JP3980106B2 - Ｓ−又はｒ−ホスホノトリキシン又はその類縁体の製造方法およびその合成中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、除草抗生物質であるホスホノトリキシン及びその類縁体の鏡像異性体であるS-体又はR-体を個別に合成する製造方法に関する。また、その合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホノトリキシン（2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソブタン-1- ホスホン酸）は、放線菌であるサッカロスリックス（Saccharothrix)属に属する微生物、例えばサッカロスリックス sp.888 （微工研条寄第3053号）の代謝物として、初めて単離構造決定された物質であって、植物生長調整活性あるいは除草活性を有することが知られている（特開平 7-8282 号公報）。しかし、微生物産出物から精製するには多段階を要し純品を大量に得ることは困難であった。このため既に全合成法が考案されているが、この方法によって合成できるのは活性の弱い非天然型立体配置を含むラセミ体である。またこの合成法では、メチルケトンの構築で20％以下という低収率にとどまっている上に、保護・脱保護反応を伴う合成経路を採用しているため、既知物質から６段階を要するものとなっている（Nakamura, K.; Kimura, T.; Kanno, H.; Takahashi, E. Journal of Antibiotics vol 48, No.10, 1134-1137(1995)、特開平 7-112991 号公報) 。
また、ホスホノトリキシンは鏡像異性体が存在するが、微生物により生産されるホスホノトリキシンの絶対構造は未知のまま残されている。従って、未だその全合成の研究はラセミ体についてしか行われていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、ホスホノトリキシンは鏡像異性体が存在するが、除草活性が知られている微生物により生産される天然型のホスホノトリキシンの絶対構造は知られておらず、ラセミ体の合成法は確立されていたが、鏡像体の一方のみを合成する方法は知られていなかった。本発明者等は、ホスホノトリキシン及びその類縁体の両鏡像体は植物生長調整活性あるいは除草活性などの生物活性が異なることが予想されることから、任意の鏡像体のみを化学合成する方法を提供することを課題とする。さらにこの製造過程における中間体である新規化合物を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ホスホノトリキシンの生合成を研究する過程において微生物が生産する天然型ホスホノトリキシンの絶対構造を決定することに成功するとともに、鏡像体の一方のみを化学合成する方法を見出した。即ち、本発明は、式(1) で表されるジエニルアルコールをＤ−またはＬ−酒石酸ジエステルを不斉化剤として不斉エポキシ化による式(2a)又は(2b)で表されるS-又はR-オキシラン化合物の生成工程、次いで該オキシラン化合物をホスファイトの化合物の金属または金属ハロゲン化物との塩によりホスホン化する式(3a)又は(3b)で表される化合物の生成工程、該化合物を酸化分解して式(4a)又は(4b)で表される化合物の生成工程および保護基脱離工程よりなる式(5a)又は(5b)で表されるS-又はR-ホスホノトリキシン又はその類縁体の製造方法である。
なお、下記のR2及びR3の定義から明らかなように、式(2a)又は(2b)で表される1S- 又は1R- オキシラン化合物には1-(2- アルキリデン)-1-ヒドロキシメチルオキシラン）と1-(2- ベンジリデン)-1-ヒドロキシメチルオキシラン）とが含まれる。また式(3a)又は(3b)で表される化合物には、(2S)又は(2R)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- アルキリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルと2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- ベンジリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルとが含まれる（以下両者を併せて(2R)- または(2S)- 置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルと記す。）
【０００５】
【化６】
（式中、R1は置換基を有し若しくは有しない炭素数1 〜5 のアルキル基または、置換基を有し若しくは有しないフェニル基を表し、R1がアルキル基の場合の置換基はヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルコキシル、フェニル基またはハロゲン原子を、R1がフェニル基の場合の置換基はヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルキル基、炭素数1 〜5 のアルコキシルまたはハロゲン原子を意味する。R2及びR3はそれぞれ水素原子、炭素数1 〜5 のアルキル基または炭素数1 〜5 のアルコキシル基を意味する。これらは同一であっても異なっていてもよい。）
【０００６】
【化７】
（式中、R1、R2及びR3は上記に同じ)
【０００７】
【化８】
（式中、R1、R2及びR3は上記に同じ。R4は炭素数1 〜5 のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す))
【０００８】
【化９】
（式中、R1、R2、R3及びR4は上記に同じ）
【０００９】
【化１０】
（式中、R1は上記に同じ)
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のホスホノトリキシン類縁体の合成方法では、上記式(1) で表されるジエニルアルコールを出発原料として用いる。この化合物は、J.Chem.Soc. Perkin Trans.2,1989,77. に記載される方法またはこれに準じる方法により合成することができる。
本発明において出発物質となる式(1) で表されるジエニルアルコールの３- 位のR1は置換基を有し若しくは有しない炭素数1 〜5 のアルキル基または、置換基を有し若しくは有しないフェニル基を意味する。そしてR1がアルキル基の場合の置換基としてはヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルコキシル、フェニル基またはハロゲン原子を表し、R1として例えばヒドロキシメチル、メトキシメチル、フェニルメチルなどを挙げることができる。R1がフェニル基の場合の置換基としてはヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルキル基、炭素数1 〜5 のアルコキシルまたはハロゲン原子を表す。また、後の工程の酸化分解によって切断される４−位の基=CR2R3では、そのR2及びR3はそれぞれ水素原子、炭素数1 〜5 のアルキル基または炭素数1 〜5 のアルコキシル基を意味する。これらは同一であっても異なっていてもよく、オゾン分解などの酸化分解によって、オキソ基に置換され得るものであれば特に限定されるものではない。
【００１１】
以下、上記式(1) で表されるジエチニルアルコールを出発原料とするホスホノトリキシン及びその類縁体の製造について説明する。
〔不斉エポキシ化工程〕
上記式（１）で表されるジエチニルアルコールをシャープレスの不斉エポキシ化反応（Johnson, R.A.;Sharpless,K.B. Asymmetric Methods of Epoxidation in Comprehensive Organic Synthesis,Trost, B.M.; Fleming, I.;S.V.Eds. Pergamon Press: New York,1991,7,389 参照) の条件に付すと、下記式(2a,2b）で表される目的とする（１Ｓ）または（１Ｒ）オキシラン化合物（エポキシアルコールと記すこともある）を高い光学純度と良好な収率で得ることができる。この不斉エポキシ化反応は、適当な溶媒、例えば無水塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、アセトニトリルなどの有機溶媒中モレキュラシーブの存在下で、原料ジエチニルアルコールを不斉源としてのＤ−またはＬ−酒石酸ジアルキルエステル（アルキル基は、例えばエチル、n-ピロピル、i-プロピル基など）、オルトチタン酸分枝アルキルエステル（分枝アルキル基は、例えば、i-プロピル、t-ブチル、i-アミル、t-アミル基など) 、ヒドロペルオキシド（例えば、tert- ブチルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドなど) とともに反応させることにより行う。目的生成物がＳ−ホスホノトリキシン又はその類縁体であるときは、Ｄ−酒石酸ジエステルを、Ｒ−ホスホノトリキシン又はその類縁体であるときはＬ−酒石酸ジエステルを用いることにより所望の立体構造を有するホスホノトリキシン又はその類縁体に誘導することがきる。
【００１２】
〔ホスホン化工程〕
不斉エポキシ化反応によって得られた式(2a)または(2b)で表される(1S)または(1R)オキシラン化合物のオキシラン環の開裂・ホスホン化を行うことにより下記式(3a)または(3b)で表される(2S)または(2R)- 置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルを生成させる。
これら式(2a)(2b)，式(3a)(3b)で表される化合物はいずれも本発明において初めて合成された新規化合物である。
通常アルキルホスホン酸の合成には、ハロゲン化アルキルとトリアルキルホスファイト(Arbuzov反応) またはジアルキルホスファイトのアルカリ金属塩(Michealis-Becker 反応) を用いるが、親電子基としてオキシランを用いた場合、リン試薬の反応性の低さと副反応の競争によって目的とするアルキルホスホン酸は極めて限定された場合でなければ得られないことが知られている(Rico, I.; Bou, A.; Lalo, J.; Maffrand, J. P.; Frehel, D. New J. Chem. 1989, 13, 507.)。これらの方法によっては、本発明の中間体として生成するエポキシアルコール〔式(2a,2b）〕においても置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルを生成させることができなかった。
【００１３】
しかし、上記(1S)または(1R)エポキシアルコールに対して本発明者が新規に開発したジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩〔ＣｌＭｇ- ＰＯ（ＯＢｎ）2 、式中Ｂｎはベンジル基を表す〕を作用させたところ、目的とするホスホン酸誘導体、(2S)または(2R)- 置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルが得られる。ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩において、マグネシウムイオンに代えて同様のルイス酸性を有する他の金属イオン、あるいはベンジル基に代えてフェニル基、アルキル基などからなるホスファイトの金属塩ないし金属ハロゲン化物との複塩であっても同様の作用を有するかぎり用いることができる。
本発明で用いるホスファイトの金属塩ないし金属ハロゲン化物との複塩は、上記式(2a)(2b)で表される無保護のヒドロキシル基に対して用いることを特徴とするが、同様の反応性を有する限り適当な保護基、例えばベンジル、メチル、エチル、t-ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、アセチル等で該ヒドロキシル基を保護した上で用いることができる。
【００１４】
本発明で好ましく用いるジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩〔ＣｌＭｇ- ＰＯ（ＯＢｎ）2 〕は、後述する実施例に示すようにジベンジルホスファイトを適当な溶媒、例えば無水ジエチルエーテル中グリニャール試薬と反応させることにより調製することができる。溶媒としてはジエチルエーテルの他、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒を好ましく用いることができるが、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素等化学的に許容される範囲で使用することができる。また、グリニャール試薬としては、メチル、エチル等のアルキルマグネシウムハロゲン化物、フェニル、ナフチル等のマグネシウムハロゲン化物を上記の溶媒と任意の組み合わせで選ぶことができる。より好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドを無水エーテル中で−１００〜５０℃、好ましくは−６０〜−４０℃で反応させることにより調製することができる。
【００１５】
本発明のエポキシアルコールのホスホン化反応は、ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩を含むエーテル溶液中に、エポキシアルコールのエーテル溶液を加え、−１００℃から５０℃の範囲で、好ましくは−６０〜−４０℃で１〜３時間反応させることにより下記式(3a)または(3b)表される目的化合物である置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルを得ることができる。
【００１６】
〔オキソ基導入工程〕
続いて、上記により得られた置換メチリデン（置換ブチル）ホスホン酸ジエステルのオゾン分解などの酸分解反応によってその置換メチリデン基をオキソ基に代えることができる。この反応は置換メチリデンホスホン酸ジエステルを適当な溶媒に溶解し−８０℃前後の低温でオゾンを吹き込んだ後、硫化ジメチル等の還元剤を加え反応させることにより行うことができる。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒の他、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒等化学的に許容される範囲で使用することができる。この反応におけるオゾニドの分解に用いる還元剤としては硫化ジメチルの他、亜鉛、トリフェニルホスフィン等の一般的な還元試薬を用いることができる。またこの工程はメチレン基をオキソ基に変換する他の合成手段、例えば二酸化ルテニウム、四酸化オスミウム−過ヨウ素酸等の酸化手段によっても達成できる。
得られた上記式(4a)又は(4b)で表される(2S)または(2R)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソ（置換ブチル) ホスホン酸ジエステル（以下、オキソホスホン酸ジエステルと記す）が結晶性の場合は、再結晶処理などにより化学純度・光学純度を容易に向上させることができる。再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒の他、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒等が使用することができる。また、これら溶媒の混合溶媒を用いることができ、例えば酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒を好ましく用いることができる。
【００１７】
〔保護基脱離工程〕
得られたオキソホスホン酸ジエステルもまた本発明により初めて合成された新規化合物である。この保護基であるベンジル基の脱保護反応は水素添加反応により定量的に行うことができ、目的のホスホノトリキシン又はその類縁体を高収率、高光学純度で製造することが可能である。この脱保護は水素添加反応に限定されるものではなく、塩酸、臭化水素酸等による酸加水分解、水酸化ナトリウム等によるアルカリ性加水分解、トリメチルシリルヨージド等による脱離等化学的に容認される方法を任意に選ぶことができる。
式(5a)(5b)で表されるホスホノトリキシンまたはその類縁体は上記各工程を経て製造することができる。
【００１８】
本発明方法により製造されるＳ−ホスホノトリキシンは8 ppm 濃度で、Ｒ−ホスホノトリキシンは125ppm濃度でそれぞれエノクログサ（green foxtail)の子葉鞘に白化を誘発させる。Ｓ−ホスホノトリキシンの活性は微生物により生産される天然型ホスホノトリキシンの活性と一致する。また、旋光度も天然型ホスホノトリキシンと良好な一致を示した。
以下、実施例により、上記式(1) におけるR1、R2及びR3がいずれも水素原子である3-メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オールを出発原料とするホスホノトリキシンの製造について具体的に説明する。
【００１９】
【参考例】
3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オールの合成例
【化１１】
【００２０】
減圧下で十分乾燥させたヨウ化リチウム (4.42 g, 33 mmol)の無水テトラヒドロフラン (10 ml)溶液にメチルリチウム（1.05 Mジエチルエーテル中，35 mmol)を滴下してメチルリチウムのヨウ化リチウム錯体の溶液を調製した。減圧下で十分乾燥させた臭化リチウム (2.86 g, 33 mmol)とメタクリル酸クロリド (1.46 ml, 15 mmol) とクロロヨードメタン (3.06 ml, 33 mmol) のテトラヒドロフラン (60 ml)溶液をアルゴン雰囲気で -78℃に冷却し、先に得られたメチルリチウムのヨウ化リチウム錯体の溶液をキャヌラを経由して 15 分間かけて滴下した。反応液をさらに1 時間同温度で撹拌し、30分かけて室温まで昇温した。反応液を100 ℃の油浴上で加熱し溶媒を留去すると、濃褐色の粘稠な溶液が得られた。残渣をジエチルエーテルで希釈し、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液で分配し、得られた淡色の有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 40 g, 溶出液：ペンタン- ジエチルエーテル = 4:1〜1:1)で精製し、 3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オールを413 mg (29 %) 得た。
【００２１】
IR (film) 3330, 1600 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ 1.94(3H, s), 4.37 (2H, br. s), 5.04 (1H, br. s), 5.10 (1H, br. s), 5.24 (1H, br. s), 5.29 (1H, br. s).
【００２２】
【実施例１】
(S-)ホスホノトリキシン( 式(5a)) （天然型）の合成
〔１〕 (1R)-1-(2- プロペニル)-1-ヒドロキシメチルオキシラン（式(2a)）の合成
【化１２】
【００２３】
バーナーで強熱したモレキュラーシーブス(powder, 200 mg)をアルゴン下放冷し、無水塩化メチレン(5 ml)に懸濁して-20 ℃に冷却した。D-酒石酸ジエチル(88 μl, 106 mg, 0.51 mmol) とオルトチタン酸イソプロピル (120 μl, 116 mg, 0.41 mmol) を加え30分撹拌した後、tert- ブチルヒドロペルオキシド(4 Mデカン中, 0.81 ml, 3.24 mmol) を加えて、さらに30分撹拌した。 3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オール(200 mg, 2.04 mmol) の塩化メチレン(2 ml)溶液をキャヌラを経由して反応液に滴下し、24時間反応させた。反応液に同温度で水酸化ナトリウム水溶液(3M, 4 ml)に塩化ナトリウムと亜硫酸ナトリウムを飽和させた溶液を加え1 時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで8 回抽出して得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 30g、溶出液：ペンタン- ジエチルエーテル= 2:1)で精製し、標題化合物のR-エポキシアルコールを132 mg (57 %) 得た。MTPA（メトキシトリフロロメチルフェニル酢酸）エステルに導くと光学収率92 % ee であった。
【００２４】
［α］D 23 +55.6°(c 1.00, CHCl3).
IR (film) 3450, 1740 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ1.78 (3H, t, J= 1.2 Hz), 1.84 (1H, dd, J= 4.2, 8.8 Hz, OH), 2.75 (1H, d, J= 5.1 Hz), 3.03 (1H, d, J= 5.1 Hz), 3.78 (1H, dd, J= 8.8, 12.3 Hz), 3.94 (1H, dd, J= 4.2, 12.3 Hz), 5.04 (1H, quint, J= |1.2 Hz), 5.10 (1H, m).
【００２５】
〔２〕 (2R)-2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- メチレンブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(3a)）の合成
【化１３】
【００２６】
▲１▼ジベンジルホスファイト(0.46 ml, 547 mg, 2.09 mmol)を無水ジエチルエーテル(15 ml) に溶解し、-50 ℃にてアルゴン下撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド(2 M in THF, 1.04 ml, 2.09 mmol)を滴下し30分間撹拌し、ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩を含むエーテル懸濁液を調製した。
▲２▼得られた無色懸濁液にエポキシアルコール(78.8 mg, 0.691 mmol) の無水ジエチルエーテル(2 ml)溶液を滴下し、-50 ℃で２時間ついで 0℃で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル- 水に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 20 g,溶出液：ヘキサン−酢酸エチル= 1:2)で精製し、標題化合物のR-ホスホン酸エステルを103.2 mg (40 %) 得た。
【００２７】
[α］D 23 -7.2° (c 1.00, CHCl3).
IR (film) 3400, 1640, 1495, 1450 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ1.71 (3H, br. s), 2.21 (1H, dd, J= 15.6, 19.3 Hz), 2.35 (1H, dd, J= 15.6, 16.9 Hz), ca. 3.5 (2H, complex), 4.97 (1H, br. s), 4.98 (4H, d, J= 8.3 Hz), 5.23 (1H, br. s), 7.28-7.4 (10H, complex).
【００２８】
〔３〕 (2S)-2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(4a)）の合成
【化１４】
【００２９】
上記〔２〕で得たホスホン酸エステル(83.2 mg) をメタノール(15 ml) に溶解し、-78 ℃でオゾンを180 秒間吹き込んだ。反応液に硫化ジメチル(1.5 ml)を加え、室温で1 時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1 mm 層厚、 200x 200 mm、展開液：酢酸エチル）で精製して得られた結晶性残渣を酢酸エチル- ヘキサンから再結晶して標題化合物のオキソホスホン酸エステルを無色針状晶として65.7 mg (79 %)得た。mp 84-86℃
【００３０】
[α］D 23 -9.7° (c 1.00, CHCl3).
IR (film) 3400, 1710, 1500, 1455 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ2.26 (3H, s), 2.26-2.32 (2H, complex), 3.62 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J= 11.7, 1.5 Hz), 4.90-5.02 (4H, complex), 7.30-7.37 (10H, complex).
【００３１】
〔４〕(S)-(-)-ホスホノトリキシン（式(5a)）の合成
【化１５】
【００３２】
上記〔３〕で得たオキソホスホン酸エステル（式(5a)） (37.2 mg, 0.0984 mmol) をメタノール−水 1:1 (3 ml) の混合溶媒に溶解し、触媒量の10 %パラジウム- 炭素を加え水素雰囲気で一晩(16 時間) 反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム(8.3 mg, 0.10 mmol) を溶解し、ハイフロスーパーセルを重積した濾紙で不溶物を濾過し、濃縮したところS-ホスホノトリキシン27.7 mg が定量的に得られた。
【００３３】
[α］D 23 -3.2 °(c 1.00, H2O).
1H NMR (pD=8 D2O buffer): δ1.89 (1H, dd, J= 15.3, 16.8 Hz), 2.08 (1H, dd, J= 15.3, 17.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.61 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.79 (1H, d, J= 11.7 Hz).
【００３４】
【実施例２】
(R-)ホスホノトリキシン( 式(5b)) （非天然型）の合成〔１〕 (1S)-1-(2- プロペニル)-1-ヒドロキシメチルオキシラン（式(2b)）の合成
【化１６】
【００３５】
バーナーで強熱したモレキュラーシーブス（粉体 100 mg)をアルゴン下放冷し、無水塩化メチレン(3 ml)に懸濁して-20 ℃に冷却した。L-酒石酸ジエチル(44 μl, 53 mg, 0.26 mmol)とオルトチタン酸イソプロピル (60μl, 58 mg, 0.21 mmol)を加え30分撹拌した後、tert- ブチルヒドロペルオキシド(4 Mデカン溶液中, 0.41 ml, 1.62 mmol) を加えて、さらに30分撹拌した。 3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オール(100 mg, 1.03 mmol) の塩化メチレン(1 ml)溶液をキャヌラを経由して反応液に滴下し、36時間反応させた。反応液に同温度で水酸化ナトリウム水溶液(3M, 2 ml)に塩化ナトリウムと亜硫酸ナトリウムを飽和させた溶液を加え1 時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで8 回抽出して得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 10 g,溶出液：ペンタン−ジエチルエーテル）で精製し、標題化合物のS-エポキシアルコールを62.7 mg (54 %)得た。MTPAエステルに導くと光学収率92 % ee であった。
[α］D 23 -58.4°(c 1.00, CHCl3).
【００３６】
〔２〕(2S)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- メチレンブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(3b)）の合成
【化１７】
【００３７】
▲１▼ジベンジルホスファイト(0.56 ml, 666 mg, 2.53 mmol)を無水ジエチルエーテル(20 ml) に溶解し、-50 ℃にてアルゴン下撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド(2 M in THF, 1.23 ml, 2.46 mmol)を滴下し30分間撹拌し、ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩を含む懸濁液を調製した。
▲２▼得られた無色懸濁液に、上記〔１〕で得られたエポキシアルコール(97.0 mg, 0.851 mmol) の無水ジエチルエーテル(2 ml)溶液を滴下し、-50 ℃で2 時間50分ついで 0℃で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル- 水に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (1 mm 層厚、 200 mmx 200 mm 、溶出液: ヘキサン- 酢酸エチル=1:2) で精製し、標題化合物のS-ホスホン酸エステルを105.2 mg (33 %) 得た。
[α］D 23 +6.9°(c 1.00, CHCl3).
【００３８】
〔３〕 (2R)-2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(4b)）の合成
【化１８】
【００３９】
上記〔３〕で得たS-ホスホン酸エステル(132 mg)をメタノール(20 ml) に溶解し、-78 ℃でオゾンを180 秒間吹き込んだ。反応液に硫化ジメチル(1.5 ml)を加え、室温で1 時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1 mm layer, 200x 200 mm, 展開液：酢酸エチル）で精製して得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物のオキソホスホン酸エステルを無色針状晶として80.7 mg (61 %)得た。
mp 84-86℃
[α］D 23 +9.3 °(c 1.00, CHCl3).
【００４０】
〔４〕(R)-(-)-ホスホノトリキシン（式(5b)）の合成
【化１９】
【００４１】
上記〔３〕で得たオキソホスホン酸エステル（式(5b)） (62.5 mg, 0.165 mmol)をメタノール−水 1:1 (4 ml) の混合溶媒に溶解し、触媒量の10 %パラジウム- 炭素を加え水素雰囲気で一晩(14 時間) 反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム(14 mg, 0.166 mmol) を溶解し、ハイフロスーパーセルを重積した濾紙で不溶物を濾過し、濃縮したところS-ホスホノトリキシン45.0 mg が定量的に得られた。 [α］D 23 +3.6°(c 1.00, H2O).
1H NMR (pD=8 D2O buffer): δ1.89 (1H, dd, J= 15.3, 16.8 Hz), 2.08 (1H, dd, J= 15.3, 17.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.61 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.79 (1H, d, J= 11.7 Hz).
【００４２】
【発明の効果】
本発明方法によれば、光学活性な天然型ホスホノトリキシンを副反応を避けながら、式（１）で表される既知化合物からわずか４段階で合成することができる。また、本発明の合成ルートでは触媒的な不斉試薬による不斉誘導によって、ホスホノトリキシンの製造にとどまらず、類縁体の光学活性体の合成が可能であり、極めて汎用性が高い合成方法である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、除草抗生物質であるホスホノトリキシン及びその類縁体の鏡像異性体であるS-体又はR-体を個別に合成する製造方法に関する。また、その合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホノトリキシン（2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソブタン-1- ホスホン酸）は、放線菌であるサッカロスリックス（Saccharothrix)属に属する微生物、例えばサッカロスリックス sp.888 （微工研条寄第3053号）の代謝物として、初めて単離構造決定された物質であって、植物生長調整活性あるいは除草活性を有することが知られている（特開平 7-8282 号公報）。しかし、微生物産出物から精製するには多段階を要し純品を大量に得ることは困難であった。このため既に全合成法が考案されているが、この方法によって合成できるのは活性の弱い非天然型立体配置を含むラセミ体である。またこの合成法では、メチルケトンの構築で20％以下という低収率にとどまっている上に、保護・脱保護反応を伴う合成経路を採用しているため、既知物質から６段階を要するものとなっている（Nakamura, K.; Kimura, T.; Kanno, H.; Takahashi, E. Journal of Antibiotics vol 48, No.10, 1134-1137(1995)、特開平 7-112991 号公報) 。
また、ホスホノトリキシンは鏡像異性体が存在するが、微生物により生産されるホスホノトリキシンの絶対構造は未知のまま残されている。従って、未だその全合成の研究はラセミ体についてしか行われていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、ホスホノトリキシンは鏡像異性体が存在するが、除草活性が知られている微生物により生産される天然型のホスホノトリキシンの絶対構造は知られておらず、ラセミ体の合成法は確立されていたが、鏡像体の一方のみを合成する方法は知られていなかった。本発明者等は、ホスホノトリキシン及びその類縁体の両鏡像体は植物生長調整活性あるいは除草活性などの生物活性が異なることが予想されることから、任意の鏡像体のみを化学合成する方法を提供することを課題とする。さらにこの製造過程における中間体である新規化合物を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ホスホノトリキシンの生合成を研究する過程において微生物が生産する天然型ホスホノトリキシンの絶対構造を決定することに成功するとともに、鏡像体の一方のみを化学合成する方法を見出した。即ち、本発明は、式(1) で表されるジエニルアルコールをＤ−またはＬ−酒石酸ジエステルを不斉化剤として不斉エポキシ化による式(2a)又は(2b)で表されるS-又はR-オキシラン化合物の生成工程、次いで該オキシラン化合物をホスファイトの化合物の金属または金属ハロゲン化物との塩によりホスホン化する式(3a)又は(3b)で表される化合物の生成工程、該化合物を酸化分解して式(4a)又は(4b)で表される化合物の生成工程および保護基脱離工程よりなる式(5a)又は(5b)で表されるS-又はR-ホスホノトリキシン又はその類縁体の製造方法である。
なお、下記のR2及びR3の定義から明らかなように、式(2a)又は(2b)で表される1S- 又は1R- オキシラン化合物には1-(2- アルキリデン)-1-ヒドロキシメチルオキシラン）と1-(2- ベンジリデン)-1-ヒドロキシメチルオキシラン）とが含まれる。また式(3a)又は(3b)で表される化合物には、(2S)又は(2R)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- アルキリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルと2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- ベンジリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルとが含まれる（以下両者を併せて(2R)- または(2S)- 置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルと記す。）
【０００５】
【化６】
（式中、R1は置換基を有し若しくは有しない炭素数1 〜5 のアルキル基または、置換基を有し若しくは有しないフェニル基を表し、R1がアルキル基の場合の置換基はヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルコキシル、フェニル基またはハロゲン原子を、R1がフェニル基の場合の置換基はヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルキル基、炭素数1 〜5 のアルコキシルまたはハロゲン原子を意味する。R2及びR3はそれぞれ水素原子、炭素数1 〜5 のアルキル基または炭素数1 〜5 のアルコキシル基を意味する。これらは同一であっても異なっていてもよい。）
【０００６】
【化７】
（式中、R1、R2及びR3は上記に同じ)
【０００７】
【化８】
（式中、R1、R2及びR3は上記に同じ。R4は炭素数1 〜5 のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す))
【０００８】
【化９】
（式中、R1、R2、R3及びR4は上記に同じ）
【０００９】
【化１０】
（式中、R1は上記に同じ)
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のホスホノトリキシン類縁体の合成方法では、上記式(1) で表されるジエニルアルコールを出発原料として用いる。この化合物は、J.Chem.Soc. Perkin Trans.2,1989,77. に記載される方法またはこれに準じる方法により合成することができる。
本発明において出発物質となる式(1) で表されるジエニルアルコールの３- 位のR1は置換基を有し若しくは有しない炭素数1 〜5 のアルキル基または、置換基を有し若しくは有しないフェニル基を意味する。そしてR1がアルキル基の場合の置換基としてはヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルコキシル、フェニル基またはハロゲン原子を表し、R1として例えばヒドロキシメチル、メトキシメチル、フェニルメチルなどを挙げることができる。R1がフェニル基の場合の置換基としてはヒドロキシル基、炭素数1 〜5 のアルキル基、炭素数1 〜5 のアルコキシルまたはハロゲン原子を表す。また、後の工程の酸化分解によって切断される４−位の基=CR2R3では、そのR2及びR3はそれぞれ水素原子、炭素数1 〜5 のアルキル基または炭素数1 〜5 のアルコキシル基を意味する。これらは同一であっても異なっていてもよく、オゾン分解などの酸化分解によって、オキソ基に置換され得るものであれば特に限定されるものではない。
【００１１】
以下、上記式(1) で表されるジエチニルアルコールを出発原料とするホスホノトリキシン及びその類縁体の製造について説明する。
〔不斉エポキシ化工程〕
上記式（１）で表されるジエチニルアルコールをシャープレスの不斉エポキシ化反応（Johnson, R.A.;Sharpless,K.B. Asymmetric Methods of Epoxidation in Comprehensive Organic Synthesis,Trost, B.M.; Fleming, I.;S.V.Eds. Pergamon Press: New York,1991,7,389 参照) の条件に付すと、下記式(2a,2b）で表される目的とする（１Ｓ）または（１Ｒ）オキシラン化合物（エポキシアルコールと記すこともある）を高い光学純度と良好な収率で得ることができる。この不斉エポキシ化反応は、適当な溶媒、例えば無水塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、アセトニトリルなどの有機溶媒中モレキュラシーブの存在下で、原料ジエチニルアルコールを不斉源としてのＤ−またはＬ−酒石酸ジアルキルエステル（アルキル基は、例えばエチル、n-ピロピル、i-プロピル基など）、オルトチタン酸分枝アルキルエステル（分枝アルキル基は、例えば、i-プロピル、t-ブチル、i-アミル、t-アミル基など) 、ヒドロペルオキシド（例えば、tert- ブチルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドなど) とともに反応させることにより行う。目的生成物がＳ−ホスホノトリキシン又はその類縁体であるときは、Ｄ−酒石酸ジエステルを、Ｒ−ホスホノトリキシン又はその類縁体であるときはＬ−酒石酸ジエステルを用いることにより所望の立体構造を有するホスホノトリキシン又はその類縁体に誘導することがきる。
【００１２】
〔ホスホン化工程〕
不斉エポキシ化反応によって得られた式(2a)または(2b)で表される(1S)または(1R)オキシラン化合物のオキシラン環の開裂・ホスホン化を行うことにより下記式(3a)または(3b)で表される(2S)または(2R)- 置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルを生成させる。
これら式(2a)(2b)，式(3a)(3b)で表される化合物はいずれも本発明において初めて合成された新規化合物である。
通常アルキルホスホン酸の合成には、ハロゲン化アルキルとトリアルキルホスファイト(Arbuzov反応) またはジアルキルホスファイトのアルカリ金属塩(Michealis-Becker 反応) を用いるが、親電子基としてオキシランを用いた場合、リン試薬の反応性の低さと副反応の競争によって目的とするアルキルホスホン酸は極めて限定された場合でなければ得られないことが知られている(Rico, I.; Bou, A.; Lalo, J.; Maffrand, J. P.; Frehel, D. New J. Chem. 1989, 13, 507.)。これらの方法によっては、本発明の中間体として生成するエポキシアルコール〔式(2a,2b）〕においても置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルを生成させることができなかった。
【００１３】
しかし、上記(1S)または(1R)エポキシアルコールに対して本発明者が新規に開発したジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩〔ＣｌＭｇ- ＰＯ（ＯＢｎ）2 、式中Ｂｎはベンジル基を表す〕を作用させたところ、目的とするホスホン酸誘導体、(2S)または(2R)- 置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルが得られる。ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩において、マグネシウムイオンに代えて同様のルイス酸性を有する他の金属イオン、あるいはベンジル基に代えてフェニル基、アルキル基などからなるホスファイトの金属塩ないし金属ハロゲン化物との複塩であっても同様の作用を有するかぎり用いることができる。
本発明で用いるホスファイトの金属塩ないし金属ハロゲン化物との複塩は、上記式(2a)(2b)で表される無保護のヒドロキシル基に対して用いることを特徴とするが、同様の反応性を有する限り適当な保護基、例えばベンジル、メチル、エチル、t-ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、アセチル等で該ヒドロキシル基を保護した上で用いることができる。
【００１４】
本発明で好ましく用いるジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩〔ＣｌＭｇ- ＰＯ（ＯＢｎ）2 〕は、後述する実施例に示すようにジベンジルホスファイトを適当な溶媒、例えば無水ジエチルエーテル中グリニャール試薬と反応させることにより調製することができる。溶媒としてはジエチルエーテルの他、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒を好ましく用いることができるが、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素等化学的に許容される範囲で使用することができる。また、グリニャール試薬としては、メチル、エチル等のアルキルマグネシウムハロゲン化物、フェニル、ナフチル等のマグネシウムハロゲン化物を上記の溶媒と任意の組み合わせで選ぶことができる。より好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドを無水エーテル中で−１００〜５０℃、好ましくは−６０〜−４０℃で反応させることにより調製することができる。
【００１５】
本発明のエポキシアルコールのホスホン化反応は、ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩を含むエーテル溶液中に、エポキシアルコールのエーテル溶液を加え、−１００℃から５０℃の範囲で、好ましくは−６０〜−４０℃で１〜３時間反応させることにより下記式(3a)または(3b)表される目的化合物である置換メチリデン( 置換ブチル) ホスホン酸ジエステルを得ることができる。
【００１６】
〔オキソ基導入工程〕
続いて、上記により得られた置換メチリデン（置換ブチル）ホスホン酸ジエステルのオゾン分解などの酸分解反応によってその置換メチリデン基をオキソ基に代えることができる。この反応は置換メチリデンホスホン酸ジエステルを適当な溶媒に溶解し−８０℃前後の低温でオゾンを吹き込んだ後、硫化ジメチル等の還元剤を加え反応させることにより行うことができる。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒の他、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒等化学的に許容される範囲で使用することができる。この反応におけるオゾニドの分解に用いる還元剤としては硫化ジメチルの他、亜鉛、トリフェニルホスフィン等の一般的な還元試薬を用いることができる。またこの工程はメチレン基をオキソ基に変換する他の合成手段、例えば二酸化ルテニウム、四酸化オスミウム−過ヨウ素酸等の酸化手段によっても達成できる。
得られた上記式(4a)又は(4b)で表される(2S)または(2R)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソ（置換ブチル) ホスホン酸ジエステル（以下、オキソホスホン酸ジエステルと記す）が結晶性の場合は、再結晶処理などにより化学純度・光学純度を容易に向上させることができる。再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒の他、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒等が使用することができる。また、これら溶媒の混合溶媒を用いることができ、例えば酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒を好ましく用いることができる。
【００１７】
〔保護基脱離工程〕
得られたオキソホスホン酸ジエステルもまた本発明により初めて合成された新規化合物である。この保護基であるベンジル基の脱保護反応は水素添加反応により定量的に行うことができ、目的のホスホノトリキシン又はその類縁体を高収率、高光学純度で製造することが可能である。この脱保護は水素添加反応に限定されるものではなく、塩酸、臭化水素酸等による酸加水分解、水酸化ナトリウム等によるアルカリ性加水分解、トリメチルシリルヨージド等による脱離等化学的に容認される方法を任意に選ぶことができる。
式(5a)(5b)で表されるホスホノトリキシンまたはその類縁体は上記各工程を経て製造することができる。
【００１８】
本発明方法により製造されるＳ−ホスホノトリキシンは8 ppm 濃度で、Ｒ−ホスホノトリキシンは125ppm濃度でそれぞれエノクログサ（green foxtail)の子葉鞘に白化を誘発させる。Ｓ−ホスホノトリキシンの活性は微生物により生産される天然型ホスホノトリキシンの活性と一致する。また、旋光度も天然型ホスホノトリキシンと良好な一致を示した。
以下、実施例により、上記式(1) におけるR1、R2及びR3がいずれも水素原子である3-メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オールを出発原料とするホスホノトリキシンの製造について具体的に説明する。
【００１９】
【参考例】
3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オールの合成例
【化１１】
【００２０】
減圧下で十分乾燥させたヨウ化リチウム (4.42 g, 33 mmol)の無水テトラヒドロフラン (10 ml)溶液にメチルリチウム（1.05 Mジエチルエーテル中，35 mmol)を滴下してメチルリチウムのヨウ化リチウム錯体の溶液を調製した。減圧下で十分乾燥させた臭化リチウム (2.86 g, 33 mmol)とメタクリル酸クロリド (1.46 ml, 15 mmol) とクロロヨードメタン (3.06 ml, 33 mmol) のテトラヒドロフラン (60 ml)溶液をアルゴン雰囲気で -78℃に冷却し、先に得られたメチルリチウムのヨウ化リチウム錯体の溶液をキャヌラを経由して 15 分間かけて滴下した。反応液をさらに1 時間同温度で撹拌し、30分かけて室温まで昇温した。反応液を100 ℃の油浴上で加熱し溶媒を留去すると、濃褐色の粘稠な溶液が得られた。残渣をジエチルエーテルで希釈し、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液で分配し、得られた淡色の有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 40 g, 溶出液：ペンタン- ジエチルエーテル = 4:1〜1:1)で精製し、 3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オールを413 mg (29 %) 得た。
【００２１】
IR (film) 3330, 1600 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ 1.94(3H, s), 4.37 (2H, br. s), 5.04 (1H, br. s), 5.10 (1H, br. s), 5.24 (1H, br. s), 5.29 (1H, br. s).
【００２２】
【実施例１】
(S-)ホスホノトリキシン( 式(5a)) （天然型）の合成
〔１〕 (1R)-1-(2- プロペニル)-1-ヒドロキシメチルオキシラン（式(2a)）の合成
【化１２】
【００２３】
バーナーで強熱したモレキュラーシーブス(powder, 200 mg)をアルゴン下放冷し、無水塩化メチレン(5 ml)に懸濁して-20 ℃に冷却した。D-酒石酸ジエチル(88 μl, 106 mg, 0.51 mmol) とオルトチタン酸イソプロピル (120 μl, 116 mg, 0.41 mmol) を加え30分撹拌した後、tert- ブチルヒドロペルオキシド(4 Mデカン中, 0.81 ml, 3.24 mmol) を加えて、さらに30分撹拌した。 3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オール(200 mg, 2.04 mmol) の塩化メチレン(2 ml)溶液をキャヌラを経由して反応液に滴下し、24時間反応させた。反応液に同温度で水酸化ナトリウム水溶液(3M, 4 ml)に塩化ナトリウムと亜硫酸ナトリウムを飽和させた溶液を加え1 時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで8 回抽出して得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 30g、溶出液：ペンタン- ジエチルエーテル= 2:1)で精製し、標題化合物のR-エポキシアルコールを132 mg (57 %) 得た。MTPA（メトキシトリフロロメチルフェニル酢酸）エステルに導くと光学収率92 % ee であった。
【００２４】
［α］D 23 +55.6°(c 1.00, CHCl3).
IR (film) 3450, 1740 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ1.78 (3H, t, J= 1.2 Hz), 1.84 (1H, dd, J= 4.2, 8.8 Hz, OH), 2.75 (1H, d, J= 5.1 Hz), 3.03 (1H, d, J= 5.1 Hz), 3.78 (1H, dd, J= 8.8, 12.3 Hz), 3.94 (1H, dd, J= 4.2, 12.3 Hz), 5.04 (1H, quint, J= |1.2 Hz), 5.10 (1H, m).
【００２５】
〔２〕 (2R)-2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- メチレンブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(3a)）の合成
【化１３】
【００２６】
▲１▼ジベンジルホスファイト(0.46 ml, 547 mg, 2.09 mmol)を無水ジエチルエーテル(15 ml) に溶解し、-50 ℃にてアルゴン下撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド(2 M in THF, 1.04 ml, 2.09 mmol)を滴下し30分間撹拌し、ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩を含むエーテル懸濁液を調製した。
▲２▼得られた無色懸濁液にエポキシアルコール(78.8 mg, 0.691 mmol) の無水ジエチルエーテル(2 ml)溶液を滴下し、-50 ℃で２時間ついで 0℃で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル- 水に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 20 g,溶出液：ヘキサン−酢酸エチル= 1:2)で精製し、標題化合物のR-ホスホン酸エステルを103.2 mg (40 %) 得た。
【００２７】
[α］D 23 -7.2° (c 1.00, CHCl3).
IR (film) 3400, 1640, 1495, 1450 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ1.71 (3H, br. s), 2.21 (1H, dd, J= 15.6, 19.3 Hz), 2.35 (1H, dd, J= 15.6, 16.9 Hz), ca. 3.5 (2H, complex), 4.97 (1H, br. s), 4.98 (4H, d, J= 8.3 Hz), 5.23 (1H, br. s), 7.28-7.4 (10H, complex).
【００２８】
〔３〕 (2S)-2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(4a)）の合成
【化１４】
【００２９】
上記〔２〕で得たホスホン酸エステル(83.2 mg) をメタノール(15 ml) に溶解し、-78 ℃でオゾンを180 秒間吹き込んだ。反応液に硫化ジメチル(1.5 ml)を加え、室温で1 時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1 mm 層厚、 200x 200 mm、展開液：酢酸エチル）で精製して得られた結晶性残渣を酢酸エチル- ヘキサンから再結晶して標題化合物のオキソホスホン酸エステルを無色針状晶として65.7 mg (79 %)得た。mp 84-86℃
【００３０】
[α］D 23 -9.7° (c 1.00, CHCl3).
IR (film) 3400, 1710, 1500, 1455 cm-1
1H NMR (CDCl3): δ2.26 (3H, s), 2.26-2.32 (2H, complex), 3.62 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J= 11.7, 1.5 Hz), 4.90-5.02 (4H, complex), 7.30-7.37 (10H, complex).
【００３１】
〔４〕(S)-(-)-ホスホノトリキシン（式(5a)）の合成
【化１５】
【００３２】
上記〔３〕で得たオキソホスホン酸エステル（式(5a)） (37.2 mg, 0.0984 mmol) をメタノール−水 1:1 (3 ml) の混合溶媒に溶解し、触媒量の10 %パラジウム- 炭素を加え水素雰囲気で一晩(16 時間) 反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム(8.3 mg, 0.10 mmol) を溶解し、ハイフロスーパーセルを重積した濾紙で不溶物を濾過し、濃縮したところS-ホスホノトリキシン27.7 mg が定量的に得られた。
【００３３】
[α］D 23 -3.2 °(c 1.00, H2O).
1H NMR (pD=8 D2O buffer): δ1.89 (1H, dd, J= 15.3, 16.8 Hz), 2.08 (1H, dd, J= 15.3, 17.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.61 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.79 (1H, d, J= 11.7 Hz).
【００３４】
【実施例２】
(R-)ホスホノトリキシン( 式(5b)) （非天然型）の合成〔１〕 (1S)-1-(2- プロペニル)-1-ヒドロキシメチルオキシラン（式(2b)）の合成
【化１６】
【００３５】
バーナーで強熱したモレキュラーシーブス（粉体 100 mg)をアルゴン下放冷し、無水塩化メチレン(3 ml)に懸濁して-20 ℃に冷却した。L-酒石酸ジエチル(44 μl, 53 mg, 0.26 mmol)とオルトチタン酸イソプロピル (60μl, 58 mg, 0.21 mmol)を加え30分撹拌した後、tert- ブチルヒドロペルオキシド(4 Mデカン溶液中, 0.41 ml, 1.62 mmol) を加えて、さらに30分撹拌した。 3- メチル-2- メチレン-3- ブテン-1- オール(100 mg, 1.03 mmol) の塩化メチレン(1 ml)溶液をキャヌラを経由して反応液に滴下し、36時間反応させた。反応液に同温度で水酸化ナトリウム水溶液(3M, 2 ml)に塩化ナトリウムと亜硫酸ナトリウムを飽和させた溶液を加え1 時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで8 回抽出して得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2 10 g,溶出液：ペンタン−ジエチルエーテル）で精製し、標題化合物のS-エポキシアルコールを62.7 mg (54 %)得た。MTPAエステルに導くと光学収率92 % ee であった。
[α］D 23 -58.4°(c 1.00, CHCl3).
【００３６】
〔２〕(2S)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- メチレンブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(3b)）の合成
【化１７】
【００３７】
▲１▼ジベンジルホスファイト(0.56 ml, 666 mg, 2.53 mmol)を無水ジエチルエーテル(20 ml) に溶解し、-50 ℃にてアルゴン下撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド(2 M in THF, 1.23 ml, 2.46 mmol)を滴下し30分間撹拌し、ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩を含む懸濁液を調製した。
▲２▼得られた無色懸濁液に、上記〔１〕で得られたエポキシアルコール(97.0 mg, 0.851 mmol) の無水ジエチルエーテル(2 ml)溶液を滴下し、-50 ℃で2 時間50分ついで 0℃で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル- 水に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (1 mm 層厚、 200 mmx 200 mm 、溶出液: ヘキサン- 酢酸エチル=1:2) で精製し、標題化合物のS-ホスホン酸エステルを105.2 mg (33 %) 得た。
[α］D 23 +6.9°(c 1.00, CHCl3).
【００３８】
〔３〕 (2R)-2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- オキソブチルホスホン酸ジベンジルエステル（式(4b)）の合成
【化１８】
【００３９】
上記〔３〕で得たS-ホスホン酸エステル(132 mg)をメタノール(20 ml) に溶解し、-78 ℃でオゾンを180 秒間吹き込んだ。反応液に硫化ジメチル(1.5 ml)を加え、室温で1 時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1 mm layer, 200x 200 mm, 展開液：酢酸エチル）で精製して得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物のオキソホスホン酸エステルを無色針状晶として80.7 mg (61 %)得た。
mp 84-86℃
[α］D 23 +9.3 °(c 1.00, CHCl3).
【００４０】
〔４〕(R)-(-)-ホスホノトリキシン（式(5b)）の合成
【化１９】
【００４１】
上記〔３〕で得たオキソホスホン酸エステル（式(5b)） (62.5 mg, 0.165 mmol)をメタノール−水 1:1 (4 ml) の混合溶媒に溶解し、触媒量の10 %パラジウム- 炭素を加え水素雰囲気で一晩(14 時間) 反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム(14 mg, 0.166 mmol) を溶解し、ハイフロスーパーセルを重積した濾紙で不溶物を濾過し、濃縮したところS-ホスホノトリキシン45.0 mg が定量的に得られた。 [α］D 23 +3.6°(c 1.00, H2O).
1H NMR (pD=8 D2O buffer): δ1.89 (1H, dd, J= 15.3, 16.8 Hz), 2.08 (1H, dd, J= 15.3, 17.5 Hz), 2.28 (3H, s), 3.61 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.79 (1H, d, J= 11.7 Hz).
【００４２】
【発明の効果】
本発明方法によれば、光学活性な天然型ホスホノトリキシンを副反応を避けながら、式（１）で表される既知化合物からわずか４段階で合成することができる。また、本発明の合成ルートでは触媒的な不斉試薬による不斉誘導によって、ホスホノトリキシンの製造にとどまらず、類縁体の光学活性体の合成が可能であり、極めて汎用性が高い合成方法である。
Claims (6)
- 式(1) で表されるジエニルアルコールをＤ−またはＬ−酒石酸ジエステルを不斉化剤とする不斉エポキシ化による式(2a)又は(2b)で表されるS-又はR-オキシラン化合物の生成工程、次いで該オキシラン化合物をホスファイト化合物の金属または金属ハロゲン化物との塩によりホスホン化する式(3a)又は(3b)で表される化合物の生成工程、該化合物を酸化分解して式(4a)又は(4b)で表される化合物の生成工程および該化合物の保護基脱離工程よりなる式(5a)又は(5b)で表されるS-又はR-ホスホノトリキシン又はその類縁体の製造方法。
- ホスファイトの化合物の金属または金属ハロゲン化物との塩が、ジベンジルホスファイトの塩化マグネシウム塩である、請求項１に記載の S- 又はR-ホスホノトリキシンの製造方法。
- 式(2a)又は(2b)で表される(1R)- 1-(2- アルキリデンまたはベンジリデン)-1-ヒドロキシメチルオキシラン、又は(1S)-1-(2-アルキリデンまたはベンジリデン)-1-ヒドロキシメチルオキシラン。
- (1R)-1-(2-プロペニル)-1-ヒドロキシメチルオキシラン、または(1S)-1-(2-プロペニル)-1-ヒドロキシメチルオキシラン。
- 式(3a)又は(3b)で表される(2R)- 2-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- ( アルキリデンまたはベンジリデン) アルキルホスホン酸ジエステル、又は(2S)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3-(アルキリデンまたはベンジリデン) アルキルホスホン酸ジエステル。
- (2R)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- メチレンブチルホスホン酸ジベンジルエステル、又は(2S)-2- ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-3- メチレンブチルホスホン酸ジベンジルエステル。
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| JP35890096A JP3980106B2 (ja) | 1996-12-27 | 1996-12-27 | Ｓ−又はｒ−ホスホノトリキシン又はその類縁体の製造方法およびその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182676A JPH10182676A (ja) | 1998-07-07 |
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|---|---|
| JP (1) | JP3980106B2 (ja) |
-
1996
- 1996-12-27 JP JP35890096A patent/JP3980106B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10182676A (ja) | 1998-07-07 |
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