ジエー・カルジオバス
ク・フアーマコル（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．）」 ２，２２９〜２４５（１９８０）により記載された如く
血圧及び心拍数を記録した。５−ＨＴを最大下の投与量
（通常６μｇ／ｋｇ）で静脈内の経路により繰返し与え
そして心拍数の変化を定量した。化合物を静脈内に与え
そしてコントロール・レスポンスの５０％へ５ＨＴによ
り生ずるレスポンスを低下させるのに必要な濃度（ＥＤ
50）を求めた。
【０２３６】結果は表１に示す通りであった。
【表１】 実施例Ｎｏ．の化合物 ＥＤ50（μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．） １ １２．５ ２ １．４ ３ ５ ４ ３ ５ ０．５８ ６ １．６ ７ ＞１０ ８ １７ ９ ＞１０ １０ ７ １１ ７．７ １２ ４．４ １３ ３．９ １４ １．０ １５ ２．０ １６ ＞１０ １７ ＞１０ １８ ５．３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 451/14 453/02 (72)発明者 フランシス・デビッド・キング イギリス国，シーエム19・５エイデイ，エ セックス州，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，ビーチャムファー マシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 カレン・アンネ・ジョイナー イギリス国，シーエム19・５エイデイ，エ セックス州，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，ビーチャムファー マシューチカルズ（番地なし)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｖ）化１ 【化１】 〔式中ＧはＣＯＱ1 、ここでＱ1 は脱離基であり、又
    は、水素であり；Ｘ及びＹは独立して水素又はＣ1 〜4
    アルキルから選ばれるか又は一緒になって結合であり；
    Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、Ｃ1 〜6 アルキル、Ｃ2
    〜6 アルケニル−Ｃ1 〜4 アルキルから選ばれるか又は
    一緒になってＣ2 〜4 ポリメチレンであり、Ｒ3 及びＲ
    4 は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1 〜6 アルキ
    ル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜6 アルキルチオ、Ｃ1
    〜7 アシル、Ｃ1 〜7 アシルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキル
    スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1 〜6 アルキルスルホニ
    ル）−Ｎ−Ｃ1 〜4 アルキルアミノ、Ｃ1 〜6 アルキル
    スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロであるか又はＣ1 〜
    6 アルキル、Ｃ3 〜8 シクロアルキル、Ｃ3 〜8 シクロ
    アルキル−Ｃ1 〜4 アルキル、フェニル又はフェニルＣ
    1 〜4 アルキル基から選ばれる１または２個の基により
    任意にＮ−置換されていてもよい又はＣ4 〜5 ポリメチ
    レンにより任意にＮ−ジ置換されていてもよいアミノ、
    アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニ
    ルアミノ又はＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ1 〜4 アル
    キルアミノから選ばれる〕の化合物、ただし１−（２，
    ３−ジヒドロ）インドリルカルボニルクロリド及びＱが
    メトキシである式（Ｖ）の化合物は除く。
  2. 【請求項２】 化合物が、１−（２，３−ジヒドロ）−
    インドリルトリクロロメチルカルバメート、 １−（２，３−ジヒドロ−３−メチル）−インドリル−
    ０−（１−スクシンイミジル）カルバメート、 １−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロ）インドリル−
    ０−（１−スクシンイミジル）カルバメート、 １−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ）インドリルト
    リクロロメチルカルバメート、 １−（２，３−ジヒドロ−３−エチル）インドリルカル
    ボニルクロリド、 １−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ）インドリル−ト
    リクロロメチルカルバメート、 １−〔１−（２，３−ジヒドロ−６−ニトロ）インドリ
    ルカルボニル〕イミダゾール、又は１−（２，３−ジヒ
    ドロ−−３，３−ジメチル）インドリルカルボニルクロ
    リドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
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