JPH07291957A - ５−オキサスピロ［２．４ヘプタン−６−オンを製造するための方法および中間体 - Google Patents
５−オキサスピロ［２．４ヘプタン−６−オンを製造するための方法および中間体Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ５−オキサスピロ［２，４］ヘプタン−６−
オン の新規な合成方法を提供する。 この化合物は、ロイコ
トリエン拮抗物質製造のための中間体として有用であ
る。 【構成】 ［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３
−イル］アセトニトリルを臭化水素で変換し、中間体
４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノン
を亜鉛で環化する。
オン の新規な合成方法を提供する。 この化合物は、ロイコ
トリエン拮抗物質製造のための中間体として有用であ
る。 【構成】 ［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３
−イル］アセトニトリルを臭化水素で変換し、中間体
４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノン
を亜鉛で環化する。
Description
【０００１】本発明は、式
【０００２】
【化９】
【０００３】の５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−
６−オンの製造方法に関し、本発明の方法において得ら
れる新規な中間体にも関する。
６−オンの製造方法に関し、本発明の方法において得ら
れる新規な中間体にも関する。
【０００４】５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−６
−オン（Ｉ）は、ロイコトリエン拮抗物質製造のための
中間体である（EP-A 0480717）。 この化合物の既知の
合成法は、イタコン酸エステルから出発し、環状の無水
物である５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−４，６
−ジオンを目標とする化合物に還元することで終了す
る。 しかし、この還元により、所望の生成物と異性体
である５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
との混合物が形成され、したがって安価に大量生産する
にはあまり適していない。
−オン（Ｉ）は、ロイコトリエン拮抗物質製造のための
中間体である（EP-A 0480717）。 この化合物の既知の
合成法は、イタコン酸エステルから出発し、環状の無水
物である５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−４，６
−ジオンを目標とする化合物に還元することで終了す
る。 しかし、この還元により、所望の生成物と異性体
である５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
との混合物が形成され、したがって安価に大量生産する
にはあまり適していない。
【０００５】そこで本発明の課題は、入手し易い材料か
ら出発し、異性体の分離を必要としない、５−オキサス
ピロ［２．４］ヘプタン−６−オンの製造方法を提供す
ることである。
ら出発し、異性体の分離を必要としない、５−オキサス
ピロ［２．４］ヘプタン−６−オンの製造方法を提供す
ることである。
【０００６】本発明により、この課題は、請求項１に記
載の方法および請求項５〜７に記載の中間体により解決
される。
載の方法および請求項５〜７に記載の中間体により解決
される。
【０００７】ペンタエリトリトールジブロミドから容易
に合成できる（F．Govaert，P．Cornand，Meded．K．Vl
aam．Acad．Wet.，Lett．Schone Kunsten Belg.，Kl．W
et.,1954，16，1-13）、式
に合成できる（F．Govaert，P．Cornand，Meded．K．Vl
aam．Acad．Wet.，Lett．Schone Kunsten Belg.，Kl．W
et.,1954，16，1-13）、式
【０００８】
【化１０】
【０００９】の［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン
−３−イル］アセトニトリルを、臭化水素で処理するこ
とにより、簡単に式
−３−イル］アセトニトリルを、臭化水素で処理するこ
とにより、簡単に式
【００１０】
【化１１】
【００１１】の４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ
−２−フラノンに転化できることがわかった。
−２−フラノンに転化できることがわかった。
【００１２】ビス（ブロモメチル）化合物III は、続い
て亜鉛で処理することにより、良好な収率で目標の化合
物に環化することができる。
て亜鉛で処理することにより、良好な収率で目標の化合
物に環化することができる。
【００１３】ニトリルIIをビス(ブロモメチル）化合物I
IIに転化する反応は、反応条件により異なった様式で進
行し、分離可能な中間体が生じ、この中間体が、その後
の１または２工程でさらに臭化水素を作用させることに
より、ビス(ブロモメチル)化合物IIIに転化されるか、
あるいは単一の工程でビス（ブロモメチル）化合物III
が得られる。 ここで、「単一の工程で」とは、合成を
実際に行なうことだけを意味するのであって、反応が事
実上１段階で進行することを意味するものではない。
IIに転化する反応は、反応条件により異なった様式で進
行し、分離可能な中間体が生じ、この中間体が、その後
の１または２工程でさらに臭化水素を作用させることに
より、ビス(ブロモメチル)化合物IIIに転化されるか、
あるいは単一の工程でビス（ブロモメチル）化合物III
が得られる。 ここで、「単一の工程で」とは、合成を
実際に行なうことだけを意味するのであって、反応が事
実上１段階で進行することを意味するものではない。
【００１４】少量の臭化水素、たとえば１モルのニトリ
ルIIに対して約１モルのＨＢｒ、を使用する場合、比較
的穏やかな条件（室温）で、式
ルIIに対して約１モルのＨＢｒ、を使用する場合、比較
的穏やかな条件（室温）で、式
【００１５】
【化１２】
【００１６】の最初の分離可能な生成物３，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−４−ブロモブチロニトリルが得
られる。 やや厳しい反応条件、たとえば８０℃、およ
び１モルのニトリルIIに対して約２モルのＨＢｒを使用
する場合、分離可能な生成物として、式
（ヒドロキシメチル）−４−ブロモブチロニトリルが得
られる。 やや厳しい反応条件、たとえば８０℃、およ
び１モルのニトリルIIに対して約２モルのＨＢｒを使用
する場合、分離可能な生成物として、式
【００１７】
【化１３】
【００１８】の４−（ブロモメチル）−４−（ヒドロキ
シメチル）−ジヒドロ−２−フラノンが生じる。
シメチル）−ジヒドロ−２−フラノンが生じる。
【００１９】ビス（ヒドロキシメチル）ニトリルIVも、
ブロモメチル−ヒドロキシメチル−ラクトンＶも、臭化
水素でさらにビス(ブロモメチル）化合物IIIに変換する
ことができる。 これには、激しい反応条件(たとえば
１２０℃、１０当量のＨＢｒ)が必要になる。
ブロモメチル−ヒドロキシメチル−ラクトンＶも、臭化
水素でさらにビス(ブロモメチル）化合物IIIに変換する
ことができる。 これには、激しい反応条件(たとえば
１２０℃、１０当量のＨＢｒ)が必要になる。
【００２０】ニトリルIIを過剰の臭化水素、すなわち１
モルのニトリルIIに対して３モルを超えるＨＢｒで処理
する場合、１工程でビス(ブロモメチル）化合物IIIに変
換することができる。
モルのニトリルIIに対して３モルを超えるＨＢｒで処理
する場合、１工程でビス(ブロモメチル）化合物IIIに変
換することができる。
【００２１】ニトリルIIの転化、またはビス（ヒドロキ
シメチル）ニトリルIVないしブロモメチル-ヒドロキシ
メチル-ラクトンＶを臭化水素でさらに転化する反応を
行なうことができる溶剤としては、たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのような極性の非プロトン性溶剤、低級カルボン酸ま
たは水のようなプロトン性溶剤、ならびにこれらの溶剤
の混合物が好適である。とくに好適な溶剤は、酢酸、極
性非プロトン性溶剤単独またはそれと水との混合物、ま
たは水単独である。
シメチル）ニトリルIVないしブロモメチル-ヒドロキシ
メチル-ラクトンＶを臭化水素でさらに転化する反応を
行なうことができる溶剤としては、たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのような極性の非プロトン性溶剤、低級カルボン酸ま
たは水のようなプロトン性溶剤、ならびにこれらの溶剤
の混合物が好適である。とくに好適な溶剤は、酢酸、極
性非プロトン性溶剤単独またはそれと水との混合物、ま
たは水単独である。
【００２２】臭化水素は、市販の水溶液または酢酸溶液
として使用できるし、気体状で反応混合物中に導入する
こともできる。
として使用できるし、気体状で反応混合物中に導入する
こともできる。
【００２３】ビス（ブロモメチル）化合物IIIを分子間
ウルツ合成法により亜鉛で５−オキサスピロ［２．４］
ヘプタン−６−オン（Ｉ）に環化する反応は、対応する
１，３−ジハロゲン化合物からシクロプロパン環を有す
る他の化合物を合成する既知の方法と同様に行なうこと
ができる。 この反応型式は、たとえばD．Wendisch,Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.（Houben-Weyl）第
４版、IV巻/3、32〜42頁に概観されている。 この場
合、溶剤としては、とくにエタノールのような低級アル
コール、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
アミドが好適である。
ウルツ合成法により亜鉛で５−オキサスピロ［２．４］
ヘプタン−６−オン（Ｉ）に環化する反応は、対応する
１，３−ジハロゲン化合物からシクロプロパン環を有す
る他の化合物を合成する既知の方法と同様に行なうこと
ができる。 この反応型式は、たとえばD．Wendisch,Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.（Houben-Weyl）第
４版、IV巻/3、32〜42頁に概観されている。 この場
合、溶剤としては、とくにエタノールのような低級アル
コール、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
アミドが好適である。
【００２４】処理の際、強塩基ないし求核条件は、ラク
トン環が開く可能性があるので、避けるべきである。
これはとくにアルコールが存在する場合に可能であり、
その際、対応するヒドロキシエステルが形成される。
トン環が開く可能性があるので、避けるべきである。
これはとくにアルコールが存在する場合に可能であり、
その際、対応するヒドロキシエステルが形成される。
【００２５】下記の実施例により、本発明の方法の実施
を説明する。
を説明する。
【００２６】〔実施例１〕 ［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノ
ール ２，２−ビス(ブロモメチル)−１，３−プロパンジオー
ル（ペンタエリトリトールジブロミド）２５g（９４mmo
l）をエタノール250mlに溶解させた溶液を、水酸化カリ
ウム（８６％、錠剤）６．１ｇ（９４mmol）とともに、
室温で２時間撹拌した。 続いて、生じた臭化カリウム
を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた黄色の
油状物は、それ以上精製することなく、続く工程に使用
できた。
ール ２，２−ビス(ブロモメチル)−１，３−プロパンジオー
ル（ペンタエリトリトールジブロミド）２５g（９４mmo
l）をエタノール250mlに溶解させた溶液を、水酸化カリ
ウム（８６％、錠剤）６．１ｇ（９４mmol）とともに、
室温で２時間撹拌した。 続いて、生じた臭化カリウム
を濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた黄色の
油状物は、それ以上精製することなく、続く工程に使用
できた。
【００２７】収量（粗製物）：１８．１ｇ（１００％） 沸点：８６℃／０．２Torr1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ４．４９，４．４７（ＡＢ系、ＪＡＢ＝７．５Ｈｚ，４
Ｈ，リング−Ｈ）； ３．９６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）； ３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）； ３．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
Ｈ，リング−Ｈ）； ３．９６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）； ３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）； ３．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００２８】〔実施例２〕 ［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］ア
セトニトリル（II） ［３−(ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノ
ール（実施例１で製造)の４２g（０．２３mol）をエタ
ノール４２０mlに溶解させた溶液を、シアン化ナトリウ
ム１３ｇ(０．２６５mol）とともに１８時間還流加熱し
た。 室温に冷却した後、沈殿した臭化ナトリウムを濾
別し、濾液を蒸発させた。 残留物を０．４Torrの減圧
下にで蒸留した。
セトニトリル（II） ［３−(ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノ
ール（実施例１で製造)の４２g（０．２３mol）をエタ
ノール４２０mlに溶解させた溶液を、シアン化ナトリウ
ム１３ｇ(０．２６５mol）とともに１８時間還流加熱し
た。 室温に冷却した後、沈殿した臭化ナトリウムを濾
別し、濾液を蒸発させた。 残留物を０．４Torrの減圧
下にで蒸留した。
【００２９】収量：１６ｇ（５４％）無色オイル 沸点：１０７℃／０．４Torr1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ４．４３（ｓ，４Ｈ，リング−Ｈ）； ３．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）； ２．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＮ）； ２．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ＩＲ（フィルム）：ν＝２２４７cm-1（Ｃ≡Ｃ）。
【００３０】〔実施例３〕 ３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−４−ブロモブチル
ニトリル（IV） ［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］ア
セトニトリル（II、実施例２で製造）の１７６mg（１．
３９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２.５m
lの混合物に、１０℃で水性臭化水素酸（４８％ ＨＢ
ｒ）２８９mgを加えた。 発熱反応が終わった後、反応
混合物を氷上に注ぎ、続いてジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を濃縮することにより、なお少量のＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドを含む粗製物が得られた。
ニトリル（IV） ［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］ア
セトニトリル（II、実施例２で製造）の１７６mg（１．
３９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２.５m
lの混合物に、１０℃で水性臭化水素酸（４８％ ＨＢ
ｒ）２８９mgを加えた。 発熱反応が終わった後、反応
混合物を氷上に注ぎ、続いてジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を濃縮することにより、なお少量のＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドを含む粗製物が得られた。
【００３１】収量：４４０mg粗製物、1Ｈ−ＮＭＲ積算
により、理論値の６４％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ３．９５（ｓ，２Ｈ，ＯＨ）； ３．６７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）； ３．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）； ２．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＮ） ＩＲ（フィルム）：ν＝２２４４cm-1（Ｃ≡Ｃ）。
により、理論値の６４％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ３．９５（ｓ，２Ｈ，ＯＨ）； ３．６７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）； ３．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）； ２．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＮ） ＩＲ（フィルム）：ν＝２２４４cm-1（Ｃ≡Ｃ）。
【００３２】〔実施例４〕 ４−（ブロモメチル)−４−(ヒドロキシメチル）ジヒド
ロ−２−フラノン（Ｖ） ［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］ア
セトニトリル（II、実施例２で製造）の１.７６ｇ（１
３.９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ml
の混合物に、室温で水性臭化水素酸（４８％ ＨＢｒ）
４.８５ｇを加え、発熱反応が終わった後、さらに９０
℃に２時間加熱した。 続いて反応混合物を氷上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 有機相を濃縮することに
より、なお少量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む
粗製物が得られた。
ロ−２−フラノン（Ｖ） ［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］ア
セトニトリル（II、実施例２で製造）の１.７６ｇ（１
３.９mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ml
の混合物に、室温で水性臭化水素酸（４８％ ＨＢｒ）
４.８５ｇを加え、発熱反応が終わった後、さらに９０
℃に２時間加熱した。 続いて反応混合物を氷上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。 有機相を濃縮することに
より、なお少量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む
粗製物が得られた。
【００３３】収量：１．４５ｇ粗製物、1Ｈ−ＮＭＲ積
算により、理論値の３９％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ４．２８，４．２１（ＡＢ系、ＪＡＢ＝１０Ｈｚ，２
Ｈ，リング−ＣＨ2Ｏ）； ３．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）； ３．５８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｂｒ）； ２．６８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）； ２．６３，２．５６（ＡＢ系、ＪＡＢ＝１６Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ） ＩＲ（フィルム）：ν＝１７７６cm-1（Ｃ＝Ｃ）。
算により、理論値の３９％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ４．２８，４．２１（ＡＢ系、ＪＡＢ＝１０Ｈｚ，２
Ｈ，リング−ＣＨ2Ｏ）； ３．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）； ３．５８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｂｒ）； ２．６８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）； ２．６３，２．５６（ＡＢ系、ＪＡＢ＝１６Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ） ＩＲ（フィルム）：ν＝１７７６cm-1（Ｃ＝Ｃ）。
【００３４】〔実施例５〕 ４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノン
（III） ４−(ブロモメチル)−４−(ヒドロキシメチル)ジヒドロ
−２−フラノン（Ｖ、実施例４で製造）の２９g（１３
８mmol）および水性臭化水素酸(４８％ ＨＢｒ)６９ｇ
の混合物を、１２０℃で５時間加熱した。 続いて反応
混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。
エーテルを蒸発させることにより、この生成物が結晶化
した。
（III） ４−(ブロモメチル)−４−(ヒドロキシメチル)ジヒドロ
−２−フラノン（Ｖ、実施例４で製造）の２９g（１３
８mmol）および水性臭化水素酸(４８％ ＨＢｒ)６９ｇ
の混合物を、１２０℃で５時間加熱した。 続いて反応
混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。
エーテルを蒸発させることにより、この生成物が結晶化
した。
【００３５】収量：２３．７ｇ（６３％） 融点：７２℃（Ｈ2Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ４．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）； ３．６８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）； ２．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７８６cm-1（Ｃ＝Ｏ）。
【００３６】〔実施例６〕 ４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノン
（III、１段階製法） 室温で、［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−
イル］アセトニトリル（II、実施例２で製造）の１．０
ｇ（７．３mmol）に、水性臭化水素酸（酢酸中３０％溶
液）の８．９３ｇ（３６．６mmol）を加えた。 強い発
熱反応が終わった後、混合物をさらに１００℃に１時間
加熱した。
（III、１段階製法） 室温で、［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−
イル］アセトニトリル（II、実施例２で製造）の１．０
ｇ（７．３mmol）に、水性臭化水素酸（酢酸中３０％溶
液）の８．９３ｇ（３６．６mmol）を加えた。 強い発
熱反応が終わった後、混合物をさらに１００℃に１時間
加熱した。
【００３７】室温に冷却した後、沈殿した塩(臭化アン
モニウム)を濾別し、濾液を５０℃／１０mbarで蒸発乾
燥させた。 残留物を水／ジエチルエーテルに入れ、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。 有機相を分離
した後、水相をジエチルエーテルでさらに３回抽出し
た。 有機相を一つに合わせ、硫酸ナトリウムで除湿
し、濃縮した。 純度（ＧＣによる）＞９０％の白色固
体１．８５ｇが残った。
モニウム)を濾別し、濾液を５０℃／１０mbarで蒸発乾
燥させた。 残留物を水／ジエチルエーテルに入れ、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。 有機相を分離
した後、水相をジエチルエーテルでさらに３回抽出し
た。 有機相を一つに合わせ、硫酸ナトリウムで除湿
し、濃縮した。 純度（ＧＣによる）＞９０％の白色固
体１．８５ｇが残った。
【００３８】〔実施例７〕 ５−オキサスピロ［２，４］ヘプタン−６−オン（Ｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２．５mlに、室温で、
４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノン
(III、実施例５で製造）０．２ｇ(０．７３mmol)および
亜鉛粉末８０mg(１．２mmol)を入れ、１２０℃に５時間
加熱した。 次いで反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 有機相を蒸発させることにより、ＧＣ
−ＭＳによればなお少量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドを含む、粗製物８０mgが得られた。
４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノン
(III、実施例５で製造）０．２ｇ(０．７３mmol)および
亜鉛粉末８０mg(１．２mmol)を入れ、１２０℃に５時間
加熱した。 次いで反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。 有機相を蒸発させることにより、ＧＣ
−ＭＳによればなお少量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドを含む、粗製物８０mgが得られた。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨ
ｚ）：δ ４．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）； ２．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）； ０．７０−０．７８（ｍ，４Ｈ，３環−Ｈ） ＩＲ（フィルム）：ν＝１７７７cm-1（Ｃ＝Ｏ）。
ｚ）：δ ４．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）； ２．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ）； ０．７０−０．７８（ｍ，４Ｈ，３環−Ｈ） ＩＲ（フィルム）：ν＝１７７７cm-1（Ｃ＝Ｏ）。
【００４０】〔実施例８〕 ５−オキサスピロ［２，４］ヘプタン−６−オン（Ｉ） Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０mlに、室温で４，４
−ビス(ブロモメチル)ジヒドロ−２−フラノン（III、
実施例５で製造）２．０g（６．６mmol）および亜鉛粉
末０．８９ｇ（１３．２mmol）を入れ、１２０℃に２時
間加熱した。 室温に冷却した後、アンモニアガス２．
４ｇを導入し、生じた沈殿ならびに亜鉛粉末（合計２．
３５ｇ）を濾別した。 濾液を７０−８０℃／１５mbar
で蒸発させた。 ＧＣによりＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド５３％およびラクトン４６％を含む黄色の液体１．
２５ｇが残留した。 最終的な精製を行なうために粗製
物をジエチルエーテル／水に入れて処理し、円管(Kugel
rohr）蒸留した後、スピロラクトンI（８８mg）が得ら
れた。
−ビス(ブロモメチル)ジヒドロ−２−フラノン（III、
実施例５で製造）２．０g（６．６mmol）および亜鉛粉
末０．８９ｇ（１３．２mmol）を入れ、１２０℃に２時
間加熱した。 室温に冷却した後、アンモニアガス２．
４ｇを導入し、生じた沈殿ならびに亜鉛粉末（合計２．
３５ｇ）を濾別した。 濾液を７０−８０℃／１５mbar
で蒸発させた。 ＧＣによりＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド５３％およびラクトン４６％を含む黄色の液体１．
２５ｇが残留した。 最終的な精製を行なうために粗製
物をジエチルエーテル／水に入れて処理し、円管(Kugel
rohr）蒸留した後、スピロラクトンI（８８mg）が得ら
れた。
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 の５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−６−オンの製
造方法において、式 【化２】 の［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］
アセトニトリルを、臭化水素で式 【化３】 の４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノ
ンに転化し、これを亜鉛で前記の化合物に環化すること
を特徴とする方法。 - 【請求項２】 ニトリル(II）をビス（ブロモメチル）
化合物（III）に転化する反応が、式 【化４】 の３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−４−ブロモブチ
ロニトリルおよび（または）式 【化５】 の４−(ブロモメチル)−４−(ヒドロキシメチル)−ジヒ
ドロ−２−フラノンを経由して、２段階または３段階で
行なわれることを特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項３】 ニトリル(II）をビス（ブロモメチル）
化合物（III）に転化する反応が、過剰の臭化水素によ
り１段階で行なわれることを特徴とする請求項１の方
法。 - 【請求項４】 臭化水素による転化が、酢酸または極性
の非プロトン性溶剤および（または）水中で行なわれる
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかの方法。 - 【請求項５】 式 【化６】 の４，４−ビス（ブロモメチル）ジヒドロ−２−フラノ
ン。 - 【請求項６】 式 【化７】 の３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−４−ブロモブチ
ロニトリル。 - 【請求項７】 式 【化８】 の４−(ブロモメチル)−４−(ヒドロキシメチル)−ジヒ
ドロ−２−フラノン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH123094 | 1994-04-21 | ||
| CH1230/94-2 | 1994-04-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291957A true JPH07291957A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=4205533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7089824A Pending JPH07291957A (ja) | 1994-04-21 | 1995-04-14 | ５−オキサスピロ［２．４ヘプタン−６−オンを製造するための方法および中間体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5486622A (ja) |
| EP (1) | EP0678515B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07291957A (ja) |
| AT (1) | ATE168110T1 (ja) |
| CA (1) | CA2145735A1 (ja) |
| DE (1) | DE59502722D1 (ja) |
| DK (1) | DK0678515T3 (ja) |
| ES (1) | ES2120098T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103936703A (zh) * | 2013-01-17 | 2014-07-23 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮及其中间体的制备方法 |
| CN103467276B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-05-06 | 天津速研医药科技有限公司 | 一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19875039I2 (de) * | 1990-10-12 | 2003-05-22 | Merck Frosst Canada Inc | Ungesaettigte Hydroxyalkylchinolinsaeuren als Leukotrien-Antagonisten |
-
1995
- 1995-03-28 CA CA002145735A patent/CA2145735A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-05 US US08/417,250 patent/US5486622A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-14 JP JP7089824A patent/JPH07291957A/ja active Pending
- 1995-04-19 ES ES95105830T patent/ES2120098T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1995-04-19 DE DE59502722T patent/DE59502722D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 AT AT95105830T patent/ATE168110T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 DK DK95105830T patent/DK0678515T3/da active
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|---|---|
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| DK0678515T3 (da) | 1998-11-02 |
| CA2145735A1 (en) | 1995-10-22 |
| EP0678515B1 (de) | 1998-07-08 |
| US5486622A (en) | 1996-01-23 |
| DE59502722D1 (de) | 1998-08-13 |
| EP0678515A1 (de) | 1995-10-25 |
| ATE168110T1 (de) | 1998-07-15 |
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