JPH0733768A - ピリジンビニルピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents
ピリジンビニルピラゾロピリジン誘導体及びその製造法Info
- Publication number
- JPH0733768A JPH0733768A JP20356593A JP20356593A JPH0733768A JP H0733768 A JPH0733768 A JP H0733768A JP 20356593 A JP20356593 A JP 20356593A JP 20356593 A JP20356593 A JP 20356593A JP H0733768 A JPH0733768 A JP H0733768A
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- compound
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- general formula
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 強力な好中球遊走抑制作用を有する新規なピ
リジンビニルピラゾロピリジン誘導体、それらの製造法
並びにそれらを含有する治療剤を提供する。 【構成】 一般式（１） ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表
されることを特徴とするピリジンビニルピラゾロピリジ
ン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩並びにその製
造法に関する。
リジンビニルピラゾロピリジン誘導体、それらの製造法
並びにそれらを含有する治療剤を提供する。 【構成】 一般式（１） ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表
されることを特徴とするピリジンビニルピラゾロピリジ
ン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩並びにその製
造法に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明化合物は、強力な好中球遊
走抑制作用を有し、炎症細胞の関与する疾患、例えば糸
球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン症、ベーチェット
病、慢性肉芽腫症、喘息、成人呼吸促進性症候群、肺気
腫、特発性肺線維症、肺感染症、後天性溶血性貧血、無
顆粒症、グットパスチャー症候群、血清病、過敏性肺臓
炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、心筋梗塞、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、各種血栓症及び末梢循環不全等
の治療に有用である新規なピリジンビニルピラゾロピリ
ジン誘導体、それらの製造法並びにそれらを含有する治
療剤に関する。
走抑制作用を有し、炎症細胞の関与する疾患、例えば糸
球体腎炎、潰瘍性大腸炎、クローン症、ベーチェット
病、慢性肉芽腫症、喘息、成人呼吸促進性症候群、肺気
腫、特発性肺線維症、肺感染症、後天性溶血性貧血、無
顆粒症、グットパスチャー症候群、血清病、過敏性肺臓
炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、心筋梗塞、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、各種血栓症及び末梢循環不全等
の治療に有用である新規なピリジンビニルピラゾロピリ
ジン誘導体、それらの製造法並びにそれらを含有する治
療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】炎症細胞に対する作用を有するピラゾロ
ピリジン誘導体としては本出願人らによる特開昭59-167
516 号公報記載の化合物が知られており、その構造はピ
ラゾロピリジン骨格の３位置換基がアシル誘導体であ
る。
ピリジン誘導体としては本出願人らによる特開昭59-167
516 号公報記載の化合物が知られており、その構造はピ
ラゾロピリジン骨格の３位置換基がアシル誘導体であ
る。
【０００３】また直接ポジ用ハロゲン化銀写真乳剤とし
てピラゾロピリジン誘導体が特開昭55-7703 号公報、特
開平3-274546号公報、特開平4-19649 号公報並びに特開
平4-158355号公報で知られているが本発明化合物とは作
用を異にし、ピラゾロピリジン骨格の３位置換基がベン
ゾチアゾール、１，８−ナフチリジン等の二環式化合
物、四級塩誘導体であることを特徴としており構造的に
も異なるものである。
てピラゾロピリジン誘導体が特開昭55-7703 号公報、特
開平3-274546号公報、特開平4-19649 号公報並びに特開
平4-158355号公報で知られているが本発明化合物とは作
用を異にし、ピラゾロピリジン骨格の３位置換基がベン
ゾチアゾール、１，８−ナフチリジン等の二環式化合
物、四級塩誘導体であることを特徴としており構造的に
も異なるものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】炎症細胞の関与する疾
患は多数知られており、より優れた好中球遊走抑制作用
を有する有効な薬剤が強く望まれている。
患は多数知られており、より優れた好中球遊走抑制作用
を有する有効な薬剤が強く望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は炎症細胞に
作用する薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般
式（１）で表されるピリジンビニルピラゾロピリジン誘
導体が強力な好中球遊走抑制作用を有することを見出し
た。 ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］
作用する薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般
式（１）で表されるピリジンビニルピラゾロピリジン誘
導体が強力な好中球遊走抑制作用を有することを見出し
た。 ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］
【０００６】本発明の一般式（１）において、「炭素数
１〜３の低級アルキル基」とはメチル、エチル、プロピ
ル及びイソプロピル基が挙げられる。
１〜３の低級アルキル基」とはメチル、エチル、プロピ
ル及びイソプロピル基が挙げられる。
【０００７】本発明によれば、一般式（１）の化合物は
以下に述べる経路により製造することができる。
以下に述べる経路により製造することができる。
【０００８】1) 一般式（１）である化合物は一般式
（２）の化合物と ［式中Ｒは、炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］一
般式（３）で表される化合物とを作用させることにより
製造することができる。
（２）の化合物と ［式中Ｒは、炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］一
般式（３）で表される化合物とを作用させることにより
製造することができる。
【０００９】また同様に一般式（１）である化合物は一
般式（５）の化合物と 一般式（４）で表される化合物とを作用させることによ
り製造することができる。 ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］
般式（５）の化合物と 一般式（４）で表される化合物とを作用させることによ
り製造することができる。 ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］
【００１０】反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール又はテトラヒドロフラン等中、ナトリウムアルコ
キシド、水素化ナトリウム又はブチルリチウム等の塩基
の存在下、反応温度としては−60℃〜溶媒還流温度で行
うことが好ましい。
ノール又はテトラヒドロフラン等中、ナトリウムアルコ
キシド、水素化ナトリウム又はブチルリチウム等の塩基
の存在下、反応温度としては−60℃〜溶媒還流温度で行
うことが好ましい。
【００１１】2) 一般式（２）の化合物は新規であり、
一般式（４）の化合物を還元してアルコール体とした
後、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素と反応する
ことにより製造することができる。 ［式中Ｒは前述に同じ］ ［式中Ｒは前述に同じ］
一般式（４）の化合物を還元してアルコール体とした
後、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素と反応する
ことにより製造することができる。 ［式中Ｒは前述に同じ］ ［式中Ｒは前述に同じ］
【００１２】還元反応は例えばメタノール又はエタノー
ル中、水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、反応温度と
しては室温〜還流温度が好ましい。次いでトリフェニル
ホスフィン及び四塩化炭素との反応は還流温度が好まし
い。
ル中、水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、反応温度と
しては室温〜還流温度が好ましい。次いでトリフェニル
ホスフィン及び四塩化炭素との反応は還流温度が好まし
い。
【００１３】本発明化合物（１）は必要に応じてその医
薬上許容される非毒性塩とすることができる。このよう
な塩の例としては塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸の
塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコー
ル酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の
塩等が挙げられる。
薬上許容される非毒性塩とすることができる。このよう
な塩の例としては塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸の
塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコー
ル酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の
塩等が挙げられる。
【００１４】また本発明化合物は、非経口投与、経口投
与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することが
できる。医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等
の液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、
坐剤等の外用剤等が挙げられる。
与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することが
できる。医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等
の液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、
坐剤等の外用剤等が挙げられる。
【００１５】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れによって本発明が限定されるものではない。
れによって本発明が限定されるものではない。
【００１６】（参考例１） （２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−
３−イルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
３−イルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
【００１７】３−ホルミル−２−イソプロピルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（30.1ｇ）、メタノール 200ml
の混液に水素化ホウ素ナトリウム（6.35ｇ）を10〜15℃
の温度にて攪拌下徐々に加え、15分間攪拌した。室温に
もどして攪拌後、氷水中に投じベンゼンで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣（28.9ｇ）、トリフェニルホスフィン（79.7ｇ）、四
塩化炭素（60ml）及びベンゼン(100ml）の混合液を 4.5
時間加熱還流した。冷却後沈殿物を濾取、ベンゼン、次
いでエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的物71.2ｇを
淡黄色結晶として得た。
［１，５−ａ］ピリジン（30.1ｇ）、メタノール 200ml
の混液に水素化ホウ素ナトリウム（6.35ｇ）を10〜15℃
の温度にて攪拌下徐々に加え、15分間攪拌した。室温に
もどして攪拌後、氷水中に投じベンゼンで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣（28.9ｇ）、トリフェニルホスフィン（79.7ｇ）、四
塩化炭素（60ml）及びベンゼン(100ml）の混合液を 4.5
時間加熱還流した。冷却後沈殿物を濾取、ベンゼン、次
いでエーテルにて洗浄後、減圧乾燥して目的物71.2ｇを
淡黄色結晶として得た。
【００１８】（実施例１） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−（２−（３−ピリジ
ル）ビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
ル）ビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
【００１９】（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン−３−イルメチル）トリフェニルホスホニ
ウムクロリド（1.80ｇ）、３−ピリジンアルデヒド（0.
40ml）、ナトリウムメトキシド（0.25ｇ）及びメタノー
ル（35ml）の混合物を20時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮後希塩酸中に投じ、不溶物を濾去し、濾液を炭酸
カリウム水溶液にてアルカリ性とし酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮した。残渣をエタノール−エーテル混
液に溶解、氷浴にて冷却下濃塩酸を加えた。黄色粉末と
して分離した生成物を濾取、エーテルにて洗浄後乾燥
し、目的物0.58ｇ（48％）を得た。融点：〜 180℃
ａ］ピリジン−３−イルメチル）トリフェニルホスホニ
ウムクロリド（1.80ｇ）、３−ピリジンアルデヒド（0.
40ml）、ナトリウムメトキシド（0.25ｇ）及びメタノー
ル（35ml）の混合物を20時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮後希塩酸中に投じ、不溶物を濾去し、濾液を炭酸
カリウム水溶液にてアルカリ性とし酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮した。残渣をエタノール−エーテル混
液に溶解、氷浴にて冷却下濃塩酸を加えた。黄色粉末と
して分離した生成物を濾取、エーテルにて洗浄後乾燥
し、目的物0.58ｇ（48％）を得た。融点：〜 180℃
【００２０】元素分析値（％） Ｃ17Ｈ17Ｎ3 ・ＨＣｌ
・Ｈ2 Ｏとして
・Ｈ2 Ｏとして
【００２１】（実施例２） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−（２−（２−ピリジ
ル）ビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
ル）ビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
【００２２】実施例１と同様にして黄色針状晶である目
的物（28％）を得た。融点：〜 200℃
的物（28％）を得た。融点：〜 200℃
【００２３】元素分析値（％） Ｃ17Ｈ17Ｎ3 ・ＨＣｌ
・Ｈ2 Ｏとして
・Ｈ2 Ｏとして
【００２４】（実施例３） （Ｅ）−２−イソプロピル−３−（２−（４−ピリジ
ル）ビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
ル）ビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩
【００２５】実施例１と同様にして橙色結晶である目的
物（29％）を得た。融点：〜 230℃
物（29％）を得た。融点：〜 230℃
【００２６】元素分析値（％） Ｃ17Ｈ17Ｎ3 ・ＨＣｌ
・Ｈ2 Ｏとして
・Ｈ2 Ｏとして
【００２７】（実験例１）ウサギ末梢血好中球の遊走能
に対する抑制試験 ウサギを無麻酔下で背位に固定し、大腿動脈よりクエン
酸を用いて血液を採取した。血液にデキストランを加え
赤血球を沈降させた後、上清に蒸留水を加え、混在する
赤血球を低張処理して溶血させた。得られた白血球をNy
coPrep（登録商標）に重層し、リンパ球と好中球を分離
して、好中球をＲＰＭＩ１６４０培地に浮遊させた。好
中球の遊走能は、ブラインドウェルケモタキシスチャン
バーを用いて測定した。ケモタキシスメンブランはポア
サイズ２μｍのメンブランを用いた。好中球刺激にはｆ
ＭＬＰ及びＬＴＢ4 を使用した。得られた結果を表１に
示す。
に対する抑制試験 ウサギを無麻酔下で背位に固定し、大腿動脈よりクエン
酸を用いて血液を採取した。血液にデキストランを加え
赤血球を沈降させた後、上清に蒸留水を加え、混在する
赤血球を低張処理して溶血させた。得られた白血球をNy
coPrep（登録商標）に重層し、リンパ球と好中球を分離
して、好中球をＲＰＭＩ１６４０培地に浮遊させた。好
中球の遊走能は、ブラインドウェルケモタキシスチャン
バーを用いて測定した。ケモタキシスメンブランはポア
サイズ２μｍのメンブランを用いた。好中球刺激にはｆ
ＭＬＰ及びＬＴＢ4 を使用した。得られた結果を表１に
示す。
【００２８】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＳ ＡＣＢ ＡＣＣ 9454−4Ｃ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＤＳ Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ 9155−4Ｈ
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１） ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表
されることを特徴とするピリジンビニルピラゾロピリジ
ン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 一般式（２） ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表
される化合物と一般式（３）で表される化合物 とを塩基の存在下に作用させることを特徴とする一般式
（１） ［式中Ｒは前述の通り］で表される化合物の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（４） ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表
される化合物と一般式（５）で表される化合物 とを塩基の存在下に作用させることを特徴とする一般式
（１） ［式中Ｒは前述の通り］で表される化合物の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（４） ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表
される化合物を還元してアルコール体とした後、トリフ
ェニルホスフィン及び四塩化炭素を作用させることを特
徴とする一般式（２） ［式中Ｒは前述の通り］で表される化合物の製造方法。 - 【請求項５】 一般式（１） ［式中Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表
されるピリジンビニルピラゾロピリジン誘導体又はそれ
らの酸性塩の少なくとも１種以上を有効成分とする炎症
細胞の関与する疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20356593A JPH0733768A (ja) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | ピリジンビニルピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20356593A JPH0733768A (ja) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | ピリジンビニルピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0733768A true JPH0733768A (ja) | 1995-02-03 |
Family
ID=16476244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20356593A Pending JPH0733768A (ja) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | ピリジンビニルピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0733768A (ja) |
-
1993
- 1993-07-26 JP JP20356593A patent/JPH0733768A/ja active Pending
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