JPH07316150A - 縮合フェノール誘導体 - Google Patents

縮合フェノール誘導体

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JPH07316150A
JPH07316150A JP13357594A JP13357594A JPH07316150A JP H07316150 A JPH07316150 A JP H07316150A JP 13357594 A JP13357594 A JP 13357594A JP 13357594 A JP13357594 A JP 13357594A JP H07316150 A JPH07316150 A JP H07316150A
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JP
Japan
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group
reference example
chemical
compound
tlc
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Application number
JP13357594A
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English (en)
Inventor
Tomoyuki Hasegawa
知之 長谷川
Katsutoshi Hachitani
勝敏 蜂谷
Fumio Nanbu
文男 南部
Shuichi Ouchida
修一 大内田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP13357594A priority Critical patent/JPH07316150A/ja
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式(I)の縮合フェノール誘導体及びその塩
［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 はＨ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、
（置換又はシクロ）アルキル、アルコキシ、−Ｇ−ＣＯ
Ｒ6 、Ｒ1 とＲ2 で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；Ａは
（オキシ）アルキレン、アルケニレンなど；Ｂは含窒素
単環ヘテロ環；Ｒ3 はＨ、アシル、（アルコキシ又はフ
ェニル）アルキル；Ｒ4 はＨ、（フェニル）アルキル；
Ｒ5 は−Ｄ−Ｅ（Ｄは単結合、アルキレン、アルケニレ
ン；Ｅは−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ11、−ＮＲ12−ＳＯ2 −
Ｒ13、−ＮＲ14−ＣＯＲ15、−ＣＯＯＲ16、−ＣＯＮＲ
17Ｒ18、−ＣＯＲ19、ＣＮなど）；ｎは１〜３］。 【効果】 ＴＸＡ2 合成酵素阻害、５−リポキシゲナー
ゼ阻害及び／又は活性酸素消去作用を有し、血栓症、動
脈硬化、虚血性心及び脳疾患、気管支喘息、炎症腎疾
患、リウマチ、関節炎等の予防及び／又は治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、縮合フェノール誘導体
に関する。さらに詳しくは、 １）一般式（Ｉ）
【化７】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される縮合フェノール誘導体、それらの非毒性塩およ
びそれらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】動物組織にはアラキドン酸カスケードと
呼ばれている物質代謝系がある。リン脂質の形で貯蔵さ
れているアラキドン酸はホスホリパーゼと呼ばれるエス
テル加水分解酵素の作用によって切り出される。アラキ
ドン酸は５−リポキシゲナーゼという酵素により酸素分
子が添加され５−ヒドロキシペルオキシ−６，８，１
１，１４−エイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に
変換される。５−ＨＰＥＴＥはペルオキシ酸部分が変化
した５−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサテ
トラエン酸（５−ＨＥＴＥ）やロイコトリエンＡ4 （Ｌ
ＴＡ4 ）、ロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 ）へと変化す
る。
【０００３】このＬＴＡ4 はさらに変化し、ロイコトリ
エンＣ4 （ＬＴＣ4 ）、ロイコトリエンＤ4 （ＬＴ
Ｄ4 ）、ロイコトリエンＥ4 （ＬＴＥ4 ）へ変化する。
またアラキドン酸はシクロオキシゲナーゼという酵素に
よってプロスタグランジンＧ2 （ＰＧＧ2 ）を生じる。
ＰＧＧ2 はＰＧヒドロペルオキシターゼによってプロス
タグランジンＨ2 （ＰＧＨ2 ）を生じる。ＰＧＨ2 はト
ロンボキサン（ＴＸ）合成酵素によってトロンボキサン
Ａ2 （ＴＸＡ2 ）を生じる。このＴＸＡ 2 は非常に不安
定な化合物で、すぐにトロンボキサンＢ2 （ＴＸＢ2 ）
に変換されることが知られている。
【０００４】
【化８】
【０００５】ＬＴＢ4 は、白血球の遊走作用および粘着
作用を有し、さらに白血球の脱顆粒作用を有する。ＬＴ
Ｃ4 、ＬＴＤ4 およびＬＴＥ4 は、肺・気管支筋収縮作
用および動脈収縮作用を有する。ＴＸＡ2 は血小板凝集
作用、血管平滑筋収縮作用および気管支平滑筋収縮作用
を有することが知られている。
【０００６】
【従来の技術】最近、リポキシナーゼ、ＴＸおよび活性
酸素種に関する研究がさかんに行なわれており、これら
が種々の疾患に関与していることが明らかとなってき
た。それ故、これらの生成阻害剤に関する研究は疾患の
治療に重要と考えられ、特に５−リポキシゲナーゼおよ
びＴＸＡ2 合成酵素阻害、および活性酸素消去剤に関す
るものが多数報告されている。
【０００７】例えば、一般式（Ｘ）
【化９】 （式中、ｎＸは１〜３の整数を表わし、ＲX は、
【化１０】 からなる群から選ばれる含窒素複素環基を表わし、Ｒ1X
およびＲ2Xはそれぞれ水素原子または置換基を有してい
てもよいアルキル基、アラルキル基、アリールアルケニ
ル基、アリール基もしくはアシル基を表わし、Ｒ3Xは水
素原子またはアルキル基を表わす。）で示される３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体が、５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用、抗アレルギー作用、抗ヒスタミン
作用、脂質過酸化防止作用、血小板凝集抑制作用のうち
少なくとも１種の作用を有することが開示されている
（特開昭６３−２６４４７６号）。
【０００８】また、一般式（Ｙ）
【化１１】 （式中、ＲY は低級アルキルを表わし、Ｒ6Yは水素また
はアシルを表わし、Ｒ1YおよびＲ2Yは同一もしくは異な
って、置換基を有していてもよい低級アルキルである
か、Ｒ1YとＲ2Yとで置換基を有していてもよいブタジエ
ニレンを表わし、Ｒ3YおよびＲ4Yはそれぞれ水素または
置換基を有していてもよいアルキル基であるか、Ｒ3Yと
Ｒ4Yとでポリメチレンを表わし、Ｒ5Yは置換基を有して
いてもよい低級アルキル、芳香環基もしくは異項環基を
表わす。）で示されるクマラン誘導体が、活性酸素種の
消去作用、ＴＸＡ2 の生合成阻害、５−リポキシゲナー
ゼ阻害もしくは抗アレルギー作用を有することが開示さ
れている（特開平１−２７２５７８号）。
【０００９】さらに、一般式（Ｚ）
【化１２】 （式中、Ｒ1Zは水素または低級アルキルを、Ｒ2Zはカル
ボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ア
リールもしくは複素環基で置換されたメチル基またはカ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、
アリールもしくは複素環基で置換されていてもよいα位
に低級アルキル基を有さない炭素数２ないし１５の鎖状
炭化水素残基を、Ｒ3Zは低級アルキルを、Ｒ4Zは水素ま
たはアシルを、Ｒ5ZおよびＲ6Zはそれぞれ低級アルキル
または低級アルコキシであるか、Ｒ5ZとＲ6Zとでブタジ
エニレンを表わす。）で示されるクマラン誘導体が５−
リポキシゲナーゼ阻害作用および１２−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を有することが開示されている（特開平２−
７６８６９号）。
【００１０】
【発明の目的】本発明者らは、ＴＸＡ2 酵素阻害および
５−リポキシゲナーゼ阻害および／または活性酸素消去
作用を有する新規な化合物を見出すべく研究を行ない、
単環ヘテロ環基を表わすＢがＡを介してベンゼン環に結
合している一般式（Ｉ）で示される縮合フェノール誘導
体が目的を達成することを見出した。
【００１１】
【従来技術との比較】本発明の縮合フェノール誘導体
は、これまでまったく知られていない新規な化合物であ
る。詳しく説明すると、前記一般式（Ｘ）で示される化
合物中のＲX 基は種々の含窒素複素環基を表わすが、そ
の結合様式は、必ずアルキレン側鎖を介してベンゾラピ
ン環の２位の位置に結合した形をとっている。すなわ
ち、ベンゼン環には種々の含窒素複素環基は結合してい
ない。
【００１２】また、前記一般式（Ｙ）で示される化合物
中のＲ5Y基は、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル、芳香環基もしくは異項環基を表わすが、その結合様
式は必ずベンゾフラン環の３位の位置に結合した形をと
っている。すなわち、ベンゼン環には異項環基は結合し
ていない。
【００１３】さらに前記一般式（Ｚ）で示される化合物
中のＲ2Z基は、アリールもしくは複素環基で置換された
メチル基またはアリールもしくは複素環基で置換されて
いてもよいα位に低級アルキル基を有さない炭素数２な
いし１５の鎖状炭化水素残基を表わすが、その結合様式
は必ずベンゾフラン環の２位の位置に結合した形をとっ
ている。また、この明細書の詳細な説明中には、Ｒ5Zお
よびＲ6Zが、３−ピリジル、１−イミダゾリル、５−チ
アゾリルなどで置換された低級アルキルを表わしてもよ
いことが開示されている。しかし、具体的な化合物とし
ては、Ｒ5ZおよびＲ6Zがメチル基のものしか開示されて
いない。すなわち、Ｒ5ZおよびＲ6Zが３−ピリジル、１
−イミダゾリル、５−チアゾリルなどで置換された低級
アルキル基は開示されていない。
【００１４】つまり、これらの３件の先行技術に共通し
て言えることは、縮合ベンゼン環の酸素含有環部分に芳
香環基もしくは含窒素複素環基を含む置換基を有してい
る化合物が５−リポキシゲナーゼ阻害作用および／また
はＴＸＡ2 合成酵素阻害および／または活性酸素消去作
用を有していることである。一方、本発明化合物中のＢ
基は種々の含窒素複素環を表わすが、その結合様式は、
いずれの場合もＡで示される側鎖を介してベンゼン環上
に結合する形をとっている。以上の点から、本発明化合
物は一般式（Ｘ）、（Ｙ）および（Ｚ）で示される先行
技術の化合物とは著しく異なる化学構造を有する化合物
であるといえる。
【００１５】
【発明の開示】本発明は １）一般式（Ｉ）
【化１３】
【００１６】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ同一
かまたは異なって、 １）水素原子、 ２）ハロゲン原子、 ３）トリフルオロメチル基、 ４）シアノ基、 ５）Ｃ１〜１０アルキル基、 ６）Ｃ１〜４アルコキシ基、 ７）Ｃ３〜７シクロアルキル基、 ８）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、 ９）Ｃ１〜４アルコキシ基が置換したＣ１〜１０アルキ
ル基、 １０）Ｃ３〜７シクロアルキル基が置換したＣ１〜４ア
ルキル基、 １１）フェニルチオ基が置換したＣ１〜６アルキル基、 １２）フェノキシ基が置換したＣ１〜６アルキル基、 １３）−Ｇ−ＣＯＲ6 基（基中、Ｇは単結合またはＣ１
〜８アルキレン基を表わし、Ｒ6 は水酸基、Ｃ１〜４ア
ルコキシ基または−ＮＲ7 Ｒ8 基（基中、Ｒ7 およびＲ
8 はそれぞれ同一かまたは異なって、水素原子、Ｃ１〜
４アルキル基またはフェニル基を表わす。）を表わ
す。）、または １４）互いにオルト位に存在する時には、Ｒ1 とＲ2 が
一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
し、
【００１７】Ａは、 １）Ｃ１〜８アルキレン基、 ２）Ｃ２〜８アルケニレン基、 ３）Ｃ１〜６オキシアルキレン基（ただし、酸素原子は
Ｂに結合するものとする。）、または ４）
【化１４】 （基中、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｂはフェニレン基
に結合するものとする。）を表わし、
【００１８】Ｂは、窒素原子１または２個含有する５〜
７員の単環ヘテロ環基を表わし、Ｒ3 は、水素原子、Ｃ
２〜５アシル基、Ｃ２〜４アルコキシアルキル基または
Ｃ７〜１０フェニルアルキル基を表わし、Ｒ4 は、水素
原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ７〜１０フェニルア
ルキル基を表わし、Ｒ5 は、−Ｄ−Ｅ基（基中、Ｄは、
単結合、Ｃ１〜８アルキレン基またはＣ２〜８アルケニ
レン基を表わし、
【００１９】Ｅは、 １）−ＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ9 およびＲ10はそれぞれ
同一かまたは異なって、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基
またはフェニル基を表わす。）、 ２）−ＯＲ11基（基中、Ｒ11は水素原子、Ｃ１〜４アル
キル基、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基またはＣ２〜４
アルコキシアルキル基を表わす。）、 ３）−ＮＲ12−ＳＯ2 −Ｒ13基（基中、Ｒ12は水素原
子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１
〜４アルコキシ基、−ＳＯ2 −Ｒ13基または水酸基を表
わし、Ｒ13はＣ１〜６アルキル基、−ＮＲ9 Ｒ10基（基
中、Ｒ9 およびＲ10は前記と同じ意味を表わす。）、フ
ェニル基、ピリジル基またはトリフルオロメチル基を表
わす。）、 ４）−ＮＲ14−ＣＯＲ15基（基中、Ｒ14は水素原子、Ｃ
１〜４アルキル基、水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基
を表わし、Ｒ15は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アル
コキシ基、フェニル基または−ＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ
9 およびＲ10は前記と同じ意味を表わす。）を表わ
す。）、 ５）−ＣＯＯＲ16基（基中、Ｒ16は水素原子またはＣ１
〜６アルキル基を表わす。）、
【００２０】６）−ＣＯＮＲ17Ｒ18基（基中、Ｒ17およ
びＲ18はそれぞれ同一かまたは異なって、水素原子、Ｃ
１〜４アルキル基、フェニル基、Ｒ17とＲ18が−（ＣＨ
2 ）l −基（基中、ｌは４〜７の整数を表わす。）また
はＲ17とＲ18が結合する窒素原子と一緒になって
【化１５】 を表わす。）、 ７）−ＣＯＲ19基（基中、Ｒ19はＣ１〜４アルキル基ま
たはフェニル基を表わす。）、 ８）シアノ基、 ９）
【化１６】 （基中、Ｒ20は水素原子またはＣ１〜４ヒドロキシアル
キル基を表わす。）、
【００２１】１０）
【化１７】 （基中、Ｒ21、Ｒ23およびＲ24は、それぞれ同一かまた
は異なって水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフェニ
ル基を表わし、Ｒ22は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、
フェニル基またはシアノ基を表わす。）、または １１）
【化１８】 （基中、Ｒ21、Ｒ23およびＲ24は前記と同じ意味を表わ
す。）を表わす。）を表わし、ｎは１〜３の整数を表わ
す。］で示される縮合フェノール誘導体、それらの非毒
性塩またはそれらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００２２】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキレン基、アルケニル基およびアルケ
ニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アル
ケニレン基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物であ
るものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場
合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ
る。
【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 によって
表わされるＣ１〜１０アルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシルおよびこれらの異性体基
である。Ｃ３〜７シクロアルキル基とはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチル基である。Ｃ１〜４アルコキシ基が
置換したＣ１〜１０アルキル基とは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基の
いずれか１個によって置換されているメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル基およびこれらの異性体基であ
る。Ｃ３〜７シクロアルキル基が置換したＣ１〜４アル
キル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基のいず
れか１個によって置換されているメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル基およびこれらの異性体基である。フェニ
ルチオ基が置換したＣ１〜６アルキル基とは、フェニル
チオ基１個によって置換されたメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およびこれらの異性
体基である。フェノキシ基が置換したＣ１〜６アルキル
基とは、フェノキシ基１個によって置換されたメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およ
びこれらの異性体基である。ハロゲン原子とは、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。
【００２４】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1 中のＲ
6 、Ｒ5 中のＲ12、Ｒ14およびＲ15によって表わされる
Ｃ１〜４アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基である。
【００２５】一般式（Ｉ）中のＲ4 、Ｒ6 中のＲ7 、Ｒ
8 、Ｒ5 中のＲ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ
19、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23およびＲ24によって表わされるＣ
１〜４アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル
基およびこれらの異性体基である。
【００２６】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 によって表わ
されるＣ７〜１０フェニルアルキル基とは、フェニル基
１個によって置換されたメチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびこれらの異性体基である。
【００２７】一般式（Ｉ）中、Ｒ3 によって表わされる
Ｃ２〜５アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル基およびこれらの異性体基である。
【００２８】一般式（Ｉ）中、Ｒ3 およびＲ5 中のＲ11
によって表わされるＣ２〜４アルコキシアルキル基と
は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピ
ル基およびこれらの異性体基である。
【００２９】一般式（Ｉ）中、Ｒ5 中のＲ11およびＲ20
によって表わされるＣ１〜４ヒドロキシアルキル基と
は、ヒドロキシ基１個によって置換されたメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基であ
る。
【００３０】一般式（Ｉ）中、Ｒ5 中のＲ12、Ｒ13、Ｒ
15およびＲ16によって表わされるＣ１〜６アルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基およびこれらの異性体基である。
【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｒ5 中のＲ12によって表
わされるＣ２〜６アルケニル基とは、ビニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基およびそれら
の異性体基である。
【００３２】一般式（Ｉ）中、Ａによって表わされるＣ
１〜６オキシアルキレン基とは、オキシメチレン、オキ
シエチレン、オキシトリメチレン、オキシテトラメチレ
ン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレン、オ
キシヘプタメチレン、オキシオクタメチレン基およびこ
れらの異性体基である。
【００３３】一般式（Ｉ）中、Ａ、ＤおよびＧによって
表わされるＣ１〜８アルキレン基とは、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン
およびこれらの異性体基である。
【００３４】一般式（Ｉ）中、ＡおよびＤによって表わ
されるＣ２〜８アルケニレン基とは、ビニレン、プロペ
ニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘ
プテニレン、オクテニレン基およびこれらの異性体基で
ある。
【００３５】一般式（Ｉ）中、Ｂによって表わされる窒
素原子１または２個含有する５〜７員の単環ヘテロ環基
とは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アゼピン環基
等が挙げられる。
【００３６】Ｒ1 およびＲ2 としては、Ｃ１〜１０アル
キル基およびＣ３〜７シクロアルキル基が好ましい。Ｒ
3 としては、水素原子およびＣ２〜５アシル基が好まし
い。Ｒ4 としては、Ｃ１〜４アルキル基が好ましい。Ｒ
5 基中のＤとしては、Ｃ１〜８アルキレン基が好まし
い。Ｅとしては、−ＯＲ11基、−ＮＲ12−ＳＯ2 −Ｒ13
基、−ＮＲ14−ＣＯＲ15基および−ＣＯＮＲ17Ｒ18基が
好ましい。ＡとしてはＣ１〜８アルキレン基が好まし
い。Ｂとしてはイミダゾールおよびピリジン環基が好ま
しい。
【００３７】［酸付加塩］一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換され
る。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トル
フルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられ
る。
【００３８】［塩］一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうちＲ1 、Ｒ2 およびＲ5 のうち少なくとも１つの
基がＣＯＯＨ基である化合物は、公知の方法で相当する
塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好
ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、
ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、
マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容
される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエ
チルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペ
ンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピ
ペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アル
ギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げら
れる。
【００３９】本発明の好ましい化合物として、一般式
（Ａ）
【化１９】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４０】一般式（Ｂ）
【化２０】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４１】一般式（Ｃ）
【化２１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４２】一般式（Ｄ）
【化２２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４３】一般式（Ｅ）
【化２３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４４】一般式（Ｆ）
【化２４】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４５】一般式（Ｇ）
【化２５】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４６】一般式（Ｈ）
【化２６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４７】一般式（Ｊ）
【化２７】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４８】一般式（Ｋ）
【化２８】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００４９】一般式（Ｌ）
【化２９】 （式中、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００５０】一般式（Ｍ）
【化３０】 （式中、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００５１】一般式（Ｎ）
【化３１】 （式中、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
【００５２】一般式（Ｏ）
【化３２】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
【００５３】一般式（Ｐ）
【化３３】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、または
【００５４】一般式（Ｑ）
【化３４】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ前記と同じ意味を表
わす。）で示される縮合フェノール誘導体、それらの非
毒性塩またはそれらの酸付加塩が挙げられる。
【００５５】本発明の具体的な化合物として、以下の表
１〜８に記載の化合物およびそれらの酸付加物塩および
実施例に記載の化合物等が挙げられる。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【００６３】
【表８】
【００６４】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物のうち、一般式（Ｉ−１）
【化３５】 （式中、Ｒ1-1 、Ｒ2-1 およびＲ5-1 はそれぞれＲ1 、
Ｒ2 およびＲ5 と同じ意味を表わすが、いずれの基もＣ
ＯＯＨ基を含有する基は表わさないものとし、さらにＲ
5-1 は水酸基およびアミノ基を含有する基を表わさない
ものとし、Ｒ3-1はＣ２〜４アルコキシアルキル基およ
びＣ７〜１０フェニルアルキル基を表わし、他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化合物
は、以下の（ａ）〜（ｄ）の方法によって製造すること
ができる。
【００６５】（ａ） 一般式（Ｉ−１）で示される本発
明化合物のうち、ＡがＣ１〜８アルキレン基またはＣ２
〜８アルケニレン基を表わし、かつＡがＢによって表わ
されるヘテロ環基中の窒素原子と結合する化合物、すな
わち一般式（Ｉ−ａ）
【化３６】 （式中、Ａa はＣ１〜８アルキレン基またはＣ２〜８ア
ルケニレン基を表わし、Ｂa は前記Ｂと同じ意味を表わ
し、他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、Ａa
はＢa によって表わされるヘテロ環基中の窒素原子と結
合しているものとする。）で示される化合物は、一般式
（II−ａ）
【化３７】 （式中、Ｘa は、一般的に知られている脱離基（例え
ば、塩素、臭素、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基
等）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（III −ａ）
【化３８】Ｈ−Ｂa （III −ａ） （式中、Ｂa は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を反応させることにより製造される。この反応
は、例えば、有機溶媒（ベンゼンまたはトルエン等）
中、８０〜１５０℃で反応させることにより行なわれ
る。
【００６６】（ｂ） 一般式（Ｉ−１）で示される本発
明化合物のうち、ＡがＣ２〜８アルキレンまたはＣ２〜
８アルケニレン基を表わし、かつＡがＢによって表わさ
れるヘテロ環基中の炭素原子と結合する化合物、すなわ
ち一般式（Ｉ−ｂ）
【化３９】 （式中、Ａb はＣ２〜８アルキレン基またはＣ２〜８ア
ルケニレン基を表わし、Ｂb はＢと同じ意味を表わし、
他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、Ａb はＢ
b によって表わされるヘテロ環基中の炭素原子と結合し
ているものとする。）で示される化合物は、一般式（II
−ｂ）
【化４０】 （式中、Ａb-2 は単結合、Ｃ１〜６アルキレン基または
Ｃ２〜６アルケニレン基を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（III −
ｂ）
【化４１】 Ｐｈ3 Ｐ+ −ＣＨ2 −Ｂb-3 Ｙ- （III −ｂ） （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｂb-3 はＢb と同
じ意味を表わす。ただし、Ｂ基中の窒素原子がＮＨ基を
表わす場合、ＮＨ基は一般的に知られている保護基（例
えば、トリフェニルメチル基等）で保護されているもの
とする。）で示される化合物をウィティッヒ（Wittig）
反応に付し、さらに水素添加反応を行なうかまたは行な
わないか、さらに所望によりＮＨ基の脱保護反応に付す
ことにより製造される。
【００６７】このウィティッヒ（Wittig）反応は公知で
あり、例えば、不活性ガス（アルゴン等）雰囲気下、無
水条件で不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ベンセン、ヘキサン等）中、塩基（水素化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウム等）の存在下、−７８℃〜室温
の温度で行なわれる。
【００６８】また、水素添加反応は公知であり、例えば
不活性溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジエメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、ア
ルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系
（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチ
ルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル
等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸
エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、
水素化触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジ
ウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネ
ーニッケル等）の存在下、無機酸（塩酸、硫酸、次亜塩
素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸
（酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフル
オロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧また
は加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行なわ
れる。酸を用いる場合は、その塩を用いてもよい。
【００６９】ＮＨ基の脱保護反応は保護基によってそれ
ぞれ異なるが公知である。例えば、保護基がトリフェニ
ルメチル基の場合、水と混和しうる有機溶媒（メタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等）
中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸等）の水溶液中ま
たは無機酸（塩酸、硫酸等）の水溶液もしくはこれらの
混合物中０〜１００℃の温度で反応させることにより行
なわれる。
【００７０】（ｃ） 一般式（Ｉ−１）で示される本発
明化合物のうち、Ａによって表わされる基がメチレン基
を表わし、かつＡがＢによって表わされるヘテロ環基中
の炭素原子と結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−
ｃ）
【化４２】 （式中、Ａc はメチレン基を表わし、Ｂc はＢb と同じ
意味を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（II−ｃ）
【化４３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（III −ｃ）
【化４４】Ｂc-3 Ｌｉ （III −ｃ） （式中、Ｂc-3 はＢb-3 と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物を反応させ、つづいて脱水酸基反応に付し、
さらに所望によりＮＨ基の脱保護反応に付すことにより
製造される。
【００７１】このアルキルリチウムとの反応は公知であ
り、例えば不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、
ハロゲン化物を不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等）中、アルキルリチウム（ｎ−ブチ
ルリチウム等）と−７８〜−２０℃の温度で反応させ、
得られたリチウム化物にアルデヒドを−７８〜−２０℃
の温度で反応させることにより行なわれる。
【００７２】また脱水酸基反応は、公知であり、例え
ば、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、不活性
有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）中、トリア
ルキルシラン（トリエチルシラン、トリフェニルシラン
等）と有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ
ボラン等）の存在下、０℃〜室温の温度で反応させるこ
とにより行なわれる。ＮＨ基の脱保護反応は前記した方
法と同様にして行なわれる。
【００７３】（ｄ） 一般式（Ｉ−１）で示される本発
明化合物のうち、Ａによって表わされる基がＣ１〜６オ
キシアルキレン基または
【化４５】 を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｄ）
【化４６】 （式中、Ａd はＣ１〜６オキシアルキレン基または
【化４７】 （基中、ｍは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、Ｂ
d はＢと同じ意味を表わし、他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物は、一般式（II−ｄ）
【化４８】 （式中、Ｘd は前記した一般的に知られている脱離基
（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子、メシル基またはト
シル基等）を表わし、Ａd-2 はＣ１〜６アルキレン基を
表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物と一般式（III −ｄ−１）
【化４９】 ＨＯ−Ｂd （III −ｄ−１） （式中、Ｂd は前記と同じ意味を表わす。）、または一
般式（III −ｄ−２）
【化５０】 （式中、Ｂd は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物とを反応させることにより製造することができ
る。
【００７４】この反応は、例えば、不活性ガス（アルゴ
ン、窒素等）雰囲気下、不活性有機溶媒（ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、アセトン等）中、塩基（炭
酸カリウム、水素化ナトリウム等）存在下、０〜１００
℃の温度で反応させることにより行なわれる。
【００７５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−２）
【化５１】 （式中、Ｒ1-1 およびＲ2-1 はそれぞれＲ1 およびＲ2
と同じ意味を表わすが、いずれの基もＣＯＯＨ基を含有
する基は表わさないものとし、さらにＲ5-2 は水酸基お
よびアミノ基を含有する基を表わすものとし、他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化合物
は、前記した（ａ）〜（ｄ）と同様の方法によって製造
された化合物、すなわち一般式（II−２）
【化５２】 （式中、Ｒ5-2-2 はＲ5-2 と同じ意味を表わすが、基中
の水酸基およびアミノ基はそれぞれ水酸基の保護基（例
えば、トリメチルシリル基等）およびアミノ基の保護基
（例えば、トリフルオロアセチル基等）で保護されてい
るものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を脱保護することにより製造することが
できる。
【００７６】トリメチルシリル基の脱保護反応は公知で
あり、例えば有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフル
オライド存在下、０〜４０℃の温度で反応させることに
より行なわれる。トリフルオロアセチル基の脱保護反応
は公知であり、例えばアルカリ条件下での脱保護は有機
溶媒（例えば、メタノール等）中、アルカリ金属の水酸
化物または炭酸塩の存在下、０〜４０℃の温度で反応さ
せることにより行なわれる。
【００７７】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−３）
【化５３】 （式中、Ｒ3-3 は水素原子を表わし、Ｒ1-1 、Ｒ2-1 お
よびＲ5-3 はそれぞれＲ1 、Ｒ2 およびＲ5 と同じ意味
を表わすが、いずれの基もＣＯＯＨ基を含有する基は表
わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物は、一般式（Ｉ−１）および一
般式（Ｉ−２）で示される化合物を酸による脱保護反応
に付すか、もしくは水素添加反応に付すことによって製
造することができる。
【００７８】酸による脱保護反応は公知であり、例え
ば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル等）中、有機酸（酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等）または無機酸（塩酸、硫酸等）あるいはその
水溶液もしくはこれらの混合物中、０〜１００℃の温度
で反応させることにより行なわれる。水素添加反応は、
前記した方法と同様にして行なわれる。
【００７９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−４）
【化５４】 （式中、Ｒ1-4 、Ｒ2-4 およびＲ5-4 はそれぞれ
Ｒ1-1 、Ｒ2-1 およびＲ5-1 と同じ意味を表わすが、Ｒ
1-3 、Ｒ2-3 およびＲ5-3 のうち１つの基がＣＯＯＨ基
を含有する基を表わし、かつ他の２つの基がＣＯＯＨ基
およびエステル基を含有する基以外の基を表わし、他の
記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、前記の方法で製造した一般式（Ｉ−１）中の化合
物、一般式（Ｉ−２）中の化合物または一般式（Ｉ−
３）中の化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｅ）
【化５５】 （式中、Ｒ1e、Ｒ2eおよびＲ5eはそれぞれＲ1 、Ｒ2 お
よびＲ5 と同じ意味を表わすが、Ｒ1e、Ｒ2eおよびＲ5e
のうち１つの基が必ずエステル基を含有する基を表わ
し、かつ他の基がＣＯＯＨ基およびエステル基を含有す
る基以外の基表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物をエステル加水分解反応に付す
ことにより製造することができる。
【００８０】エステル加水分解反応は公知であり、例え
ば、アルカリ条件下での加水分解は、適当な溶媒（例え
ば、メタノール）中、アルカリ金属の水酸化物または炭
酸塩を用いて０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００８１】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−５）
【化５６】 （式中、Ｒ1-5 、Ｒ2-5 およびＲ5-5 はそれぞれＲ1 、
Ｒ2 およびＲ5 と同じ意味を表わすが、Ｒ1-5 、Ｒ2-5
およびＲ5-5 のうち１つの基がＣＯＯＨ基を含有する基
表わし、かつ他の基のうち少なくとも１つの基がエステ
ル基を含有する基を表わし、他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物は、前記の方法で製造し
た一般式（Ｉ−１）中の化合物、一般式（Ｉ−２）中の
化合物または一般式（Ｉ−３）中の化合物、すなわち一
般式（Ｉ−ｆ）
【化５７】 （式中、Ｒ1f、Ｒ2fおよびＲ5fはそれぞれＲ1 、Ｒ2 お
よびＲ5 と同じ意味を表わすが、Ｒ1f、Ｒ2fおよびＲ5f
のうち１つの基がＣＯＯｔ−ブチル基またはＣＯＯ−Ｃ
Ｈ2 Ｃ6 Ｈ5 基を含有する基を表わし、かつ他の基のう
ち少なくとも１つの基がエステル基を含有する基を表わ
し、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物をｔ−ブチルエステル加水分解反応または水素添
加反応に付すことにより製造することができる。
【００８２】ｔ−ブチルエステル加水分解反応は公知で
あり、例えば、不活性有機溶媒（塩化メチレン、クロロ
ホルム、メタノール、ジオキサン、酢酸エチル、アニソ
ール等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸等）または無機
酸（塩酸）もしくはこれらの混合物中、０〜９０℃の温
度で行なわれる。水素添加反応は前記に示した方法によ
り行なわれる。
【００８３】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−６）
【化５８】 （式中、Ｒ1-6 、Ｒ2-6 およびＲ5-6 はそれぞれＲ1 、
Ｒ2 およびＲ5 と同じ意味を表わすが、Ｒ1-6 、Ｒ2-6
およびＲ5-6 すべてＣＯＯＨ基を含有する基表わし、他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、前記の方法で製造した一般式（Ｉ−１）中の化合物
または一般式（Ｉ−２）中の化合物、すなわち一般式
（Ｉ−ｇ）
【化５９】 （式中、Ｒ1g、Ｒ2gおよびＲ5gはそれぞれＲ1 、Ｒ2 お
よびＲ5 と同じ意味を表わすが、Ｒ1g、Ｒ2gおよびＲ5g
すべてがエステル基を含有する基を表わし、他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）をエステル加水分解反応に
付すことにより製造することができる。エステル基加水
分解反応は前記に示した方法により行われる。
【００８４】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−７）
【化６０】 （式中、Ｒ3-7 はＣ２〜５アシル基を表わし、Ｒ5-7 は
Ｒ5 と同じ意味を表わすが、Ｒ5-7 は水酸基およびアミ
ノ基を含有する基を表わさないものとし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は前記の方
法により製造した化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｈ）
【化６１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアシル化反応に付すことにより製造さ
れる。
【００８５】アシル化反応は公知であり、例えば不活性
有機溶媒（塩化メチレン等）中または無溶媒中、三級ア
ミン（ピリジン、トリエチルアミン等）存在下、相当す
る酸クロリドまたは酸無水物を用いて０〜４０℃の温度
で反応させることにより行なわれる。
【００８６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ｉ−８）
【化６２】 （式中、Ｒ5-8 はＲ5 と同じ意味を表わすが、Ｒ5-8 は
水酸基およびアミノ基を含有する基を表わし、他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は前記
の方法により製造した化合物、すなわち一般式（Ｉ−
ｉ）
【化６３】 （式中、Ｒ5-8-2 はＲ5-8 と同じ意味を表わすが、基中
の水酸基およびアミノ基はそれぞれ水酸基の保護基（例
えば、トリメチルシリル基等）およびアミノ基の保護基
（例えばｔ−ブチルカルバメート基等）で保護されてい
るものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアシル化反応に付し、さらに酸による
脱保護反応に付すことにより製造される。アシル化反応
および酸による脱保護反応は前記した方法により行われ
る。
【００８７】出発物質として用いた化合物は公知の方法
により製造することができる。例えば本明細書中の実施
例記載の方法により製造することができる。本明細書中
の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例え
ば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまた
はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマ
トグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製す
ることができる。精製は各反応ごとに行なってもよい
し、いくつかの反応終了後に行なってもよい。本発明に
おけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるか、または公知の方法により製造することができ
る。
【００８８】
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、
ＴＸＡ2 合成酵素阻害作用および５−リポキシゲナーゼ
阻害作用および／または活性酸素消去作用を有すること
は、以下の実験によって証明された。
【００８９】ｉ） ヒトの５−リポキシゲナーゼ活性に
対する阻害作用 ［実験方法］1.18ｍＭのカルシウムイオンを含むカリウ
ム／リン酸緩衝液（ｐＨ7.4 ）８５μｌ中に被験薬５μ
ｌを添加し、さらに、健常人より調製した末梢血多形核
白血球の可溶性画分５μｌを添加し３０℃で５分間プレ
インキューベーションした。ここに１ｍＭの14Ｃ−アラ
キドン酸５μｌを添加し、さらに１分間反応させたジエ
チルエーテル／メタノール／１Ｍクエン酸（３０／４／
１）混液３００μｌを加えて撹拌し反応を停止した。撹
拌終了後遠心（1700Ｇ，４℃，２分間）して得た有機層
を分取し、水素化ホウ素ナトリウムを加えて１０分以上
放置した。その後窒素気流下で乾固し、ジエチルエーテ
ル／メタノール（３０／４）混液２００μｌを添加後１
Ｍクエン酸１００μｌを加えて撹拌し遠心（1700Ｇ，４
℃，２分間）した。この遠心上清をサンプルとして薄層
クロマトグラフィーを行った（展開溶媒：ジエチルエー
テル／石油エーテル／酢酸＝８５／１５／0.01）。展開
終了後オートラジオグラフィーを行ない、デンシトメー
ターにて残存基質量およびアラキドン酸代謝物を定量し
た。５−リポキシゲナーゼ活性は全放射活性の１５−ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸を除く代謝物への変換率
を指標とした。被験薬の作用は溶媒（５０％エタノール
水溶液）対照群の５−リポキシゲナーゼ活性に対する抑
制率として表わした。
【００９０】ii） ヒトのＴＸＡ2 合成酵素活性に対す
る阻害作用 ［実験方法］健常人よりクエン酸採血［１／９（v/v
）］し、常法により洗浄血小板を調製し、カルシウム
イオンを含まないKrebs-Henseleit 液（ｐＨ7.4 ）にて
10.8×１０7 個／ｍｌとなるように懸濁した。この洗浄
血小板１８５μｌに被験薬５μｌを加えて、３７℃で２
分間プレインキューベーションした後１００μＭの14Ｃ
−アラキドン酸１０μｌを添加し、さらに２分間反応さ
せた。反応はジエチルエーテル／メタノール／１Ｍクエ
ン酸（３０／４／１）混液３００μｌを加えて撹拌する
ことにより停止させ、その後遠心（1700Ｇ，４℃，２分
間）した。得られた有機層を分取し、薄層クロマトグラ
フィーを行なった（展開溶媒：酢酸エチル／イソオクタ
ン／酢酸／蒸留水＝１１０／５０／２０／１００）。展
開終了後オートラジオグラフィーを行ない、デンシトメ
ーターにて残存基質量およびアラキドン酸代謝物を定量
した。ＴＸＡ2 合成酵素活性は全放射活性のトロンボキ
サンＢ2 （ＴＸＢ2 ：ＴＸＡ2 の安定代謝物）への変換
率を指標とした。被験薬の作用は溶媒（５０％エタノー
ル水溶液）対照群のＴＸＢ2 への変換率に対する制御率
として表わした。
【００９１】iii） ヒト全血からのロイコトリエンＢ
4 （ＬＴＢ4 ）およびトロンボキサンＢ2 （ＴＸＢ2 ）
産生に対する阻害作用 ［実験方法］健常人よりヘパリン採血（最終濃度１０Ｕ
／ｍｌ）し、得られた全血１容に対して１／１００容の
被験薬を添加し、３７℃で５分間プレインキュベーショ
ンした。引き続き１／２００容の６ｍＭカルシウムイオ
ノフォアＡ２３１８７を添加し、さらに５分間反応させ
た。反応終了後直ちに遠心（1200回転／分、１〜２分
間）し血漿を採取し、ＬＴＢ4 およびＴＸＢ2 の測定ま
で−７０℃で保存した。血漿中のＬＴＢ4 およびＴＸＢ
2 濃度は部分精製後のＣｈｙｍａｎ社のＥＩＡキットを
用いて測定した。被験薬の作用は、溶媒（５０％エタノ
ール水溶液）対照群でのＬＴＢ4 およびＴＸＢ2 生成量
に対する制御率で表わした。結果を表９に示す。
【００９２】
【表９】
【００９３】iv） 抗酸化作用 ［実験方法］一晩絶食したSprague-Dawley雄性ラットを
エーテル麻酔下に開腹し肝組織を灌流し摘出した。摘出
した組織を1.15％塩化カリウムで１０％ホモジネートと
した。このホモジネート２００μｌに被験薬５μｌを添
加し、さらに4.4 ｍＭの塩化第一鉄１０μｌを加えて３
７℃で１時間反応させ、産生される過酸化脂質量をオオ
カワ（OHKAWA）らの方法（Analitical Biochemistry, 9
5, 351-358, 1979）に準じてチオバルビツール酸陽性物
質（ＴＢＡＲＳ）として測定した。被験薬の作用は溶媒
（５０％エタノール水溶液）対照群のＴＢＡＲＳ生成量
に対する抑制率として表わした。結果を表１０に示す。
【００９４】
【表１０】
【００９５】
【医薬品の適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、ＴＸＡ2 合成阻害および５−リポキシゲナーゼ阻害
および／または活性酸素消去作用を有しているので血栓
症、動脈硬化、虚血性心および脳疾患、気管支喘息、炎
症腎疾患、リウマチ、関節炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸
炎、白癬、心筋梗塞、アレルギー等の予防および／また
は治療に有用である。
【００９６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩またはその水和物を上記の目的
で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また
は非経口の形で投与される。投与量は、年令、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通
常、成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから1,000 ｍ
ｇの範囲で、一日１回から数回経口投与されるか、また
は成人一人あたり、一回につき１００μｇから１００ｍ
ｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、ま
たは、一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に接続投
与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条
件により変動するので、上記投与量より少ない量で充分
な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合も
ある。
【００９７】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。このような固体組成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以
上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。
【００９８】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（精製
水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 286
8691号および同第 3095355号明細書に詳しく記載されて
いる。
【００９９】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す
ろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾
燥品の使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。非経口投与のためのその他
の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を
含み、常法により処方される外用液剤、軟コウ、塗布
剤、坐剤、およびペッサリー等が含まれる。
【０１００】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載が
ない場合には、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定している。
【０１０１】参考例１
【化６４】 ２−（２−ピバロイルオキシエチル）−３−メチル−４
−アセチルオキシ−５−イソプロピル−６−（２−メチ
ル−２−プロペニル）フェノール（1.74ｇ）の塩化メチ
レン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でメ
タクロロ過安息香酸（2.10ｇ，５５％含有）を加え、０
℃で９０分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナト
リウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液
に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（２回）、水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮し、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１０２】参考例２
【化６５】 参考例１で製造した化合物の塩化メチレン（１３ｍｌ）
溶液に、アルゴン雰囲気下、−７０℃でボロントリフル
オリド・ジエチルエーテレート（0.66ｍｌ）を加え１０
分間撹拌した。反応混合物に０℃で氷を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水（２回）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、次の物
性値を有する標題化合物（1.83ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１０３】参考例３
【化６６】 参考例２で製造した化合物（1.83ｇ）のジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（３６４ｍ
ｇ）を加えて溶解後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド（６７２ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混
合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１９：１）によって精製し、次の物性値を有する標題
化合物（1.92ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１０４】参考例４
【化６７】 水素化リチウムアルミニウム（４２０ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン（４ｍｌ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、０℃
で参考例３で製造した化合物（1.92ｇ）のテトラヒドロ
フラン（８ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を１０分間
撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物
を２０分間撹拌した後無水硫酸マグネシウムを加え、室
温で１０分間撹拌しろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）によって精製し、次の物性値を有する標題化合
物（1.32ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１０５】参考例５
【化６８】 参考例４で製造した化合物（1.32ｇ）のジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で水
素化ナトリウム（１４７ｍｇ）を加え、５分間撹拌後、
室温で３０分間撹拌した。混合物に０℃でクロロメチル
メチルエーテル（0.33ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し
た。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物
を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（1.281 ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）。
【０１０６】参考例６
【化６９】 参考例４で製造した化合物（４８５ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（２ｍｌ）溶液にテトラｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオライドのテトラヒドロフラン（1.4 ｍｌ）溶液
を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合液に水を加
え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を水、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）によっ
て精製し、次の物性値を有する標題化合物（１８８ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１０７】参考例７
【化７０】 参考例６で製造した化合物（５１８ｍｇ）のアセトン
（９ｍｌ）溶液にベンジルブロミド（７９０ｍｇ）、炭
酸カリウム（７６６ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、
６０℃で14.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却
した後濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し減圧乾
燥して、次の物性値を有する標題化合物（５８０ｍｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）。
【０１０８】参考例８
【化７１】 参考例７で製造した化合物（５７３ｍｇ）の塩化メチレ
ン（7.5 ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１１４ｍｇ）を
加え、溶解後アルゴン雰囲気下、ｔ−ブチルジフェニル
シリルクロリド（0.45ｍｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（１０ｍｇ）を加え５時間撹拌した。反応
混合液に酢酸エチルを加えた後、水、２Ｎ塩酸水溶液、
水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）によっ
て精製し、次の物性値を有する標題化合物（８５３ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１０９】参考例９
【化７２】 参考例８で製造した化合物（５００ｍｇ）のジメチルホ
ルムアミド（3.8 ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃
でジイソプロピルエチルアミン（0.2 ｍｌ）を加え、５
分間撹拌後室温で３０分間撹拌した。混合物に０℃でク
ロロメチルメチルエーテル（0.13ｍｌ）を加え、１０分
間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１）によって精製し、次の物性値を有する
標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）。
【０１１０】参考例１０
【化７３】 参考例９で製造した化合物（５４３ｍｇ）を用いて参考
例６と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化合
物（３２６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）。
【０１１１】参考例１１
【化７４】 参考例５で製造した化合物（９８１ｍｇ）の塩化メチレ
ン（６ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でピリジン
（1.3 ｍｌ）とピバロイルクロリド（1.0 ｍｌ）を加え
た。反応混合物を室温で1.5 時間撹拌した。反応混合物
に水を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出物を２Ｎ
塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）
によって精製し、次の物性値を有する標題化合物（1.04
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （ヘキサン：酢酸エチル＝１７：
３）。
【０１１２】参考例１２
【化７５】 参考例１１で製造した化合物（1.04ｇ）を用いて、参考
例６と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化合
物（８５９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１１３】参考例１３
【化７６】 オキサリルクロリド（0.49ｍｌ）の塩化メチレン（１１
ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−６０℃でジメチルス
ルホキシド（0.83ｍｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液
を滴下した。混合物を同温度で１５分間撹拌した後、参
考例１２で製造した化合物（８５９ｍｇ）の塩化メチレ
ン（7.5 ｍｌ）溶液を加えた。混合物を同温度で３０分
間撹拌した後トリエチルアミン（2.71ｍｌ）を加えた。
反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に水
（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルによって抽出した。抽
出物を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、次の物性値を有する
標題化合物（８３４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１１４】参考例１４
【化７７】 水素化ナトリウム（２１２ｍｇ，６０％含有）のジメチ
ルスルホキシド（４ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、
７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.97ｇ）の
ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液を加え、２０分間
撹拌した。この混合物に参考例１３で製造した化合物
（８３４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液
を加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）によって精製し、
次の物性値を有する標題化合物（７５５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝１７：
３）。
【０１１５】参考例１５
【化７８】 参考例１４で製造した化合物（７５０ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン（３ｍｌ）溶液に９−ボラビシクロ［３．
３．１］ノナン（8.58ｍｌ，0.5 Ｍテトラヒドロフラン
溶液）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にメ
タノール（2.42ｍｌ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（0.8 ｍｌ）、および３０％過酸化水素水（1.7 ｍｌ）
を順次加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した
後、室温まで冷却し濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、次の物性
値を有する標題化合物（５９７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）。
【０１１６】参考例１６
【化７９】 参考例１５で製造した化合物（３００ｍｇ）を用いて、
参考例９→参考例４と同様の操作をして次の物性値を有
する標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１１７】参考例１７
【化８０】 参考例５で製造した化合物（2.14ｇ）の塩化メチレン
（１５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、ジイソプロピル
エチルアミン（5.0 ｍｌ）を加え、ベンジルクロロメチ
ルエーテル（2.0 ｍｌ）を滴下し一晩撹拌した。反応混
合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム（４
回）、水、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：
３→１９：１）によって精製し、次の物性値を有する標
題化合物（2.18ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）。
【０１１８】参考例１８
【化８１】 参考例１７で製造した化合物（2.18ｇ）を用いて、参考
例６と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物
（1.72ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１１９】参考例１９
【化８２】 参考例１８で製造した化合物（３５０ｍｇ）、ピリジン
（1.3 ｍｌ）の塩化メチレン（1.3 ｍｌ）溶液にアルゴ
ン雰囲気下０℃でイソブチルクロリド（0.12ｍｌ）を加
え、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、氷水、２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）によって精製し、次の物性値を有する標
題化合物（３６４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１２０】参考例２０
【化８３】 参考例１９で製造した化合物（３６４ｍｇ）のエタノー
ル（３ｍｌ）溶液に５％パラジウム−炭素（６７ｍｇ）
を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹
拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過
した後、ろ液を濃縮し、次の物性値を有する標題化合物
（２８２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）。
【０１２１】参考例２１
【化８４】 参考例１８で製造した化合物を用いて、参考例１３と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１２２】参考例２２
【化８５】 参考例２１で製造した化合物（２８０ｍｇ）のベンゼン
（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下でメチル（トリ
フェニルホスホラニデン）アセテート（６６８ｍｇ）を
加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって
精製し、次の物性値を有する標題化合物（２４０ｍｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）。
【０１２３】参考例２３
【化８６】 参考例２２で製造した化合物を用いて、参考例２０と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）。
【０１２４】参考例２４
【化８７】 参考例１９で製造した化合物（５００ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、水
素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。
０℃に冷却後、１−テトラヒドロピラニルオキシ−２−
ブロモエタン（４７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（１ｍｌ）溶液を加え１時間撹拌した。反応混合物にジ
エチルエーテルを加え、水で洗浄し、水層をジエチルエ
ーテルで抽出後、有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製
し、次の物性値を有する標題化合物（２８３ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１２５】参考例２５
【化８８】 参考例２４で製造した化合物（４００ｍｇ）のメタノー
ル（４ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（７ｍｇ）
を加え、２５分間撹拌後トリエチルアミン（0.02ｍｌ）
を加え、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精
製し、次の物性値を有する標題化合物（３４１ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１２６】参考例２６
【化８９】 参考例２５で製造した化合物を用いて、参考例９と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１２７】参考例２７
【化９０】 参考例２６で製造した化合物を用いて、参考例２０と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）。
【０１２８】参考例２８
【化９１】 参考例１８で製造した化合物（２５０ｍｇ）、ヨウ化エ
チル（0.4 ｍｌ）のジメチルホルムアミド（1.7 ｍｌ）
溶液にアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２５ｍ
ｇ）を加え、4.5 時間撹拌した。反応混合物に水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）によ
って精製し、次の物性値を有する標題化合物（２３８ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１２９】参考例２９
【化９２】 参考例２８で製造した化合物を用いて、参考例２０と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）。
【０１３０】参考例３０
【化９３】 参考例２３で製造した化合物を用いて、参考例１７と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１３１】参考例３１
【化９４】 参考例３０で製造した化合物（１６０ｍｇ）のジエチル
エーテル（２ｍｌ）溶液に、０℃でメチルリチウム（0.
75ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応混合物に塩化
アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（１１４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１３２】参考例３２
【化９５】 参考例３１で製造した化合物を用いて、参考例９→参考
例２０と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１３３】参考例３３
【化９６】 参考例２３で製造した化合物を用いて、参考例８と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）。
【０１３４】参考例３４
【化９７】 参考例３３で製造した化合物（６７０ｍｇ）のメタノー
ル（３ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.2
ｍｌ）を加え６０℃で一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ
塩酸水溶液をｐＨ４〜５になるまで加え、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、次の物性
値を有する標題化合物（４３６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１３５】参考例３５
【化９８】 参考例３４で製造した化合物（４３６ｍｇ）の塩化メチ
レン（2.5 ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（１２５ｍｇ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（２２３ｍｇ）を０℃で加え、９０分間同温度で
撹拌した。反応混合物に、アンモニア水溶液（2.5 ｍ
ｌ，２８％）を加え同温度で１時間撹拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→
１：３）によって精製し、次の物性値を有する標題化合
物（４８７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１３６】参考例３６
【化９９】 参考例３５で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１３７】参考例３７
【化１００】 参考例２３で製造した化合物を用いて、参考例３→参考
例４と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１３８】参考例３８
【化１０１】 参考例３７で製造した化合物を用いて、参考例９→参考
例６と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１３９】参考例３９
【化１０２】 参考例３７で製造した化合物（５２０ｍｇ）、トリフェ
ニルホスフィン（0.19ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４
ｍｌ）溶液に室温でアルゴン雰囲気下、ジエチルアゾジ
カルボキシレート（0.19ｍｌ）のテトラヒドロフラン
（１ｍｌ）溶液を滴下し３０分間撹拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によ
って精製し、次の物性値を有する標題化合物（６８７ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１４０】参考例４０
【化１０３】 参考例３９で製造した化合物（６８２ｍｇ）のエタノー
ル（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下ヒドラジン（0.
28ｍｌ）を加え、1.5 時間還流した。反応混合物を濃縮
し、残渣をクロロホルムで数回洗浄した。このクロロホ
ルム層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、次の物性値を有
する標題化合物（５２６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）。
【０１４１】参考例４１
【化１０４】 参考例４０で製造した化合物を用いて、参考例１９→参
考例６と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）。
【０１４２】参考例４２
【化１０５】 参考例４０で製造した化合物（１５０ｍｇ）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でメシル
クロリド（0.08ｍｌ）、ピリジン（0.16ｍｌ）を加え、
０℃〜５℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）によって精
製し、次の物性値を有する標題化合物（１８９ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）。
【０１４３】参考例４３
【化１０６】 参考例４２で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１４４】参考例４４
【化１０７】 参考例４０で製造した化合物（１８０ｍｇ）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下トリフルオロ
酢酸・無水物（0.16ｍｌ）、ピリジン（0.1 ｍｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製
し、次の物性値を有する標題化合物（１５８ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.95 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）。
【０１４５】参考例４５
【化１０８】 参考例４４で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.06 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１４６】参考例４６
【化１０９】 参考例５で製造した化合物を用いて、参考例６→参考例
８と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１４７】参考例４７
【化１１０】 参考例４６で製造した化合物を用いて、参考例１３と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１４８】参考例４８
【化１１１】 参考例４７で製造した化合物を用いて、参考例３１と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１４９】参考例４９
【化１１２】 参考例４８で製造した化合物を用いて、参考例９→参考
例６と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１５０】参考例５０
【化１１３】 参考例４８で製造した化合物（２４７ｍｇ）の塩化メチ
レン（4.2 ｍｌ）溶液に、デス・マーチン・パーアイオ
デネート（Dess-Martin periodinate,２１８ｍｇ）を加
え２０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸
エチルで洗浄し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に
ヘキサン：酢酸エチル＝９：１を加え、ろ過し、ろ液を
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）によって精製し、
次の物性値を有する標題化合物（１９８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１５１】参考例５１
【化１１４】 参考例５０で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１５２】参考例５２
【化１１５】 参考例４７で製造した化合物（５１０ｍｇ）のエタノー
ル（３ｍｌ）溶液に、ピリジン（0.37ｍｌ）、Ｏ−ベン
ジルヒドロキシアミン・塩酸塩（１７４ｍｇ）を加え、
１時間還流し撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢
酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（５１３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１５３】参考例５３
【化１１６】 参考例５２で製造した化合物（５１３ｍｇ）のエタノー
ル（３ｍｌ）溶液に０℃でボラン・ピリジン錯体（0.23
ｍｌ）を加え、次に２Ｎ塩酸水溶液（1.2 ｍｌ）を加
え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１５：１）によって精製し、次の物性値を
有する標題化合物（４９５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１５４】参考例５４
【化１１７】 参考例５３で製造した化合物（３２５ｍｇ）のジエチル
エーテル（３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下メチルイ
ソシアネート（0.37ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。
反応混合物にジエチルエーテルを加え、氷、２Ｎ塩酸水
溶液、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）によって精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（３０７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１５５】参考例５５
【化１１８】 参考例５４で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
７）。
【０１５６】参考例５６
【化１１９】 参考例５３で製造した化合物を用いて、参考例４２→参
考例４３と同様の操作をして次の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１５７】参考例５７
【化１２０】 参考例４７で製造した化合物（４９８ｍｇ）のエタノー
ル（３ｍｌ）溶液に、ピリジン（0.36ｍｌ）、メトキシ
アミン・塩酸塩（８９ｍｇ）を加え２時間還流し撹拌し
た。反応混合物を濃縮し残渣に酢酸エチルを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水
溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）によって精製し、
次の物性値を有する標題化合物（４９３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１５８】参考例５８
【化１２１】 参考例５７で製造した化合物を用いて、参考例５３と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１５９】参考例５９
【化１２２】 参考例５８で製造した化合物を用いて、参考例５４→参
考例６と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）。
【０１６０】参考例６０
【化１２３】 参考例５８で製造した化合物を用いて、参考例５６と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１６１】参考例６１
【化１２４】 参考例４７で製造した化合物（４４７ｍｇ）のベンゼン
（４ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（0.067
ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下２時間還流した。反応
混合物を濃縮し、次の物性値を有する標題化合物を得
た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１６２】参考例６２
【化１２５】 参考例６１で製造した化合物のベンゼン（４ｍｌ）溶液
に室温でヨウ化メチル（1.0 ｍｌ）を加え、7.5 時間還
流した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮し、残渣
をヘキサンで洗浄し、次の物性値を有する標題化合物
（４９０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１６３】参考例６３
【化１２６】 参考例６２で製造した化合物（４８６ｍｇ）のメタノー
ル（４ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（３９ｍｇ）
を加え、アルゴン雰囲気下１時間撹拌した後２時間還流
した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。残渣
に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９
３：７）によって精製し、次の物性値を有する標題化合
物（３４４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１７：
３）。
【０１６４】参考例６４
【化１２７】 参考例６３で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１６５】参考例６５
【化１２８】 参考例４７で製造した化合物を用いて、参考例１４→参
考例１５と同様の操作をして次の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１６６】参考例６６
【化１２９】 参考例６５で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１６７】参考例６７
【化１３０】 参考例６５で製造した化合物（２７２ｍｇ）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下トリエチルア
ミン（0.13ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１４９ｍ
ｇ）、テトラブロモメタン（３７６ｍｇ）を加え、室温
で１時間反応させた。反応混合物に水を加え酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、次の物
性値を有する標題化合物（３４８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１６８】参考例６８
【化１３１】 ２−イミダゾールカルボキサルデヒド（２９０ｍｇ）の
ジメチルホルムアミド（1.5 ｍｌ）溶液に、アルゴン雰
囲気下水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え、５０℃
で３０分間撹拌した。反応混合物に参考例６７で製造し
た化合物（３１８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（1.5
ｍｌ）溶液を加え、５０℃で一夜撹拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によ
って精製し、次の物性値を有する標題化合物（２６５ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 （ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
【０１６９】参考例６９
【化１３２】 参考例６８で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）。
【０１７０】参考例７０
【化１３３】 参考例４７で製造した化合物（1.45ｇ）にｔ−ブタノー
ル（９ｍｌ）、水（３ｍｌ）を加えた溶液に、リン酸２
水素ナトリウム（３１１ｍｇ）、２−メチル−２−ブテ
ン（1.21ｍｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（９８０ｍｇ）
を０℃で順次加え、１５分間室温で撹拌した。反応混合
物に氷水を加え、ｐＨ４〜６になるまで１Ｎ塩酸水溶液
を加えた。酢酸エチルで抽出（３回）し、抽出物を水、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し濃縮して、次の物性値を有する標題化
合物（1.36ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１７１】参考例７１
【化１３４】 参考例７０で製造した化合物（1.36ｇ）のジエチルエー
テル（７ｍｌ）溶液に、０℃でジアゾメタンのジエチル
エーテル溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１５：１）によって精製し、次の物性値を有する
標題化合物（1.39ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１７２】参考例７２
【化１３５】 参考例７１で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１７３】参考例７３
【化１３６】 参考例７１で製造した化合物を用いて、参考例３５→参
考例３６と同様の操作をして次の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１７４】参考例７３（ａ）〜（ｄ） アンモニア水溶液（２８％）の代わりに相当するアミン
を用い、参考例７３と同様の操作をして次に示す化合物
を得た。
【０１７５】参考例７３（ａ）
【化１３７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１７６】参考例７３（ｂ）
【化１３８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１７７】参考例７３（ｃ）
【化１３９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１７８】参考例７３（ｄ）
【化１４０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１７９】参考例７４
【化１４１】 参考例４６で製造した化合物を用いて、参考例３９→参
考例４０と同様の操作をして次の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０１８０】参考例７５
【化１４２】 参考例７４で製造した化合物（２１５ｍｇ）の塩化メチ
レン（1.5 ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でピリ
ジン（0.4 ｍｌ）、フェニルスルホニルクロライド（0.
14ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）によ
って精製し、次の物性値を有する標題化合物（２３６ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.89 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）。
【０１８１】参考例７６
【化１４３】 参考例７５で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１８２】参考例７７
【化１４４】 参考例７４で製造した化合物（２１５ｍｇ）の塩化メチ
レン（1.5 ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ピ
リジン（0.40ｍｌ）、ｎ−プロパンスルホニルクロライ
ド（0.12ｍｌ）を加え、２時間撹拌した後室温で１時間
撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１→３：１）によって精製し、次の物性値
を有する標題化合物（２１７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.88 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）。
【０１８３】参考例７８
【化１４５】 参考例７７で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１８４】参考例７９
【化１４６】 参考例７７で製造した化合物を用いて、ヨウ化エチルの
代わりにヨウ化メチルを用いて、参考例２８→参考例６
と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１８５】参考例８０
【化１４７】 参考例７４で製造された化合物を用いて、参考例４２と
同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１８６】参考例８１
【化１４８】 参考例８０で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１８７】参考例８２
【化１４９】 参考例８０で製造した化合物を用いて、参考例７９と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１８８】参考例８２（ａ）〜（ｃ） ヨウ化メチルの代わりに相当するハロゲン化アルキルま
たはメシルクロライドを用いて、参考例８２と同様の操
作をして次に示す化合物を得た。
【０１８９】参考例８２（ａ）
【化１５０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.08 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１９０】参考例８２（ｂ）
【化１５１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１９１】参考例８２（ｃ）
【化１５２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１９２】参考例８３
【化１５３】 参考例７４で製造した化合物を用いて、参考例４１と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１９３】参考例８４
【化１５４】 参考例７４で製造した化合物（３１２ｍｇ）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液に、０℃で４−ジメチルアミノピリ
ジン（２０ｍｇ）、ピリジン（0.12ｍｌ）、イソプロピ
ルスルホニルクロライド（0.09ｍｌ）を順次加え、室温
で３日間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１→４：１→２：１→クロロホルム：メタノール＝９：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（１９７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１９４】参考例８５
【化１５５】 参考例８４で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１９５】参考例８６
【化１５６】 参考例７４で製造した化合物（２８１ｍｇ）のジエチル
エーテル（２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、トリメ
チルシリルイソシアネート（0.29ｍｌ）を加え、室温で
１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液を加え、
冷却後酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、次の
物性値を有する標題化合物（３０５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０１９６】参考例８７
【化１５７】 参考例８６で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.09 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
４）。
【０１９７】参考例８８
【化１５８】 参考例７４で製造した化合物（１９６ｍｇ）の塩化メチ
レン（1.5 ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ピ
リジン（0.28ｍｌ）、３−ピリジンスルホニルクロライ
ド・塩酸塩（２３０ｍｇ）を加え、３０分間撹拌後、室
温で２時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１→２：１）によって精製し、次の物性値を有する
標題化合物（２６１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）。
【０１９８】参考例８９
【化１５９】 参考例８８で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル）。
【０１９９】参考例９０
【化１６０】 参考例７４で製造した化合物（５００ｍｇ）の塩化メチ
レン（３ｍｌ）溶液に、０℃で４−ジメチルアミノピリ
ジン（５４ｍｇ）、ピリジン（0.22ｍｌ）、フッ化メチ
ルスルホニルクロライド（0.14ｍｌ）を加え、室温で２
時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、次の物性値
を有する標題化合物（４６７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２００】参考例９１
【化１６１】 参考例９０で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２０１】参考例９２
【化１６２】 参考例９０で製造した化合物を用いて、参考例７９と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２０２】参考例９３
【化１６３】 参考例７４で製造した化合物を用いて、参考例５９と同
様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.08 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）。
【０２０３】参考例９４
【化１６４】 参考例７４で製造した化合物（２８１ｍｇ）のアセトン
（4.2 ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ）、クロ
ロギ酸メチル（0.04ｍｌ）を加え、６０℃で１日撹拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
→クロロホルム：メタノール＝９：１）によって精製
し、次の物性値を有する標題化合物（２２３ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.92 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
４）。
【０２０４】参考例９５
【化１６５】 参考例９４で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２０５】参考例９６
【化１６６】 参考例７４で製造した化合物（３６９ｍｇ）のエタノー
ル（３ｍｌ）溶液に、Ｓ，Ｓ′−ジメチル−Ｎ−シアノ
ジチオイミノカーボネート（１２８ｍｇ）を加え、３時
間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１→２：１→クロロホルム：メタノール＝９：
１）によって精製し、次の物性値を有する標題化合物
（３７０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２０６】参考例９７
【化１６７】 参考例９６で製造した化合物（３７０ｍｇ）のメタノー
ル（２ｍｌ）溶液にメチルアミン（５ｍｌ）を加え、室
温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）によって精製し、次の物性値を有する標
題化合物（３５０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）。
【０２０７】参考例９８
【化１６８】 参考例９６で製造した化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０２０８】参考例９９
【化１６９】 ３−メトキシ−４−アセチルオキシ−５−イソプロピル
−６−（２−メチル−２−プロペニル）フェノールを用
いて、参考例１→参考例２と同様の操作をして次の物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０２０９】参考例１００
【化１７０】 参考例９９で製造した化合物（７１４ｍｇ）の塩化メチ
レン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（0.29ｍｌ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４７ｍｇ）、無水酢酸
（0.34ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混
合物に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（７
１４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０２１０】参考例１０１
【化１７１】 参考例１００で製造した化合物（７１４ｍｇ）の塩化メ
チレン（５ｍｌ）溶液に、０℃でジクロロメチルメチル
エーテル（0.48ｍｌ）、四塩化チタン（0.58ｍｌ）を加
え、同温度で１０分間撹拌した。反応混合物に氷を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製
し、次の物性値を有する標題化合物（５２６ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２１１】参考例１０２
【化１７２】 参考例１０１で製造した化合物を用いて、参考例３４→
参考例５→参考例１４→参考例１５と同様の操作をして
次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２１２】参考例１０３
【化１７３】 ３−エチル−４−アセチルオキシ−５−イソプロピル−
６−（２−メチル−２−プロピニル）フェノールを用い
て、参考例９９→参考例１００→参考例１０１→参考例
１０２と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２１３】参考例１０３（ａ）〜（ｆ） ３−エチル−４−アセチルオキシ−５−イソプロピル−
６−（２−メチル−２−プロピニル）フェノールの代わ
りに相当するフェノールを用いて、参考例１０３と同様
の操作をして次に示す化合物を得た。
【０２１４】参考例１０３（ａ）
【化１７４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２１５】参考例１０３（ｂ）
【化１７５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２１６】参考例１０３（ｃ）
【化１７６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２１７】参考例１０３（ｄ）
【化１７７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２１８】参考例１０３（ｅ）
【化１７８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２１９】参考例１０３（ｆ）
【化１７９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２２０】参考例１０４
【化１８０】 ３−メチル−４−アセチルオキシ−５−イソプロピル−
６−（２−メチル−２−プロペニル）フェノールを用い
て、参考例９９→参考例１００→参考例１０１→参考例
３４→参考例５と同様の操作をして次の物性値を有する
標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２２１】参考例１０５
【化１８１】 参考例１０４で製造した化合物を用いて、参考例２２→
参考例２０→参考例９と同様の操作をして次の物性値を
有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２２２】参考例１０６
【化１８２】 参考例１０４で製造した化合物（１４０ｍｇ）の塩化メ
チレン（２ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウ
ム（２３ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）を加え、１０
分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐ
Ｈ４〜６に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製
し、次の物性値を有する標題化合物（１３５ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０２２３】参考例１０７
【化１８３】 ３−ｎ−プロピル−４−アセチルオキシ−５−メチル−
６−（２−メチル−２−プロペニル）フェノールを用い
て、参考例１０４と同様の操作をして次の物性値を有す
る標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２２４】参考例１０８
【化１８４】 参考例１０７で製造した化合物を用いて、参考例１４→
参考例１５と同様の操作をして次の物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２２５】参考例１０９
【化１８５】 参考例１０７で製造した化合物を用いて、参考例１０５
と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２２６】参考例１１０
【化１８６】 参考例１０７で製造した化合物を用いて、参考例１０６
と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２２７】参考例１１１
【化１８７】 ２−（２−ピバロイルオキシエチル）−３−メチル−４
−アセチルオキシ−５−ｔ−ブチル−６−（２−メチル
−２−プロペニル）フェノールを用いて、参考例１→参
考例２→参考例９→参考例４→参考例５と同様の操作を
して次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２２８】参考例１１２
【化１８８】 ２，５−ジメチル−４−メトキシメチルオキシ−６−
（２−メチル−２−プロペニル）フェノールを用いて、
参考例１→参考例２→参考例１３→参考例１４→参考例
１５→参考例１１→参考例１０１→参考例２２→参考例
２０→参考例４と同様の操作をして次の物性値を有する
標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２２９】参考例１１３
【化１８９】 ２，５−ジメチル−４−アセチルオキシ−６−（２−メ
チル−２−プロペニル）フェノールを用いて、参考例１
→参考例２→参考例１００→参考例１０１→参考例３４
→参考例５と同様の操作をして次の物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０２３０】参考例１１４
【化１９０】 参考例１１３で製造した化合物を用いて、参考例２２→
参考例２０→参考例４と同様の操作をして次の物性値を
有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２３１】参考例１１５
【化１９１】 参考例１１４で製造した化合物（２００ｍｇ）のメタノ
ール（１ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸・ジオキサン溶液（0.
3 ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、次の物
性値を有する標題化合物（１６３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）。
【０２３２】参考例１１６
【化１９２】 参考例１１５で製造した化合物を用いて、参考例５→参
考例８→参考例３９→参考例４０→参考例４２→参考例
４３と同様の操作をして次の物性値を有する標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２３３】参考例１１７
【化１９３】 水素化ナトリウム（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（２ｍｌ）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート
（0.40ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を−
３０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物に、参考
例４７で製造した化合物（５６０ｍｇ）のテトラヒドロ
フラン（３ｍｌ）溶液を−３０℃で加え、２０分間撹拌
した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）
によって精製し、次の物性値を有する標題化合物（５８
３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０２３４】参考例１１８
【化１９４】 参考例１１７で製造した化合物（５８３ｍｇ）のトルエ
ン（２ｍｌ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（２ｍｌ，1.0 Ｍトルエン溶液）を−７８℃で加
え、２０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（１ｍ
ｌ）、水（0.5ｍｌ）を加え、−７８℃で２０分間撹拌
した後、無水硫酸ナトリウムを加え、室温で３０分間撹
拌した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸チエル＝４：１）によ
って精製し、次の物性値を有する標題化合物（４４０ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０２３５】参考例１１９
【化１９５】 参考例１１８で製造した化合物を用いて、参考例９→参
考例６と同様の操作をして、次の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０２３６】参考例１２０
【化１９６】 参考例５で製造した化合物（２５０ｍｇ）の塩化メチレ
ン（３ｍｌ）溶液に−２０℃でメシルクロリド（0.06ｍ
ｌ）とトリエチルアミン（0.24ｍｌ）を順次加えた。反
応混合物を同温度で１０分間撹拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ塩酸水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮して、次の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）。
【０２３７】参考例１２１
【化１９７】 参考例１２０で製造した化合物のトルエン（３ｍｌ）溶
液にイミダゾール（194 ｍｇ）を加えた。反応混合物を
１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝６０：１）によって
精製し、次の物性値を有する標題化合物（４６４ｍｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （クロロホルム：メタノール＝１
９：１）。
【０２３８】実施例１
【化１９８】 参考例１２１で製造した化合物（２２３ｍｇ）のメタノ
ール（３ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（0.3 ｍ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、
濃縮した。残査にジエチルエーテルを加え、ろ過した。
得られた白色粉末をジエチルエーテルでよく洗浄した
後、減圧下で乾燥し、次の物性値を有する本発明化合物
（１２６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3381-2866, 1579, 1549, 1431, 1297, 1242,
1078, 1062, 906, 638cm-1。
【０２３９】実施例１（１）〜（５７） 前記した参考例で製造した化合物を用いて、参考例１２
０→参考例１２１→実施例１と同様の操作をして以下に
示した本発明化合物を得た。
【０２４０】実施例１（１）
【化１９９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3436, 2931, 2934, 1577, 1548, 1430, 1299,
1235, 1078, 900, 835,636cm-1。
【０２４１】実施例１（２）
【化２００】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （クロロホルム：メタノール＝１
９：１）； ＩＲ：ν 3370, 2975, 2932, 2867, 2820, 1427, 1292,
1126, 1083, 903, 819cm-1。
【０２４２】実施例１（３）
【化２０１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3436, 2955, 1578, 1545, 1425, 1231, 1077,
903, 642 cm-1。
【０２４３】実施例１（４）
【化２０２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＩＲ：ν 3368, 3140, 2964, 2931, 2871, 1736, 1626,
1577, 1545, 1479, 1430, 1376, 1289, 1221, 1084, 1
057, 947, 878, 822cm-1。
【０２４４】実施例１（５）
【化２０３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＩＲ：ν 3368, 3139, 2965, 2931, 2869, 1626, 1577,
1545, 1427, 1380, 1344, 1289, 1235, 1164, 1088, 1
056, 951, 897, 793cm-1。
【０２４５】実施例１（６）
【化２０４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3370, 2953, 1432, 1298, 1242, 1119, 1073,
905cm-1。
【０２４６】実施例１（７）
【化２０５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （クロロホルム：メタノール ＝
９：１）； ＩＲ：ν 3368, 1577, 1545, 1439, 1407, 1290, 1241,
1058, 903, 806, 675,625 cm-1。
【０２４７】実施例１（８）
【化２０６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3423, 1639, 1425, 1314, 1150, 522cm-1。
【０２４８】実施例１（９）
【化２０７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3401, 2965, 1640, 1545, 1428, 1377, 1254,
1085, 904, 823, 629cm-1。
【０２４９】実施例１（１０）
【化２０８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （クロロホルム：メタノール：イソ
プロピルアミン＝４０：２：１）； ＩＲ：ν 3392, 3098, 2961, 2867, 1626, 1576, 1545,
1426, 1381, 1287, 1245, 1086, 1065, 902, 823, 625
cm-1。
【０２５０】実施例１（１１）
【化２０９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （クロロホルム：メタノール＝７：
１）； ＩＲ：ν 3413, 3129, 3035, 2956, 2867, 1577, 1547,
1426, 1296, 1240, 1192, 1086, 1016, 901, 639 c
m-1。
【０２５１】実施例１（１２）
【化２１０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3401, 3142, 2966, 2868, 1626, 1577, 1546,
1426, 1378, 1343, 1289, 1240, 1085, 1065, 998, 90
2, 824cm-1。
【０２５２】実施例１（１３）
【化２１１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3370, 3140, 2963, 2869, 1626, 1577, 1546,
1427, 1361, 1342, 1293, 1240, 1191, 1167, 1087, 1
055, 994, 936, 903, 828, 794cm-1。
【０２５３】実施例１（１４）
【化２１２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3400, 2931, 1579, 1545, 1459, 1422, 1226,
1082, 878, 630 cm-1。
【０２５４】実施例１（１５）
【化２１３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （クロロホルム：メタノール＝６：
１）； ＩＲ：ν 3274, 3127, 3090, 2959, 2829, 2607, 1736,
1639, 1576, 1547, 1428, 1376, 1302, 1246, 1206, 1
176, 1119, 1081, 991, 910, 826, 770, 673, 637 c
m-1。
【０２５５】実施例１（１６）
【化２１４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （クロロホルム：メタノール＝１
９：１）； ＩＲ：ν 3368, 3136, 3022, 2980, 2936, 2863, 2808,
1741, 1576, 1543, 1427, 1385, 1344, 1312, 1297, 1
270, 1207, 1155, 1099, 1083, 903, 819, 743,631, 62
1cm-1。
【０２５６】実施例１（１７）
【化２１５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3370, 1626, 1572, 1544, 1458, 1247, 1219,
1081, 933, 785 cm-1。
【０２５７】実施例１（１８）
【化２１６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3405, 1578, 1545, 1459, 1245, 1056, 888,
756, 625cm-1。
【０２５８】実施例１（１９）
【化２１７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3431, 2966, 1656, 1577, 1547, 1428, 1241,
1076, 904, 761, 635cm-1。
【０２５９】実施例１（２０）
【化２１８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＩＲ：ν 3368, 3137, 2960, 2868, 1639, 1578, 1545,
1427, 1342, 1295, 1240, 1086, 1056, 902, 794 c
m-1。
【０２６０】実施例１（２１）
【化２１９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3370, 2964, 2930, 2869, 1626, 1572, 1543,
1440, 1381, 1343, 1083, 967, 889, 794cm-1。
【０２６１】実施例１（２２）
【化２２０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3366, 3153, 3024, 2960, 2866, 2804, 2608,
1740, 1626, 1576, 1544, 1429, 1380, 1344, 1290, 1
217, 1164, 1119, 1084, 1041, 906, 823, 748,672, 63
0cm-1。
【０２６２】実施例１（２３）
【化２２１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3387, 1630, 1578, 1545, 1458, 1289, 1245,
1083, 1053, 850, 625cm-1。
【０２６３】実施例１（２４）
【化２２２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3145, 2966, 1578, 1545, 1447, 1327, 1245,
1160, 1093, 902, 831,751, 691, 630, 587 cm-1。
【０２６４】実施例１（２５）
【化２２３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3143, 2967, 1578, 1545, 1426, 1321, 1246,
1142, 1062, 903, 630cm-1。
【０２６５】実施例１（２６）
【化２２４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3436, 2929, 1639, 1544, 1425, 1320, 1151,
1084, 761, 625, 523cm-1。
【０２６６】実施例１（２７）
【化２２５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 2965, 1736, 1578, 1546, 1426, 1327, 1246,
1148, 1066, 987, 903,789, 630, 521cm-1。
【０２６７】実施例１（２８）
【化２２６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3402, 1578, 1545, 1459, 1288, 1246, 1086,
1055, 909, 627 cm-1。
【０２６８】実施例１（２９）
【化２２７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3270, 2968, 2872, 1656, 1546, 1427, 1381,
1289, 1243, 1067, 902, 794, 631cm-1。
【０２６９】実施例１（３０）
【化２２８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （クロロホルム：メタノール：イソ
プロピルアミン＝１０：１：１）； ＩＲ：ν 3411, 1578, 1545, 1459, 1250, 1087, 895,
625 cm-1。
【０２７０】実施例１（３１）
【化２２９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （クロロホルム：メタノール＝１
７：３）； ＩＲ：ν 3339, 2965, 1651, 1572, 1427, 1342, 1288,
1246, 1145, 1066 cm-1。
【０２７１】実施例１（３２）
【化２３０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （クロロホルム：メタノール＝５：
１）； ＩＲ：ν 3362, 3141, 2963, 2863, 1662, 1612, 1577,
1546, 1426, 1381, 1343, 1288, 1255, 1239, 1163, 1
120, 1083, 1065, 890, 873, 823, 625 cm-1。
【０２７２】実施例１（３３）
【化２３１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66 （クロロホルム：メタノール＝５：
１）； ＩＲ：ν 3248, 2962, 2868, 2613, 1675, 1577, 1548,
1427, 1340, 1278, 1248, 1164, 1119, 1085, 905, 87
3, 778, 634 cm-1。
【０２７３】実施例１（３４）
【化２３２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3393, 3139, 2962, 2867, 1672, 1599, 1531,
1444, 1424, 1320, 1288, 1245, 1192, 1118, 1064, 8
94, 825, 755, 695, 633, 512 cm-1。
【０２７４】実施例１（３５）
【化２３３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3401, 3137, 2961, 2868, 1736, 1626, 1577,
1545, 1425, 1341, 1288, 1252, 1189, 1148, 1105, 1
063, 892, 824, 754, 672, 626cm-1。
【０２７５】実施例１（３６）
【化２３４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3381, 1577, 1545, 1433, 1290, 1240, 1056,
787, 756 cm-1。
【０２７６】実施例１（３７）
【化２３５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3367, 1577, 1545, 1435, 1289, 1236, 1056,
788, 755, 625cm-1。
【０２７７】実施例１（３８）
【化２３６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 2970, 1626, 1544, 1426, 1344, 1247, 1169,
1119, 1068, 904, 811,677, 624, 569cm-1。
【０２７８】実施例１（３９）
【化２３７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.08 （クロロホルム：メタノール＝１
０：１）； ＩＲ：ν 3415, 1459, 1318, 1151, 1078 cm-1。
【０２７９】実施例１（４０）
【化２３８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3401, 3130, 3053, 2965, 2871, 1619, 1574,
1545, 1424, 1377, 1250, 1232, 1204, 1147, 1083, 1
063, 895, 852, 675, 606, 572cm-1。
【０２８０】実施例１（４１）
【化２３９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （クロロホルム：メタノール＝１
９：１）； ＩＲ：ν 3270, 3091, 2931, 2832, 1577, 1428, 1243,
1073, 907, 837 cm-1。
【０２８１】実施例１（４２）
【化２４０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3392, 2964, 2869, 1577, 1546, 1427, 1386,
1288, 1229, 1187, 1131, 1086, 1066, 993, 943, 90
4, 779, 746, 596, 486cm-1。
【０２８２】実施例１（４３）
【化２４１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3323, 3138, 2964, 2869, 1656, 1577, 1547,
1425, 1382, 1342, 1286, 1246, 1162, 1066, 998, 90
1, 796cm-1。
【０２８３】実施例１（４４）
【化２４２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3338, 3139, 2961, 2869, 1708, 1574, 1543,
1428, 1382, 1342, 1247, 1193, 1155, 1085, 1067, 1
028, 902, 824, 779cm-1。
【０２８４】実施例１（４５）
【化２４３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3368, 3143, 2932, 2868, 1576, 1547, 1427,
1343, 1288, 1246, 1162, 1120, 1066, 1017, 903, 83
5, 790, 631, 567, 529 cm-1。
【０２８５】実施例１（４６）
【化２４４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （クロロホルム：メタノール＝１
９：１）； ＩＲ：ν 3274, 3092, 2932, 2835, 1719 , 1576, 142
8, 1239, 1114, 1076, 902 cm-1。
【０２８６】実施例１（４７）
【化２４５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3401, 2965, 2873, 1639, 1577, 1545, 1426,
1324, 1245, 1146, 1085, 1066, 1011, 963, 899, 79
7, 626, 521cm-1。
【０２８７】実施例１（４８）
【化２４６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3368, 3139, 2963, 2870, 1656, 1576, 1535,
1424, 1380, 1340, 1288, 1240, 1156, 1085, 1066, 9
98, 899, 824, 793 cm-1。
【０２８８】実施例１（４９）
【化２４７】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3370, 3139, 2962, 2932, 2870, 1639, 1577,
1545, 1427, 1380, 1344, 1287, 1224, 1058, 892, 83
0 cm-1。
【０２８９】実施例１（５０）
【化２４８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3392, 3144, 2965, 2931, 2868, 1640, 1577,
1546, 1426, 1324, 1289, 1246, 1147, 1119, 1084, 1
066, 1029, 963, 937, 901, 791, 626, 522 cm-1。
【０２９０】実施例１（５１）
【化２４９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3142, 2966, 2932, 2871, 1576, 1546, 1428,
1384, 1317, 1245, 1138, 1085, 1066, 998, 902, 83
1, 757, 692, 631, 575, 511 cm-1。
【０２９１】実施例１（５２）
【化２５０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （クロロホルム：メタノール＝６：
１）； ＩＲ：ν 3284, 3144, 2964, 2868, 2189, 1597, 1425,
1379, 1342, 1289, 1248, 1186, 1119, 1083, 1065, 9
98, 900, 873, 797, 757, 672, 625cm-1。
【０２９２】実施例１（５３）
【化２５１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＩＲ：ν 3392, 3133, 2970, 2933, 2871, 1620, 1546,
1428, 1381, 1363, 1346, 1289, 1247, 1150, 1108, 1
085, 1064, 998, 939, 892, 826 cm-1。
【０２９３】実施例１（５４）
【化２５２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＩＲ：ν 3392, 3133, 2933, 2861, 1626, 1576, 1545,
1441, 1342, 1287, 1246, 1212, 1164, 1116, 1086, 1
065, 1015, 943, 903, 854cm-1。
【０２９４】実施例１（５５）
【化２５３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 （クロロホルム：メタノール＝７：
１）； ＩＲ：ν 3547, 3436, 3049, 2971, 1639, 1579, 1430,
1320, 1293, 1226, 1162, 1137, 1003, 933, 900, 80
3, 566 cm-1。
【０２９５】実施例１（５６）
【化２５４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3367, 1630, 1577, 1545, 1431, 1376, 1290,
1240, 1085, 1051, 887, 786, 624cm-1。
【０２９６】実施例１（５７）
【化２５５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3155, 2924, 1578, 1547, 1426, 1358, 1348,
1326, 1240, 1159, 1085, 1061, 981, 960, 909, 793,
765, 625, 564, 535, 513cm-1。
【０２９７】実施例２
【化２５６】 参考例５５で製造した化合物を用いて、参考例１２０→
参考例１２１→参考例２０→実施例１と同様の操作をし
て次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3392, 2963, 1636, 1547, 1424, 1341, 1288,
1240, 1157, 1066 cm-1。
【０２９８】実施例２（１）
【化２５７】 参考例５６で製造した化合物を用いて、実施例２と同様
の操作をして次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3411, 2965, 2932, 1736, 1639, 1511, 1426,
1384, 1342, 1240, 1161, 1109, 1083, 997, 903, 79
2, 661, 626, 528 cm-1。
【０２９９】実施例３
【化２５８】 参考例１０で製造した化合物を用いて、参考例１２０→
参考例１２１同様の操作をして次の物性値を有する本発
明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0. 40（クロロホルム：メタノール１９：
１）。
【０３００】実施例４
【化２５９】 実施例３で製造した化合物を用いて、参考例２０と同様
の操作をして次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （クロロホルム：メタノール１９：
１）； ＩＲ：ν 2954, 1511, 1429, 1381, 1289, 1231, 1151,
1110, 1045, 996, 920,817, 755, 663cm-1。
【０３０１】実施例５
【化２６０】 参考例４５で製造した化合物を用いて、参考例１２０→
参考例１２１→参考例３４→実施例１と同様の操作をし
て次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （クロロホルム：メタノール：イソ
プロピルアミン＝２０：２：１）； ＩＲ：ν 3436, 1656, 1639, 1544, 1510, 1459, 1425,
1245 cm-1。
【０３０２】実施例６
【化２６１】 参考例６９で製造した化合物を用いて、参考例１２０→
参考例１２１→参考例１０６→実施例１と同様の操作を
して次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （クロロホルム：メタノール＝３：
１）； ＩＲ：ν 3401, 1639, 1544, 1425, 1240, 1064 cm-1。
【０３０３】実施例７
【化２６２】 ３−ピリジルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
（２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に
アルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.
07ｍｌ，1.6 Ｍヘキサン溶液）を加えた。混合物を０℃
で１時間撹拌した後、参考例１０４で製造した化合物
（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を
０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）によって精製し、次の物性値を有する標題化合
物（８３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル）。
【０３０４】実施例８
【化２６３】 実施例７で製造した化合物を用いて、参考例２０と同様
の操作をして次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （クロロホルム：メタノール＝３：
１）。
【０３０５】実施例９
【化２６４】 実施例８で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の
操作をして次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＩＲ：ν 3383, 2962, 2931, 2871, 2678, 1631, 1554,
1468, 1426, 1376, 1341, 1298, 1243, 1166, 1114, 1
051, 897, 828, 797cm-1。
【０３０６】参考例１２２
【化２６５】 ３−ブロモピリジン（0.19ｍｌ）のジエチルエーテル
（１ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブ
チルリチウム（1.43ｍｌ，1.4 Ｍヘキサン溶液）を加え
た。混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、参考例１０４
で製造した化合物（３５２ｍｇ）のジエチルエーテル
（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃まで昇温し
１時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝３９：１）によって精製し、次の物性
値を有する標題化合物（３０１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.08 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０３０７】実施例１０
【化２６６】 参考例１２２で製造した化合物（２９５ｍｇ）の塩化メ
チレン（２ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下室温でトリエ
チルシラン（0.33ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（0.21ｍ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）によっ
て精製し、次の物性値を有する本発明化合物（１２０ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）。
【０３０８】実施例１１
【化２６７】 実施例１０で製造した化合物を用いて、実施例１と同様
の操作をして次の物性値を有する本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （クロロホルム：メタノール＝２
０：１）； ＩＲ：ν 3382, 2964, 2931, 2871, 1677, 1630, 1552,
1468, 1429, 1378, 1297, 1241, 1139, 1114, 1049, 9
16, 881, 834, 793 cm-1。
【０３０９】実施例１２
【化２６８】 実施例１（２２）で製造した化合物を用いて、参考例３
４→実施例１と同様の操作をして次の物性値を有する本
発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （クロロホルム：メタノール＝５：
１）； ＩＲ：ν 3368, 3138, 2965, 2870, 1724, 1576, 1546,
1427, 1382, 1344, 1289, 1238, 1160, 1118, 1086, 1
066, 900, 825, 672, 625 cm-1。
【０３１０】実施例１２（１）
【化２６９】 実施例１（１５）で製造した化合物を用いて、実施例１
２と同様の操作をして次の物性値を有する本発明化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （クロロホルム：メタノール：イソ
プロピルアミン＝１０：１：１）； ＩＲ：ν 3435, 3128, 3093, 3038, 2962, 2833, 1723,
1634, 1577, 1549, 1429, 1341, 1300, 1245, 1188, 1
114, 1077, 910, 635 cm-1。
【０３１１】
【製剤例】以下の各成分を常法により混合した後打錠し
て、一錠中に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠
を得た。 ・ ５−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−イソプロピル−２−ヒドロキシメ チル−７−（２−（１−イミダゾイル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ ン・塩酸塩（実施例１の化合物） … 5.0ｇ ・ 繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） … 0.2ｇ ・ ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） … 0.1ｇ ・ 微結晶セルロース … 4.7ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３７ ２３９ ２４１ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＤ 31/415 ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＥＤ 31/44 ＡＢＲ ＡＢＳ 31/495 ＡＣＶ 31/50 ＡＢＧ 31/505 ＡＣＪ 31/535 ＡＢＦ 31/55 ＡＤＡ //(Ｃ０７Ｄ 405/06 233:12 307:79） (Ｃ０７Ｄ 405/06 213:16 307:79） (72)発明者 大内田 修一 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬研究所内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ同一かまたは異な
    って、 １）水素原子、 ２）ハロゲン原子、 ３）トリフルオロメチル基、 ４）シアノ基、 ５）Ｃ１〜１０アルキル基、 ６）Ｃ１〜４アルコキシ基、 ７）Ｃ３〜７シクロアルキル基、 ８）Ｃ７〜１０フェニルアルキル基、 ９）Ｃ１〜４アルコキシ基が置換したＣ１〜１０アルキ
    ル基、 １０）Ｃ３〜７シクロアルキル基が置換したＣ１〜４ア
    ルキル基、 １１）フェニルチオ基が置換したＣ１〜６アルキル基、 １２）フェノキシ基が置換したＣ１〜６アルキル基、 １３）−Ｇ−ＣＯＲ6 基（基中、Ｇは単結合またはＣ１
    〜８アルキレン基を表わし、Ｒ6 は水酸基、Ｃ１〜４ア
    ルコキシ基または−ＮＲ7 Ｒ8 基（基中、Ｒ7 およびＲ
    8 はそれぞれ同一かまたは異なって、水素原子、Ｃ１〜
    ４アルキル基またはフェニル基を表わす。）を表わ
    す。）、または １４）互いにオルト位に存在する時には、Ｒ1 とＲ2 が
    一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
    し、Ａは、 １）Ｃ１〜８アルキレン基、 ２）Ｃ２〜８アルケニレン基、 ３）Ｃ１〜６オキシアルキレン基（ただし、酸素原子は
    Ｂに結合するものとする。）、または ４） 【化２】 （基中、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｂはフェニレン基
    に結合するものとする。）を表わし、Ｂは、窒素原子１
    または２個含有する５〜７員の単環ヘテロ環基を表わ
    し、Ｒ3 は、水素原子、Ｃ２〜５アシル基、Ｃ２〜４ア
    ルコキシアルキル基またはＣ７〜１０フェニルアルキル
    基を表わし、Ｒ4 は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基ま
    たはＣ７〜１０フェニルアルキル基を表わし、Ｒ5 は、
    −Ｄ−Ｅ基（基中、Ｄは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン
    基またはＣ２〜８アルケニレン基を表わし、Ｅは、 １）−ＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ9 およびＲ10はそれぞれ
    同一かまたは異なって、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基
    またはフェニル基を表わす。）、 ２）−ＯＲ11基（基中、Ｒ11は水素原子、Ｃ１〜４アル
    キル基、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基またはＣ２〜４
    アルコキシアルキル基を表わす。）、 ３）−ＮＲ12−ＳＯ2 −Ｒ13基（基中、Ｒ12は水素原
    子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１
    〜４アルコキシ基、−ＳＯ2 −Ｒ13基または水酸基を表
    わし、Ｒ13はＣ１〜６アルキル基、−ＮＲ9 Ｒ10基（基
    中、Ｒ9 およびＲ10は前記と同じ意味を表わす。）、フ
    ェニル基、ピリジル基またはトリフルオロメチル基を表
    わす。）、 ４）−ＮＲ14−ＣＯＲ15基（基中、Ｒ14は水素原子、Ｃ
    １〜４アルキル基、水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基
    を表わし、Ｒ15は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アル
    コキシ基、フェニル基または−ＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ
    9 およびＲ10は前記と同じ意味を表わす。）を表わ
    す。）、 ５）−ＣＯＯＲ16基（基中、Ｒ16は水素原子またはＣ１
    〜６アルキル基を表わす。）、 ６）−ＣＯＮＲ17Ｒ18基（基中、Ｒ17およびＲ18はそれ
    ぞれ同一かまたは異なって、水素原子、Ｃ１〜４アルキ
    ル基、フェニル基、Ｒ17とＲ18が−（ＣＨ2 ）l −基
    （基中、ｌは４〜７の整数を表わす。）またはＲ17とＲ
    18が結合する窒素原子と一緒になって 【化３】 を表わす。）、 ７）−ＣＯＲ19基（基中、Ｒ19はＣ１〜４アルキル基ま
    たはフェニル基を表わす。）、 ８）シアノ基、 ９） 【化４】 （基中、Ｒ20は水素原子またはＣ１〜４ヒドロキシアル
    キル基を表わす。）、 １０） 【化５】 （基中、Ｒ21、Ｒ23およびＲ24は、それぞれ同一かまた
    は異なって水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフェニ
    ル基を表わし、Ｒ22は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、
    フェニル基またはシアノ基を表わす。）、または １１） 【化６】 （基中、Ｒ21、Ｒ23およびＲ24は前記と同じ意味を表わ
    す。）を表わす。）を表わし、ｎは１〜３の整数を表わ
    す。］で示される縮合フェノール誘導体、それらの非毒
    性塩またはそれらの酸付加塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998025629A1 (fr) * 1996-12-10 1998-06-18 Cci Corporation Agent prophylactique et therapeutique pour les maladies intestinales inflammatoires
JP2011136960A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Tokyo Univ Of Agriculture & Technology 蛍光性化合物及びその製造方法
CN115073413A (zh) * 2022-05-17 2022-09-20 中山大学 一种苯并环醚类倍半萜类化合物及其制备方法与应用

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