JPH07324092A - 立体選択的炭素−リン結合生成反応によるホスホマイシン誘導体の製造法 - Google Patents
立体選択的炭素−リン結合生成反応によるホスホマイシン誘導体の製造法Info
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- JPH07324092A JPH07324092A JP13943794A JP13943794A JPH07324092A JP H07324092 A JPH07324092 A JP H07324092A JP 13943794 A JP13943794 A JP 13943794A JP 13943794 A JP13943794 A JP 13943794A JP H07324092 A JPH07324092 A JP H07324092A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】安価で入手容易なＬ−乳酸を原料とするホスホ
マイシンの大量製造方法を提供する。 【構成】（１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナールに、ホ
スホン酸ジエステル又は亜リン酸トリエステルを反応さ
せて、（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ
プロピルホスホン酸ジエステルを得、脱ベンジル化して
（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸ジ
エステルとしたのち、位置選択的にｐ−トルエンスルホ
ニル化して、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエステルに
変換し、次いで、塩基の存在下に（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−１，２−エポキシプロピルホスホン酸ジエステ
ルを得る方法。 【効果】目的物を立体選択的、高収率、安価、かつ簡便
に得ることができる。また、原料は極めて容易に入手で
きる試剤であるため、大量合成即ち工業化が可能であ
る。
マイシンの大量製造方法を提供する。 【構成】（１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナールに、ホ
スホン酸ジエステル又は亜リン酸トリエステルを反応さ
せて、（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ
プロピルホスホン酸ジエステルを得、脱ベンジル化して
（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸ジ
エステルとしたのち、位置選択的にｐ−トルエンスルホ
ニル化して、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエステルに
変換し、次いで、塩基の存在下に（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−１，２−エポキシプロピルホスホン酸ジエステ
ルを得る方法。 【効果】目的物を立体選択的、高収率、安価、かつ簡便
に得ることができる。また、原料は極めて容易に入手で
きる試剤であるため、大量合成即ち工業化が可能であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】下記化１で表されるホスホマイシ
ン（Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ，（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−
１，２−エポキシプロピル）ホスホン酸）は、緑膿菌を
含むグラム陽性、陰性菌に広く有効な化学療法剤として
ナトリウム塩が静脈注射に、カルシウム塩が経口用に使
用されている。この化合物はエポキシ環を有するホスホ
ン酸であり、構造が単純なことから現在は化学合成され
ている。
ン（Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ，（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−
１，２−エポキシプロピル）ホスホン酸）は、緑膿菌を
含むグラム陽性、陰性菌に広く有効な化学療法剤として
ナトリウム塩が静脈注射に、カルシウム塩が経口用に使
用されている。この化合物はエポキシ環を有するホスホ
ン酸であり、構造が単純なことから現在は化学合成され
ている。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【従来の技術】従来、ホスホマイシンの化学合成法とし
て、（ａ）シスビニルプロピレンホスホン酸の酸化後、
エポキシ誘導体の光学分割、（ｂ）キラル補助基をホス
ホン酸基に結合させたシスビニルプロピレンホスホン酸
の立体選択的ブロモヒドリン化反応の後、塩基処理によ
るエポキシ環形成等の方法が知られている。
て、（ａ）シスビニルプロピレンホスホン酸の酸化後、
エポキシ誘導体の光学分割、（ｂ）キラル補助基をホス
ホン酸基に結合させたシスビニルプロピレンホスホン酸
の立体選択的ブロモヒドリン化反応の後、塩基処理によ
るエポキシ環形成等の方法が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
（ａ）の方法は光学分割しなければならず、また、
（ｂ）の方法においては、プロモヒドリン化のジアステ
レオ選択性が向上していない問題点を有する。従って、
従来法の光学分割法で製造されたホスホマイシンの鏡像
体の半量は不必要であるためにコスト高につながってい
る。
（ａ）の方法は光学分割しなければならず、また、
（ｂ）の方法においては、プロモヒドリン化のジアステ
レオ選択性が向上していない問題点を有する。従って、
従来法の光学分割法で製造されたホスホマイシンの鏡像
体の半量は不必要であるためにコスト高につながってい
る。
【０００５】本発明はホスホマイシンの２位の炭素が
（Ｓ）の立体配置であることに着目して、安価で入手容
易なＬ−乳酸を出発原料として立体選択的炭素−リン結
合生成反応によりホスホマイシンを大量生産することを
目的とする。
（Ｓ）の立体配置であることに着目して、安価で入手容
易なＬ−乳酸を出発原料として立体選択的炭素−リン結
合生成反応によりホスホマイシンを大量生産することを
目的とする。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】本発明は、Ｌ−乳酸か
ら容易に導かれる（１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナー
ルから中性、塩基性およびキレート条件下のそれぞれの
もとで、ホスホン酸ジエステルのカルボニル基に対する
立体選択的付加反応をその特徴とする。
ら容易に導かれる（１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナー
ルから中性、塩基性およびキレート条件下のそれぞれの
もとで、ホスホン酸ジエステルのカルボニル基に対する
立体選択的付加反応をその特徴とする。
【０００７】得られた（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−
ベンジルオキシプロピルホスホン酸ジエステルは、引き
続く加水素分解による脱ベンジル化反応、位置選択的塩
化パラトルエンスルホニル化反応、および分子内求核置
換反応によるエポキシ環形成反応により容易にホスホマ
イシン誘導体に導くことができる。
ベンジルオキシプロピルホスホン酸ジエステルは、引き
続く加水素分解による脱ベンジル化反応、位置選択的塩
化パラトルエンスルホニル化反応、および分子内求核置
換反応によるエポキシ環形成反応により容易にホスホマ
イシン誘導体に導くことができる。
【０００８】得られたホスホマイシンジエステルは、容
易にリン酸エステル部が中性条件下でホスホン酸に変換
されることが知られている。
易にリン酸エステル部が中性条件下でホスホン酸に変換
されることが知られている。
【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。本発明
は、以下の３工程を含むことを特徴とする化３に示すホ
スホマイシン誘導体を得る製造方法である。
は、以下の３工程を含むことを特徴とする化３に示すホ
スホマイシン誘導体を得る製造方法である。
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】 （式中、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖又は分枝のアルキル
基、ベンジル基等のアラルキル基又はフェニル基等のア
リール基を表す。）
基、ベンジル基等のアラルキル基又はフェニル基等のア
リール基を表す。）
【００１２】本発明は、以下の工程を経ることを特徴と
するホスホマイシンの製造方法である。すなわち、 （工程１）（１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナールに、
ホスホン酸ジエステル又は亜リン酸トリエステルを反応
させて、（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキ
シプロピルホスホン酸ジエステルを得る工程 （工程２）（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオ
キシプロピルホスホン酸ジエステルを脱ベンジル化して
（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸ジ
エステルとしたのち、位置選択的にｐ−トルエンスルホ
ニル化して、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエステルに
変換する工程 （工程３）次いで、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエス
テルを、塩基の存在下に（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ジエステルに変換する
工程、からなる。
するホスホマイシンの製造方法である。すなわち、 （工程１）（１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナールに、
ホスホン酸ジエステル又は亜リン酸トリエステルを反応
させて、（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキ
シプロピルホスホン酸ジエステルを得る工程 （工程２）（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオ
キシプロピルホスホン酸ジエステルを脱ベンジル化して
（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸ジ
エステルとしたのち、位置選択的にｐ−トルエンスルホ
ニル化して、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエステルに
変換する工程 （工程３）次いで、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエス
テルを、塩基の存在下に（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ジエステルに変換する
工程、からなる。
【００１３】（工程１）上記工程１においては、チタニ
ウムテトラエトキシド、チタニウムテトライソプロポキ
シド、チタニウムテトラブトキシド、四塩化チタニウム
等のチタニウム化合物、フッ化カリウム、フッ化ナトリ
ウム、フッ化セシウム等のフッ化物、シコニン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミ
ン類、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム等を反応系
に添加することが好ましい。これらの物質を添加するこ
とにより反応が促進され、生成物の立体選択性を高める
ことができる。
ウムテトラエトキシド、チタニウムテトライソプロポキ
シド、チタニウムテトラブトキシド、四塩化チタニウム
等のチタニウム化合物、フッ化カリウム、フッ化ナトリ
ウム、フッ化セシウム等のフッ化物、シコニン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミ
ン類、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム等を反応系
に添加することが好ましい。これらの物質を添加するこ
とにより反応が促進され、生成物の立体選択性を高める
ことができる。
【００１４】リン化合物として、ホスホン酸ジアルキ
ル、ホスホン酸ジアラルキル、ホスオホン酸ジアリール
及び亜リン酸トリエステル誘導体を使用することがで
き、例えば、ホスホン酸ジメチル、ホスホン酸ジエチ
ル、ホスホン酸ジプロピル、ホスホン酸ジイソプロピ
ル、ホスホン酸ジブチル、ホスホン酸ジｔ−ブチル、ホ
スホン酸ジペンチル、ホスホン酸ジヘキシル、ホスホン
酸ジヘプチル、ホスオン酸ジオクチル、ホスオン酸ジノ
ニル、ホスホン酸ジデシル、ホスホン酸ジベンジル、ホ
スホン酸ジフェニル、亜リン酸ジメチルトリメチルシリ
ル、亜リン酸ジエチルトリメチルシリル等が挙げられ
る。
ル、ホスホン酸ジアラルキル、ホスオホン酸ジアリール
及び亜リン酸トリエステル誘導体を使用することがで
き、例えば、ホスホン酸ジメチル、ホスホン酸ジエチ
ル、ホスホン酸ジプロピル、ホスホン酸ジイソプロピ
ル、ホスホン酸ジブチル、ホスホン酸ジｔ−ブチル、ホ
スホン酸ジペンチル、ホスホン酸ジヘキシル、ホスホン
酸ジヘプチル、ホスオン酸ジオクチル、ホスオン酸ジノ
ニル、ホスホン酸ジデシル、ホスホン酸ジベンジル、ホ
スホン酸ジフェニル、亜リン酸ジメチルトリメチルシリ
ル、亜リン酸ジエチルトリメチルシリル等が挙げられ
る。
【００１５】用いられる溶媒としては、不活性溶媒であ
れば特に制限はないが、亜リン酸ジメチルトリメチルシ
リル等の亜リン酸エステル類、リン酸エステル類、ホス
ホン酸ジメチル等のホスホン酸エステル類、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン
等のハロゲン化溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素、トリエチルアミン等の３級アミン等を使用する
ことができる。
れば特に制限はないが、亜リン酸ジメチルトリメチルシ
リル等の亜リン酸エステル類、リン酸エステル類、ホス
ホン酸ジメチル等のホスホン酸エステル類、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン
等のハロゲン化溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素、トリエチルアミン等の３級アミン等を使用する
ことができる。
【００１６】（工程２）上記工程２において、脱ベンジ
ル化は不活性溶媒中、１０％パラジウム−カーボン触媒
存在下に加水素分解することにより容易に達成される。
ル化は不活性溶媒中、１０％パラジウム−カーボン触媒
存在下に加水素分解することにより容易に達成される。
【００１７】得られた脱ベンジル体にトリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基存在下にｐ−トルエンスルホニル
クロリドあるいはｐ−トルエンスルホン酸無水物等を反
応せしめることにより、位置選択的に２−トシル化体を
得ることができる。反応に用いられる溶媒は不活性溶媒
であれば特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等の含ハロゲン溶媒、トルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類等を挙げることが
できる。
ン、ピリジン等の塩基存在下にｐ−トルエンスルホニル
クロリドあるいはｐ−トルエンスルホン酸無水物等を反
応せしめることにより、位置選択的に２−トシル化体を
得ることができる。反応に用いられる溶媒は不活性溶媒
であれば特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等の含ハロゲン溶媒、トルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類等を挙げることが
できる。
【００１８】（工程３）上記工程３において、エポキシ
化は水及びジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルスルホキシド等の親水性溶媒中、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナ
トリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエチ
ラート等の塩基存在下に円滑に進行する。
化は水及びジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルスルホキシド等の親水性溶媒中、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナ
トリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエチ
ラート等の塩基存在下に円滑に進行する。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説
明する。実施例１ （１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシプロピ
ルホスホン酸ジメチル（３）の合成 （１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナール（１）０．３４
ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
にチタニウムテトライソプロポキシド０．８７ｇ（３．
１ｍｍｏｌ）加え、室温で１時間攪拌した。次に、ホス
ホン酸ジメチル０．３４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（１０ｍｌ）溶液を滴下し室温で一夜攪拌した。
反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え反応を停止させた。
反応混合物をろ過し、ろ液を塩化メチレン（１０ｍｌ×
３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）（展開溶媒；ベンゼン／酢酸エチル
＝２／１（ｖ／ｖ））で精製して、シロップ状の生成物
（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシプロピ
ルホスホン酸ジメチル（３）０．５７ｇを収率８９％で
得た。（〔α〕21 D＋２９．９°（ｃ１．１，ＣＨＣｌ
3 ））；ＭＳ，Ｍ+ ，２８８。
明する。実施例１ （１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシプロピ
ルホスホン酸ジメチル（３）の合成 （１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナール（１）０．３４
ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
にチタニウムテトライソプロポキシド０．８７ｇ（３．
１ｍｍｏｌ）加え、室温で１時間攪拌した。次に、ホス
ホン酸ジメチル０．３４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（１０ｍｌ）溶液を滴下し室温で一夜攪拌した。
反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え反応を停止させた。
反応混合物をろ過し、ろ液を塩化メチレン（１０ｍｌ×
３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）（展開溶媒；ベンゼン／酢酸エチル
＝２／１（ｖ／ｖ））で精製して、シロップ状の生成物
（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシプロピ
ルホスホン酸ジメチル（３）０．５７ｇを収率８９％で
得た。（〔α〕21 D＋２９．９°（ｃ１．１，ＣＨＣｌ
3 ））；ＭＳ，Ｍ+ ，２８８。
【００２０】ジアテレオマー混合物（２及び３）の一部
をＨＰＬＣ（展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝２
０／１（ｖ／ｖ））で各成分を単離した。ＨＰＬＣはＪ
ＡＳＣＯ ＵＮＩＦＬＯＷ−２１１（ＵＶ ｄｅｔｅｃ
ｔｏｒ ＵＶＩＤＥＣ−１００−２／２５９ｎｍ）を、
カラムはＪＡＳＣＯ Ｆｉｎｅｐａｃｋ ＳＩＬ（３０
ｋｇ／ｃｍ2 ）を用いた。
をＨＰＬＣ（展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝２
０／１（ｖ／ｖ））で各成分を単離した。ＨＰＬＣはＪ
ＡＳＣＯ ＵＮＩＦＬＯＷ−２１１（ＵＶ ｄｅｔｅｃ
ｔｏｒ ＵＶＩＤＥＣ−１００−２／２５９ｎｍ）を、
カラムはＪＡＳＣＯ Ｆｉｎｅｐａｃｋ ＳＩＬ（３０
ｋｇ／ｃｍ2 ）を用いた。
【００２１】Ａｎｔｉ ｉｓｏｍｅｒ（２；Ｒ＝Ｃ
Ｈ3 ）， 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ， １．３５
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 ），２．３６（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．７８（ｄ，ＪPOCH＝１０．
６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ（ＯＣＨ3 ）2 ），３．８５（ｓｅ
ｘ，ＪPCCH＝ＪHH＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ 3 ＣＨ），
４．０４（ｄｄ，ＪPCH ＝８．８Ｈｚ，ＪHH＝６．４Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＰＣＨ），４．４６（ｄ，ＪHH＝４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ−Ｈ），４．５４（ｄ，ＪHH＝２
０．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ−Ｈ）），７．３４（ｓ，
５Ｈ，Ｐｈ）， 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１
６．２４（ＣＨ3 ，ｄ，ＪP-C ＝８．７０Ｈｚ），５
３．５８（Ｐ−ＯＣＨ3 ，ｄ，Ｊp-c ＝６．７２Ｈ
ｚ），６９．７８（ＰＣＨ−ＯＨ，ｄ，Ｊp-C ＝６８．
４８Ｈｚ），７３．９１（ＣＨ 3 ＣＨ，ｄ，ＪP-C ＝３
２．９０Ｈｚ），７５．４５（ＰｈＣＨ 2 ），１２７．
８４（Ｐｈ），１２７．９６（Ｐｈ），１２８．４１
（Ｐｈ），１３７．８３（Ｐｈ）． Ｓｙｎ ｉｓｏｍｅｒ（３；Ｒ＝ＣＨ3 ）， 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ3 ），２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），
３．７８（ｄ，ＪPOCH＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ−（Ｏ
ＣＨ3 ）2 ），３．８２（ｓｅｘ，ＪPCCH＝ＪHH＝６．
３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ 3 ＣＨ），４．０１（ｄｄ，ＪPCH
＝８．４Ｈｚ，ＪHH＝６，３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐ−ＣＨ），
４．４３（ｄ，ＪHH＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ−
Ｈ），４．５８（ｄ，ＪHH＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ−Ｈ），７．３３（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ）， 13Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１５．４８（ＣＨ3 ，ｄ，Ｊ
P-C ＝８．０６Ｈｚ），５３．１６（Ｐ−ＯＣＨ3 ，
ｄ，ＪP-C ＝６．７２Ｈｚ），６９．０９（ＰＣＨ−Ｏ
Ｈ，ｄ，ＪP-C ＝８９．９７Ｈｚ），７４．５８（ＣＨ
3 ＣＨ，ｄ，ＪP-C ＝２０．１５Ｈｚ），７５．２７
（ＰｈＣＨ 2 ），１２７．７５（Ｐｈ），１２７．８４
（Ｐｈ），１２８．３８（Ｐｈ），１３７．９８（Ｐ
ｈ）．
Ｈ3 ）， 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ， １．３５
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 ），２．３６（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．７８（ｄ，ＪPOCH＝１０．
６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ（ＯＣＨ3 ）2 ），３．８５（ｓｅ
ｘ，ＪPCCH＝ＪHH＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ 3 ＣＨ），
４．０４（ｄｄ，ＪPCH ＝８．８Ｈｚ，ＪHH＝６．４Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＰＣＨ），４．４６（ｄ，ＪHH＝４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ−Ｈ），４．５４（ｄ，ＪHH＝２
０．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ−Ｈ）），７．３４（ｓ，
５Ｈ，Ｐｈ）， 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１
６．２４（ＣＨ3 ，ｄ，ＪP-C ＝８．７０Ｈｚ），５
３．５８（Ｐ−ＯＣＨ3 ，ｄ，Ｊp-c ＝６．７２Ｈ
ｚ），６９．７８（ＰＣＨ−ＯＨ，ｄ，Ｊp-C ＝６８．
４８Ｈｚ），７３．９１（ＣＨ 3 ＣＨ，ｄ，ＪP-C ＝３
２．９０Ｈｚ），７５．４５（ＰｈＣＨ 2 ），１２７．
８４（Ｐｈ），１２７．９６（Ｐｈ），１２８．４１
（Ｐｈ），１３７．８３（Ｐｈ）． Ｓｙｎ ｉｓｏｍｅｒ（３；Ｒ＝ＣＨ3 ）， 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ3 ），２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），
３．７８（ｄ，ＪPOCH＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ−（Ｏ
ＣＨ3 ）2 ），３．８２（ｓｅｘ，ＪPCCH＝ＪHH＝６．
３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ 3 ＣＨ），４．０１（ｄｄ，ＪPCH
＝８．４Ｈｚ，ＪHH＝６，３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐ−ＣＨ），
４．４３（ｄ，ＪHH＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＣＨ−
Ｈ），４．５８（ｄ，ＪHH＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ−Ｈ），７．３３（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ）， 13Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１５．４８（ＣＨ3 ，ｄ，Ｊ
P-C ＝８．０６Ｈｚ），５３．１６（Ｐ−ＯＣＨ3 ，
ｄ，ＪP-C ＝６．７２Ｈｚ），６９．０９（ＰＣＨ−Ｏ
Ｈ，ｄ，ＪP-C ＝８９．９７Ｈｚ），７４．５８（ＣＨ
3 ＣＨ，ｄ，ＪP-C ＝２０．１５Ｈｚ），７５．２７
（ＰｈＣＨ 2 ），１２７．７５（Ｐｈ），１２７．８４
（Ｐｈ），１２８．３８（Ｐｈ），１３７．９８（Ｐ
ｈ）．
【００２２】実施例２ １−ヒドロキシル化合物（３）
の脱ベンジル化 １−ヒドロキシル化合物（３）１．６７ｇ（６．１ｍｍ
ｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐｄ／
Ｃ（重量１％）を加え、濃塩酸の数滴を加えた後、水素
雰囲気下、室温で２４時間激しく攪拌した。触媒をろ
別、ろ液を減圧下濃縮しシロップ状の生成物１，２−ジ
ヒドロキシル化合物（４）を定量的に得た。 （〔α〕21 D ＋１１．３°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3 ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１．３０（ｄ，Ｊ＝
６．２０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 ），３．８４（ｄ，ＪPOCH
＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ（ＯＣＨ3 ）2 ），３．６６
−４．２７（ｍ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ，ＣＨ 3 ＣＨ），４．
４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，２ＯＨ）。
の脱ベンジル化 １−ヒドロキシル化合物（３）１．６７ｇ（６．１ｍｍ
ｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐｄ／
Ｃ（重量１％）を加え、濃塩酸の数滴を加えた後、水素
雰囲気下、室温で２４時間激しく攪拌した。触媒をろ
別、ろ液を減圧下濃縮しシロップ状の生成物１，２−ジ
ヒドロキシル化合物（４）を定量的に得た。 （〔α〕21 D ＋１１．３°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3 ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１．３０（ｄ，Ｊ＝
６．２０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 ），３．８４（ｄ，ＪPOCH
＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ（ＯＣＨ3 ）2 ），３．６６
−４．２７（ｍ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ，ＣＨ 3 ＣＨ），４．
４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，２ＯＨ）。
【００２３】実施例３ ジオール化合物（４）のモノト
シル化 ジオール化合物（４）０．９０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）と
トリエチルアミン０．７７ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（２０ｍｌ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニ
ル１．０３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０
ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を冷蔵庫中で
３日間放置し生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ別
し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）で精製して（展開溶媒；クロロホルム
／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））、シロップ状のモ
ノトシル化物（５）が１．４３ｇ得られた（収率９２
％）。
シル化 ジオール化合物（４）０．９０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）と
トリエチルアミン０．７７ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（２０ｍｌ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニ
ル１．０３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０
ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を冷蔵庫中で
３日間放置し生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ別
し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）で精製して（展開溶媒；クロロホルム
／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））、シロップ状のモ
ノトシル化物（５）が１．４３ｇ得られた（収率９２
％）。
【００２４】Ｍ+ ，ｍ／ｚ，３３８。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１．２５（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ｏｆ ｔｏｓｙｌ），２．８６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），３．７０（ｄ，ＪPOCH＝１０．６０Ｈｚ，
ＰＯＣＨ3 ｏｆ （１Ｓ）−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔ
ｅ）），３．９１−４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ 3Ｃ
Ｈ），４．７８（ｄｄ，ＪPOCH＝１０．４０Ｈｚ，ＪHH
＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ，ＰＣＨ），７．６４（ＡＢｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ νo ＝２６．３Ｈｚ，４Ｈ，ａｒｏｍ
ａ）。
６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ｏｆ ｔｏｓｙｌ），２．８６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），３．７０（ｄ，ＪPOCH＝１０．６０Ｈｚ，
ＰＯＣＨ3 ｏｆ （１Ｓ）−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔ
ｅ）），３．９１−４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ 3Ｃ
Ｈ），４．７８（ｄｄ，ＪPOCH＝１０．４０Ｈｚ，ＪHH
＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ，ＰＣＨ），７．６４（ＡＢｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ νo ＝２６．３Ｈｚ，４Ｈ，ａｒｏｍ
ａ）。
【００２５】実施例４ モノトシル化物（５）のエポキ
シ化 モノトシル化物（５）１．１４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）と
炭酸カリウム１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）および水
（０．１ｍｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中７０℃で
１時間攪拌した。反応混合物をろ別し、ろ液を減圧下に
ＤＭＦを留去した。残留物を塩化メチレン（１５ｍｌ）
に溶かし、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留によってホス
ホマイシンジメチルエステル（６）が０．６５ｇ得られ
た（収率９５％）。
シ化 モノトシル化物（５）１．１４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）と
炭酸カリウム１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）および水
（０．１ｍｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中７０℃で
１時間攪拌した。反応混合物をろ別し、ろ液を減圧下に
ＤＭＦを留去した。残留物を塩化メチレン（１５ｍｌ）
に溶かし、有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留によってホス
ホマイシンジメチルエステル（６）が０．６５ｇ得られ
た（収率９５％）。
【００２６】〔α〕21 D ＋５．５０°（ｃ３．１，ＣＨ
3 ＯＨ）；ｂ．ｐ．５６℃／２６６．６４４Ｐａ．（文
献値〔α〕21 D ＋６．１°（ｃ４．３３５，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）；ｂ．ｐ．５５−５６℃／２６６．６４４Ｐａ． 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１．５４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，ＣＨ3 ｏｆ （１Ｒ）−ｃｏｎｆｉｇｕｒａ
ｔｅ）），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，ＪPCH ＝１８．０Ｈ
ｚ，ＪHH＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＰＣＨ），３．１１−
３．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ 3 ＣＨ），３．８４（ｄ，Ｊ
POCH＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ（ＯＣＨ3 ）2 ）。
3 ＯＨ）；ｂ．ｐ．５６℃／２６６．６４４Ｐａ．（文
献値〔α〕21 D ＋６．１°（ｃ４．３３５，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）；ｂ．ｐ．５５−５６℃／２６６．６４４Ｐａ． 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ，１．５４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，ＣＨ3 ｏｆ （１Ｒ）−ｃｏｎｆｉｇｕｒａ
ｔｅ）），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，ＪPCH ＝１８．０Ｈ
ｚ，ＪHH＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＰＣＨ），３．１１−
３．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ 3 ＣＨ），３．８４（ｄ，Ｊ
POCH＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｐ（ＯＣＨ3 ）2 ）。
【００２７】（実施例２〜１０）本発明の特徴をなす立
体選択的炭素−リン結合形成反応の種々の条件を変えた
以外は、実施例１と同様にして最終生成物ホスホマイシ
ンジメチルエステルを合成した。反応条件、収率及びジ
アステレオマーの生成比を表１に示す。
体選択的炭素−リン結合形成反応の種々の条件を変えた
以外は、実施例１と同様にして最終生成物ホスホマイシ
ンジメチルエステルを合成した。反応条件、収率及びジ
アステレオマーの生成比を表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【発明の効果】以上述べたように、本発明により次の優
れた効果を得ることができる。 （イ）各合成段階の化学収率は高い。 （ロ）炭素−リン結合形成において立体制御が可能であ
る。 （ハ）安価であり経済的である。 （ニ）操作方法はきわめて簡便である。 （ホ）原料は容易に入手できる試剤ばかりである。 （ヘ）大量合成即ち工業化が可能である。
れた効果を得ることができる。 （イ）各合成段階の化学収率は高い。 （ロ）炭素−リン結合形成において立体制御が可能であ
る。 （ハ）安価であり経済的である。 （ニ）操作方法はきわめて簡便である。 （ホ）原料は容易に入手できる試剤ばかりである。 （ヘ）大量合成即ち工業化が可能である。
Claims (1)
- 【請求項１】以下の工程を有することを特徴とする（１
Ｒ，２Ｓ）−（−）−１，２−エポキシプロピルホスホ
ン酸ジエステルの製造方法。 （工程１）（１Ｓ）−ベンジルオキシプロパナールに、
ホスホン酸ジエステル又は亜リン酸トリエステルを反応
させて、（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキ
シプロピルホスホン酸ジエステルを得る工程 （工程２）（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルオ
キシプロピルホスホン酸ジエステルを脱ベンジル化して
（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸ジ
エステルとしたのち、位置選択的にｐ−トルエンスルホ
ニル化して、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエステルに
変換する工程 （工程３）次いで、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプロピルホスホン酸ジエス
テルを、塩基の存在下に（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ジエステルに変換する
工程
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13943794A JPH07324092A (ja) | 1994-05-30 | 1994-05-30 | 立体選択的炭素−リン結合生成反応によるホスホマイシン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13943794A JPH07324092A (ja) | 1994-05-30 | 1994-05-30 | 立体選択的炭素−リン結合生成反応によるホスホマイシン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07324092A true JPH07324092A (ja) | 1995-12-12 |
Family
ID=15245182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13943794A Pending JPH07324092A (ja) | 1994-05-30 | 1994-05-30 | 立体選択的炭素−リン結合生成反応によるホスホマイシン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07324092A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006049010A1 (ja) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Daihachi Chemical Industry Co., Ltd. | アルコール性ヒドロキシ基を有するホスホネートの製造方法 |
-
1994
- 1994-05-30 JP JP13943794A patent/JPH07324092A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006049010A1 (ja) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Daihachi Chemical Industry Co., Ltd. | アルコール性ヒドロキシ基を有するホスホネートの製造方法 |
| US7772440B2 (en) * | 2004-11-02 | 2010-08-10 | Daihachi Chemical Industry Co., Ltd. | Process for preparing phosponates having alcoholic hydroxyl group |
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