JPH07291806A - シクロデキストリン−殺生物剤複合体 - Google Patents
シクロデキストリン−殺生物剤複合体Info
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- JPH07291806A JPH07291806A JP6084387A JP8438794A JPH07291806A JP H07291806 A JPH07291806 A JP H07291806A JP 6084387 A JP6084387 A JP 6084387A JP 8438794 A JP8438794 A JP 8438794A JP H07291806 A JPH07291806 A JP H07291806A
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- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
- A01N25/10—Macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 シクロデキストリンと有機殺生物剤（該有機
殺生物剤は２５℃の温度で０．１５％（ｗ／ｖ）の最大
水溶性を有する）との複合体、該複合体の製造方法、お
よび水溶液を保存するための該複合体の使用法に関す
る。さらに、少なくとも１種の本発明の複合体を含有す
る診断用試験溶液、並びに試験薬および少なくとも１種
の本発明の複合体を含む保存される診断用試験キットに
関する。 【効果】 シクロデキストリン中に水に難溶性の殺生物
剤を包接することにより、殺生物剤の活性を保持しつつ
その水溶性を高めることができる。
殺生物剤は２５℃の温度で０．１５％（ｗ／ｖ）の最大
水溶性を有する）との複合体、該複合体の製造方法、お
よび水溶液を保存するための該複合体の使用法に関す
る。さらに、少なくとも１種の本発明の複合体を含有す
る診断用試験溶液、並びに試験薬および少なくとも１種
の本発明の複合体を含む保存される診断用試験キットに
関する。 【効果】 シクロデキストリン中に水に難溶性の殺生物
剤を包接することにより、殺生物剤の活性を保持しつつ
その水溶性を高めることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シクロデキストリンと
有機殺生物剤との新規な複合体、このような複合体の製
造方法、並びに水溶液（特に診断用の試験溶液）を保存
するための該複合体の使用法に関するものである。さら
に、本発明は新規なシクロデキストリン−殺生物剤複合
体を少なくとも１種含有する診断用試験溶液に関するも
のである。
有機殺生物剤との新規な複合体、このような複合体の製
造方法、並びに水溶液（特に診断用の試験溶液）を保存
するための該複合体の使用法に関するものである。さら
に、本発明は新規なシクロデキストリン−殺生物剤複合
体を少なくとも１種含有する診断用試験溶液に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】生物学的な、特に診断用の試験キット
は、通常、試薬類および標準品としての物質を含み、こ
れらは微生物によって分解されることがある。それ故
に、このような試験キットはその安定性を高めるために
保存剤を含む必要がある。しかし、これまでのところ、
診断に適した保存剤を見つけ出すことは極めて難しいこ
とが分かっている。というのは、細菌、酵母および真菌
に対して十分な有効性を示すことに加えて、保存剤は試
験中に存在する物質の反応性を妨害すべきでないからで
ある。保存剤に対する酵素、基質、抗原と抗体などのタ
ンパク質の感受性は、例えばタンパク質が変性された
り、免疫原構造が破壊されたりする事実により実証され
ている。さらに、添加した保存剤と被検物質との結合が
しばしば起こり、このように保存剤は試験での実際の結
合相手（例えば、酵素／基質、抗原／抗体の結合）に対
する競合剤ともなり得る。かくして、それぞれの診断試
験のために、以前には、その特定の試験に厳密に適合
し、しかも前記の性質を備えている保存剤をそれぞれの
場合に見つけ出す必要があった。適合する保存剤のこの
ような探索には時間がかかり、また非常に費用もかかる
ことが明らかだろう。
は、通常、試薬類および標準品としての物質を含み、こ
れらは微生物によって分解されることがある。それ故
に、このような試験キットはその安定性を高めるために
保存剤を含む必要がある。しかし、これまでのところ、
診断に適した保存剤を見つけ出すことは極めて難しいこ
とが分かっている。というのは、細菌、酵母および真菌
に対して十分な有効性を示すことに加えて、保存剤は試
験中に存在する物質の反応性を妨害すべきでないからで
ある。保存剤に対する酵素、基質、抗原と抗体などのタ
ンパク質の感受性は、例えばタンパク質が変性された
り、免疫原構造が破壊されたりする事実により実証され
ている。さらに、添加した保存剤と被検物質との結合が
しばしば起こり、このように保存剤は試験での実際の結
合相手（例えば、酵素／基質、抗原／抗体の結合）に対
する競合剤ともなり得る。かくして、それぞれの診断試
験のために、以前には、その特定の試験に厳密に適合
し、しかも前記の性質を備えている保存剤をそれぞれの
場合に見つけ出す必要があった。適合する保存剤のこの
ような探索には時間がかかり、また非常に費用もかかる
ことが明らかだろう。
【０００３】水溶液中で保存剤を使用する際の別の前提
条件は、当然、水溶性が十分に高いことである。通常の
殺生物剤は大部分が有機化合物である。このような殺生
物剤の多くは、例えば K.H. Wallhauber, Praxis der S
terilisation, Desinfektion-Konservierung, Georg Th
ieme Verlag, Stuttgart, New Yorkに記載されている。
条件は、当然、水溶性が十分に高いことである。通常の
殺生物剤は大部分が有機化合物である。このような殺生
物剤の多くは、例えば K.H. Wallhauber, Praxis der S
terilisation, Desinfektion-Konservierung, Georg Th
ieme Verlag, Stuttgart, New Yorkに記載されている。
【０００４】しかしながら、効果的な有機殺生物剤の多
くが診断用試験溶液のような水溶液として適用する際に
直面する問題は、それらがしばしば極めて低い水溶性を
有する点である。これらの殺生物剤は界面活性剤のよう
な添加剤または有機溶媒を加えることにより水性溶液と
して、あるいは乳濁液や分散液を調製することにより用
いられているにすぎない。ところが、これらの添加剤や
配合物は、タンパク質のような感受性物質が存在すると
き診断試験において望ましくない相互作用と沈殿をもた
らし、これらの殺生物剤の使用を不可能にしている。
くが診断用試験溶液のような水溶液として適用する際に
直面する問題は、それらがしばしば極めて低い水溶性を
有する点である。これらの殺生物剤は界面活性剤のよう
な添加剤または有機溶媒を加えることにより水性溶液と
して、あるいは乳濁液や分散液を調製することにより用
いられているにすぎない。ところが、これらの添加剤や
配合物は、タンパク質のような感受性物質が存在すると
き診断試験において望ましくない相互作用と沈殿をもた
らし、これらの殺生物剤の使用を不可能にしている。
【０００５】従って、全体として見ると、水溶液として
使用するのに十分なほど高い水溶性を有する殺生物剤は
非常に少数しか存在しないので、例えば診断試験には限
られた数の適当な殺生物剤しか利用できない。これらの
少数の殺生物剤でさえもタンパク質のような被検成分と
の望ましくない相互作用を引き起こすことが多く、それ
故に適当な殺生物剤を見つけ出すことが試験開発者にと
ってはしばしば困難な事態となっている。かくして、代
わりの水溶性殺生物剤の必要性が存在している。
使用するのに十分なほど高い水溶性を有する殺生物剤は
非常に少数しか存在しないので、例えば診断試験には限
られた数の適当な殺生物剤しか利用できない。これらの
少数の殺生物剤でさえもタンパク質のような被検成分と
の望ましくない相互作用を引き起こすことが多く、それ
故に適当な殺生物剤を見つけ出すことが試験開発者にと
ってはしばしば困難な事態となっている。かくして、代
わりの水溶性殺生物剤の必要性が存在している。
【０００６】DE-OS 40 22 878.9 には、診断試験を保存
するのに適した、少なくとも２種類の水溶性保存剤の組
合せが提案されている。しかし、耐性微生物の一般的な
発生を考慮すると、適当な殺生物剤のより広い選択を可
能にすることが絶対に必要である。シクロデキストリン
およびシクロデキストリン誘導体が多数の分子と包接化
合物 (inclusion compound) をつくることは長い間知ら
れている（例えば、J. Szejtli, Cyclodextrins in Dia
gnostics, “Kontakte (Darmstadt)”1988 (1), 31-36;
J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: P
art I and Part II,Pharmaceutical Technology Intern
ation, February 1991, p. 15-23 および March 1991,
p. 16-24; W. Saenger, Angew. Chem. 92 (1980), p. 3
43-361 を参照されたい）。
するのに適した、少なくとも２種類の水溶性保存剤の組
合せが提案されている。しかし、耐性微生物の一般的な
発生を考慮すると、適当な殺生物剤のより広い選択を可
能にすることが絶対に必要である。シクロデキストリン
およびシクロデキストリン誘導体が多数の分子と包接化
合物 (inclusion compound) をつくることは長い間知ら
れている（例えば、J. Szejtli, Cyclodextrins in Dia
gnostics, “Kontakte (Darmstadt)”1988 (1), 31-36;
J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: P
art I and Part II,Pharmaceutical Technology Intern
ation, February 1991, p. 15-23 および March 1991,
p. 16-24; W. Saenger, Angew. Chem. 92 (1980), p. 3
43-361 を参照されたい）。
【０００７】このような包接化合物の使用は感受性の芳
香族化合物、薬剤、除草剤および殺虫剤の“マイクロカ
プセル化”に関する文献から公知である。これはしばし
ば包接された物質のより有利な性質（例えば、安定化、
化学反応性の変化、より好ましい物理化学的性質など）
へと導く。シクロデキストリンの中に包接されると、水
に難溶性の化合物の溶解度が高まることも知られてい
る。
香族化合物、薬剤、除草剤および殺虫剤の“マイクロカ
プセル化”に関する文献から公知である。これはしばし
ば包接された物質のより有利な性質（例えば、安定化、
化学反応性の変化、より好ましい物理化学的性質など）
へと導く。シクロデキストリンの中に包接されると、水
に難溶性の化合物の溶解度が高まることも知られてい
る。
【０００８】また、シクロデキストリン中の殺生物剤か
らなる包接化合物も知られている。かくして、JP 75-23
854 および JP 52-015809 に記載されるβ−シクロデキ
ストリン中のヨウ素からなる包接複合体は防腐性および
殺菌性を有する。ソルビン酸や安息香酸といった水に難
溶性の物質の包接は、例えば広いｐＨ範囲にわたる食品
の保存に関する JP 53-113017 から知られている。
らなる包接化合物も知られている。かくして、JP 75-23
854 および JP 52-015809 に記載されるβ−シクロデキ
ストリン中のヨウ素からなる包接複合体は防腐性および
殺菌性を有する。ソルビン酸や安息香酸といった水に難
溶性の物質の包接は、例えば広いｐＨ範囲にわたる食品
の保存に関する JP 53-113017 から知られている。
【０００９】しかしながら、水性系（特に診断用の試験
溶液）を保存するために直接用いることができるような
方法で殺生物剤の水溶性を高めるために、シクロデキス
トリンの中に水難溶性殺生物剤を包接することは従来技
術からは知られていない。
溶液）を保存するために直接用いることができるような
方法で殺生物剤の水溶性を高めるために、シクロデキス
トリンの中に水難溶性殺生物剤を包接することは従来技
術からは知られていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】かくして、解決しよう
とする課題は、水性系（特に診断用の試験溶液）を保存
するために直接用いることができるような方法で殺生物
剤の水溶性を高めるために、シクロデキストリン中に水
に難溶性の殺生物剤を包接することである。
とする課題は、水性系（特に診断用の試験溶液）を保存
するために直接用いることができるような方法で殺生物
剤の水溶性を高めるために、シクロデキストリン中に水
に難溶性の殺生物剤を包接することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、有機殺生物剤
が２５℃の温度で０．１５％（ｗ／ｖ）の最大水溶性を
有することを特徴とするシクロデキストリンと有機殺生
物剤との複合体に関する。有機殺生物剤は、好ましくは
０．１２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．１０％（ｗ
／ｖ）の最大水溶性を有するものである。
が２５℃の温度で０．１５％（ｗ／ｖ）の最大水溶性を
有することを特徴とするシクロデキストリンと有機殺生
物剤との複合体に関する。有機殺生物剤は、好ましくは
０．１２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．１０％（ｗ
／ｖ）の最大水溶性を有するものである。
【００１２】本発明の趣旨の範囲内で“有機殺生物剤
(organic biocide)”という用語は少なくとも１つの炭
素−水素結合を有する物質を指す。好ましい有機殺生物
剤はｏ−フェニルフェノール、デンシル (Densil) Ｐ、
プロキセル (Proxel) およびメチレンビスチオシアネー
トであり、この中でプロキセルとメチレンビスチオシア
ネートが最も好ましい。適当な有機殺生物剤の他の例と
してはヒドロキシキノリン、カルベンダジム (Carbenda
zim)またはダゾメット (Dazomet)がある。
(organic biocide)”という用語は少なくとも１つの炭
素−水素結合を有する物質を指す。好ましい有機殺生物
剤はｏ−フェニルフェノール、デンシル (Densil) Ｐ、
プロキセル (Proxel) およびメチレンビスチオシアネー
トであり、この中でプロキセルとメチレンビスチオシア
ネートが最も好ましい。適当な有機殺生物剤の他の例と
してはヒドロキシキノリン、カルベンダジム (Carbenda
zim)またはダゾメット (Dazomet)がある。
【００１３】シクロデキストリンと難溶性の有機殺生物
剤との複合体は優れた殺生物性を有し、しかも実際に水
溶液中でタンパク質と全く相互作用しないことが見いだ
された。このことは、複合体化されていない殺生物剤が
多くの場合水溶液中で多かれ少なかれタンパク質と相互
作用することを考えると驚くべきことである。この相互
作用は試験を妨害することから、例えば診断試験におい
ては非常に望ましくないことである。
剤との複合体は優れた殺生物性を有し、しかも実際に水
溶液中でタンパク質と全く相互作用しないことが見いだ
された。このことは、複合体化されていない殺生物剤が
多くの場合水溶液中で多かれ少なかれタンパク質と相互
作用することを考えると驚くべきことである。この相互
作用は試験を妨害することから、例えば診断試験におい
ては非常に望ましくないことである。
【００１４】さらに、驚いたことに、本発明による複合
体は往々にして遊離の殺生物剤よりも一層効果的である
ことが判明した。かくして、例えば、メチレンビスチオ
シアネートの包接複合体は、活性物質の含有量に関し
て、非包接活性物質よりも１０倍強い活性を有する。殺
生物剤はシクロデキストリンの中に殺生物剤を包接する
ことにより複合体化され、次の平衡が存在する：
体は往々にして遊離の殺生物剤よりも一層効果的である
ことが判明した。かくして、例えば、メチレンビスチオ
シアネートの包接複合体は、活性物質の含有量に関し
て、非包接活性物質よりも１０倍強い活性を有する。殺
生物剤はシクロデキストリンの中に殺生物剤を包接する
ことにより複合体化され、次の平衡が存在する：
【００１５】
【００１６】遊離の殺生物剤の濃度は解離定数ＫD に依
存する。この反応の平衡が左側に寄りすぎると、複合体
が不安定になって、水に難溶性の殺生物剤が沈殿するだ
ろう。本発明による複合体は高い安定性を有するので、
殺生物剤の溶解度の顕著な上昇が観察される。本発明の
複合体の第２成分はシクロデキストリンである。非置換
のα、βおよびγ−シクロデキストリンを使用すること
ができるが、複合体の水溶性の理由から、より高い水溶
性を有するシクロデキストリン誘導体を用いることが好
ましい。このために、Ｃ1 −Ｃ4 ヒドロキシアルキル基
および／またはＣ1 −Ｃ4 アルキル基で置換されたシク
ロデキストリンを用いることが好適である。この種のシ
クロデキストリンは例えば“Wacker Chemie GmbH”（ド
イツ、ミュンヘン）から市販されている。具体的な例と
して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルまたはメ
チルで置換されたシクロデキストリン、例えばヒドロキ
シプロピル−γ−シクロデキストリン（ＭＳ＝０．
６）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（ＭＳ＝０．６または０．９）、ヒドロキシエチル−β
−シクロデキストリン（ＭＳ＝０．６または１．０）あ
るいはメチル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝１．
８）がある。これに関連して、モル置換（molar substi
tution：ＭＳ）についての０．６の値は、対応する置換
基がシクロデキストリン中の全糖残基の平均６０％に存
在することを表す。１．８の置換度（degree of substi
tution：ＤＳ）は、平均１．８の置換基（例えばメチル
基）が１つの糖残基に存在することを表す。
存する。この反応の平衡が左側に寄りすぎると、複合体
が不安定になって、水に難溶性の殺生物剤が沈殿するだ
ろう。本発明による複合体は高い安定性を有するので、
殺生物剤の溶解度の顕著な上昇が観察される。本発明の
複合体の第２成分はシクロデキストリンである。非置換
のα、βおよびγ−シクロデキストリンを使用すること
ができるが、複合体の水溶性の理由から、より高い水溶
性を有するシクロデキストリン誘導体を用いることが好
ましい。このために、Ｃ1 −Ｃ4 ヒドロキシアルキル基
および／またはＣ1 −Ｃ4 アルキル基で置換されたシク
ロデキストリンを用いることが好適である。この種のシ
クロデキストリンは例えば“Wacker Chemie GmbH”（ド
イツ、ミュンヘン）から市販されている。具体的な例と
して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルまたはメ
チルで置換されたシクロデキストリン、例えばヒドロキ
シプロピル−γ−シクロデキストリン（ＭＳ＝０．
６）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（ＭＳ＝０．６または０．９）、ヒドロキシエチル−β
−シクロデキストリン（ＭＳ＝０．６または１．０）あ
るいはメチル−β−シクロデキストリン（ＤＳ＝１．
８）がある。これに関連して、モル置換（molar substi
tution：ＭＳ）についての０．６の値は、対応する置換
基がシクロデキストリン中の全糖残基の平均６０％に存
在することを表す。１．８の置換度（degree of substi
tution：ＤＳ）は、平均１．８の置換基（例えばメチル
基）が１つの糖残基に存在することを表す。
【００１７】新規な複合体は、例えば、包接すべき殺生
物剤をそれぞれのシクロデキストリンの水溶液に加えて
長期間加熱することにより公知の方法で、それぞれのシ
クロデキストリンの水溶液中で製造することができる。
この方法では不溶性の殺生物剤が徐々に溶解し、それぞ
れの場合に、あまり溶解されない部分が直ちに複合体中
に包接されるらしい。
物剤をそれぞれのシクロデキストリンの水溶液に加えて
長期間加熱することにより公知の方法で、それぞれのシ
クロデキストリンの水溶液中で製造することができる。
この方法では不溶性の殺生物剤が徐々に溶解し、それぞ
れの場合に、あまり溶解されない部分が直ちに複合体中
に包接されるらしい。
【００１８】さらに、本発明による複合体は有機溶媒中
で製造することができ、その場合は複合体の形成後に例
えば蒸発により有機溶媒を除去する。最後に、本発明に
よる複合体は、少量の水を添加して２成分を十分に混合
することによっても製造することができる。これに関連
して、本発明の包接化合物は、原理的には、シクロデキ
ストリン複合体の製造についてすでに記載されている方
法に従って製造し得ることを指摘しておく必要があろ
う。かくして、本発明は、適量のシクロデキストリンと
適量の有機殺生物剤を水性または有機溶媒系に加える
か、一緒に激しく混合し、そして形成される複合体を反
応混合物から単離することを特徴とする複合体の製造方
法をも含むものである。
で製造することができ、その場合は複合体の形成後に例
えば蒸発により有機溶媒を除去する。最後に、本発明に
よる複合体は、少量の水を添加して２成分を十分に混合
することによっても製造することができる。これに関連
して、本発明の包接化合物は、原理的には、シクロデキ
ストリン複合体の製造についてすでに記載されている方
法に従って製造し得ることを指摘しておく必要があろ
う。かくして、本発明は、適量のシクロデキストリンと
適量の有機殺生物剤を水性または有機溶媒系に加える
か、一緒に激しく混合し、そして形成される複合体を反
応混合物から単離することを特徴とする複合体の製造方
法をも含むものである。
【００１９】本発明は、さらに、水溶液（好ましくはタ
ンパク質を含有する）を保存するための新規な複合体の
使用法に関する。特に、この水溶液は診断用の試験溶液
中に通常存在する酵素活性を有するタンパク質および／
または免疫学的活性を有するタンパク質（例えば抗体ま
たは抗体断片）を含んでいることが好ましい。“診断用
の試験溶液”という用語は、該溶液が酵素的方法、免疫
学的方法または他の（例えばアフィニティー結合）方法
によるアナライトの測定を目的としたものであることを
意味する。診断用の試験溶液は、好ましくは体液（例え
ば血液、血漿または尿）中の生物学的アナライトを測定
するものである。
ンパク質を含有する）を保存するための新規な複合体の
使用法に関する。特に、この水溶液は診断用の試験溶液
中に通常存在する酵素活性を有するタンパク質および／
または免疫学的活性を有するタンパク質（例えば抗体ま
たは抗体断片）を含んでいることが好ましい。“診断用
の試験溶液”という用語は、該溶液が酵素的方法、免疫
学的方法または他の（例えばアフィニティー結合）方法
によるアナライトの測定を目的としたものであることを
意味する。診断用の試験溶液は、好ましくは体液（例え
ば血液、血漿または尿）中の生物学的アナライトを測定
するものである。
【００２０】また、本発明は、本発明による複合体を含
有することを特徴とする診断用の試験溶液に関する。試
験溶液中の複合体の濃度はそれぞれの場合に用いる殺生
物剤−シクロデキストリン複合体および意図する用途に
依存している。一般には、複合体を０．１μｇ／ｍｌ〜
５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／
ｍｌの濃度で用いることが適当であると分かった。
有することを特徴とする診断用の試験溶液に関する。試
験溶液中の複合体の濃度はそれぞれの場合に用いる殺生
物剤−シクロデキストリン複合体および意図する用途に
依存している。一般には、複合体を０．１μｇ／ｍｌ〜
５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／
ｍｌの濃度で用いることが適当であると分かった。
【００２１】最後に、本発明は、試験薬および少なくと
も１種の本発明による殺生物剤−シクロデキストリン複
合体を含むことを特徴とする保存される診断用試験キッ
トに関する。本発明による複合体は試験キット中の緩衝
液に、あるいはそれぞれの試験薬に添加され得る。しか
し、複合体は試験薬と緩衝液の両方に添加することが適
当であると分かった。試験薬は通常は生物学的活性を有
するタンパク質で、特に酵素および／または抗体であ
る。
も１種の本発明による殺生物剤−シクロデキストリン複
合体を含むことを特徴とする保存される診断用試験キッ
トに関する。本発明による複合体は試験キット中の緩衝
液に、あるいはそれぞれの試験薬に添加され得る。しか
し、複合体は試験薬と緩衝液の両方に添加することが適
当であると分かった。試験薬は通常は生物学的活性を有
するタンパク質で、特に酵素および／または抗体であ
る。
【００２２】本発明による複合体は、タンパク質、特に
酵素活性を有するタンパク質、抗体および／またはタン
パク質ホルモン、酵素の基質、ホルモン、特にＴ３、Ｔ
４およびステロイド、および／または抗原もしくはハプ
テンを含む試験に特に適していることが判明した。以下
の実施例によって本発明をさらに例示することにする。
酵素活性を有するタンパク質、抗体および／またはタン
パク質ホルモン、酵素の基質、ホルモン、特にＴ３、Ｔ
４およびステロイド、および／または抗原もしくはハプ
テンを含む試験に特に適していることが判明した。以下
の実施例によって本発明をさらに例示することにする。
【００２３】
【実施例】実施例１ 包接複合体の製造 シクロデキストリンとして、市販のシクロデキストリン
（ドイツ、ミュンヘン、Wacker社製）アルファW 6 HP
0.9（ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、
ＭＳ＝０．９）、ベータW 7 M 1.8 （メチル−β−シク
ロデキストリン、ＤＳ＝１．８）およびガンマW 8 HP
0.6（ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、
ＭＳ＝０．６）を用いた。
（ドイツ、ミュンヘン、Wacker社製）アルファW 6 HP
0.9（ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、
ＭＳ＝０．９）、ベータW 7 M 1.8 （メチル−β−シク
ロデキストリン、ＤＳ＝１．８）およびガンマW 8 HP
0.6（ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、
ＭＳ＝０．６）を用いた。
【００２４】良好な殺生物活性と低い水溶解性を有する
化合物を殺生物剤として選択した。特に、ｏ−フェニル
フェノール、メチレンビスチオシアネート、デンシル
Ｐ、およびプロキセルの包接複合体を製造した。殺生物
剤はすべて市販品である。水性分散液としてのみ市販さ
れているプロキセルとデンシルＰは、複合体形成のため
に純粋な物質として予め単離しておいた。その後、約１
重量部の殺生物剤と約９重量部のシクロデキストリンの
比の２成分を水中で加熱し、次いで蒸留により水を除去
して複合体を製造した。
化合物を殺生物剤として選択した。特に、ｏ−フェニル
フェノール、メチレンビスチオシアネート、デンシル
Ｐ、およびプロキセルの包接複合体を製造した。殺生物
剤はすべて市販品である。水性分散液としてのみ市販さ
れているプロキセルとデンシルＰは、複合体形成のため
に純粋な物質として予め単離しておいた。その後、約１
重量部の殺生物剤と約９重量部のシクロデキストリンの
比の２成分を水中で加熱し、次いで蒸留により水を除去
して複合体を製造した。
【００２５】実施例２ 本発明による複合体の殺生物活性の測定 個々の殺生物剤包接複合体の活性スペクトルを細菌（グ
ラム陽性およびグラム陰性菌株）、酵母および真菌に対
して測定した（表１参照）。数値はｍｇ／ｍｌでＭＩＣ
値（＝最少阻止濃度）として表してある。表１の数値を
比較する場合、複合体化合物中の活性物質の量が＜１０
％であるので、遊離の殺生物剤のＭＩＣ値との直接比較
を行うためには、複合体のＭＩＣ値に約０．１の数を掛
ける必要があることに注意すべきである。
ラム陽性およびグラム陰性菌株）、酵母および真菌に対
して測定した（表１参照）。数値はｍｇ／ｍｌでＭＩＣ
値（＝最少阻止濃度）として表してある。表１の数値を
比較する場合、複合体化合物中の活性物質の量が＜１０
％であるので、遊離の殺生物剤のＭＩＣ値との直接比較
を行うためには、複合体のＭＩＣ値に約０．１の数を掛
ける必要があることに注意すべきである。
【００２６】微生物増殖の測定は、酵母と真菌について
はＭ１２１培地（Sabouraud 、２％マルトース栄養培地
(Merck 社製) ）で、また細菌についてはＭ１３０培地
（標準Ｉ栄養寒天 (Merck 社製) ）で２８℃で７２時間
後に行った。ＣＤ包接化合物中の活性物質の量は１０％
より少なかった。
はＭ１２１培地（Sabouraud 、２％マルトース栄養培地
(Merck 社製) ）で、また細菌についてはＭ１３０培地
（標準Ｉ栄養寒天 (Merck 社製) ）で２８℃で７２時間
後に行った。ＣＤ包接化合物中の活性物質の量は１０％
より少なかった。
【００２７】
【表１】
【００２８】生物： 1 = 枯草菌 (Bacillus subtilis)（グラム＋） 2 = 黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus)（グラム
＋） 3 = シュードモナス・フルオレセンス (Pseudomonas fl
uorescens)（グラム−） 4 = 大腸菌 (Escherichia coli) （グラム−） 5 = コウジカビ (Aspergillus oryzae) （真菌） 6 = カンジダ・アルビカンス (Candida albicans) （酵
母）
＋） 3 = シュードモナス・フルオレセンス (Pseudomonas fl
uorescens)（グラム−） 4 = 大腸菌 (Escherichia coli) （グラム−） 5 = コウジカビ (Aspergillus oryzae) （真菌） 6 = カンジダ・アルビカンス (Candida albicans) （酵
母）
【００２９】表１から、ｏ−フェニルフェノール、デン
シルＰ、特にメチレンビスチオシアネートの包接複合体
は、いくつかの場合にはプロキセルの包接複合体も、活
性物質の含有量に関して（複合体中の活性物質の量が約
１０％であることを考慮して）、遊離の殺生物剤よりも
活性が強いことが分かる。
シルＰ、特にメチレンビスチオシアネートの包接複合体
は、いくつかの場合にはプロキセルの包接複合体も、活
性物質の含有量に関して（複合体中の活性物質の量が約
１０％であることを考慮して）、遊離の殺生物剤よりも
活性が強いことが分かる。
【００３０】表２は、４つの異なる微生物混合物（酵
母、真菌、細菌１、細菌２）に対する殺生物剤−シクロ
デキストリン複合体のＭＩＣ値の別の測定を示す。試験
方法は実施例１に記載したとおりであり、必要条件は細
菌については１４日以内に１０の２乗、そして６週間後
の実験の終わりまでに１０の２乗より大きい数の微生物
の力価の減少であり、酵母と真菌については全実験期間
（６週間）以内に１０の２乗の力価の低下であった。
母、真菌、細菌１、細菌２）に対する殺生物剤−シクロ
デキストリン複合体のＭＩＣ値の別の測定を示す。試験
方法は実施例１に記載したとおりであり、必要条件は細
菌については１４日以内に１０の２乗、そして６週間後
の実験の終わりまでに１０の２乗より大きい数の微生物
の力価の減少であり、酵母と真菌については全実験期間
（６週間）以内に１０の２乗の力価の低下であった。
【００３１】この場合も、シクロデキストリン包接複合
体中の殺生物剤の量は約１０％であった。
体中の殺生物剤の量は約１０％であった。
【００３２】
【表２】
【００３３】この表から、本発明による複合体は、前記
の殺生物剤の場合だけでなく他の殺生物剤（例えばヒド
ロキシキノリン、カルベンダジム、ダゾメットなど）の
場合にも微生物に対して活性であることが分かる。保存
試験に用いた微生物混合物は次のとおりであった： ａ）細菌１：枯草菌、大腸菌、緑膿菌 (Pseudomonas ae
ruginosa) 、黄色ブドウ球菌およびエンテロコッカス・
ファエカリス (Enterococcus faecalis) ｂ）細菌２：アエロモナス種 (Aeromonas spec.)、アル
カリゲネス種 (Alcaligenes spec.)、フラボバクター種
(Flavobacter spec.)、緑膿菌、シュードモナス・フル
オレセンス、シュードモナス・プチダ ｃ）酵母：カンジダ・アルビカンス、ロドトルラ・ルブ
ラ (Rhodotorula rubra)、ペニシリウム・グラブラム
(Penicillium glabrum) ｄ）真菌：コウジカビ、ムコ・ラセモサス (Mucor race
mosus)
の殺生物剤の場合だけでなく他の殺生物剤（例えばヒド
ロキシキノリン、カルベンダジム、ダゾメットなど）の
場合にも微生物に対して活性であることが分かる。保存
試験に用いた微生物混合物は次のとおりであった： ａ）細菌１：枯草菌、大腸菌、緑膿菌 (Pseudomonas ae
ruginosa) 、黄色ブドウ球菌およびエンテロコッカス・
ファエカリス (Enterococcus faecalis) ｂ）細菌２：アエロモナス種 (Aeromonas spec.)、アル
カリゲネス種 (Alcaligenes spec.)、フラボバクター種
(Flavobacter spec.)、緑膿菌、シュードモナス・フル
オレセンス、シュードモナス・プチダ ｃ）酵母：カンジダ・アルビカンス、ロドトルラ・ルブ
ラ (Rhodotorula rubra)、ペニシリウム・グラブラム
(Penicillium glabrum) ｄ）真菌：コウジカビ、ムコ・ラセモサス (Mucor race
mosus)
【００３４】実施例３ タンパク質との相互作用 酵素や他のタンパク質は例えば診断試験にしばしば用い
られるので、殺生物剤−シクロデキストリン複合体はタ
ンパク質と相互作用しないことが望ましい。タンパク質
との相互作用は、酵素試験（乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｌ
ＤＨ））または免疫学的試験（尿中のアルブミン（ＭＡ
Ｕ））で殺生物剤の阻止濃度（ｍｇ／ｍｌ）を測定する
ことにより調べた（表３参照）。
られるので、殺生物剤−シクロデキストリン複合体はタ
ンパク質と相互作用しないことが望ましい。タンパク質
との相互作用は、酵素試験（乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｌ
ＤＨ））または免疫学的試験（尿中のアルブミン（ＭＡ
Ｕ））で殺生物剤の阻止濃度（ｍｇ／ｍｌ）を測定する
ことにより調べた（表３参照）。
【００３５】
【表３】
【００３６】*) ＬＤＨ この試験はＴ＝２５℃（λ＝３６６ｎｍ）でセミミクロ
キュベットにて実施した。 試験混合物：0.8 ml 100 mmol/l トリス−ＨＣｌ，
ｐＨ７．０ ：0.1 ml 50 mmol/l ピルベート ：0.1 ml 5 mmol/l ＮＡＤＨ これに１０ｎｇのＬＤＨ（ブタ、Boehringer Mannheim
社製、Id.No. 003565）を加えた。殺生物剤を添加しな
いで１００％値を測定し、その後試験緩衝液中に殺生物
剤をそれぞれの場合に表示した濃度で溶解して、酵素活
性を測定した。
キュベットにて実施した。 試験混合物：0.8 ml 100 mmol/l トリス−ＨＣｌ，
ｐＨ７．０ ：0.1 ml 50 mmol/l ピルベート ：0.1 ml 5 mmol/l ＮＡＤＨ これに１０ｎｇのＬＤＨ（ブタ、Boehringer Mannheim
社製、Id.No. 003565）を加えた。殺生物剤を添加しな
いで１００％値を測定し、その後試験緩衝液中に殺生物
剤をそれぞれの場合に表示した濃度で溶解して、酵素活
性を測定した。
【００３７】 **) Tina quant（商標名）尿中アルブミン（ＭＡＵ） この試験は市販のテスト (Boehringer Mannheim 社製、
注文番号 1 203 622)のパッケージインサート上の説明
書に従って実施した。殺生物剤を添加しない酵素活性を
１００％値として測定した。その後、試験緩衝液中に殺
生物剤をそれぞれの場合に表示した濃度で溶解して、酵
素活性を測定した。
注文番号 1 203 622)のパッケージインサート上の説明
書に従って実施した。殺生物剤を添加しない酵素活性を
１００％値として測定した。その後、試験緩衝液中に殺
生物剤をそれぞれの場合に表示した濃度で溶解して、酵
素活性を測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/40 Ｃ (72)発明者 クラオス カルザ ドイツ連邦共和国 83670 バット ハイ ルブルン ホッホフェルダンガー ３
Claims (6)
- 【請求項１】 シクロデキストリンと有機殺生物剤との
複合体であって、該有機殺生物剤が２５℃の温度で０．
１５％（ｗ／ｖ）の最大水溶性を有することを特徴とす
る、上記複合体。 - 【請求項２】 有機殺生物剤がｏ−フェニルフェノー
ル、デンシル (Densil) Ｐ、プロキセル (Proxel) およ
びメチレンビスチオシアネートより成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１記載の複合体。 - 【請求項３】 シクロデキストリンが誘導体化されたシ
クロデキストリンであることを特徴とする、請求項１ま
たは２記載の複合体。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１つに記載の複
合体の製造方法であって、適量のシクロデキストリンと
適量の有機殺生物剤を水性および／または有機溶媒系中
にあるいは溶融状態で一緒に添加し、形成された該複合
体を反応混合物から単離することを特徴とする、上記方
法。 - 【請求項５】 少なくとも１種の請求項１〜３のいずれ
か１つに記載の複合体を含有することを特徴とする、診
断用試験溶液。 - 【請求項６】 試験薬および少なくとも１種の請求項１
〜３のいずれか１つに記載の複合体を含むことを特徴と
する、保存される診断用試験キット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4313408A DE4313408A1 (de) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | Cyclodextrin-Biocid-Komplex |
| DE4313408:4 | 1994-04-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291806A true JPH07291806A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=6486250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6084387A Pending JPH07291806A (ja) | 1993-04-23 | 1994-04-22 | シクロデキストリン−殺生物剤複合体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5506216A (ja) |
| EP (1) | EP0621287A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07291806A (ja) |
| DE (1) | DE4313408A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2005527615A (ja) * | 2002-05-29 | 2005-09-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤 |
| JP2005527538A (ja) * | 2002-03-19 | 2005-09-15 | サイデックス・インコーポレイテッド | 保存剤としてのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの使用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19734244A1 (de) * | 1997-08-07 | 1999-02-11 | Wacker Chemie Gmbh | Zusammensetzung umfassend einen Komplex von Cyclodextrin mit Isothiazolinon in einer wasserlöslichen Hülle und dessen Verwendung |
| DE19751631A1 (de) * | 1997-11-21 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von Cyclodextrin-Komplexen zur Applikation von agrochemischen Wirkstoffen in den Saftstrom von Pflanzen |
| FR2776666B1 (fr) * | 1998-03-31 | 2002-09-06 | Commissariat Energie Atomique | Complexes d'inclusion dans des cyclodextrines d'isothiocyanates organiques, en particulier bacteriostatiques, bactericides et/ou fongicides ou de leurs precurseurs naturels, et leur preparation |
| DE10132506A1 (de) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | Wacker Polymer Systems Gmbh | Lösungsmittelfrei herstellbare Beschichtungsmittel für verschmutzungsresistente Beschichtungen |
| EP1545477A4 (en) * | 2002-09-13 | 2006-11-22 | Cydex Inc | CAPSULES CONTAINING AQUEOUS FILLING COMPOSITIONS STABILIZED WITH DERIVED CYCLODEXTRIN |
| PL1767090T3 (pl) | 2004-07-13 | 2015-11-30 | Nippon Soda Co | Związek klatratowy, sposób kontrolowania stężenia wodnego roztworu substancji czynnej chemicznego środka rolniczego oraz rolniczy preparat chemiczny |
| DE102005005633A1 (de) * | 2005-02-08 | 2006-08-10 | Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg | Lösungmittelfrei herstellbare Dispersion enthaltend einen 1:1 oder 2:1-Cyclodextrin-Riechstoff-Komplex |
| DE102015217762A1 (de) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Wacker Chemie Ag | Verfahren zur Bekämpfung von resistenten Insekten |
| WO2021080598A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Instrumentation Laboratory Company | Biocide compositions compatible with enzyme biosensors and methods of use thereof |
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| JPS5017529B2 (ja) * | 1972-11-20 | 1975-06-21 | ||
| JPS5799507A (en) * | 1980-12-13 | 1982-06-21 | Katayama Chem Works Co Ltd | Industrial bactericidal and bacteriostatic composition |
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1993
- 1993-04-23 DE DE4313408A patent/DE4313408A1/de not_active Withdrawn
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1994
- 1994-04-22 EP EP94106344A patent/EP0621287A1/de not_active Withdrawn
- 1994-04-22 JP JP6084387A patent/JPH07291806A/ja active Pending
- 1994-04-22 US US08/231,170 patent/US5506216A/en not_active Expired - Fee Related
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| US5506216A (en) | 1996-04-09 |
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