JPH07291867A - 神経成長因子産生促進剤 - Google Patents
神経成長因子産生促進剤Info
- Publication number
- JPH07291867A JPH07291867A JP9078094A JP9078094A JPH07291867A JP H07291867 A JPH07291867 A JP H07291867A JP 9078094 A JP9078094 A JP 9078094A JP 9078094 A JP9078094 A JP 9078094A JP H07291867 A JPH07291867 A JP H07291867A
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- JP
- Japan
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- prostaglandin
- promoter
- production
- ngf
- nerve growth
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＮＧＦを生産する細胞を活性化して脳内及び
末梢でのＮＧＦ産生を促進する新規な薬剤を提供する。 【構成】 プロスタグランジンＤ2又はプロスタグラン
ジンＪ2を有効成分とする神経成長因子産生促進剤。 【効果】 痴呆症や各種神経障害、例えば脊髄損傷、末
梢神経損傷、糖尿病性神経障害及び筋萎縮性側索硬化症
等の予防、治療に有用である。
末梢でのＮＧＦ産生を促進する新規な薬剤を提供する。 【構成】 プロスタグランジンＤ2又はプロスタグラン
ジンＪ2を有効成分とする神経成長因子産生促進剤。 【効果】 痴呆症や各種神経障害、例えば脊髄損傷、末
梢神経損傷、糖尿病性神経障害及び筋萎縮性側索硬化症
等の予防、治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定のプロスタグラン
ジン類を有効成分とする神経成長因子（以下ＮＧＦと略
す）産生促進剤に関する。
ジン類を有効成分とする神経成長因子（以下ＮＧＦと略
す）産生促進剤に関する。
【０００２】
【従来技術】ＮＧＦは、試験管内で神経細胞を分化させ
て神経突起の伸長を促したり、神経細胞の生存を維持す
る他、動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると老齢
ラットの記憶学習効果が改善される事が知られている。
また、脳虚血によって神経細胞が死滅するのを防ぐこと
も知られている。［J.Neurosci., 6, 2155 (1986), Bra
in Res., 293, 305 (1985), Science 235, 214 (1986),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83,9231 (1986), Annal
s of Neurology, 120, 275 (1986)]
て神経突起の伸長を促したり、神経細胞の生存を維持す
る他、動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると老齢
ラットの記憶学習効果が改善される事が知られている。
また、脳虚血によって神経細胞が死滅するのを防ぐこと
も知られている。［J.Neurosci., 6, 2155 (1986), Bra
in Res., 293, 305 (1985), Science 235, 214 (1986),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83,9231 (1986), Annal
s of Neurology, 120, 275 (1986)]
【０００３】また、アルツハイマー型老年痴呆症におい
ては、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核の
コリン作動性ニューロンのほとんどが死滅し、失われて
いることが多くの症例で確認されているが、この神経細
胞の生存や分化にＮＧＦが必須であることが明らかにさ
れている［老年神経医学、３、７５１（１９８６０］。
また、ラ-スオルソンらは、アルツハイマー病の患者に
マウスＮＧＦ(6.6mg/３ヶ月)を投与し痴呆症状の改善を
確認したと報告している[Behavioural Brain Research,
57 , 255-261 (1993)].
ては、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核の
コリン作動性ニューロンのほとんどが死滅し、失われて
いることが多くの症例で確認されているが、この神経細
胞の生存や分化にＮＧＦが必須であることが明らかにさ
れている［老年神経医学、３、７５１（１９８６０］。
また、ラ-スオルソンらは、アルツハイマー病の患者に
マウスＮＧＦ(6.6mg/３ヶ月)を投与し痴呆症状の改善を
確認したと報告している[Behavioural Brain Research,
57 , 255-261 (1993)].
【０００４】さらに、ＮＧＦは中枢神経のみならず末梢
の知覚、交感神経系の栄養因子として働き、神経の再生
に必須の因子である。即ち、脊髄損傷、末梢神経損傷、
糖尿病性神経障害及び筋萎縮性側索硬化症等の治療に使
用できると考えられている。
の知覚、交感神経系の栄養因子として働き、神経の再生
に必須の因子である。即ち、脊髄損傷、末梢神経損傷、
糖尿病性神経障害及び筋萎縮性側索硬化症等の治療に使
用できると考えられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＮＧＦ
を実際にヒトの治療に用いるには、ＮＧＦの大量生産手
段が確立しておらず、またＮＧＦは、血液脳関門を通過
しないため末梢からの投与ができないという問題点があ
る。
を実際にヒトの治療に用いるには、ＮＧＦの大量生産手
段が確立しておらず、またＮＧＦは、血液脳関門を通過
しないため末梢からの投与ができないという問題点があ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、Ｎ
ＧＦを生産する細胞を活性化して脳内及び末梢でのＮＧ
Ｆ産生を促進する物質を末梢に投与することにより、体
内のＮＧＦ量を高め、痴呆症等の予防、治療を行なうこ
とができると考え、ＮＧＦ産生促進物質の探索を行なっ
た。その結果、生体内物質であるプロスタグランジンＤ
2又はプロスタグランジンＪ2がＮＧＦの産生を強く促進
することを見いだし本発明を完成するに至った。
ＧＦを生産する細胞を活性化して脳内及び末梢でのＮＧ
Ｆ産生を促進する物質を末梢に投与することにより、体
内のＮＧＦ量を高め、痴呆症等の予防、治療を行なうこ
とができると考え、ＮＧＦ産生促進物質の探索を行なっ
た。その結果、生体内物質であるプロスタグランジンＤ
2又はプロスタグランジンＪ2がＮＧＦの産生を強く促進
することを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち本発明は、プロスタグランジンＤ2又
はプロスタグランジンＪ2を有効成分とする神経成長因
子産生促進剤に関する。
はプロスタグランジンＪ2を有効成分とする神経成長因
子産生促進剤に関する。
【０００８】本発明に係るプロスタグランジンＤ2及び
プロスタグランジンＪ2は、アラキドン酸代謝産物とし
て生体内に存在することが知られている。また、有機合
成の公知の製造技術により製造することができる化合物
であり、研究用試薬として市販もされている。
プロスタグランジンＪ2は、アラキドン酸代謝産物とし
て生体内に存在することが知られている。また、有機合
成の公知の製造技術により製造することができる化合物
であり、研究用試薬として市販もされている。
【０００９】本発明の神経成長因子産生促進剤の有効成
分であるプロスタグランジンＤ2又はプロスタグランジ
ンＪ2の投与量は、患者の年齢、体重及び病態によって
異なるが、通常１日約１μｇ〜５００mgであり、１乃至
数回に分けて投与することが望ましい。
分であるプロスタグランジンＤ2又はプロスタグランジ
ンＪ2の投与量は、患者の年齢、体重及び病態によって
異なるが、通常１日約１μｇ〜５００mgであり、１乃至
数回に分けて投与することが望ましい。
【００１０】本発明の神経成長因子産生促進剤は、プロ
スタグランジンＤ2又はプロスタグランジンＪ2を適当な
医薬担体もしくは製剤用助剤と混合し、公知の製剤技術
により、注射剤等の製剤とすることができ、非経口的
に、例えば、注射、点滴、坐薬等として投与することが
できる。本発明の神経成長因子産生促進剤中のプロスタ
グランジンＤ2又はプロスタグランジンＪ2の配合量は通
常は０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％
である。
スタグランジンＤ2又はプロスタグランジンＪ2を適当な
医薬担体もしくは製剤用助剤と混合し、公知の製剤技術
により、注射剤等の製剤とすることができ、非経口的
に、例えば、注射、点滴、坐薬等として投与することが
できる。本発明の神経成長因子産生促進剤中のプロスタ
グランジンＤ2又はプロスタグランジンＪ2の配合量は通
常は０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％
である。
【００１１】注射剤を製造するには、有効成分を必要に
応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、
リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど
のｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化
剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプ
ルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シ
クロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾
燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成
分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳
剤とすることもできる。
応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、
リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど
のｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化
剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプ
ルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シ
クロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾
燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成
分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳
剤とすることもできる。
【００１２】座薬を製造するには、有効成分及びカカオ
脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレ
ングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融し型に
流しこんで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコ
ール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すれ
ばよい。
脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレ
ングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融し型に
流しこんで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコ
ール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すれ
ばよい。
【００１３】上記構成を有する本発明の神経成長因子産
生促進剤は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版
製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によ
って製造することができる。
生促進剤は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版
製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によ
って製造することができる。
【００１４】
【実施例】以下本発明を試験例によりさらに詳細に説明
する。
する。
【００１５】試験例１． Ｌ−Ｍ細胞に対するＮＧＦ産
生促進活性 ２ｘ１０4／ｍｌの濃度で０．５％ペプトン含有１９９
培地に懸濁したＬ−Ｍ細胞を、９６穴マルチプレートの
各穴に、０．２ｍｌづつ接種し、２−３日培養した。そ
の後、これらの細胞をプロスタグランジンＤ2（フナコ
シ製）又はプロスタグランジンＪ2（フナコシ製）をそ
れぞれ各種濃度で含んでいる試験培地（０．５％ウシ血
清アルブミン含有１９９培地）で培地交換し、さらに２
４時間培養した。培養終了後、Ｌ−Ｍ細胞によって産生
され培養上清中に遊離したＮＧＦの量を以下に示す酵素
免疫測定法によって測定した。
生促進活性 ２ｘ１０4／ｍｌの濃度で０．５％ペプトン含有１９９
培地に懸濁したＬ−Ｍ細胞を、９６穴マルチプレートの
各穴に、０．２ｍｌづつ接種し、２−３日培養した。そ
の後、これらの細胞をプロスタグランジンＤ2（フナコ
シ製）又はプロスタグランジンＪ2（フナコシ製）をそ
れぞれ各種濃度で含んでいる試験培地（０．５％ウシ血
清アルブミン含有１９９培地）で培地交換し、さらに２
４時間培養した。培養終了後、Ｌ−Ｍ細胞によって産生
され培養上清中に遊離したＮＧＦの量を以下に示す酵素
免疫測定法によって測定した。
【００１６】［ＮＧＦの測定法］ポリスチレン製の９６
穴マルチプレート（住友ベークライト社製ＭＳ−３４９
６Ｆ）に抗マウスベータＮＧＦポリクローナル抗体（マ
ウス顎下腺より調製したベータＮＧＦを抗原として発明
者らが常法に従い作成したもの、［S.Furukawa,I.Kamo,
Y.Furukawa,S.Akazawa,E.Satoyoshi,K.Itoh and K.Haya
shi., J. Neurochem., 40, 734-744 (1983)］）の溶液
（ｐＨ８．３）を各穴に５０マイクロリットルづつ分注
し３７℃で４時間放置した。マイクロプレートに吸着さ
れなかった抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗浄し
た。標準ベータＮＧＦ（東洋紡製）溶液あるいは、上記
の実験により得られたＬ−Ｍ細胞の培養上清４０マイク
ロリットルを各穴に分注し、４℃で１８時間放置した
後、標準溶液あるいは、試料溶液を除去した。さらに各
穴を３回ずつ洗浄した。
穴マルチプレート（住友ベークライト社製ＭＳ−３４９
６Ｆ）に抗マウスベータＮＧＦポリクローナル抗体（マ
ウス顎下腺より調製したベータＮＧＦを抗原として発明
者らが常法に従い作成したもの、［S.Furukawa,I.Kamo,
Y.Furukawa,S.Akazawa,E.Satoyoshi,K.Itoh and K.Haya
shi., J. Neurochem., 40, 734-744 (1983)］）の溶液
（ｐＨ８．３）を各穴に５０マイクロリットルづつ分注
し３７℃で４時間放置した。マイクロプレートに吸着さ
れなかった抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗浄し
た。標準ベータＮＧＦ（東洋紡製）溶液あるいは、上記
の実験により得られたＬ−Ｍ細胞の培養上清４０マイク
ロリットルを各穴に分注し、４℃で１８時間放置した
後、標準溶液あるいは、試料溶液を除去した。さらに各
穴を３回ずつ洗浄した。
【００１７】ベータガラクトシダーゼ標識抗ベータＮＧ
Ｆモノクローナル抗体（ベーリンガーマンハイム社製）
溶液（４０ｍＵ／ｍｌ、ｐＨ７．６）を各穴に５０マイ
クロリットルづつ分注し、３７℃で４時間放置した後、
酵素標識抗体を除去し、上記と同様にして各穴を３回ず
つ洗浄した。４−メチルウンベリフェリル−ベータ−Ｄ
−ガラクトシド（シグマ社製）溶液（２０マイクログラ
ム／ｍｌ、ｐＨ７．６）を各穴に１００マイクロリット
ルづつ分注し、室温で１．５時間反応させた後、０．２
Ｎグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．３）
を各穴に１００マイクロリットルづつ分注して酵素反応
を停止し、生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光
強度をプレートリーダーで測定し、標準曲線よりＮＧＦ
量を算出した。
Ｆモノクローナル抗体（ベーリンガーマンハイム社製）
溶液（４０ｍＵ／ｍｌ、ｐＨ７．６）を各穴に５０マイ
クロリットルづつ分注し、３７℃で４時間放置した後、
酵素標識抗体を除去し、上記と同様にして各穴を３回ず
つ洗浄した。４−メチルウンベリフェリル−ベータ−Ｄ
−ガラクトシド（シグマ社製）溶液（２０マイクログラ
ム／ｍｌ、ｐＨ７．６）を各穴に１００マイクロリット
ルづつ分注し、室温で１．５時間反応させた後、０．２
Ｎグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．３）
を各穴に１００マイクロリットルづつ分注して酵素反応
を停止し、生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光
強度をプレートリーダーで測定し、標準曲線よりＮＧＦ
量を算出した。
【００１８】その結果、プロスタグランジンＤ2では、
２５マイクログラム／ｍｌの濃度において、コントロ−
ルの約３倍のＮＧＦ産生が確認された。
２５マイクログラム／ｍｌの濃度において、コントロ−
ルの約３倍のＮＧＦ産生が確認された。
【００１９】また、プロスタグランジンＪ2では、６．
２５マイクログラム／ｍｌの濃度において、コントロ−
ルの約５．５倍のＮＧＦ産生が確認された。
２５マイクログラム／ｍｌの濃度において、コントロ−
ルの約５．５倍のＮＧＦ産生が確認された。
【００２０】
【発明の効果】プロスタグランジンＤ2及びプロスタグ
ランジンＪ2は、ＮＧＦ産生を促進することより、痴呆
症、末梢の各種神経障害等の予防、治療に有効に用いる
ことができる。
ランジンＪ2は、ＮＧＦ産生を促進することより、痴呆
症、末梢の各種神経障害等の予防、治療に有効に用いる
ことができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 プロスタグランジンＤ2又はプロスタグ
ランジンＪ2を有効成分とする神経成長因子産生促進
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9078094A JPH07291867A (ja) | 1994-04-28 | 1994-04-28 | 神経成長因子産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9078094A JPH07291867A (ja) | 1994-04-28 | 1994-04-28 | 神経成長因子産生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291867A true JPH07291867A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=14008125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9078094A Pending JPH07291867A (ja) | 1994-04-28 | 1994-04-28 | 神経成長因子産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07291867A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002536294A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-10-29 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ | アルツハイマー病、中枢神経系の損傷および炎症性疾患を治療するための組成物ならびに方法 |
| JP2014502974A (ja) * | 2011-01-24 | 2014-02-06 | インセプタム リサーチ アンド セラピューティクス，インク． | 精神神経性の疾病を処置するためのプロスタグランジンを含む組成物 |
-
1994
- 1994-04-28 JP JP9078094A patent/JPH07291867A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002536294A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-10-29 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ | アルツハイマー病、中枢神経系の損傷および炎症性疾患を治療するための組成物ならびに方法 |
| JP4932991B2 (ja) * | 1998-11-27 | 2012-05-16 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ | アルツハイマー病、中枢神経系の損傷および炎症性疾患を治療するための組成物ならびに方法 |
| JP2014502974A (ja) * | 2011-01-24 | 2014-02-06 | インセプタム リサーチ アンド セラピューティクス，インク． | 精神神経性の疾病を処置するためのプロスタグランジンを含む組成物 |
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