JPH0725869A - 光学的に純粋なジチオラニル−及びジチアノアミノ酸並びにそれらの誘導体、それらの製造法及びそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中、ｎは数１又は２、Ｒ^１は水素、炭素数８までの
直鎖又は分岐鎖アルキル、ベンジル或いは式−ＣＯＲ^４
の基、（Ｒ^４は炭素数１０までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ル或いは炭素数６〜１０のアリール）、或いは典型的な
アミノ保護基を表し、Ｒ^２は水素、炭素数８までの直鎖
又は分岐鎖アルキル、或いはベンジルを表し、或いはＲ
^１及びＲ^２は窒素原子と一緒になってモルフォリン環又
はフタルイミド基を形成し、Ｒ^３はヒドロキシル、炭素
数１０までの直鎖又は分岐鎖の、随時ビニル置換したア
ルコキシ、ベンジロキシ、或いは基−ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｒ
^５及びＲ^６は同一でも異なってもよく且つ水素、炭素数
６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフェニル）を
表し、＊で示されるＣ原子はＳ又はＲ形を示す］の光学
的に純粋な化合物。 【効果】 薬剤製造における中間体として有用な光学的
に純粋なジチオラニル及びジチアノアミノ酸及びそれら
の有利な製造法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、光学的に純粋なＳ−及びＲ−ジ
チオラニル及びジチアノアミノ酸並びにそれらの誘導
体、対応するＲ，Ｓ−化合物の立体選択的開裂によるそ
れらの酵素的製造法、及びその薬剤の製造に対する中間
体としての使用に関する。

【０００２】光学的に純粋な複素環族アミノ酸及びその
酵素による製造法はすでに米国特許第４，３８９，４８
９号に開示されている。

【０００３】本発明は一般式Ｉ

【０００４】

【化２】

【０００５】［式中、ｎは数１又は２を表わし、Ｒ¹は
水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル、ベンジ
ル或いは式−ＣＯＲ⁴の基を表わし、但しＲ⁴は炭素数１
０までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いは炭素数６〜１０
のアリールを示し、或いはＲ¹は典型的なアミノ保護基
を表わし、Ｒ²は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖
アルキル、或いはベンジルを表わし、或いは更にＲ¹及
びＲ²は窒素原子と一緒になってモルフォリン環又はフ
タルイミド基を形成し、Ｒ³はヒドロキシル、炭素数１
０までの直鎖又は分岐鎖の、随時ビニル置換したアルコ
キシ、ベンジロキシ、或いは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、但
しＲ⁵及びＲ⁶は同一でも異なってもよく且つ水素、炭素
数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフェニルを
表わし、そして＊で示されるＣ原子がＳ又はＲ形で存在
する］の新規な光学的に純粋な化合物に関する。

【０００６】本発明の関連におけるアミノ保護基はペプ
チド化学で用いる通常のアミノ保護基である。

【０００７】これらは好ましくはベンジロキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，
５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、２，４−ジメ
トキシベンジロキシカルボニル、４−メトキシベンジロ
キシカルボニル、４−ニトロベンジロキシカルボニル、
２−ニトロベンジロキシカルボニル、２−ニトロ−４，
５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
アリロキシカルボニル、ビニロキシカルボニル、２−ニ
トロベンジロキシカルボニル、３，４，５−トリメトキ
シベンジロキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニ
ル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチ
ルカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロルエ
トキシカルボニル、２，２，２−トリクロル−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、メンチロキシカルボニル、フェ
ノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、
フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロルアセチ
ル、２−ブロムアセチル、２，２，２−トリフルオルア
セチル、２，２，２−トリクロルアセチル、ベンゾイ
ル、４−クロルベンゾイル、４−ブロムベンゾイル、４
−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル又
はベンジロキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４
−ジニトロベンジル及び４−ニトロフェニルを含む。

【０００８】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、ｎが数１
又は２を表わし、Ｒ¹が水素、炭素数６までの直鎖又は
分岐鎖アルキル、又はベンジルを表わし、或いは式−Ｃ
ＯＲ⁴の基を表わし、但しＲ⁴は炭素数８までの直鎖又は
分岐鎖アルキル或いはフェニルを示し、或いはＲ¹がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジロキシ
カルボニル（Ｚ）、エトキシカルボニル（ＥｔＯＣ）、
アリロキシカルボニル（ＡｌｌＯＣ）、フルオレニル−
９−メトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）又はメトキシカル
ボニル（ＭｅｔＯＣ）を表わし、Ｒ²が水素、炭素数６
までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いはベンジルを表わ
し、或いはＲ¹及びＲ²が窒素原子と一緒になってフタル
イミド基を形成し、Ｒ³がヒドロキシル、炭素数８まで
の直鎖又は分岐鎖の、随時ビニル置換されたアルコキ
シ、ベンジロキシ、或いは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、但し
Ｒ⁵及びＲ⁶は同一でも異なってもよく且つ水素、炭素数
４までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いはフェニルを示
し、そして＊で示されるＣ原子がＳ又はＲ形のいずれか
で存在する、ものである。

【０００９】一般式Ｉの特に好適な化合物は、ｎが数１
又は２を表わし、Ｒ¹が水素、炭素数４までの直鎖又は
分岐鎖アルキル或いはベンジルを表わし、或いは式−Ｃ
Ｏ−Ｒ⁴の基を表わし、但しＲ⁴は炭素数８までの直鎖又
は分岐鎖アルキル或いはフェニルを表わし、或いはＲ¹
がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジロ
キシカルボニル（Ｚ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌ
ＯＣ）、エトキシカルボニル（ＥｔＯＣ）又はフルオレ
ニル−９−メトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を表わし、
Ｒ²が水素、炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキル或
いはベンジルを表わし、或いはＲ¹及びＲ²が窒素原子と
一緒になってフタルイミド基を形成し、Ｒ³がヒドロキ
シル、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖の、随時ビニル置
換されたアルコキシ、ベンジロキシ或いは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶
を表わし、但しＲ⁵及びＲ⁶は同一でも異なってもよく且
つ水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又は
フェニルを表わす、ものである。

【００１０】本発明による一般式（Ｉ）の光学的に純粋
な化合物の製造法、即ち一般式（ＩＩ）

【００１１】

【化３】

【００１２】［式中、ｎ及びＲ²は上述した意味を有
し、Ｒ¹′及びＲ³′はＲ¹及びＲ³の上述した意味を有
し、そしてこれらと同一でも異なってもよく、但し
Ｒ¹′は水素を表わしてはならず且つＲ³′はヒドロキシ
ルを表わしてはならない］のラセミ体化合物を、水及び
水と混和しない溶媒からなる２相媒体中において、特異
的に開裂する支持体に結合した及び／又は遊離の蛋白質
加水分解酵素の作用下に、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）

【００１３】

【化４】

【００１４】［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ³′は
上述した意味を有する］の光学的に純粋なＲ化合物に転
化し、そしてこれから同様にして式（ＩＩａ）

【００１５】

【化５】

【００１６】［式中、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ³′は上述した
意味を有する］の光学的に純粋な化合物を常法により分
離し、但しこれを通常の化学的ラセミ化後に再び酵素反
応に添加してもよく、そして最後の工程において一般式
（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物における
置換基Ｒ¹′及び／又はＲ³′を随時通常の化学的方法に
従って置換基Ｒ¹及びＲ³に転化する、一般式Ｉの化合物
の製造法も更に発見された。

【００１７】本発明による方法は次の反応式で例示する
ことができる：

【００１８】

【化６】

【００１９】本発明による方法においては、酵素の選択
のほかに加水分解工程も重要である。上述したように、
Ｒ化合物においては、各エステル又はアミド基が加水分
解によって対応する遊離のカルボキシル又はアミン基に
転化され、一方Ｓ化合物はこの加水分解を受けない。Ｓ
形を光学的に純粋な形で得たい場合には、Ｒ誘導体の完
全な加水分解に留意しなければならない。一方Ｒ形を純
粋に単離したいならば、Ｒエステル及びアミドの加水分
解を完全にすべきではない。

【００２０】本発明の方法に適当な溶媒は、有機の、不
完全に水と混和する溶媒例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、石油エーテ
ル、メチルイソブチルケトン、又はイソブタノールであ
る。メチルイソブチルケトンは好適である。

【００２１】酵素による開裂は、２０〜４０℃、好まし
くは２５〜３７℃の温度範囲で行われる。

【００２２】本反応は６〜８のｐＨ範囲で進行し、好ま
しくはｐＨを強塩基の添加によって７．０の一定値に維
持する。

【００２３】ラセミ化合物は適当に１０〜２０％の有機
溶液として水に懸濁された酵素又は酵素担体に添加され
る。溶媒含量は全容量に対して高々７５〜８０容量％で
あってよい。

【００２４】酵素反応中は反応媒体を激しく撹拌する。
酵素反応の過程及び終点は生成するＨ⁺イオンの中和に
よって決定することができる。中和は一般に有機又は無
機塩基を用いて行われる。適当な塩基は無機塩基例えば
アンモニア又は水酸化ナトリウム、或いは有機塩基例え
ばトリエチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルエチルアミン又はジメチルアミンである。

【００２５】アンモニア及び水酸化ナトリウム溶液は好
適である。

【００２６】本方法に適当な選択的蛋白質分解酵素はカ
ルボキシルエステル及びアシル基を開裂しうる酵素であ
る。

【００２７】カルボキシルエステルを開裂しうる酵素は
セリン及びスルフィドリル・プロテアーゼ、例えば枯草
菌から又はバチルス・リケニホルミス（Ｂａｔｉｌｌｕ
ｓｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）から単離されるスブチ
リシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）、牛又は豚の膵臓から
単離されるα−キモトリプシン又はＴＬＣＫ−キモトリ
プシン、例えば微生物プソイドモナス・フルオレッセン
ス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎ
ｓ）、ムコール・ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅ
ｉ）又はリゾプス・ジャポニクス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）から単離できるパパイン、フィシ
ン、ブロメライン又はリパーゼを含む。枯草菌から単離
される蛋白質加水分解酵素及びバチルス・リケニホルミ
スは好適である。これらの工業的な酵素は、商品名マク
サターゼ（Ｍａｘａｔａｓｅ^R）［製造者：ギスト−ブ
ロカデス（Ｇｉｓｔ−Ｂｒｏｃａｄｅｓ）Ｎ．Ｖ．，Ｄ
ｅｌｆｔ／オランダ］、オプチマーゼ（Ｏｐｔｉｍａｓ
ｅ^R）［製造者：ミレス−カリ・ヘミー（Ｍｉｌｅｓ−
Ｋａｌｉ Ｃｈｅｍｉｅ）、Ｈａｎｏｖｅｒ］及びアル
カラーゼ（Ａｌｃａｌａｓｅ^R）［製造者：ノボ・イン
ダストリー（ＮｏｖｏＩｎｄｕｓｔｒｉｅ）ＡＳ、Ｃｏ
ｐｅｎｈａｇｅｎ／デンマーク］として公知である。

【００２８】アシル基を開裂する適当な酵素は、豚の腎
臓から又は微生物から単離することのできるアシラーゼ
例えばアスペルギルス・オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓｏｒｙｚａｅ）である。

【００２９】蛋白質加水分解酵素は、触媒作用に対して
必須でないリシン基を介して共有結合により重合体担体
に結合させることができる。酵素を支持体に共有結合さ
せることによって製造した支持体結合酵素は、くり返し
再使用後に非常にゆっくりとその活性を失うだけであ
る。更なる可能性は荷電した担体の細孔に酵素を吸着さ
せ、続いてグルタールアルデヒドで架橋させる方法であ
る。

【００３０】適当な酵素支持体は重合体の多孔性担体例
えばセルロース、例えばＤＥＡＥ又はＣＭセルロース、
アミノ又はヒドロキシル基含有の改変ポリアクリルアミ
ドのゲル、或いはアクリルアミド、メタクリレート又は
メタクリルアミド及び無水マレイン酸の有機共重合体
（参照、独国公開特許第２，２１５，５３９号及び第
２，２１５，６８７号）である。

【００３１】結合に際しては、酵素の安定性に対して最
適の条件下に酵素を重合体支持体と反応させる。結合の
効果は酵素の活性を重合体上で及び洗浄水中で測定する
ことによって決定することができる。バッチ法で用いる
場合、重合体酵素は沈降又は濾過により反応溶液から容
易に分離され、繰返し用いることができる。酵素支持体
はカラムに充填し、これに緩衝剤系の存在する基質溶液
を通流してもよい。

【００３２】本発明の方法に対する酵素支持体の適応条
件は出発及び最終物質の吸着に対する従来法の試験で決
定される。適当な支持体は出発及び最終物質を非常に僅
かな程度しか、或いは全然吸着しない。

【００３３】異なるセルロース、誘導体化セルロース、
アミノ及びヒドロキシル基を含むポリアクリルアミド・
ゲル、及びアミノ又はヒドロキシル基で改変した無水物
樹脂は、蛋白質加水分解酵素に対して特に良好な支持体
であることがわかった。一般にアミノ及びヒドロキシル
基を含むすべての重合体支持体は、本発明の方法の出発
及び最終物質を吸着せず、支持体として使用できる。重
合体支持体は公知の方法に従い、シアヌール酸クロライ
ドで［参照、独国特許第１，３０２，７０６号、Ｎ．
Ｌ．スミス（Ｓｍｉｔｈ）及びＨ．Ｍ．レーンホッフ
（Ｌｅｈｎｈｏｆｆ）、アーク・バイオケム（Ａｒｃ
ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、６１、３９２〜４１５（１９
７４）；Ｔ．Ｈ．フィンレー（Ｆｉｎｌｅｙ）ら、アー
ク・バイオケム、８７、７７〜９０（１９７８）］或い
は独国公開特許第２，６１９，５２１号又は第２，６１
９，４５１号による種々のハロゲノピリミジンで活性化
される。一般式（ＩＩ）のラセミ化合物はいくつかの場
合に公知であり、一般式（Ｖ）

【００３４】

【化７】

【００３５】［式中、ｎは上述した意味を有する］の化
合物を、置換基Ｒ¹′の場合には常法に従い不活性な溶
媒中塩基の存在下に、例えば混合物ジオキサン／水及び
水酸化ナトリウム中或いはトリエチルアミンを含むジオ
キサン中においてアシル化剤例えば（Ｒ¹′−Ｏ−ＣＯ)
₂Ｏ、Ｒ¹′−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ又は（Ｒ¹′−Ｏ−ＣＯ）
−Ｏ−Ｎ−サクシンイミドと０〜＋５０℃の温度、好ま
しくは室温で反応させ、またエステルの場合には酸を、
文献から公知の方法に従って適当なアルコール（Ｒ³′
−ＯＨ）と反応させることによって製造することができ
る。

【００３６】式（Ｖ）の化合物は公知である［参照，
Ｍ．Ｐ．マーテス（Ｍｅｒｔｅｓ）、Ａ．Ａ．ラムゼー
（Ｒａｍｓｅｙ）、Ｊ．メド・ケム（Ｍｅｄ．ｃｈｅ
ｍ．）１２、３４２（１９６９）］。

【００３７】一般式（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）及び（Ｉ
Ｖ）の対掌体的に、純粋な化合物は新規であり、上述し
た方法によって製造することができる。

【００３８】ラセミ混合物の光学的に純粋な化合物へ分
離した後の上述した誘導体化は、一般に一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の製造工程後に、即ち文献から公知のアシ
ル化又はエステル化によって行われる［参照、フーベン
（Ｈｏｕｂｅｎ）−ワイル（Ｗｅｙｌ）、「有機化学
法、ペプチドの合成」、第１部、１９７４年、ジョージ
・シーメ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ）出版、Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ；Ｔｈ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、
「有機合成における保護基」、ジョン・ワイリー・アン
ド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］。本発明による対掌体的に純粋な化
合物の製造は、所望により常法に従いジアステレオマー
（例えば塩）を介して、例えば部分結晶、カラムクロマ
トグラフィー、又はクレイグ（Ｃｒａｉｇ）分配によっ
て行うことができる。どれが最適な方法であるかは場合
により決定しなければならず、時には個々の工程を組合
せて用いることも有利である。結晶化又はクレイグ分配
或いは両方法の組合せによる分離は特に適当である。

【００３９】一般式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物は、
製薬学的に活性な化合物の合成に、特にレニン（ｒｅｎ
ｉｎ）禁止ペプチドの合成に必要である。

【００４０】実験項での表示：ＴＬＣ系 ：静止相 メルク（Ｍｅｒｋ）ＴＬＣ、シリカゲル・プレート６０
Ｆ−２５４、５×１０ｃｍ；層の厚さ０．２５ｍｍ；
製品番号、５７１９号。

【００４１】移動相 （「ＴＬＣ系」としての試験の場合） I : CH₂Cl₂/MeOH 9:1 II : CH₂Cl₂/MeOH 95:5 III : NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 0.2:9:1 IV : HOAc/CH₂Cl₂/MeOH 0.2:9:1 V : 氷酢酸／ブタノール／H₂O 1:3:1 VI : EtOAc/n−ヘキサン 2:1 VII : EtOAc/n−ヘキサン 1:3 VIII : EtOAc/n−ヘキサン 1:1 IX : CH₂Cl₂/MeOH 98:2 X : CH₂Cl₂/MeOH 7:3 XI : CH₂Cl₂ 100ＨＰＬＣ系 ： ＨＰＬＣ系Ｉ ：メルク・リクロソーブ（Ｍｅｒｃｋ
Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ^R）ＲＰ−８カラム、２５０−
４、１０μｍ、カタログ番号５０３１８号 ＨＰＬＣ系ＩＩ：メルク・リクロソーブＲＰ−８カラ
ム、２５０−４、１０μｍ、カタログ番号５０３３４号 対掌体比の決定：キラル相でのカラムクロマトグラフィ
ー［参照、Ｈ．フランク（Ｆｒａｎｋ）、Ｇ．Ｊ．ニコ
ルソン（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ）及びＥ．バイエル（Ｂａ
ｙｅｒ）、Ｊ．クロマトグル・サイ（Ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒ． ｓｃｉ．）、１５、１７４（１９７７）及びア
ンゲブ・ヘム（Ａｎｇｅｗ．ｃｈｅｍ．）、９０、３９
６（１９８０）；アンゲブ・ヘム、国際英語版、１７、
３６３（１９７８）］。

【００４２】略号： ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン出発化合物 （ラセミ体）

【００４３】

【実施例】実施例Ｉ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−Ｓ−アミ
ノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］酢酸エチル

【００４４】

【化８】

【００４５】２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３
−ジチオラノ）］酢酸エチル［Ｍ．Ｐ．マーテス、Ａ．
Ａ．ラムゼイ、Ｊ．メド・ケム，１２、３４２（１９６
９）］１．０３８ｇ（５ミリモル）をジオキサン１０ｍ
ｌに溶解し、トリエチルアミン１．０３８ｍｌ（７．５
ミリモル）で処理し、最後に氷冷しながらジ−ｔｅｒｔ
−ブチルカーボネート１．６４ｇ（７．５ミリモル）で
処理した。混合物を終夜室温で撹拌し、ジオキサンをロ
ータリー・エバポレーターで除去した。残渣を水中に入
れ、ジエチルエーテルと共に振とうすることによって３
回抽出した。一緒にした有機相を冷１Ｎ塩酸で３回及び
炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジクロルメタンを流
出剤とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。

【００４６】収量：１．２７ｇ（理論量の８２．６％） 融点：６２℃ ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ＝０．８９ ＭＳ−ＤＣＩ：ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ＝３
５２；ｍ／ｅ＝２０８ 実施例Ｉの方法と同様にして、表１に示す化合物を製造
した：

【００４７】

【表１】

【００４８】製造実施例（一般式Ｉ）実施例１及び２ Ｎ−アセチル−２−Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−
ジチオラノ）］酢酸エチル（実施例１）及びＮ−アセチ
ル−２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラ
ノ）］酢酸（実施例２）

【００４９】

【化９】

【００５０】ａ）酵素による開裂 実施例ＩＩからの化合物１３０ｇ（０．５２モル）を水
１．３ｌ及びＭＩＢＫ１．３ｌに３７℃及びｐＨ７．８
で溶解し、水２５０ｍｌ中マクサターゼ・プール（Ｍａ
ｘａｔａｓｅ ｐｕｕｒ）（ギスト−ブロカデスＮ．
Ｖ．）２６ｇの溶解部分で処理した。ｐＨを２ＮＮａＯ
Ｈで再調節した。２．５時間後に反応は完結し、相を分
離した。

【００５１】ｂ）実施例１（Ｎ−アセチル−Ｓ−エステ
ル）の単離 水性相をＭＩＢＫ２１ｌ部分で再抽出し、有機相を一緒
にし、ロータリー・エバポレーターで蒸発乾固した。

【００５２】収量：６４．８ｇ（理論量の９９．６％） ｃ）実施例２（Ｎ−アセチル−Ｒ酸）の単離 水相を１８％塩酸でｐＨ１．０に調節し、このｐＨ下に
ＭＩＢＫ３１ｌで抽出した。有機相を一緒にし、同様に
濃縮乾固した。

【００５３】収量：３９．９ｇ（理論量の６７．９％） 実施例１及び２に対する分析データ：実施例１ 融点：１１９℃ α［Ｄ］₅₈₉＝＋４３．０°；ｃ＝１、メタノール ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ＝０．７５ ＭＳ−ＤＣＩ：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ ＭＨｚ）：δ＝１．
１９（ｔ，３Ｈ）；１．８６（ｓ，３Ｈ）；３．２０
（ｍ，４Ｈ）；４．１１（ｑ，２Ｈ）；４．４６（ｄ
ｄ，１Ｈ）；４．７８（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１
Ｈ）。

【００５４】キラルの純度（ＧＣ）：１．２％ Ｒ／９
８．８％ Ｓ実施例２ α［Ｄ］₅₈₉＝−２１．７°；ｃ＝１、メタノール ＴＬＣ系ＩＶ：Ｒｆ＝０．３４ ＭＳ−ＤＣＩ：ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ ＭＨｚ）：δ＝１．
８４（Ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｍ，４Ｈ）；４．４４
（ｄｄ，１Ｈ）；４．７９（ｄ，１Ｈ）；８．３１
（ｄ，１Ｈ）；１２．８４（ブロード，１Ｈ）。

【００５５】キラルの純度（ＧＣ）：９３．６％ Ｒ／
６．５％ Ｓ実施例３及び４ Ｎ−アセチル−２−Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−
ジチアノ）］酢酸エチル（実施例３）及びＮ−アセチル
−２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチアノ）］
酢酸（実施例４）

【００５６】

【化１０】

【００５７】ａ）実施例ＶＩの酵素による開裂 実施例１及び２の方法と同様にして、脱鉱物水３００ｍ
ｌ及びＭＩＢＫ２００ｍｌ中実施例ＶＩからの化合物１
８．２５ｇ（０．０６９モル）を、３２．５℃及びｐＨ
７．５においてマクサターゼ・プール２ｇの溶解部分に
より２時間開裂した。

【００５８】ｂ）実施例３の単離 未開裂のエステルを、ＨＰＬＣ後ｐＨ７．５においてＭ
ＩＢＫ３２５０ｍｌ部分で抽出した。

【００５９】収量：８．１５ｇ（理論量の８９．５％） ｃ）実施例４の単離 ｐＨを１８％塩酸で１．０に調節した後、生成した酸を
ＭＩＢＫ１２２５０ｍｌ部分で抽出した。

【００６０】収量：４．６８ｇ（理論量の５４．２％） 実施例３及び４に対する分析データ実施例３ α［Ｄ］₅₈₉＝＋２７．８°；ｃ＝１、メタノール ＴＬＣ系ＩＶ＝０．７６ ＭＳ−ＤＣＩ：ｍ／ｅ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）実施例４ α［Ｄ］₅₈₉＝−９．８°；ｃ＝１、メタノール実施例５及び６ ２−Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］
酢酸エチル（実施例５）及び２−Ｒ−アミノ−２−［２
−（１，３−ジチオラノ）］酢酸（実施例６）

【００６１】

【化１１】

【００６２】 Ｉａ）Ｒ，Ｓ−ジエチルエステルの酵素による開裂 ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラ
ノ）］酢酸エチル［Ｍ．Ｐ．マーテス、Ａ．Ａ．ラムゼ
ー、Ｊ．メド・ケム、１２、３４２（１９６９）］０．
９７ｇ（４．７ミリモル）を、脱鉱物水２５ｍｌ及びＭ
ＩＢＫ１５ｍｌ中マクサターゼ・プール５００ｍｇの可
溶性部分によりｐＨ７．８及び３７℃で開裂させた。ｐ
Ｈを０．１ＮＮａＯＨで再調節した。５時間後に反応が
完了し、相を分離した。

【００６３】Ｉｂ）実施例５の単離 水相をそれぞれＭＩＢＫ５０ｍｌで３回、ｐＨ７．８下
に抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。

【００６４】収量：０．１６４ｇ Ｉｃ）実施例６の単離 １８％塩酸での酸性化後、得られた酸をｐＨ１．５で濃
縮乾固した。この残渣を９５％アセトン／５％水で抽出
し、濃縮乾固した。

【００６５】収量：０．７６ｇ 実施例６の製造の他の可能性 ２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）酢
酸］

【００６６】

【化１２】

【００６７】 ＩＩ 実施例１２からの化合物のエステル開裂 ２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）酢
酸メチル塩酸塩（実施例１２）２６０ｍｇを水３０ｍｌ
に溶解し、マクサターゼ・プール１０ｍｇにより３７℃
及びｐＨ７．８で開裂した。５時間後に、混合物を濃縮
乾固した。

【００６８】収量：２９８ｍｇ ＩＩＩ アシラーゼを用いる実施例２の脱アセル化 実施例２からの化合物０．１ｇを０．１Ｍ燐酸塩緩衝液
（ｐＨ７．５）１０ｍｌに懸濁させ、アシラーゼ１［サ
ーバ（Ｓｅｒｖａ）１０７２０号］０．１ｇで処理し
た。混合物を３７℃で２４時間振とうし、次いでＴＬＣ
により分析した。 ＴＬＣ分析データ： ＴＬＣ系Ｖ：実施例２、Ｒｆ＝０．６；ニンヒドリン、
−；ヨウ素、＋ ＴＬＣ系Ｖ：実施例６、Ｒｆ＝０．３７；ニンヒドリ
ン、＋；ヨウ素、＋ 反応＞９５％（実施例６） ＩＶ アセチル−Ｒ，Ｓ−酸（実施例ＩＩＩ）の酵素に
よる開裂 実施例ＩＩＩからの化合物０．１ｇを０．１Ｍ燐酸塩緩
衝剤（ｐＨ７．５）１０ｍｌに懸濁させ、アシラーゼ１
（サーバ１０７２０号）０．１ｇで処理した。混合物を
３７℃で２４時間振とうし、次いでＴＬＣにより分析し
た。これは混合物の凡そ半分の反応を示した。

【００６９】ＴＬＣ分析データ： ＴＬＣ系Ｖ：実施例ＩＩＩ、Ｒｆ＝０．６；ニンヒドリ
ン、−；ヨウ素、＋ ＴＬＣ系Ｖ：実施例６、Ｒｆ＝０．３７；ニンヒドリ
ン、＋；ヨウ素、＋ Ｖ 実施例２の加水分解 Ｎ−アセチル−２−Ｒ−［２−（１，３−ジチオラ
ノ）］酢酸（実施例２）３２．２ｇ（１４５モル）を６
Ｎ塩酸６００ｍｌに溶解し、還流下に１時間加熱した。
混合物を不溶性の残渣から熱時濾別し、濾液を濃縮乾固
した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、吸引濾別し、
ＫＯＨで乾燥した。

【００７０】収量：３０．６５ｇ（理論量の９８％） ＭＳ−ＤＣＩ：ｍ／ｅ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ ＭＨｚ）：δ＝３．
３０（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｄ，１Ｈ）；５．０９
（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ブロード，３Ｈ）。

【００７１】ＴＬＣ系Ｖ：Ｒｆ＝０．１４ 実施例６（Ｖ）の化合物はラネーニッケルで脱硫するこ
とにより天然のＬ−アラニンに転化することができた。
ＧＣ分析はＬ体８９．３％の光学純度を示した。

【００７２】実施例７及び８ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｓ−アミノ−
２−［２−（１，３−ジチオラノ）］酢酸エチル（実施
例７）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ
−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］酢酸
（実施例８）

【００７３】

【化１３】

【００７４】Ｉａ）酵素による開裂 実施例Ｉからの化合物０．９５ｇ（３．１ミリモル）
を、脱鉱物水４０ｍｌ及びＭＩＢＫ１０ｍｌ中マクサタ
ーゼ・プール４００ｍｇの溶解部分によりｐＨ７．８及
び３７℃で開裂した。ｐＨを０．１Ｎ ＮａＯＨで再調
節した。反応は７０分後に完結した。

【００７５】Ｉｂ）実施例７の単離 未開裂のエステルをＭＩＢＫ３５０ｍｌ部分で抽出し、
ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。

【００７６】収量：０．４９ｇ α［Ｄ］₅₈₉＝＋３７．１°；ｃ＝１、メタノール Ｉｃ）実施例８の単離 １８％塩酸でｐＨ１．５に酸性にした後、酸をＭＩＢＫ
３５０ｍｌ部分で抽出し、ロータリーエバポレーターで
濃縮乾固した。

【００７７】収量：０．４１ｇ α［Ｄ］₅₈₉＝−１８．３°；ｃ＝１、メタノール ＩＩ 実施例８の更なる製造 実施例６（Ｖ）からの化合物９．２７ｇ（４３ミリモ
ル）を水１１２ｍｌ及びジオキサン２２５ｍｌに溶解し
た。この溶液に水酸化ナトリウムペレット５ｇ（１２５
ミリモル）を添加し、混合物を撹拌し且つ氷浴中で冷却
しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート２３．５ｇ
（１０８ミリモル）で処理した。混合物を室温で終夜撹
拌し、ジオキサンをロータリーエバポレーターで除去し
た。残渣を水３００ｍｌで希釈し、そして塩基性水相を
ジエチルエーテル３３００ｍｌで抽出した。水相を１Ｎ
ＨＣｌ１６５ｍｌでｐＨ３に調節し、ジクロルメタン
３３００ｍｌで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮した。

【００７８】収量：１１．４ｇ（理論量の９５％） ＴＬＣ系ＩＶ：Ｒｆ＝０．５５ ＭＳ−ＤＣＩ：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ＝２
９７（Ｍ＋ＮＨ₄）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ ＭＨｚ）：δ＝１．
３９（ｓ，９Ｈ）；３．１７（ｍ，４Ｈ）；４．０２
（ｄｄ，１Ｈ）；４．７２（ｄ，１Ｈ）；７．２８
（ｄ，１Ｈ）；１２．８０（ブロード，１Ｈ）。

【００７９】 実施例９ Ｎ−アセチル−Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチ
オラノ）］酢酸

【００８０】

【化１４】

【００８１】実施例ＩＩＩからの化合物０．１ｇを０．
１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）１０ｍｌに懸濁させ、
アシラーゼ１（サーバ１０７２０号）０．１ｇで処理し
た。混合物を３７℃で２４時間振とうし、次いでＴＬＣ
により分析した。これは混合物の凡そ半分の反応を示し
た。

【００８２】ＴＬＣ分析データ： ＴＬＣ系Ｖ：実施例ＩＩＩ、Ｒｆ＝０．６；ニンヒドリ
ン、−；ヨウ素、＋ ＴＬＣ系Ｖ：実施例６、Ｒｆ＝０．３７；ニンヒドリ
ン、＋；ヨウ素、＋ ＴＬＣ系Ｖ：実施例９、Ｒｆ＝０．６；ニンヒドリン、
−；ヨウ素、＋実施例１０及び１１ ２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］
酢酸エチル（実施例１０）及び２−Ｓ−アミノ−２−
［２−（１，３−ジチオラノ）］酢酸エチル（実施例１
１）

【００８３】

【化１５】

【００８４】実施例ＩＩからの化合物０．１ｇを０．１
Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）１０ｍｌに懸濁させ、ア
シラーゼ１（サーバ１０７２０号）０．１ｇで処理し
た。混合物を３７℃で２４時間振とうし、次いでＴＬＣ
により分析した。エステルの反応中、実施例６の化合物
のいくらかがＴＬＣによると更に生成した。

【００８５】ＴＬＣ分析データ： ＴＬＣ系Ｖ：実施例１０、Ｒｆ＝０．６５；ニンヒドリ
ン、＋；ヨウ素、＋ ＴＬＣ系Ｖ：実施例１１、Ｒｆ＝０．８０；ニンヒドリ
ン、−；ヨウ素、＋実施例１２ ２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］
酢酸メチル塩酸塩

【００８６】

【化１６】

【００８７】Ｎ−アセチル−２−Ｒ−アミノ−２−［２
−（１，３−ジチオラノ）］酢酸（実施例２）２２．６
ｇ（１０２ミリモル）をメタノール５００ｍｌに溶解
し、塩化チオニル１８．２ｍｌ（０．２５モル）で撹拌
しながら処理した。混合物を還流下に３日間加熱し、濃
縮した。残渣を１Ｎ塩酸２５０ｍｌ中に入れ、それぞれ
ジクロルメタン２００ｍｌと共に振とうすることによっ
て３回抽出した。水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
でｐＨ７．５〜８に調節し、それぞれジクロルメタン２
００ｍｌで３回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに
入れ、ジオキサン中４Ｎ塩酸で処理した。沈殿した塩酸
塩を吸引濾別し、ジエチルエーテルでそしゃくし、再び
吸引濾別し、ＫＯＨで乾燥した。

【００８８】収量：９．９５ｇ（理論量の４２．６％） ＴＬＣ系ＩＩＩ：Ｒｆ＝０．８８ ＭＳ−ＥＩ：ｍ／ｅ＝１９３（Ｍ⁺）；ｍ／ｅ １３
４；ｍ／ｅ １０６（ベースピーク） 実施例１３ ２−Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］
酢酸塩酸塩

【００８９】

【化１７】

【００９０】Ｎ−アセチル−２−Ｓ−［２−（１，３−
ジチオラノ）］酢酸エチル（実施例１）１９．８ｇ（７
９．４ミリモル）を６ＮＨＣｌ４００ｍｌ中で還流下に
撹拌した。混合物を不溶性の黒色残渣から熱時濾別し、
濾液を濃縮乾固した。この残渣をジエチルエーテルと共
に撹拌し、吸引濾別し、ＫＯＨで乾燥した。

【００９１】収量：１６．２７ｇ（理論量の９５％） 実施例１３の化合物はラネーニッケルでの脱硫によって
天然にないＤ−アラニンに転化することができた。

【００９２】表２に示す化合物を同様にして製造した。

【００９３】表２に用いる略号： AC₂O 無水酢酸 TEA トリエチルアミン FMOC-O-Su フルオレニルメチロキシカルボニル−Ｏ−
Ｎ−サクシンイミド Z-O-Su ベンジロキシカルボニル−Ｏ−Ｎ−サクシ
ンイミド DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP ジメチルアミノピリジン

【００９４】

【表２】

【００９５】

【表３】

【００９６】

【表４】

【００９７】

【表５】

【００９８】

【表６】

【００９９】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る： １．一般式Ｉ

【０１００】

【化１８】

【０１０１】［式中、ｎは数１又は２を表わし、Ｒ¹は
水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル、ベンジ
ル或いは式−ＣＯＲ⁴の基を表わし、但しＲ⁴は炭素数１
０までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いは炭素数６〜１０
のアリールを示し、或いはＲ¹は典型的なアミノ保護基
を表わし、Ｒ²は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖
アルキル、或いはベンジルを表わし、或いは更にＲ¹及
びＲ²は窒素原子と一緒になってモルフォリン環又はフ
タルイミド基を形成し、Ｒ³はヒドロキシル、炭素数１
０までの直鎖又は分岐鎖の、随時ビニル置換したアルコ
キシ、ベンジロキシ、或いは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、但
しＲ⁵及びＲ⁶は同一でも異なってもよく且つ水素、炭素
数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフェニルを
表わし、そして＊で示されるＣ原子がＳ又はＲ形で存在
する］の光学的に純粋な化合物。

【０１０２】２．ｎが数１又は２を表わし、Ｒ¹が水
素、炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、又はベン
ジルを表わし、或いは式−ＣＯＲ⁴の基を表わし、但し
Ｒ⁴は炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いはフ
ェニルを示し、或いはＲ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）、ベンジロキシカルボニル（Ｚ）、エト
キシカルボニル（ＥｔＯＣ）、アリロキシカルボニル
（ＡｌｌＯＣ）、フルオレニル−９−メトキシカルボニ
ル（ＦＭＯＣ）又はメトキシカルボニル（ＭｅｔＯＣ）
を表わし、Ｒ²が水素、炭素数６までの直鎖又は分岐鎖
アルキル或いはベンジルを表わし、或いはＲ¹及びＲ²が
窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成し、Ｒ³
がヒドロキシル、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖の、随
時ビニル置換されたアルコキシ、ベンジロキシ、或いは
基−ＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、但しＲ⁵及びＲ⁶は同一でも異な
ってもよく且つ水素、炭素数４までの直鎖又は分岐鎖ア
ルキル或いはフェニルを示し、そして＊で示されるＣ原
子がＳ又はＲ形のいずれかで存在する、上記１の一般式
Ｉの化合物。

【０１０３】３．ｎが数１又は２を表わし、Ｒ¹が水
素、炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いはベン
ジルを表わし、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁴の基を表わし、但
しＲ⁴は炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いは
フェニルを表わし、或いはＲ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）、ベンジロキシカルボニル（Ｚ）、
アリロキシカルボニル（ＡｌｌＯＣ）、エトキシカルボ
ニル（ＥｔＯＣ）又はフルオレニル−９−メトキシカル
ボニル（ＦＭＯＣ）を表わし、Ｒ²が水素、炭素数４ま
での直鎖又は分岐鎖アルキル或いはベンジルを表わし、
或いはＲ¹及びＲ²が窒素原子と一緒になってフタルイミ
ド基を形成し、Ｒ³がヒドロキシル、炭素数８までの直
鎖又は分岐鎖の、随時ビニル置換されたアルコキシ、ベ
ンジロキシ或いは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、但しＲ⁵及び
Ｒ⁶は同一でも異なってもよく且つ水素、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル又はフェニルを表わす、上
記１の一般式Ｉの化合物。

【０１０４】４．一般式Ｉ

【０１０５】

【化１９】

【０１０６】［式中、ｎは数１又は２を表わし、Ｒ¹は
水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル、ベンジ
ル或いは式−ＣＯＲ⁴の基を表わし、但しＲ⁴は炭素数１
０までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いは炭素数６〜１０
のアリールを示し、或いはＲ¹は典型的なアミノ保護基
を表わし、Ｒ²は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖
アルキル、或いはベンジルを表わし、或いは更にＲ¹及
びＲ²は窒素原子と一緒になってモルフォリン環又はフ
タルイミド基を形成し、Ｒ³はヒドロキシル、炭素数１
０までの直鎖又は分岐鎖の、随時ビニル置換したアルコ
キシ、ベンジロキシ、或いは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、但
しＲ⁵及びＲ⁶は同一でも異なってもよく且つ水素、炭素
数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはフェニルを
表わし、そして＊で示されるＣ原子がＳ又はＲ形で存在
する］の化合物を製造するに当って、一般式ＩＩ

【０１０７】

【化２０】

【０１０８】［式中、ｎ及びＲ²は上述した意味を有
し、Ｒ¹′及びＲ³′はＲ¹及びＲ³の上述した意味を有
し、そしてこれらと同一でも異なってもよく、但し
Ｒ¹′は水素を表わしてはならず且つＲ³′はヒドロキシ
ルを表わしてはならない］のラセミ体化合物を、水及び
水と混和しない溶媒からなる２相媒体中において、特異
的に開裂する支持体に結合した及び／又は遊離の蛋白質
加水分解酵素の作用下に、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）

【０１０９】

【化２１】

【０１１０】［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ³′は
上述した意味を有する］の光学的に純粋なＲ化合物に転
化し、そしてこれから同様にして式（ＩＩａ）

【０１１１】

【化２２】

【０１１２】［式中、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ³′は上述した
意味を有する］の光学的に純粋な化合物を常法により分
離し、但しこれを通常の化学的ラセミ化後に再び酵素反
応に添加してもよく、そして最後の工程において一般式
（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物における
置換基Ｒ¹′及び／又はＲ³′を随時通常の化学的方法に
従って置換基Ｒ¹及びＲ³に転化する、一般式Ｉの化合物
の製造法。

【０１１３】５．酵素による開裂を、２０〜４０℃の温
度範囲及び６〜８のｐＨ範囲で行う上記４の方法。

【０１１４】６．上記１の一般式Ｉの化合物を、ペプチ
ドの製造に使用すること。

【０１１５】７．上記１の一般式Ｉの化合物を、レニン
禁止作用を有するペプチドの製造に使用すること。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、ｎは数１又は２を表わし、 Ｒ¹は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル、
   ベンジル或いは式−ＣＯＲ⁴の基を表わし、但しＲ⁴は炭
   素数１０までの直鎖又は分岐鎖アルキル或いは炭素数６
   〜１０のアリールを示し、或いはＲ¹は典型的なアミノ
   保護基を表わし、 Ｒ²は水素、炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル、
   或いはベンジルを表わし、或いは更にＲ¹及びＲ²は窒素
   原子と一緒になってモルフォリン環又はフタルイミド基
   を形成し、 Ｒ³はヒドロキシル、炭素数１０までの直鎖又は分岐鎖
   の、随時ビニル置換したアルコキシ、ベンジロキシ、或
   いは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶を表わし、但しＲ⁵及びＲ⁶は同一でも
   異なってもよく且つ水素、炭素数６までの直鎖又は分岐
   鎖アルキル、或いはフェニルを表わし、そして＊で示さ
   れるＣ原子がＳ又はＲ形で存在する］の光学的に純粋な
   化合物。